TW382594B

TW382594B - Pharmaceutical compositions comprising carboxylic acid derivatives for use as inhibitors of endothelin receptors

Info

Publication number: TW382594B
Application number: TW084103012A
Authority: TW
Inventors: Ernst Baumann; Uwe Josef Vogelbacher; Joachim Rheinheimer; Dagmar Klinge; Hartmut Riechers
Original assignee: Basf Ag
Priority date: 1994-03-31
Filing date: 1995-03-28
Publication date: 2000-02-21
Also published as: AU2135695A; PL179580B1; HUT75305A; HRP950115A2; CA2186784C; KR100365629B1; SI9520048A; PT752854E; JP4001622B2; DE59509537D1; UA44734C2; EP0752854A1; JP2007131645A; PL316563A1; ATE204471T1; RU2163808C2; NO964121L; BR9507231A; NZ283333A; FI963885A

Description

第84103012號專利申請荼中文説明書修正頁（85年9月）A7 B7 五、發明説明（丨）修正補充本發明係有關一些羧酸衍生物作為槩品之用途，關於本發明化合物之相關先前技藝，可見於歐洲專利申請荼EP 695295及EP 695296中，此二者皆揭示與本發明所請藥品具類似或相同化學結構之除草劑。

内皮素（Endothel in)為由21個胺基酸組成之胜肽，且經血管内皮细胞合成及釋放。内皮素有三種異構物，ET-1、 ET-2及ET-3。本文中、、内皮素〃或★ ET〃即意謂一擇或泛指全部内皮素的異構物。内皮素為有效的血管收縮商I且對血管脈動具有力之影響。已知血管收縮乃經內皮素结合至其受體所引起（Nature (1988) 411-415; PEBS

Letters 23 1 (1988) 440-444，及 Biochem . Biophys. Res. Coimun. 154 (1988)868-875)0 内皮素增加或不正常的釋放會引起周邊、腎臟及臞血管持續收縮，而等致病徵。業經文獻報告，高血壓、急性心肌梗塞、肺高血壓、雷諾氏症或動脈硬化患者之血漿中， Μ及氣喘患者之氣道中*發規有内皮素含量升高之現象 (Japan J. Hypertension L2_ (1989) 79, J. Vascular Med. Biology 2L(1990) 207, J. A®. Med. Association 264 (1990) 2868) 〇因此，專一性抑制内皮素结合到受體上的物質應亦可拮抗各種如上所述内皮素之生理效果，而因此可作為有價值之藥劑。我們已發現一些羧酸衍生物為内皮素受體之良好抑制劑 ___ ~ 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I--------Φ-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .•IT------ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Letters 23 1 (1988) 440-444，及 Biochem . Biophys. Res. Coimun. 154 (1988)868-875)0 内皮素增加或不正常的釋放會引起周邊、腎臟及臞血管持續收縮，而等致病徵。業經文獻報告，高血壓、急性心肌梗塞、肺高血壓、雷諾氏症或動脈硬化患者之血漿中， Μ及氣喘患者之氣道中*發規有内皮素含量升高之現象 (Japan J. Hypertension L2_ (1989) 79, J. Vascular Med. Biology 2L(1990) 207, J. A®. Med. Association 264 (1990) 2868) 〇因此，專一性抑制内皮素结合到受體上的物質應亦可拮抗各種如上所述内皮素之生理效果，而因此可作為有價值之藥劑。我們已發現一些羧酸衍生物為内皮素受體之良好抑制劑 ___ ~ 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I--------Φ-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .•IT------ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製修正補充奸产> 第84103012號專利申請案中文說明書修正頁（8 5年9月）A7 B7 五、發明説明（Μ) 本發明係有關述於下文之式I羧酸衍生物於製藥上之用途，特別是生產内皮素受體抑制劑。通式I之羧酸衍生物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 -=__4_a~— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）修正補充奸产> 第84103012號專利申請案中文說明書修正頁（8 5年9月）A7 B7 五、發明説明（Μ) 本發明係有關述於下文之式I羧酸衍生物於製藥上之用途，特別是生產内皮素受體抑制劑。通式I之羧酸衍生物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 -=__4_a~— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I五、發明説明（2 R*

R R·

R A7 B7

Z 一 C 一 CH-Y

R N=^

R 其中R為甲醯基、C〇2H或可水解成COOH的基匯》代基如下定義： R2 為鹵素、Ca.-Cf烷基、（Μ4-鹵烷基、（^-( 、{: α - C 4 -鹵烷氧基或烷硫基；而其他邀 R3 為氮或C R 1 Λ，其中R 1 4為氳或與R 3共同伸烷基或伸烯基鏈，各鏈上一亞甲基為為鹵素、C：l-C4 -烷基、CrCU -鹵烷基、、C : - C 4 -鹵烷氧基、C ：l - C 4 -烷硫基或如聯至R14而形成5或6員環；形成3 氧所取 Cl ~C4-上所示 4 代；烷氡 ft 基 _ R4 經濟部中央標準局ec工消費合作社印製 gCi-Ci。-烷基，其可帶下基圃之一：Ci -c4-烷氧 Ci-Cs -烷羰基、Ci-Ca-烷羰基，其中苯基可帶一至下列基圃：C i - C 4 -烷基、基、Ci-Cf鹵烷氧基及/ c i - C i。-烷基，其可帶有基圑之一：五員雑芳環，或一個硫或氧原子並帶有二個下列基圑：Ca-CU-烷有一到五個鹵基、Ci-C4-^ 氧羰基、苯基五個鹵原子及原子及/ 硫基、蹴、苯氧基或Μ 基.、或苯 /或一至三個、C 1 - C 4 -烷氧

Cl-C4_鹵焼基或Ci-Ca-烷硫一到五個鹵原其含有一至一到四個鹵原子及/或一到基、Ci-C^-鹵烷基、基；子並帶有下列個氮1原子及/

{請先呙讀背面之注意事項再填寫本頁J 衣------訂------Φ----- -5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） A 7 B7 五、發明説明（3 ) cv- C 4 -烷氧基、C i - C 4 -鹵烷氧基、C : - C 4 -烷硫基及/ 或苯基； C 3 - C i 2 -環烷基或C 3 - C 2 -環烯基，其各含有一個氧或硫原子且帶有一至五個鹵原子及/或Μ下基圑。之一： C i - C 4 -烷基、C η - C 4 -烷氧基、C i - C 4 -烷硫基、氮基、 C 1 - C a -院鑛基、C 1 - C a -院氧鑛基、苯基、苯氧基或苯羰基》其中苯基可帶有一至五個鹵原子及/或一到三個下列基酸I : L'-Ca-烷基、Cx-CU-鹵烷基、Ci-Cf烷氧基、C+x-U-鹵烷氧基及/或匕-匕-烷硫基； C3-Ce-烯基或C3-Cs-炔基，其各帶有一至五個鹵原子及/或Μ下基圃之一：C i - C 4 -烷基、C : - C 4 -烷氧基、 C i - C 4 -院硫基、氰基、C : - C a -烷羰基、C i - C a -烷氧羰 •基、苯基、苯氧基或苯羰基《其中苯基可帶有一到五個鹵原子及/或一到三個下列基圑：C i - C 4 -烷基+、 C i - C 4 -鹵烷基、C i - C 4 -烷氧基、C i - C 4 -齒烷氧基及/ 或匕-^ -烷硫基；經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先S.讀背面之注意事項再填寫本頁) 五或六員雜芳環，其含有一至三個氮原子及/或一個硫或氧原子且帶有一到四個鹵原子及/或一或二個下列基團：C i - C 4 -烷基、C : - C 4 - 烷基、C 3. - C 4 -烷氧基、C 1 - C 4 -鹵焼氧基、C 1 - C 4 -院硫基、苯基·、笨氧基或苯羰基，其中苯基可帶有一至五個鹵原子及/或一至三個下列基圃：C i - C 4 -烷基、C α - C 4 -鹵烷基、 C a - C 4 -烷氧基+、C i - C 4 -鹵烷氧基及/或C i - C 4 -烷硫基 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 B7 五、發明説明（4 ) 笨基或萘基，其各可為一或多個下列基圃所取代：鹵素、硝基、氰基、羥基、C i - C 4 -烷基、C i - C 4 -鹵烷基 _、C 1 - C 4 -院氧基、C 1 - C 4 -鹵院氧基、苯氧基、 C i - C 4 -烷硫基、胺基+、C : - C 4 -烷胺基或C i - C 4 -二烷胺基； R 4與R s和相鄰的碳原子一起形成一個3到8員環，其可含有一個氧或硫原子且可帶有一到三個下列基圑： C α - C 4 -烷基、_素、C a - C 4 - _烷基、C : - C 4 -烷氧基、 C i - C 4 -鹵·烷氧基及/或C i - C 4 -烷硫基；

Re 為氫、C τ -C 4 -烷基、C3- Cβ -烯基、C3- C s -炔基、 C 3 - C a -環烷基、C : - C 4 -鹵烷基、C X - C 4 -烷氧烷基、 C i - C 4 -烷硫皖基、苯基或如上所示，R β鍵聯至R Λ形成 -一個3至8員環； R® 為 C i - C8 -烷基、C3- C s -烯基、C3- Cs -炔基或 C 3- C a -環烷基，上列各基圃可以下列基隨取代一到多次：鹵素 (請先闖讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ·、礴基 .、氰基、 Cx -C m βι 基、 C 3 ~ C © - 烯氧基 ·、 C3 "C S ~ 炔氧基、 Cl -C Λ ™ ipe? mi 硫基、 Cl -C 4 ~ 鹵烷氧基 •V C, -C -a - 烷鑛基 % Cx -C 4 一 Λ7Π 氧羰基 Λ Cl -C 4. ~ 烷胺基 > 二 Cl ~ C 4 ~ 烷胺基、苯基、苯氧基或為下基圑取代一或多次（如一到二次 ) 之苯基 : 鹵素、硝基 ·、氰基 \ Cl - C 4 _ 焼基、 Cl -C 4." 鹵 ltd? OT 基 V Cl - C 4 - 烷氧基 ·、 Cx -C 4 - 鹵烷氧基或 Cl -C 4 ~ 烷硫基 > 苯基或萘基 > 各可為 —. 或多個下列基圑取代：鹵素、硝基.、氰基、羥基 ·、胺基、 Cl -C 4 — 烷基 _、 Cl -C 4·"" 鹵 m -7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（5 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製基、 Cl -c 4 ~ 烷氧基、 Cl _ f: *4 - 鹵烷氧基、苯氧基 ·、 Cl -C Λ - 烷硫基、 Cx -C 烷胺基或 Cl -C 二烷胺基 > 五或 -1-. 員雜芳環 > 其含有一到二個氮原子及 / 或 . 個硫或氧原子且可帶有一到四個鹵原子及 / 或 —. 或二個下列基圃： Cl -C 4 - 烷基 ' Cl -C 4 — 鹵烷基 ·、 Cl -C 4 _ 烷氧基、 Cl - C 4 - 鹵烷氧基、 Ci-C 4 — 院硫基、苯基 ·、苯氧基或苯羰基 > 其中苯碁可帶有 —. 至五個鹵原子及 / 或 -. 至二個 Μ 下基 m ： Ca -C 4 _院基、 Cl -C 鹵烷基、 Cx -C 4 ~ 烷氧基、 Cl -C 4 _ 鹵烷氧基及 / 或 Cl -C 4 一烷硫基 Y > 為硫或氧或是一單鏈 > Z 為硫或氧〇本. .發明化合物之製備係由環氧化物 IV 開始 > 苴得 if 習知方法 > 也就是如 J. Μ a r c h > A d v a n c e d 0 r g an ί C Che mi s t _ ry » 2n d e d ♦ > 1 98 3 , P 8 6 2 及 p 75 0 所述 > 從醛或嗣 II 或烯烴111開始：

R

III (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（6 通式VI之羧酸衍生物可由通式IV之環氧化物（如以R = C0 0 R 1 ° )與通式V之醇或硫醇反應製得，其中R 3和Ζ如申請專利範圍第1項之定義。

(請先Η讀背面之注意事項再填寫本頁) 為此目的，乃將通式IV之化合物與過量式V化合物加熱，如1 . 2 - 7 ，較好是2 - 5莫耳當量，在5 0 - 2 Ο Ο υ >較好是 80 - 1 5 0 TJ。此反應亦可在稀釋劑存在下作用。為此目的，可Κ把所有懷·性溶劑摻入所用試劑中來使用。經濟部中央標準局員工消費合作社印製此溶劑或稀釋劑之例子有水、脂族、脂環及芳烴，其各別可經氯化，諸如己烷、環己烷、石油醚、石腦油、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烯和三氯乙烯、醚（諸如二異丙醚、二丁醚、環氧丙烷、二氧陸圓和四氫呋喃）、酮（諸如丙酮、甲基乙基酮、甲基異丙基酮及甲基異丁基酮）、腈（諸如乙腈及丙睛）、醇（諸如甲醇、乙醇、異丙醇+、丁醇及乙二醇）、酯（諸如乙酸乙酯及乙酸戊酯）、醯胺（諸如二甲基甲醯胺及二甲基乙醯胺）、亞颯及楓（諸如二甲基亞楓及磺酸圜（sii 1 f ο-ΐ a n e ))、 Μ 及鹼（如吡啶）。此反應在自0它到溶劑或混合物之沸點的執行較佳。 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）經濟部中央標準局員Η消費合作社印製 A7 ______B7_^__五、發明説明（7 ) 催化劑的存在為有益的。為此目的，適合的催化劑有強有機及無機酸Μ及路K 士（Lew ί s)酸》钶子包括硫酸、鹽酸+、三氟乙酸、三氟化硼酸合物（boron trifluoride etherate)及院氧化欽（IV)。根據本發明之化合物，其中Y為氧且其餘取代基如通式 I之定義時，其製法如將通式VI之羧酸衍生物（其中取代基如所述定義）與通式VK之化合物反應

其中R1S為鹵素或Rls-S〇2-，其中Rie可為Ci-Cf烷基+、 C α - C4 -鹵烷基或苯基。反應在上述懷性稀釋劑中之一種中進行》該稀釋劑添加有適合之鹼，也就是將中間體VI去質子化之鹼，且於自室溫到溶劑沸點下作用。可採用之鹼有氫化鹼金屬或鹼土金屬（如氫化鈉、氫化鉀或氫化鈣），或是碳酸鹽，像鹼土金屬碳酸鹽（如碳酸鈉或鉀），鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物（如氫氧化納或鉀 )，有機金屬化合物，像是丁基鋰或鹼金屬醯胺鹽（如二異丙醯胺鋰）。根據本發明之化合物，其中Y為硫而其他取代基如通式工之定義時，其製法如將通式vm之羧酸衍生物，其可由通 -10- 本紙張尺度適用中國國家標率（CMS ) Μ規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4口 Φ! A7 B7 五、發明説明（8 式VI之化合物（其取代基如上述定義）以習知方法獲得，與通式IX之化合物反應，其中R2、R3及X如通式I之定義

R

R R I Ζ C· 4

R5 R VIII

CH^— OSO2R 16

X R

I 反應較佳係在上述惰性稀釋劑中之一種中進行，其添加有避合之鹼，也就是將中間體I X去質子化之鹼，且於自室溫到溶劑沸點下作用。除-了上述之鹼K外，也可能採用有機鹼，諸如三鈒胺（如三乙胺、吡啶.、咪唑或二曙二環癸炔（d i a 2a b i cy c丨〇 a -ndecene) 0 ^m- — mtn In* —^n n^n tm — ml TJ ^『'"i (請先H讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製式I化合物亦可由對應羧酸開始製備，也就是式I化合物（其中R 1為羥基），起初Μ習知方法將其轉化成活化形式*如鹵化物、酐或咪唑化物（i m i d a ζ ο 1 i d e )，然後將產物與適當的羥基化合物Η 0 R 1 0反應。此反應可於晋知溶劑中進行，且常需加入鹼，上述之鹼皆適於添加。亦可簡化此兩步驟，例如，將羧酸在脫水劑（如碳化二醯亜胺）存在下與羥基化合物作用。式I化合物亦可經由適當的羧酸鹽類開始製備，也就是從式I化合物其中R為C 0 R 1，而R 1為〇 Μ，其中Μ可為鹼金 1 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 五、發明説明（9 ) 屬陽離子或鹼土金屬陽離子相當物。這些鹽類可與化學式 R 1 - A之許多化合物反應，其中A為習知之離核性 (n u c 1 e 〇 f u g i c )離基> Μ如鹵素（像氯、溴、碘）或未經或經鹵素烷基或鹵烷基取代之芳基或烷磺醯基（如甲笨磺醯基或甲磺藤基），或其他相當之離基。帶有反應性取代基Α之式R 1 - Α化合物為已知，或可輕Μ地Μ —般專門知識獲得。此反應可於習知溶劑中進行，添加如上述適合之鹼為有益的。式I中基圑R可廣泛地變異。R為，例如， 0

II C-R 1 其中R 1具Κ下定義： a) 氣； b ) 琥珀酸二醯亞胺氧基； c) 經氮原子鏈聯之5員雑芳環 > 如吡咯基、吡唑基、眯唑基及三唑基，其可帶一或二個鹵原子，特別是氟及氯Μ及/或一或二個下列基圃： C i - C 4 -烷基，如甲基+、乙基、1 -丙基、2 ~丙基、2 -甲基-2 -丙基、2 -甲基-1 -丙基、1 - 丁基、2 - 丁基；經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) C i - C 4 -鹵烷基，特別是C : - C 2 -鹵烷基，如氟化甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯二氟甲基、二氯氟甲基、三氯甲基、1 -氟乙基、2 -氟乙基、2，2 -二氟乙基、 2 , 2，2 -三氟乙基、2 -氯-2 , 2 -二氣乙基、2 , 2 -二氯 -2 -氣乙基+、2，2，2 -二氯乙基及五氟乙基； -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

A7 B7 五、發明説明（1〇 )

Ci -C4 -鹵烷氧基，特別是C i -c2-鹵烷氧基，如二氟甲氧基、三氟甲氧基、氣二氟甲氧基、1 -氟乙氧基、 2 -氟乙氧基、2，2 -二氟乙氧基、1，1，2 > 2 -四氟乙氧基、2, 2,2 -三氟乙氧基、2 -氯-1，1 ,2 -三氟乙氧基及五 '氟乙氧基，尤其是三氟甲氧基； C α - C 4 -烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、1 -甲乙氧基、丁氧基、1 -甲丙氧基、2 -甲丙氧基、1，1 -二甲乙氧基，尤其是甲氧基、乙氧基、1 -甲乙氧基； C χ - C 4 -烷硫基，如甲硫基、乙硫基、丙硫基丨1 -甲乙硫基、丁硫基、1 -甲丙硫基、2 -甲丙硫基、1 , 1 -二甲乙硫基，尤其是甲硫基及乙硫基； d) 7 R ' * / —(Ο) Ν 其中m為0或1 ，且R 7和R 3可相同或相異，具Μ下之定義：氫

Ci_Ca_焼基，尤其是如上述Ci-C·*-院基； C 3 - C β -烯基，如2 -丙烯基、2 - 丁烯基、3 - 丁烯基、卜甲基-2 -丙烯基、2 -甲基-2 -丙烯基、2 -戊烯基、 3 -戊烯基、4 -戊烯基、1 -甲基-2 - 丁烯基、2 -甲基 -2 - 丁烯基、3 -甲基-2 - 丁烯基、1 -甲基-3 - 丁烯基、 2 -甲基-3 - 丁烯基、3 -甲基-3 - 丁烯基、：1 > 1 -二甲基 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先R讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 οι. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7. 五、發明説明（11 ) -2 -丙烯基、U2-二甲基-2-丙烯基+、1-乙基-2-丙烯基、2 -己烯基、3 -己烯基、4 -己烯基、5 -己烯基、 1-甲基-2-戊稀基、2 -甲基-2-戊稀基、3 -甲基-2-戊稀基、4 -甲基-2-戊婦基、3 -甲基-3-戊婦基、4 -甲基 -3 -戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2 -甲基-4-戊烯基、 3 -甲基-4-戊婦基、4 -甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基 -2 - 丁烯基、1 , 1 -二甲基-3 - 丁烯基、1 > 2 -二甲基-2 -丁烯基、1，2 -二甲基-3-丁烯基、1,3 -二甲基-2-丁烯基，1，3 -二甲基-3 - 丁烯基、2 , 2 -二甲基-3 - 丁烯基、 2，3.-二甲基-2 - 丁烯基、2，3 -二甲基-3 - 丁烯基、1 -乙基-2 - 丁烯基、1 -乙基-3 - 丁烯基、2 -乙基-2 - 丁烯基、2 -乙基-3 - 丁烯基、1，1，2 -三甲基-2 -丙烯基，1 -乙 -基-1 -甲基-2 -丙烯基及1 -乙基-2 -甲基-2 -丙烯基，尤其是2-丙烯基、2-丁烯基、3 -甲基-2-丁烯基和3 -甲基-2 -戊烯基； C 3 - C s -炔基，如2 -丙炔基、2 - 丁炔基+、3 - 丁炔基、 1 -甲基-2 -丙炔基+、2 -戊炔基、3 -戊炔基、4 -戊炔基、1 -甲基-3 - 丁炔基、2 -甲基-3 - 丁炔基、1 -甲基-2 -丁炔基、1，1 -二甲基-2 -丙炔基、卜乙基-2 -丙炔基、經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 -己炔基、3 -己炔基、4 -己炔基、5 -己炔基、1 -甲基 -2 -戊炔基、1 -甲基-3 -戊炔基、1 -甲基-4 -戊炔基、 2 -甲基-3 -戊炔基、2 -甲基-4 -戊玦基、3 -甲基-4 -戊炔基、4 -甲基-2 -戊炔基、1，1 -二甲基-2 - 丁玦基、 1，1 -二甲基-3 - 丁炔基、1 , 2 -二甲基-3 - 丁炔基、 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（12) 2,2 -二甲基-3-丁炔基，1-乙基-2-丁炔基、1-乙基 -3 - 丁炔基、2 -乙基-3 - 丁炔基，及卜乙基-1 -甲基 -2 -丙炔基，較佳的有2 -丙炔基、2 - 丁炔基、1 -甲基 -2 -丙炔基及1 -甲基-2 - 丁炔基，尤其是2 -丙炔基。 C 3 - C 8 -環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基，在每個基圃中之烷基、環烷基、烯基及炔基可帶有一至五個鹵原子，尤其是氟或氯> K及/或是一或二個下列基圃：如上述之C i - C 4 -烷基、C : - C 4 -烷氧基、C i - C 4 -烷硫基、C丄-C 4 -鹵烷氧基，C 3 - C s -烯氧基、C 3 - C s -烯硫基、 Cs-Ccj -缺氧基、Cs-Cs -快硫基 > 其中ig堅基圑中的稀基和炔基具有上述定義較佳； • C a - C 4 -烷羰基，特別是例如，甲羰基、乙羰基、丙羰基、1 -甲乙羰基、丁羰基、1 -甲丙羰基、2 -甲丙羰基 •、：I，1 -二甲乙羰基； C α - C 4 -烷氧羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、1 -甲乙氧羰基、丁氧羰基、1 -甲丙氧羰基、2 -甲丙氧羰基、1 ,卜二甲乙氧羰基；

Cs-Cs-烯羰基、C3-Cs-炔羰基、C3-〔:s-烯氧羰基及 Cs-Cs-炔氧羰基，其中的烯基和炔基較好是如上詳述之定義；苯基 > 其未經取代或經一或多次（如一次到三次）下列基圑所取代：鹵素、硝基、氣基、C - C 4 -烷基、 Ci-CU-S烷基、Ci-Cd -烷氧基、Ci-Cd-鹵烷氧基或 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（2I0X2.97公釐） (請先吼讀背面之注意事項再填寫本頁)

A7 B7 五、發明説明（15 ) C工-C 4 -烷硫基，諸如2 -氟苯基、3 -氯苯基、4 -溴苯基、2 -甲苯基、3 -硝苯基、4 -氰苯基、2 -三氟甲苯基、 3 -甲氧苯基、4 -三氟乙氧苯基、2 -甲硫苯基、2 > 4 -二氯苯基、2 -甲氧基-3-甲苯基、2，'4-二甲氧苯基、2-硝基-5-氣苯基、2, 6-二氟苯基；二- Ci-Cd -烷胺基，特別如，二甲胺基、二丙胺基、 N -丙基-N -甲胺基、N -丙基-N -乙胺基、二異丙胺基、 N -異丙基-N -甲胺基、N -異丙基-N -乙胺基、N -異丙基 -N -丙胺基； R 7及R 8亦為苯基，其可由一或多個（如一到三個）下列基圑所取代：鹵素、硝基、氬基、Ca -C4-烷基、 C ! - C 4 -鹵烷基、C i - C 4 -烷氧基、C : - C 4 -鹵烷氧基或特 '別是如上述之-烷硫基；或者R 7及R s共同形成C 4 - C 7的伸烷鏈，、其可封閉成環，且為未經取代或經（如C α - C4 -烷基）取代，並可含有一雑原子，其係選自由氧、疏和氮所姐成之族群，例如-（C Η Ξ ) 4 - .、- (C Η 2 ) 5 - - (C H 2 ) s （ C Η 2 ) γ -、 -(CΗ 2)2-0 - (CHa) 2- ' -CHa^S - (CH2) 3_ ' -(C H 2 ) 2 - 0 - (C H 2) 3 - N H - (C H 2 ) 3 -.、經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先¾讀背面之注意事項再填寫本頁) -C H 2 - N H - (C H 2 ) 2 - C H 2 - C H = C H - C H 2 -.、 -C H = C H - (C H 2 ) 3 -； 1 „9

-0 — (CH2) p s-R -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（U ) 其中k為0 ·、1或2 > p為1、2、3或4 ，而Rs為 Ci-Cr 烷基、CrCU-S 烷基、C3-Cs -烯基、C3-Cs -炔基或特別是如上述之未經取代或經取代的苯基。 f) OR1。，其中 R 1 〇為：氫、鹼金屬陽離子（如鋰、鈉、鉀）或鹼土金屬陽離子（如鈣、鎂及鋇）或環境相容之有機銨離子（如三級C i - C 4 -烷銨或銨離子）；如上述C 3 - C a -環烷基，其可帶有一到三個C : - C 4 -烷基 > C i - C a -烷基，特別是像，甲基、乙基、丙基、1 -甲乙基、丁基、1 -甲丙基、2 -甲丙基、1 , 1 -二甲乙基、戊基、1 -甲丁基、2 -甲丁基、3 -甲丁基、1，2 -二甲丙基 -、1 , 1 -二甲丙基、2，2 -二甲丙基、1 -乙丙基、己基、 1 -甲戊基、2 -甲戊基+、3 -甲戊基、4 -甲戊基、1 , 2 -二甲丁基、1，3 -二甲丁基、2 , 3 -二甲丁基、1，1 -二甲丁基+、2，2 -二甲丁基、3，3 -二甲丁基、1，1 , 2 -三甲丙基、U 2，2 -三甲丙基、1 -乙丁基、2 -乙丁基、1 -乙基 _ - 2 -甲丙基 > 其可帶有一至五個鹵原子，特別是氟和’ 氯，Μ及/或K下基圑之一： C 1 - C 4 -院氧基、C 1 - C 4 -院硫基、氯基、C 1 - C 4 -燒鑛基、CS-Ca-環烷基+、“_[：4-烷氧羰基、苯基、苯氧基或苯羰基、其中芳族基圃可各帶有一至五個鹵原子及/ 或一到三個K下基B :硝基、氰基、C i - C 4 -烷基、 C 1 - C 4 _齒_焼基、C 1 - C 4 -院氧基、C 1 - C 4 -齒11¾氧基和/ -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

A7 B7 五、發明説明（15 ) 或C1-C4 -院硫基，特別是如上所述者；如上述G -Ca-烷基，其帶有一到五個鹵原子，特別是氟及/或氯，以及帶有下列基画之一：含有一至三個氮原子之5員雜芳環、或含有一個氮原子及一氧或硫原子之5員雜芳環，其帶有一至四個鹵原子和/或一或二個K下基圑：硝基、氰基、CrCr烷基、Ci-U-鹵烷基、Ci-Cf烷氧基、苯基、Ci-C4 -鹵院氧基及/或Ci-CU -院硫基。下列可特別提及：卜吡唑基、3 -甲基-1 -吡唑基、4 -甲基-：1 -吡唑基、3 , 5 -二甲基-1 -吡唑基、3 -苯基-1 -吡唑基、4 -苯基-1 -吡唑基、4 -氯-1 -吡唑基、4 -溴 -1 -吡唑基、1 -咪唑基、1 -苯駢咪唑基、1 , 2 , 4 -三唑 -1-•基、3-甲基-1，2，4 -二唾-1-基、5-甲基-1，2，4-三唑-1 -基、1 -苯駢三唑基+、3 -異丙基-5 -異腭唑基+、 3 -甲基-5 -異噚唑基、2 -曙唑基、2 -噻唑基、2 -咪唑基、3 -乙基-5 -異曙唑基、3 -苯基-5 -異曙唑基、3 -第三-丁基-5 -異噚唑基； C 2 - C s -烷基，其在第2位置帶有下列基之一：經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) C : - C 4 -烷氧亞胺基、C 3 - C β -炔氧亞胺基、C 3 - C s -鹵烯氧亞胺基或苯甲氧亞胺基；

Cs-Cs -烯基或C3-Cs-炔基，其中這些基圑可帶有一至五個鹵原子； R 1 °亦為苯基，其可帶一至五個鹵原子及/或一至三個下列基丽：硝基、氰基、C：l-C4-烷基、G-C4-鹵烷 -18- 本紙張尺度適用中.國國家標隼（CNS.) A4規格（210'乂297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（16 ) 基、Cl_C4_fe^氧基+、Cl_C4~齒焼氧基和/或Cn_C<i_病硫基，特別是如上所述者；經一氮原子鏈聯之5員雜芳環，含一至三個氮原子且帶一或二個鹵原子及/或一或二個下列基圑：C a - C4 -烷基、C ：L - C 4 -鹵烷基、C i - C 4 -烷氧基、苯基、 CfU-鹵烷氧基及/或Ci-Cf烷硫基。特別提及以下基圑：1 -吡唑基、3 -甲基-1 -吡唑基、4 -甲基-1 -吡唑基、3，5 -二甲基-1 -吡唑基、3 -苯基-1 -吡唑基、4 -苯基--吡唑基、4 -氯-1 -吡唑基、4 -溴-1 -吡唑基、1 -咪唑基、1-苯駢咪唑基、1，2,4 -三唑-1-基、3-甲基 -1，2，4 -三唑-卜基、5 -甲基-1 , 2，4 -三唑-1 -基、1 -苯駢三唑基、3，4 -二氯-1 -咪唑基； • R 1 Q亦為此基團 R11 -H==C^ 、R 12 其中R 11和R 1 2可枏同或相異，其為： C丄-C s -烷基、C s - C s -烯基、C 3 - C s -炔基、C 3 - C a -環烷基，這些基圑可能帶有C X - C 4 -烷氧基、C : - C 4 -烷硫基及/或經取代或未經取代的苯基，待別是如上所述者 > 苯基，其可為一或多個（如一到三個）下列基圃所取代：鹵素、硝基、氰基、Ci-Ci -烷基、-鹵烷基、C n. - C 4 -烷氧基、（：1-[：4-鹵烷氧基或（：1-[：4-院硫基， -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先降讀背面之注意事項再填寫本頁) ---©-------1Τ A 7 B7 五、發明説明（17 ) 其中該等基圑特別是對應於上述者；或是R 11及R 1 2—起形成C 3 - C α 2 -伸烷基鏈，其帶有一至三個C τ - C4 -垸基並含有氧、硫及氮組群中之一個雜原子，特別是對R7及1?8所述者。 s) 〇 II 13

-NH-S-—R

II 0 其中R13為 C ! - C 4 -烷基、C 3 - C β -烯基、C s - C s -炔基、C 3 - C a -環烷基，特別是如上述者，這些基圑可能帶有C α - C4 -烷氧 -基、C i - C 4·-烷硫基及/或如上述之苯基；未經取代或經取代的苯基，特別是如上述者。由生物效應的觀點來看，較佳的通式I羧酸衍生物為具以下定義之取代基者：經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) R 2 C i - C 4 -烷基.、C X - C 4 -鹵烷基..，C a - C 4 烷氧基.、C ! - C 4 -鹵烷氧基、Ci -L%-烷硫基及專為R 1所述之鹵原子，特別是氯、甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基 > 特別好的是甲氧基； X 為氮或CR14，其中 R 1 4為氫或與R 3共同形成4.至5員伸烷基或伸烯基鏈，其中各別基圑中之一個亞甲基為氧所取代 > 諸如 -C Η 2 - C Η 2 - 0 - - C H = C Η - 0 -、- C Η 2 - C Η 2 - C Η 2 - Ο -.、 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210Χ297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（18 ) ' -C H = C Η - C Η 2 0 -、特別是氣及-C Η 2 - C Η 2 - 0 -R3 C1.-C4 -烷基、Ci-Cr鹵烷基、G-CU-烷氧基、 C α - C 4 -鹵烷氧基、C - C 4 -烷硫基》Μ及如上為R 1所述之鹵原子，特別是氯、甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氣甲氧基，或如上述鏈聯到R 1 4 Κ形成5 或6員環，特別好的R3是甲氧基； R 4 專為R 1所述之C i - C α 〇 -烷基，其可帶一到五個鹵原子 (諸如氟、氯、溴、碘，特別是氟和氯）及/或下列基画之一：一般述及和特別為R 1所述之烷氧基、烷硫基、*基、烷羰基、烷氧羰基、苯基、苯氧基、苯羰基；如上述之Ci-Cio-烷基，其帶有一到.五個如上述之鹵 -原子，恃別是氟和氯，以及帶有如上為R 1所述之未經取代或經取代之5員異芳環； C3-C12 -環烷基（特別是（：3-(：7-環烷基），或是 C3-C12-環烯基（特別是（：4-(：.7-環烯基），其可能在飽和或未飽和環上的一個亞甲基為氧或硫原子所替換* 諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基+、環庾基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫哌喃基、四氫硫哌喃基、環丙烯基、二氫呋哺基、二氫噻吩基、二氫哌喃基、二氫硫哌喃基，其中環烷基及環烯基可為一到五個如上述之鹵原子（尤其是氟或氯）及/或K下基團之一所取代：一般述及和特別述及之C 3. - C 4 -烷基、 C 1 - C 4, - 氧基、C 1 - C 4 -院硫基、観基、C 1 - C a -院鑛基 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（19 ) 、C 1 - C a -院氧鑛基、苯基、苯氧基或苯鑛基；為R 1所述之C 3 - C s -烯基或C s - C s -炔基，其可帶一至五個如上述之一鹵素（待別是氟及氯），以及/或者下列基圃之一：如上一般述及和特別述及之C a - C 4 -烷基、C : - C 4 -烷氧基、Ci-Cd-烷硫基、》^基+、L'.-Ca-烷羰基、Ci-Ca-烷氧羰基、苯基、苯氧基、苯羰基； 5或6員雜芳環，諸如呋喃基、噻吩基、哌哺基、吡唾基、咪唑基、三唾基、異噚唑基、啤唾基、巽噻唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡畊基、嗒畊基、三哄基、例如2 -呋哺基、3 -呋喃基、2 -噻盼基、3 -噻吩基、3 -異噚唑基、4 -異曙唑基、5 -異啤唑 -基、3 -異噻唑基、4 -異噻唑基、5 -異噻唑基、2 -噚唑基、4 -曙唑基+、5 -噚唑基、2 -噻唑基、4 -噻唾基、 5-噻唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、2-吡咯基、3 -吡咯基+、3 -吡唑基+、4 -吡唑基、5 -吡唑基、 2 -吡啶基+、3 -吡啶基、4 -吡啶基、1 , 2 , 4 -噚二唑基、 1，3，4.-噚二唑基、1，2，4 -噻二唑基+、1 , 3，4 -噻二唑基及三唑基，其中這些雑芳環可帶有一至五個如上述及之鹵原子（特別是氟及氯）及/或一至三個K下基B > 如上一般述及和特別述及之C i - C 4 -烷基、C i - C 4 -烷氧基、C i - C 4 -烷硫基、氰基、硝基、C i - C s -烷羰基、 Ci-Ca -烷氧羰基、苯基、苯氧基、苯羰基； -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） ---------0京------訂------ (請先Κ讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（20) A7 B7 R 4亦可為被一或多個（如一到三個）Μ下基圄取代之苯基或萘基：鹵素、硝基、氰基、羥基、騎基、胺基 .、C i - C 4 -烷基 ' Cl -C 4 -鹵烷基、Ci-C4- 院氧基、 C i - C 4 _ 烷氧基、 C X - C 4 -烷硫基.、Ci-C 4 -烷胺i、二經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -C ! - C 4 -烷胺基、C : - C 4 -烷羰基、C i - C 4 -烷氧羰基，特別是如上為R 7及R s所述者，以及例如* 3 -經苯基、 4 -二甲胺苯基、2 -醃苯基、3 -甲氧羰苯基、4 -乙釀苯基、1_蔡基、2 -蔡基+v 3-漠-2-蔡基+、4 -甲基-1-蔡基、5 -甲氧基-1 -萘基、6 -三氟甲基-1 -萘基、7 -氯-1 -萘基、8 -羥基-1-萘基；或者R 4及R 5共同與相鄰的碳原子形成3到6員環，環上含一個氧或硫原子，且為未經取代或帶有一到三個 •(視環的大小而定）下列基圑：如上一·般述及和特別述及之C 1 - C 4 _院基、C 1 - C 4 -院氧基、C i - C 4 -鹵烷基、C i - C 4 -鹵烷氧基、C i - C 4 -烷硫基 > R B 氮 * Ci_C4_焼基、Cs-Ce-稀基、Cs_Cs_快基、 C 3 - C a -環烷基、C i - C 4 -直I烷基、C i - C 4 -烷氧烷基、 _ C 1 - C 4 -院硫院基或如上特別為R 4所述之苯基； Re 如上特別所述之C α - C a -烷基、C s - C s -烯基、C s - C β -炔基或C 3 - c a -環焼.基 > 其各個基圃可能一或多次為下列取代：鹵素、硝基、氣基、Ci-U-烷氧基、C3-Cs-烯氧基、Cs-Cs-快氧基、Cl-C4_院硫基、Cl-C4_S院氧基、Ci-C*-烷羰基、Ci-C*-烷氧羰基、Ci-C、-烷胺基 Q II (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2.97公釐） A7 B7 五、發明説明（21 ) ，二-C i - C4 -烷胺基，或者是如上特別所述之未經取代或經取代的苯基或苯氧基；可為一或多個下列基圑取代之苯基或萘基：鹵素、硝基、氣基、羥基、胺基、C i - C 4 -烷基、C i - C 4 -鹵烷基、C i - C 4 -烷氧基、C i - C 4 -鹵烷氧基、苯氧基、 C i - C4 -烷硫基、C i - C 4 -烷胺基或是特別為R 7及R 4所述之C i - C 4 -二烷胺基；五或六員雜芳環，環上含一到三個氮原子及/或一個硫或氧原子，且其可帶一到四個鹵原子及/或一或二個下列基團：c i - C 4 -烷基、C i - C 4 -鹵烷基、C i - CU -烷氧基、C i -· C 4 -鹵烷氧基、C i - C 4·-烷硫基、苯基、苯氧基或苯羰基；其中苯基可帶一到五個鹵原子及/或一 -到三個下列基圑：Ci-Cf烷基、Ci-CU -鹵烷基、 C i - C 4 -烷氧基、C i - C 4 -鹵烷氧基及/或特別為R 4所述之C i - C 4 -烷硫基； Y 硫、氧或單鏈 Z 硫或氧。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 特別好的式I化合物為其中R 2和R 3是甲氧基且X是C Η者。亦佳者為其中R 2和R 3是甲氧基、X是C Η、Υ和Ζ是氧且 Rs是G-U-烷基之式I化合物。R1之較佳基圑為0R1Q*其中R1。是氫或Ci-C4-院基。特別好的R 4為C τ - C4 -烷基、未經取代或經取代之苯基或者是含一個雜原子之芳雜環基團（如呋喃基或噻吩基）。 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 29»·/公釐） A7 B7 五、發明説明（22 ) 特別好的R s為苯基，此苯基為未經取代或經氫、

Ci-Ca-院基、Cl-C4_院氧基Μ及/或是Cl-C4-院硫基取代 1-3 次。較佳化合物之實例列於下表。在應用本發明時，化合物4 . 4 2及4 . 5 8 (表4 ，實例1 0 ) 為特別佳者。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 五、發明説明（23) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ϋϊ W w 〇〇〇〇 CO 〇〇〇〇 w 〇〇〇〇〇〇 ΪΗ Ο w o 〇〇 w ο o 〇 tn 〇 o 〇 U) o o 〇 w X Μ U m ο u X u iu a ：3 u td υ tn a Efl 〇 1 (N DC U 1 aa u :c a tc u u re a 03 U sa u s <N ffi η Ρί Γ0 CC U Ο ro H：〇〇 m CG U 〇 n CC o o n 〇〇 r> M U 〇 n U4 o m Cn a o m D3 〇 rH u u 0 1 n U n Cu U o m D2 U rS u m tc U o n K o o n CC U o rn Cn u <Μ η tc α 〇 n S3 U 〇 n U 〇 n W U 〇 m cn U o n a 〇 n U n CM U 〇 rn U rH a n tc 〇〇 n ffi U 〇 n tc CJ 〇 ro ffi U 〇 r> re u 〇 n tc u 〇 m ΓΠ u 〇 n CG U o n Pl4 u - 權稍 «1 m «1 «1 m * m K r m 卜 * 糊 we 糊 fr fr fr fr fr fr fr E- Kl m 1 0) fi- fr fr fr 補糊 « « «1 糊 K 補 w m K m m * m fr m K) BK fr fr Wr N] 酏 fr fr fr fr fr m m «1 m «1 «1 m « m » 盔 m 淋锂補蠊 m m m 逐糊補 n fr fr m Brtr 揪树齡 1 CN Λ 1 Λ Λ 1 CM 1 m ί博凇 1 CN 1 1 寸 1 (N (N X (N 05 Π3 〇 tn 〇 r» ta u o cc 〇 ro u 〇 in επ c? 〇 tN *^>N n E υ 之 ο n rrs u «w>* a II 53 〇 in K elf c? w DG m 擀 w 25 nJ 〇 ο II a I <Ν re u 1 〇〇 m ffi U 〇 ID ^CN 〇 fM y·™'* r> ffi U o rs m ffi U 5：〇 m K u υ II 2：〇洱 D3 25 -26- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（24 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 cn 〇〇〇〇 CO 〇 o o w cn tn 〇 ο 〇〇 cn w 〇〇〇 ϊ« 〇〇 o o cn 〇〇〇 cn CO cn 〇〇〇〇 to CO w 〇〇〇 X 5S 5S S3 I (N K u I (N w u I 0 1 s ss ta u trj U 2： rc u K u tn u tn o 1 (M K u 1 <N w u 1 0 1 S IS 2： X u m Ρί fO Pm U O n ffi a ΰ PO u n Cm U 〇 tc u rH u ro K u o m U 〇 r» υ 〇 n lu U r> fc, u o m Μ u u r> P4 U r-> ΪΧ4 U o m ffj u rH Ο r> 33 U o Ν Pi m U 〇 n W o ΰ n ffi U 〇 n K u 〇 ro ffi U 〇 r> EC U 〇 ro ffi U 〇 n D： a o n DC U 〇 n ffi a 〇 r> CM a n Pm U o r> W u rH o n u 〇 n D3 U 〇 PO rc a o n X U 〇 η Π3 U 〇 r> ffi U 〇 Pi we m K Λ «0 菸 E Λ m m ru m fr K 鹏 m 亵 K 1 CNj m 淋 1 τΗ m fr m a- 猢 fr m 猢 fr 糊 fr m 袖 K] M It] « B- 报 m Kl m &- I CN 補鏃嘁 Κ ι Γ〇 m Kl M T CM m & m fr m 浒 in ff； m & * fr fr 柳 ffi- fr m & m a- fr m K) m K wn E： m 猢 a- « fr m & m El· m & m ®- m & 猢 & fO CG V wd 1 m f If T in m m 鲣 Λ 糊 S 1 Tj* 猢歡 S 1 in m 枫 m m 1 <N & j® ”1 1 m 狴 s- ll 1 «0 皆 Λ m m 奪 1 兮 m 習 Λ 棚勃 1 寸 Ml 齡補 m m 槲 m m 替 1 <N m m 香 Λ 袖 m 菪 1 寸 m 淋〇4 (d 23 〇 U 11! U 1 (N w a 1 o § r> K U 〇 tn ffi C? 〇 (N «κ~% n ffi U *w>» 2：〇 M n rn u u 11 z o tn SC v〇 ^T4 tn 〇 m 辦 ϊ〇 z ο X υ III υ I fN 33 υ 1 〇 a: 〇 η Κ U Ο tn ffi 〇 <—>* n ffi υ 53 〇 r> K U o Μ <»"S Γ> ffi υ n·—«» u II z 〇 m 锻 1 nc 13 (d 〇 a III υ 1 r4 ffl a 1 o n ffi U 〇 27 (請先瞵讀背面之注意事項再填寫本頁) --Φ-----1 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 B7 五、發明説明（25 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

(請先降讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7

7 B 五、發明説明（26 ) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 N1 〇〇 o 〇〇〇 to 〇〇〇〇 CO 〇〇〇 cn U) tn 〇 o 〇卜〇 w o O 〇〇〇〇〇 cn 〇 ο 〇 V) w cn 〇 ο 〇〇 X ο u it: o u K u 2： 1 <N u K u a: u 2： u ta u u tn u i丨 η Ρί m ίΕ α U n U 〇 ro u 〇 n CC u 〇 cn Pti U n Pn U 〇 m K U 1~1 u u 1 〇 1 r-> Cp CJ m 江1 U 〇 m rc Ο rH U m tn U o m K U 〇 m rn u o n Cn CJ n a 〇 m CG U «Η U (Ν Ρί η Ρ3 Ο Ο r) tc u 〇 n ta o o n rc u 〇 n ffi U 〇 fO Cm U n fa a 〇 m U iH U n ca u 〇 rn ΓΠ u o m tc U o r> CG U 〇 m rc U Ο 〇 o m EG U 〇 r·) w u o n P4 u m Cn 〇〇 m ffi U rH U 狒補 tn 猢補袖 m 糊補狴糊 t1 淋 If t1 審 fr +Λ4. +ΓΤ m 補 m 補 fr &- m 莖莖· 簦補猢 «1 Ml π 郎 οί I 1 寸辦桢 1 CN 1 n Λ 1 I CN 树 1 CN 1 m m m m m 糊橄糊糊棚糊猢 K _ ιη Οί i fr & fr s- fr fr fr fr fr fr fr ,Κ) r 鰥 fr fr fr 細補 Μ 靖树補 fr 經糊 m 糊 μ ¥ i件 EE- 勃替 m fr fr 留糊猢糊糊 m 卸 HI π 莖笸皆皆 οί 辦淋 CN 1 r〇 fr ES- fr μ 1 CN Λ Λ 4 Λ N rj n E in ΣΠ rH^ a: u III u (Ν «·—>* CN <—>* η tn in cT 1 >, 0： U III u <N η in ffi N n S U «Ν»/ U u II 1 〇 in 1 c； a) Λ ίΰ 1 (N E U η ffi u 〇 in ffi 〇 η EG υ -w» υ Ν—^ Ο II ¢5^ CO 1 β a) P4 Πί 1 iN tc a rn rc in tc <N n u U Ο U .〇 a 〇〇 tc m 〇 1 〇 tc 〇 ο Ϊ3 〇 ffi 2： k Z 〇 1 〇 tc 〇 u 〇 u 〇 53 〇 - 2 9 - (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（27 ) 〇 cn w 〇〇卜 cn to cn 〇〇 1 CM 2__ X 1 CN K 之 m Pi u l 0 1 ΓΟ Cm U m Cm U 〇 m ca a r—\ u m W m <n W <n tn n ffi (N (Σ； o 〇 U 〇 U 〇〇〇 U o m 龄補贼，鄧 ill w> 鳏糊糊 VO (¾ 1 CN m «1 m m Pi fr fr fr fr fr m m n 補補菪習畜 Ρί 齡 1 CM 1 m 1 TT CM in K ta n n K 1 m III u U U c? cn 1 fM 〇 1 K 芯〇 1 〇 -30- (請先Β讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T £ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（28 ) 本發明之化合物提供了治療高血壓、肺高血壓、心肌梗塞、狹心症、急性腎衰竭（a c u t e k i d n e y f a i 1 u r e )、腎虧 (r e n a 1 i n s u f f i c i e n c :/ )、腦血管痙孿、腦局郜缺血、蜘蛛膜下出血、偏頭痛、氣喘、動脈硬化、内毒休克（e n d -otoxic shock)、内毒素誘發器官衰竭、内血管凝結、血管成·形術後遺症（r e s t e η 〇 s i s e f t e r a n g i ο p 1 a s ΐ y )及環孢素引致之腎衰竭及高血壓。這些化合物的良效可由K下實驗顯示：受體結合研究經選殖之可表現人體ETa受體的CH0妞胞，K及與ETa 受體相較含大於60% ETb受體之天竺鼠腦膜，用作結合研究。膜的製備可表現ETA受體的CH 0妞胞培養於含1 0 %胎牛血清、 1 %麩胺酸、1 0 0單位/毫升青黴素及0 . 2 %鏈黴素之F i 2培養基（GibcoBRL, Gaithersburg， MD， USA)。經 48小時後，Μ P B S清洗之並培菏於含胰蛋白酶之0 . 0 5 % P B S中5分鐘。混合液接著K F α 2培養基中和，並於3 0 0 X g轉速離心收集細胞。為裂解這些妞胞，沈積片乃K裂解緩衝液 (5 mM t r i s - H C 1 , p Η 7 . 4，含 1 0 % 甘油）稍冲洗一下，然後在4 °C 下以每毫升裂解緩衝液含1 0 7個細胞的濃度培育 3 0分鐘。這些膜於2，0 0 0 X g轉速離心1 0分鐘，接著將沈稹片貯存於液態氮。天竺鼠腦膜MPotter-Elvejhem均質機均質化並由美式 -3 1 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ΙΟ'〆 297公釐） ----------0衣------1Τ------Q_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（29 ) 離心在1 Ο Ο Ο X g達1 0分鐘，接著將上清液於2 0，Ο Ο Ο X g再離心1 0分鐘而獲得。結合分析

要進行ETA& ETB受體結合分析，將膜懸浮於培菏緩衝液 (含5 mM Mn C U、4 0微克/毫升稈菌肽（b a c i t r a c i η )及 Ο . 2 % B S A之5 0 m M r i s - H C 1，出 7 . 4 )，濃度為每分析混合液50微克蛋白質》接蕃在25°C與25pM [12SI]-ET，-( ET^g體分析.）或25pM [12SI]-RZ3 (ETB受體分析）一起於含或不含受測物質情況下培脔。非專一性結合是用 1 0 - 7 Μ E T i測定》3 0分鐘後，游離及已結合之放射性配位子經GF/B玻璃纖維濾網（Whatman, England)過濾分離至 S k a t r ο η 妞胞收集器（S k: a t r ο n , L i e r，N 〇 r w a y ) » 滤網 K 冰冷的含0 . 2 % B S A之t r i s - H C 1緩衝液，pH 7 . 4清洗之。收集於濾網上之放射性活性以Packard 2200 CA液相閃爍 '計數器（1 i q u i d s c i n't i 1 1 a t 丨 ο n c 〇 u n t e r )定量之0 用L I G A N D程式經非線性回歸分析測定K ϊ值。表Α Μ經實驗測定之Κ i值[莫耳/升]表示式I:化合物的效果。

表A 化合物 K;「箄Η /弁1 R 丁一 A RT-B 4 . 4 ?. 2.5X10-7 3.0 X 1 0 - 4.58 1.RX10-7 4. .7X10 -63 為尋找內皮受體（亞型A )拮抗物之功能性活體外分析:糸統本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）乂請先陳讀背面之注意事項再填寫本頁) ΐτ------ΦΙ. A7 _ B7 五、發明説明（5〇 ) 本分析糸統乃為内皮素受體以功能性细胞為基礎的分析 η某些妞胞經内皮素1 ( E T1)刺激會里琨細胞内鈣濃度增加。墙種增加琨象可經已承載有鈣敏感性染劑之完整细胞來測定。自大鼠（r*a t s )分離1 -纖維細脑’旦其已測得亞型Α之内生内皮素受體》乃K如下方式承載螢光染劑F u r· a 2 - a m :細胞經胰蛋白酶處理後懸浮於媛衝液A ( 120 raM NaCl，5raM KC1，1.5mM MsCla, ImM CaCU，25mM HEPES, 10mM 葡萄糖，bH 7 . 4 )成每毫升2 x 1 〇 s的密度，並在3 7 °C與F u r a 2-ara(2wM)，Pluronics F- 1 27 (0.04SJ)及 DMS0(0.2%)於黑暗中培菏30分鐘。然後將細胞以媛衝液A洗二次並再懸浮成2 X 1 〇 65 /毫升。於30°c中連續記錄每毫升2 X 106個妞胞在Ex/Era 380 /5 1 0下之螢光訊號。將測試物質加人細胞，與ET1培育3分鐘後，測定螢光的最大變化。K未預先加測試物質之細胞對E T1的反應做對照姐，並設定其值等於1 〇〇 %。

表B Μ經賞驗測定I C s〇 [莫耳/升]顯示式I化合物的效果0 表B ----------0------1T------^一^" 乂請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製化合物I τ「^「茸：a / 井 1 4.4?. 7.4X10-7 4.58 1 . 0 X ΙΟ-® ET拮抗劑之活體內測試 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（51 ) _250-300克雄性SD大鼠以、阿磨巴比特（am〇barbitai) 麻醉’插氣管並切除迷走神經和髓。頸動脈及頸靜脈通導 W ° 對照姐的動物，靜脈内施以1微克/公斤ET1會導致血魃明顯上揚並維捋一段長時間。測試姐動物在施以E T1前5分鐘，κ靜脈注射（i . V .)測試化合物（1毫升/公斤）。為測定E T拮抗性質 > 測試姐動物上揚的血壓乃與對照姐比較之。經内皮素-1引致之小鼠（raice)猝死本測試乃基於經内皮素受體拮抗劑前處理來抑制內皮素引起之小鼠突發心臟性死亡，死亡或許是因冠狀血管收縮所致。將動物死亡數分鐘内 > 即將每公斤體重1 〇毫微莫耳内皮·素K每公斤體重5毫升之體積作靜脈注射。對一小群動物各別確認内皮素-1致死劑量。隨之（通常是5分鐘後）參考姐在測試物質施予靜脈注射後，注射致死內皮素-1。在其他注射橫式，藥劑間隔時閛會拉長，可達到數小時。記錄存活率》並測定保護5 0 %動物使免於内皮素引致心臓性死亡達24小時或更久之有效劑量（ED 50)。内皮素受體拮抗劑之功能性血管測試在起初之2©初張力及在37£〇，出7.3-7.4之1(”匕3-H e n s e 1 e i t溶液鬆弛1小時後*由K.+引起兔子主動脈節收縮。清洗後，建立內皮素之劑量-反應圖至最高量。在內皮素劑量-反應圖開始J3 15分鐘。對相同血管之其 -34- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ------------0東— (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（π ) 他樣本施予有潛力的内皮素掊抗劑。内皮素的效果κ K *引致收縮之百分比計算之。有效的内皮素拮抗劑會導致内皮素劑氳-反應圖位移到右邊。本發明化合物可K傳統方式由口腋或非經腸（皮下、靜脈内、肌肉內、腹膜内）投予。亦可經癣咽腔Μ蒸氣或嗔鏐方式投予。劑量依患者的年龄、身體狀況及體重以及施用方式而變。依常規，活性物質的每日劑量，口眼為約每公斤體重 0.5- 50毫克，而非經腸胃施用為約每公斤體璽〇.1-ίο毫克。本項新穎化合物可以傳統固態或液態翳藥型式施用，如末經包覆或（包膜）經包覆之錠劑、膠囊、粉末、顆粒、栓劑、溶液、軟齎、乳劑或嗔鏺。這些乃以傳統方式製造。為此目的，活性物質可與傳統翳藥助劑一同製備，諸如淀劑黏合劑、填料、防腐劑.、錠劑分解劑、流量調節器、可塑劑、溼潤劑、分散劑、乳化劑、溶劑、媛釋劑、抗氧化劑及 / 或推進氣（〇1*.}].311〇1^广6131.:??131'11132011-tische Technologie, Thieme-Ver 1 ag, Stuttgart, 1 991) ° M此方式得到的藥劑型式通常含有〇 . i到90重量 %之活性物質。合成實例通式VI化合物的合成實例1 3 -甲氧基-3 - (3 -甲氧苯基）-2 -經丁酸甲酯 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X—297公爱） (請先Ml讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ©I. A7 B7 五、發明説明（33 ) 19.5克（88¾莫耳）3-(3 -甲氧苯基）-2,3 -環氧丁酸甲酯溶於2 0 0毫升無水甲醇，並加入0 . 1毫升三氟化硼醚合物溶液。混合液於室溫下攪拌1 2小時，再K蒸餾法去除溶劑。在殘餘物中加入醋酸乙酯，K碳酸氫鈉溶液及水清洗，再K硫酸鈉乾燥。K蒸餾法去除溶劑後，留下2 1 . 1克淡黃色油狀物。產率：9 4 % ( 1 : 1非鏡像異構物混合物）實例2 3 -苯甲氧基-3 -苯基-2 ~羥基丁酸甲酯

9.6克（50毫莫耳）3-苯基-2,3-環氧丁酸甲酯溶於 150毫升苯甲醇，並加入0.5毫升濃縮硫酸。混合液於50 TJ 下攒拌6小時，並冷卻至室溫。K碳酸氫納溶液中和後，在高輿空下蒸餾去除過量苯甲醇 > 將殘餘物於矽膠上K 9 : 1正-己院/醋酸乙酯急驟曆析（f 1 a s h c h r 〇 m a t 〇 g r a p h y )純化出來。蒸餾去除溶劑後，留下6 . 5克無色油狀物。產率：4 3 % ( 3 : 2非鏡像異構物混合物）所有表I提及之化合物乃以類似方法製得。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -36 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

7 B 五、發明説明（54·) 表I :含RhCh基圈之式VI中間® R4

R6—Ο — C — CH—OH

15 I R5 COOCH3

No. R6 R4 R5 DR* Μ·ρ·[’C] 1.1 甲基 3—甲氧苯 -tf- 甲基 1:1 油狀物 1.2 苯甲基本基甲基 3: 2 油狀物 1.3 甲基 2_氟苯基甲基 1:1 油狀物 1.4 甲基 4一異 -丙笨基甲基 1.5 甲基 2-甲苯基甲基 2: 1 油狀物 1.6 甲基 3-甲苯基甲基 1.7 甲基 4-甲苯基甲基 3: 2 袖狀物 1.8 甲基 3-硝苯基甲基- 1.9 甲基 4-溴苯甲基 3:1 油狀物 1.10 甲基 2—呋喃基甲基 1.11 :甲基 3-呋喃基甲基 1.12 甲基 2-噻吩基甲基 1.13 甲基 3-噻吩基甲基 1.14 甲基 2-吡啶基甲 m 1·15 甲基 3-吡啶基甲基 1.16 甲基 4-吡啶基甲基 1.17 :甲基 2-噻唑基甲基 1.18 甲基 3-異 Uf 唑基 . 甲基 1.19 甲基 4-咪唑基甲 1.20 甲基 2—吡唑基甲雜 1.21 甲基 4-氮苯基甲蓰 2:1 油狀物 1.22 苯甲基 3-甲苯基基 1:1 油狀物 1.23 甲基 4-氟 +苯基甲基 1:1 油狀物 1.24 甲基 4-溴苯基 .甲甚 1:1 油狀物 1.25 苯甲基 4-氯苯基甲基 3: 2 油狀物 1.26 苯甲基 4-氟苯基甲蕋 1:1 油吠物 1.27 甲基苯基乙基 1:1 油狀物 1.28 甲基 3-硝苯基甲基 2: 1 油狀物 1.29 乙基 4一甲苯基甲基 1:1 油狀物 1.30 苯甲基 4-甲苯基甲基 1:1 油狀物 1.31 苯甲基苯基乙基 1: 0 油狀物 1.32 4— 氣. 苯甲基苯基甲基 1:1 油狀物 ★非鏡像異構物比經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先闞讀背面之注意事項再填寫本頁) -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（55 ) 通式I化合物之合成：實例3 3 -苯甲氧基-3 -苯基-2 - ( 4 > 6 -二甲氧基-2 -嗯陡氧基）]酸甲酯 3克（1 0毫莫耳）3 -苯甲氧基-3 -苯基-2 -羥丁酸甲酯（化合物1 . 2 )溶於4 0毫升二甲基甲醯胺，並加入〇 . 3克（ 1 2毫莫耳）氫化納。混合液攪拌1小時，然後加入2 . 2克 (1 〇毫莫耳）4，6 -二甲氧基-2 -甲磺醯嘧啶。混合液於室溫下攪拌2 4小時 > 然後小心地溶入1 0毫升水，出值K醋酸調到5 ，接著於高度真空下蒸餾去除溶劑。在殘餘物中加入1 0 0氅升醋酸乙酯，K水清洗，Μ硫酸鈉乾燥，再出蒸餾去除溶劑。殘餘物中加入1 0毫升甲基第三丁基醚，並抽氣過濾出沈澱物。乾燥其產物，得2 . 4克白色粉末。產率：55¾ (1:1非鏡像異構物混合物）熔點：11 5 - 11 7 EC 實例4 3 -苯甲氧基-3-苯基- 2- (4,6 -二甲氧基-2-嘧啶氧基）丁酸 1 . 4克（3毫莫耳）3 -苯甲氧基-3 -苯基-2 - ( 4，6 -二甲氧基-2-嘧啶氧基）丁酸甲酯（實例3)溶於20毫升甲醇及 2 0氅升四氫呋喃，並加入3 . 7克1 0 % N a 0 Η容液。混合液在 6 0 t：下攪拌6小時，及在室溫下再攪拌1 2小時，其中溶劑 Κ減壓蒸餾去除，並在殘餘物中加100毫升水。混合液Κ 醋酸乙酯萃取並去除米作用之酯。水相層接著Κ稀鹽酸調到pH 1 - 2，並K醋酸乙酯萃取。在硫酸鎭乾燥及蒸餾去除 -3 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I—-------QII (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -3 A7 B7 五、發明説明（56 ) 溶劑後 > 在殘餘物中加一點丙酮，抽氣過總得其沈澱物。乾燥其產物得1.2克白色粉末。產率：88¾ (3:2非鏡像異構物混合物）熔點：1 6 5 °C (分解）實钶5 3 -苯甲氧基-3 -苯基-2 - (4，6 -二甲氧基-2 -嘧啶硫基）丁酸甲酯 11克（2 5毫莫耳）3 -笨甲氧基-3 -苯基-2 -羥丁酸甲酯（化合物1 . 2 )溶於5 0氅升二氯甲烷，加人3克（3 0毫莫耳）三乙胺 > 並於攪拌下逐滴加入3 . 2克（2 8毫莫耳）甲烷磺醯氯。混合液在室溫下攒拌2小時* K水清洗，以硫酸鎂乾燥》再減歷濃縮。在殘餘物中加入DMF再逐滴加入0 含Γ2. 9克（75¾莫耳）4,6-二甲氧嘧啶-2-硫醇及8.4克（ 100毫莫耳）碳酸氫鈉的100毫升DMF懸浮液。室溫下攞拌2小時再於60°C擾拌2小時後，潟合液倒入1升冰水中 '抽氣過滹得沈澱物。乾燥產物得3.2克白色粉末。產率：2 9 % ( 1 : 1非鏡像異構物混合物）表2所示之化合物乃依K上實例類似方法製得》 (諳先¾讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）五、發明説明（57 ) ffio—o

ffiulo A7 B7 zt ΗουρίV_ --A-Ηυιο—0—pi 經濟部中央標準局負工消費合作社印製谳

υ • 〇4 • X 卜 T—ί »H 1 in *H rH • 〇4 Β 0 υ φ Τί ιη y〇 τΗ CO CN rH v〇 CN rH V£) 00 rH ID CO iH in cr> 1 m <j\ '—^ CN n 1 T-H ro tH cn CO rH \ r- CO ON rH <N <N r-i 卜 \ irj ro 雔 <**"S f-H m in m f ^ au_ *ms rH 1 * rH tH i—4 CN rH r〇 rH m m CG rn K m K n w m K Pi u 〇 CC ο U 〇 tn 〇 u 〇 tc 〇 U 〇 tc 〇 u o tn o o 〇〇〇〇 CO 〇〇〇〇 o o 〇〇 m m 糊 m m m m m Ml m in Oi fr ffi- fr fr fr ffi- fr EB- fr 袖 m m m m 斟 ί特拼橄 m 蝻 m κ K ί件浒 m m 贓 M fr fr i m fr fr Pi 辦 i件 I <N Λ 乂 1 m 1 1 寸 1 CN 1 CN 猢 m m fr El· fr m 補 m m m w m VO Pi ί博淋辦 fr fr fr fr fr S- fr ffi- o rH CN CN <N CN CN in (N v〇 CN 卜 CN CO CN σ» fN O r-H CN r—4 rH (N <N i-H fN -40 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -------------装-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T A7 B7 五明説明發 8 3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

U • a O rH r-4 in 〇 r—i (N n rH 〇 ro rH CN 〇 i-H o\ 〇> rH in *H 〇 LD rH 00 rr rH Ο CTl τΗ σ\ 00 t—i 劳 v〇 r- »—f in 卜 m 糨 m ILL· rH »-H 1~( r-4 〇 ο r~4 *ΤΠΝ rH rH I-< iM rH »—I CN r〇 - n Π3 m tn n K m 33 tn rrj m 〇J ro tn n tn ΓΠ a: u 〇〇 U o tc 〇 o 〇 tn 〇 o 〇 tn o 〇〇〇 o 〇 tn o 〇〇〇 u 〇 rc 〇 o 〇 tc 〇 u 〇 ffi 〇 υ o o o 〇〇 o 〇〇〇〇〇 o o o 〇 o 〇〇 o o 〇 o n m 橄 m 糊 m m m 袖 m m 糊糊拗袖 irt ffir fr 5- fr fr fr fr fr fr fr ¢- B- E5- fr fr fr m 補補 m m m 糊 m m m m m m m m 糊 m m 袖將淋 m w 皆洹盔 m fr fr fr S- * 诨迷 m & 習習普菪 m 蜮鞺 Si 1 ro 1 ro 1 1 4. 1 寸 1 CN I <N 1 rn 1 rn Λ Λ Λ 1 CN 1 r> 1 ro 1 Λ Λ 1 <N 础 «1 補 n 補補郴 m 猢糊 m m 補 m m m m m 柳 VO fr S~ fr fr fr fr fr fr S- fr fr E~ fr ffi- fr fr fr fr fr • 0 5S m r*H (N 寸 r-l CN in rH <N r—4 (N 卜 rH CN CO (N rH CN 〇 CN CN r-H CN ΓΝ CN CN CN <N CN 呀 CN ΓΜ vn CM (N V£5 CN fN 卜 CM CN CD CN CM <y\ CN fNJ ο rn CN rH ro 04 (N n CN c〇 rn (N 41 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7B7 五、發明説明（59) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 U β Qj • rH »—4 <N t-H o <N rH in rH r-H in i—1 n rH IT) CN r-H CM CN T—t . CN 卜 rH 〇 r- rH LD σ\ 寸 σ\ in r~H in »-H 卜 (N f-H in (N 卜〇 CN \o o <N 〇〇 r—1 in 〇> <N 寸 r-H 1 ο r-H CD σ> 1 in cn IT) rH 1 m in rH 雖瞰 m 骝 OLL THs γΉ rH r—( rH rH rH rH r-H O o rH rH -3* <N rH r—ί rH rH in i-H i—1 r~i 寸 ΙΛ Μ r» K r> η fO ffi r〇 rc η K m a: n Ρί § C-> Ο tc 〇 U 〇 tc 〇 u o tG 〇 U 〇〇 u 〇 tn 〇 o o n: o U 〇 ffi 〇 u o tc 〇 U 〇 tc 〇 U 〇 tc 〇〇 Ο o o 〇〇〇〇〇〇 o 〇〇〇〇〇〇〇〇〇 o m 柳 m m m m m m 補 m 糊 m m 糊 m 梢 ΙΛ (¾ fr fr ffi- fr Sr fr fr fr fr m- fr fr fr & fr Kl Kl fr m 勃勃 we W 補 m 橄 m m m m m n m 潮 m 锂勃刽齡桢辦齡辦辦拼 m 輒唧笤盏窖岜蜮蠊贓 IS m. fr Br 喊補踺 Si Λ Λ Λ 1 1 CN 1 CN 1 寸 1 CN 1 <N 4. 1 1 m 1 m 1 rJ* 1 寸 m 翁寸 m m m «1' 糊蝴 m m 補 m m m fr. K 補橄 fr E- 補 m m m Β- VO αί fr fr fr fr fr m m m- fr 淋 fr fr Ά- 齡 μ • 寸 ro in ΓΟ VO ro 卜 η 00 r〇 a\ n σ 寸 «Ή rf fN n 寸 τί* in 呀 VO Tf 寸 CD 吻 σ> rj< o in r-H in CN in n in 寸 in 0 ΓΝί <N CN CN CN (N tN CN CN <N CN CN (N <N CN CN (N CN (N CN <Ν -42- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 B7 五、發明説明（4〇) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

-43- (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X. 297公釐） A7 B7 五、發明説明（41 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

-44- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂------ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ 297公釐） A7B7 五、發明説明（42 )

經濟部中央標準局員工消費合作社印II

〇 • X CN in «-Η r-i ID 毎 m 卜 rH 1 o 卜 rH CN rH 1 o K〇 rH rH 寸 i-H 1 CO m — vo CO 1 rH 00 卜 σ\ rH 1 in σ> r—< 〇 VO CN 1 o in (N ιη rH ! CN ι-Η ?—1 雔靴 m « OIL *ητΝ tH *· (N rH ·» rH ·· <N o rH m ·« rH rH »—f fH »-H ·» cn ·» τ—4 Si m W u o 〇 m ta o 〇 o ca 〇 Γ0 cc u o o (T3 Z 〇 ΓΟ D3 Ο 〇 tl：〇 fH o o o o o o o o Ο 〇 m * 橄 m m m m m m in Di fr B- fr fr S- fr m m m m m * Ml m 糊浒 w 擀. 淋 m m 糊 m m 糊糊 m fr Br fr fr fr fr fr fr 4-M. +TT 1 辦 1 龄浒 m ί特浒 Pm U u 贓 M 贼贓 « 贓臟 M VO CU ! m t ro CN 1 <N Λ A cA λ 4 1 呀〇 m CTi in σ\ Vi? 〇> 卜 crt CO σ\ σ\ 〇\ ο ο rH rH 〇 rH CN 〇 Ϊ3 CN CN CN fN fN CN CN ίΝ CN CN (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -45 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（45) 通式VI化合物之合成實例6 3-苯氧基-3-苯基-2-羥丁酸弔酯 28 .2克（0.3莫耳）酚及19. 2克（0.1莫耳）3-苯基 -2 , 3 -環氧丁酸甲酯一起在1 0 0 °C 加熱6小時》K高度真空蒸餾去除過量酚，並在矽膠上K己烷/醋酸乙酯混合物層析純化其殘餘物，結果得到1 7 . 9克淡黃色油狀物。產率：62.5¾ 寶例7 3-(4 -溴苯氧基）-3-苯基-2-羥丁酸甲酯 5 1 . 9克（0 . 3莫耳）4 -溴酚及1 9 . 2克（0 . 1 .莫耳）3 -苯基-2 , 3 -環氧丁酸甲酯在1 0 0 °C攪拌8小時及在室溫攒拌 1 2小時。蒸餾去除過Μ酚後，將殘餘物Μ急驟曆析純化（矽膠，正-己烷/醋酸乙酯 9 : 1 )，得結果為7 . 2克白色固體物。產率：2 0 % 熔點：1 3 3 - '1 3 5 Ό 表3所示之化合物乃Μ類似方法製得： -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） I---------0^.------訂------oi (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

7 B 五、發明説明（44 ) <^3基®之式VI中間體 R4

—c -ο I 6 R Ηο - Ηc 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 cooch3 R6 R4 R5 M.p. [·(：] 3·1 苯基苯基甲基油狀物 3.2 4— 溴苯基苯基甲雜 130-133 3.3 苯基甲基甲基 3.4 苯基苯基異-丙基 3.5 2- 氟苯基苯基甲基 3.6 3- 氟苯基 . 苯基甲基袖狀物 3.7 4- -氟苯基苯基甲基油狀物 3.8 4- 氮苯基 -fyf- 本基甲基 3.9 4- 硝苯基苯基甲基 3.10 4- 甲苯基苯基甲基油狀物 3.11 苯棊 2-颇苯基甲基 3.12 苯基 3» 甲氧苯基甲基 3.13 苯基 4— 異-再 ί苯基甲基 3.14 苯基 2— 甲苯甲基 3.15 聚基 3-硝苯基甲基 3.16 笨基 4- 溴苯基甲基 3.17 苯基 2- 呋喃基甲基 3.18 苯基_ 2- 曠吩基甲基油狀物 3.19 苯基 3- 呋喃基甲基 3.20 苯基 3- 嘧吩基甲基 3.21 3- 甲苯基 •f-f· .本基甲基油狀物 3.22 2- 甲苯基. 苯基甲基汕狀物 3.23 4- 異-戸 ί苯基苯基甲基油狀物 3.24 苯基 4- 氮苯基甲基油狀物 -47- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（45) 通式I化合物之合成實例8 3-苯氧基-3-苯基-2-(4,6-二甲氧基-2-嘧啶氧基）丁酸甲酯 4.4克（15.4¾莫耳）3-苯氧基-3-苯基-2-羥丁酸甲酯溶於4 0氅升二甲基甲醯胺，並加入0 . 4 6克（1 8 . 4毫莫耳）氫化鈉。將绲合液攪拌1小時，然後加入3 . 4克（1 5 . 4亳莫耳）4，6 -二甲氧基-2 -甲磺醯基嘧啶。室溫下攞拌混合液2 4小時，然後緩緩以1 0毫升水水解，其出值K醋酸調到 5 >並K高真空蒸餾去除溶劑。在殘餘物中加入1 〇〇毫升醋酸乙酯，K水清洗，Μ硫酸鈉乾燥，及蒸餾除去溶劑，在殘餘物中邡入1 0亳升甲基第三丁基醚，再Κ抽氣過滤此沈澱物。乾燥此產物得到1 . 6克白色粉末。產率：24.5¾ 熔點：1 4 3 - 1 4 5/C 實例9 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先N·讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 -苯氧基-3-苯基- 2- (4 ,6 -二甲氧基-2-喈啶氧基）丁酸 1 , 3克3 -苯氧基-3 -苯基-2 - (4，6 -二甲氧基-2 -喀啶氧基 )丁酸甲酯（實例8)溶於20毫升MeOH及40毫升四氫呋喃，並加入3 . 7克1 0 % N a 0 Η溶液。混合液在6 0 °C攪拌6小時，並在室溫攒拌1 2小時，由減壓蒸餾去除溶劑，並在殘餘物中加人1 0 0氅升水。K醋酸乙酯萃取未反應的酯。水相層接著K稀鹽酸調到pH 1 - 2，並K醋酸乙酯萃取。K硫酸鎂乾燥，再蒸餾去除溶劑，得到1 . 0克白色粉末。 -4 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 五、發明説明（46 ) 產率：79.7¾ 熔點：5 0 - 5 5 °C 實例1 0 3 -苯氧基-3 -苯基- 2- (4,6 -二甲氧基-2-嘧啶硫基）丁酸甲酯 7 . 2克（2 5毫奠耳）3 -苯氧基-3 -苯基-2 -羥丁酸甲酯溶於5 0毫升二氯甲烷，加入3克三乙胺，並於攪拌下逐滴加人3 . 2克（2 8毫莫耳）甲烷磺醯氯。混合液在室溫下攪拌 2小時，Μ水清洗> K硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。在殘餘物 .中加入1 0 0 .毫升D MF ，並在0 °C 逐滴加入含1 2 . 9克（7 5毫莫耳）4 , 6 -二甲氧嘧啶-2 -硫醇及8 . 4克（1 0 0亳莫耳）碳酸氫鈉之1 0 0毫升D M F懸浮液。於室溫下携拌2小時再於6 0 °C搜拌2小時 > 將此渴合液倒進1升之冰水中，接著抽氣過濾掉沈澱物。乾燥結果得到4 . 2.克白色粉末。產率：38¾ ' 表4所述化合物乃以類似上列實例之方法製得表 4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

-49- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7

7 B 五、發明説明（47 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Ex. No. R6 R4 R5 R1 Y M.p. [*C] 4.1 苯基苯基 . 甲基 och3 0 100-103 4.2 苯基苯基甲基 OH 0 5 0-5 5 4.3 苯基苯基甲基 och3 S 4.4 苯基苯.越咿基 OH s 4.5 苯基苯基異-丙基 och3 0 4.6 苯基苯基異-丙基 OH 0 4.7 笨基甲基甲基 och3 0 4.8 本基甲基甲基 OH 0 4· 9 4-溴苯基苯基甲基 och3 0 130-135 4.10 4 -溴苯基苯基，甲基 OH o 155-160 4.11 2-氣苯基苯基甲基 och3 〇 128-134 4.12 2-氟苯基 "JtA Ji/* 本S 甲基 OH 0 170-171 4.13 3-氟苯基苯* 甲基 och3 〇 85- 90 4.14 3_氟苯基苯基甲基 OH o 167-169 4.15 4-氟苯基苯基 :甲基 och3 o 115-116 4.16 4-氣苯基苯基 +甲摇 OH . 〇 122-125 4.17 4 -氯苯基苯基甲葙 och3 o 油狀物 4.18 氮苯基苯基甲摇 OH 〇 94- 98 4.19 甲苯基苯基甲基〇ch3 0 100-114 4.20 4_甲苯基苯基甲基 OH 0 Oil 4.21 4-硝苯基苯基甲基 och3 0 4.22 4_硝苯基' 本基甲基 OH 0 4.23 苯基. 2-Μ苯基甲基 och3 o 130-132 4.24 苯基 2-氟苯基甲基 OH 0 194-195 4.25 笨基 3-甲氧苯基甲基 och3 o 油狀物 4.26 笨基 3-甲氧苯基甲 OH o 油狀物 4.27 苯基異-丙苯基' 甲基 och3 0 4·28 苯® 4一異-丙苯基甲基 OH 0 4.29 苯基 4_溴苯基 -甲甚 och3 〇 129-131 4.30 繁基 4-溴苯基甲基 OH 〇油狀物 4.31 苯基 2-呋晴基甲基〇ch3 o 4.32 苯基 2_呋喃基甲基 OH o 4·33 苯基呋哺基· 甲基 och3 0 4.34 苯基 3-呋喃基甲基 OH 〇 4.35 苯基 2-噻吩基甲蕋 och3 0 -50- (諳^閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ 297公釐） A7 B7 五、發明説明（) 經濟部中央標準員工消会合作社印 %

Ex. No- R6 R4 R5 R1 Y M*p. C*c] 4.36 苯基 2-噻吩基甲綦 OH 〇 4.37 苯基 3-噃吩基甲基 och3 〇 4.38 苯基· 3-_吩基甲基 OH 〇 4.39 3-甲苯基苯基甲基〇CH3 〇 155 4.40 3-甲苯基 . 苯基甲基 OH 〇 100-101 4 · 41 〇異-丙苯基苯基甲基〇CH3 〇 130-131 / ·. 4.42 丨4_舆-丙苯基苯基甲基 OH 〇 230 4ι43 笨基 4_氮苯基甲基〇CH3 〇 143-144 4.44 苯莪 4-氮苯基甲基 OH 〇 90- 92 4.45 苯基甲苯基甲基〇CH3 〇 179-180 4.46 苯基 2-甲苯基甲* OH 〇 4.47 2-甲苯基苯基甲基〇CH3 〇 95-114 4.48 2-甲苯基苯基甲基 OH 〇 80- 85 4.49 苯基_ 4-甲笨基甲基 OCH3 〇 110-112 4.50 苯基_ 4-甲苯基甲基 OH 〇 156-157 4.51 苯基 3-甲苯基甲基 OCH3 〇油狀物 4.52 苯基甲苯基 : 甲基 OH 〇 158-160 4-53 4_甲氧苯基苯基甲基 OCH3 〇 157-158 4.54 4-甲氧苯基苯基> 甲基 OH 〇 106-107 4-55 苯基 4-氟笨基甲基 OCH3 〇 160-165 4.56 苯基 4_氟苯基 . 甲基 OH 〇 99-100 4.57 4一甲硫苯基苯基甲基〇CH3 〇 160-163 ,4.58 4_甲硫苯基笨'基甲基 OH 〇 248-250 4.59 4-_第三-. 丁_笨基苯基甲基〇CH3 〇 106-110 4.60 4_第三-Γ苯基苯基甲基 OH 〇 250 4.61 苯基苯基乙基〇CH3 〇 115-117 4.62 苯基苯基乙基 OH 0 84- 85 4.63 乙舅苯基苯* 甲基 OCH3 0 157-159 4.64 4-羥苯基苯基甲基 OH 0 80- 90 -51- 请閱讀背之注意事項再本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）

Claims

L·-· f'\ . ’’，广.^

ύό fJ 〇 ϋ 第84103012號專利申請案中文補充説明書(85年9月）表5 説明書中作爲内皮素受體之表2及表4化合物的親和力(共同測定，依説明書第31頁之方法測量）化合物 ETA-受體之Kil> M/1] 2.08 0,58 2.12 7,0 2.18 1,3 2.48 2.1 2.56 2,16 2.66 0,86 2.88 0,66 2.90 0,53 2.94 2,5 4.02 0,70 4.12 0,86 4.16 0,83 4.18 0,78 4.20 0.72 4.24 1,90 4.26 0,37 4.40 1,48 4.48 0,32 4.50 1,36 4.52 2,1 4.54 0,67 4.56 3,22 4.62 0,14 L·-· f'\ . ’’，广.^

ύό fJ 〇 ϋ 第84103012號專利申請案中文補充説明書(85年9月）表5 説明書中作爲内皮素受體之表2及表4化合物的親和力(共同測定，依説明書第31頁之方法測量）化合物 ETA-受體之Kil> M/1] 2.08 0,58 2.12 7,0 2.18 1,3 2.48 2.1 2.56 2,16 2.66 0,86 2.88 0,66 2.90 0,53 2.94 2,5 4.02 0,70 4.12 0,86 4.16 0,83 4.18 0,78 4.20 0.72 4.24 1,90 4.26 0,37 4.40 1,48 4.48 0,32 4.50 1,36 4.52 2,1 4.54 0,67 4.56 3,22 4.62 0,14 笔84103012號專利申請案中文申請專利範圍修正本(87牢11月、申請專利範圍

一種作為内皮素受體抑制劑之醫藥組合物，其丨糸包含如式I之羧酸衍生物： R 2 R — Ζ R I • cI, R- R

其中R為甲醯基、C 0 2 Η或可水解成C 0 0 Η的基團，而其他取代基如下定義： R2 為鹵素、C η - C 4 -烷基、C i - C 4 -鹵烷基、C a - C 4烷氧基、C i - C 4 -鹵烷氧基或烷硫基；為氮或C R 1 4，其中R 1 4為氫或與R 3共同形成3或4 員伸烷基或伸烯基鏈，各鏈上一亞甲基為氧所取代 X (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 R3 為鹵素、烷基、Ci-Cf鹵烷基、Ci-C4-烷氧基、C 1 - C 4 -鹵焼氧基、C 1 - C 4 -镜硫基或如上所示， R 3鍵聯至R 1 4而形成5或6員環； R 4 為C i - C : -烷基，其可帶有一到五個鹵原子及/或 Μ下基團之一：Cx-Cc烷氧基、Ca-C4-烷硫基、氰基、C 1 - C 8 - _院親基、C 1 - C 8 -综氧鑛基、筆基、笨氧基或苯羰基，其中笨基可帶一至五個鹵原子及/或一至二個下列基團：C 1 - C 4 -综基、C 1 - C 4 -齒焼基、 C τ - C 4 -垸氧基、C i - C 4 -鹵烷氧基及/或C α - C 4 -烷硫基； 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2!ΟΧ297公釐）笔84103012號專利申請案中文申請專利範圍修正本(87牢11月、申請專利範圍

一種作為内皮素受體抑制劑之醫藥組合物，其丨糸包含如式I之羧酸衍生物： R 2 R — Ζ R I • cI, R- R

其中R為甲醯基、C 0 2 Η或可水解成C 0 0 Η的基團，而其他取代基如下定義： R2 為鹵素、C η - C 4 -烷基、C i - C 4 -鹵烷基、C a - C 4烷氧基、C i - C 4 -鹵烷氧基或烷硫基；為氮或C R 1 4，其中R 1 4為氫或與R 3共同形成3或4 員伸烷基或伸烯基鏈，各鏈上一亞甲基為氧所取代 X (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 R3 為鹵素、烷基、Ci-Cf鹵烷基、Ci-C4-烷氧基、C 1 - C 4 -鹵焼氧基、C 1 - C 4 -镜硫基或如上所示， R 3鍵聯至R 1 4而形成5或6員環； R 4 為C i - C : -烷基，其可帶有一到五個鹵原子及/或 Μ下基團之一：Cx-Cc烷氧基、Ca-C4-烷硫基、氰基、C 1 - C 8 - _院親基、C 1 - C 8 -综氧鑛基、筆基、笨氧基或苯羰基，其中笨基可帶一至五個鹵原子及/或一至二個下列基團：C 1 - C 4 -综基、C 1 - C 4 -齒焼基、 C τ - C 4 -垸氧基、C i - C 4 -鹵烷氧基及/或C α - C 4 -烷硫基； 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2!ΟΧ297公釐） ABCD 六、申請專利範圍經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 C 1 -C 1 0 ••vLi 基 > 其可 W 有 — 到五個鹵原子並 W 有下列基團之 — 五 i：^J 貝雜芳環其含有一至三画氮原子及 / 或一画硫或氧原子並册 Tf7 有 — 到四個鹵原子及 / 或到二個下列基圑 Cl -c Λ ~ 综基、 Cl -C 4 * 鹵焼基 ·、 L 1 -C 4· ™ 烷氧基、 Cx -C 4 ~ 鹵综氧基 C 1 -C 4 — 综硫基及 / 或苯基 > Cs -C 12 -環烷基或C 3 - Ca 2 - 環烯基，其各含有 — 個氧或硫原子且 ΛΗ: m 有一至五個鹵原子及 / 或 Μ 下基團之一 C 1 -C 4 ~ 综基 Cl -C 4 — 综氧基、 C 1 -C 4 _ 综硫基、氰基、 C 1 -C 8 一烷 ¥山 m 基、 Cl -C 3 — 综氧 JI:山 m 基笨基苯氧基或苯 m 基 j 其中笨基可帶有 —— 至五個鹵原子及 / 或 — 到二個下列基團： Cl -C 4 一 Μ 基 C 1 -C 鹵 ’院基 Cl -C 4 ~ 垸氧基 _、 Cl -C 4 — 鹵综氧基及 / 或 Cl -C 4 _ 垸硫 .基 » C3 -C a " 浠基或 C 3 -C 6 ~ 炔基 * 其各帶有 — 至. 五個鹵原子及 / 或 Μ 下基團之一 : Ca -C 4 — 综基、 C X -C 4 一燒氧基、 Cl -C 综 Si 基氰基 Cl -C 8 一燒 m 基 .、 (：! -C s "* 综氧歹灰基 Λ ~f--h 基、笨氧基或笨 if山 m 基 t 其中筆基可帶有 — 到五個鹵原子及 / 或一到二個下列基圑 Cl -c 4, ~ 综基、 C 1 -C 4 _ 鹵烷基 _、 Cl -C 4 ~ .院氧基、 Cl ~c Λ ~ 鹵烷氧基及 / 或 C 1 -C 4 — ίύ 硫基 t 五或 _ι_ 員雜芳環 » 其含有 — 至三個氮原 .子及 / 或一画硫或氧原子且 Ψβ 有一到四個鹵原子及 / 或一或二個下列基圑 -c 烷基、 C! -C 4 _ 鹵燒基、t (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Q 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） ABCD 六、申請專利範圍 C i - C 4 -垸氧基、C α - C 4 -鹵烷氧基、C i - C 4 -垸硫基、笨基、笨氧基或笨羰基，其中笨基可帶有一至五個鹵原子及/或一至三個下列基團：C 1 - C 4 -垸基、 C a - C 4 -鹵烷基、C a - C 4 -烷氧基、C t - C 4 -齒烷氧基及 _ /或C 1 - C λ - i完硫基；苯基或萘基，其各可為一或多涸下列基團所取代：鹵素、硝基、氰基、羥基、C i - C 4 -垸基、C a - C 4 -鹵综基、C 1 - C 4 -院氧基、C 1 - C 4 -鹵焼氧基、笨氧基、 Ci-C4 -院硫基、胺基、Ci-C4 -综胺基或Ci-CU -二综胺基； R 4與R 5和相鄱的碳原子一起形成一個3到8員環，其可含有一個氧或硫原子且可帶有一到三個下列基圑：C 1 _ C 4 _综基、鹵素、C 1 - C 4 _鹵燒基、C 1 - C 4 _综氧基、Ci -c4-鹵烷氧基及/或C: -c4-烷硫基I R5 為氫、Ci-Cf垸基、c3-cs-:唏基、c3-cs-炔基、 C 3 - C 3 -環燒基、C 1 - C 4 -鹵焼基、C 1 - C 4 -综氧院基、 C 1 - C 4 -烷硫焼基、苯基或如上所示，R 5鍵聯至R 4形成一個3至8員環； Re 為U - C 3 -烷基、C 3 - C β -烯基、C 3 - C s -炔基或經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) C 3 - C s -環烷基，上列各基團可Μ下列基圑取代一到 f 多次：鹵素、硝基、氰基、C i - C 4 -综氧基__、 C 3 - C <3 -烯氧基、C 3 - C s -炔氧基、C : - C 4 -垸硫基、 C i - C 4 S烷氧基、C : - C 4 -垸羰基、C ：L - C 4 -垸氧羰棊、C i - C 4 -烷胺基，二C 1 - C 4 -垸胺基、苯基、笨氧基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A8 C8 Uo 六、申請專利範圍 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 或為Μ下基團取代一或多次（如一到三次：）之苯基 :鹵素、5¾基、氰基、Ca-C4-垸基、Ci-C-鹵烷基、C i - C 4 -烷氧基、C i - C 4 -鹵烷氧基或C i - C 4 -烷硫基 > . 笨基或萘基.，各可為一或多®下列基圑取代：鹵素、硝基、氣基、羥基、胺基、C a - C 4 -烷基、 C i - C 4 -鹵烷基、C i - C 4 -烷氧基、C i - C 4 -鹵垸氧基、笨氧基、C a - C 4 -烷硫基、C i - C 4 -垸胺基或C : - C 4 -二烷胺基；五或六員雜芳環，其含有一到三個氮原子及/或一個硫或氧原子且可帶有一到四涸鹵原子及/或一或二個下列基團：C i - C 4 -烷基、C : - C 4 -鹵烷基、 Cl_C4_:院氧基、Cl_C4_鹵院氧基、Cl_C4_掠硫基、笨基、笨氧基或苯羰基，其中苯基可帶有一至五涸鹵原子及/或一至三個Μ下基團：C : - C 4 -垸基、 C i - C 4 -鹵烷基、C : - C 4 -烷氧基、C 1 - C 4 -鹵烷氧基及 /或C i - C 4 -垸硫基； Y 為硫或氧或是一單鍵；乙為硫或氧。經濟部中央標準局貞工消費合作社印製 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4见格（210X297公釐）