JP2007131645A - カルボン酸誘導体を有する医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】一般式Iのカルボン酸誘導体を有する医薬組成物
【選択図】なし
Description
Nature 332 (1988) 411 - 415; FEBS Letters 231 (1988) 440 - 444,及びBiochem. Biiophys. Res. Commun. 154(1988) 868 - 875 Japan J. Hypertension 12 (1989) 79, J. Vascular Med. Biology 2 (1990) 207, J. Am. Med. Association 264 (1990) 2868
R2は、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ又はC1〜C4アルキルチオを表し;
Xは、窒素又はCR14であり、その際、R14は水素又はR3と一緒になって3〜4員のアルキレン鎖又はアルケニレン鎖を表し、その際、それぞれの場合、1個のメチレン基は酸素により置き換えられている;
R3は、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C4アルキルチオを表すか、又はR3はR14と前記したように結合して5〜6員環を形成し;
R4は、C1〜C10アルキル、これは1〜5個までのハロゲン原子及び/又は1個の次の基を有することができる:C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルチオ、シアノ、C1〜C8アルキルカルボニル、C1〜C8アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ又はフェニルカルボニル、その際フェニル基はそれぞれ、1〜5個までのハロゲン原子及び/又は1〜3個までの次の基を有することができる:C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ及び/又はC1〜C4アルキルチオ;
C1〜C10アルキル、これは1〜5個までのハロゲン原子を有することができ、1個の次の基を有する:5員のヘテロ芳香環、これは1〜3個までの窒素原子及び/又は1個の硫黄原子又は酸素原子を含有し、及びこれは1〜4個までのハロゲン原子及び/又は1又は2個の次の基を有する:C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C4アルキルチオ及び/又はフェニル;
C3〜C12シクロアルキル又はC3〜C12シクロアルケニル、これらのそれぞれは1個の酸素原子又は硫黄原子を含有することができ、及び1〜5個までのハロゲン原子及び/又は1個の次の基を有することができる:C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルチオ、シアノ、C1〜C8アルキルカルボニル、C1〜C8アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ又はフェニルカルボニル、その際、フェニル基はそれぞれ1〜5個までのハロゲン原子及び/又は1〜3個までの次の基を有することができる:C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ及び/又はC1〜C4アルキルチオ;
C3〜C6アルケニル又はC3〜C6アルキニル、これらのそれぞれは1〜5個までのハロゲン原子及び/又は1個の次の基を有することができる:C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルチオ、シアノ、C1〜C8アルキルカルボニル、C1〜C8アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ又はフェニルカルボニル、その際、フェニル基はそれぞれ1〜5個までのハロゲン原子及び/又は1〜3個までの次の基を有することができる:C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ及び/又はC1〜C4アルキルチオ;
5又は6員のヘテロ芳香環、これは1〜3個までの窒素原子を含有し及び/又は1個の硫黄原子又は酸素原子を含有し、及びこれは1〜4個までのハロゲン原子及び/又は1又は2個の次の基を有することができる:C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C4アルキルチオ、フェニル、フェノキシ又はフェニルカルボニル、その際、フェニル基はそれぞれ1〜5個のハロゲン原子及び/又は1〜3個までの次の基を有することができる:C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ及び/又はC1〜C4アルキルチオ;
フェニル又はナフチル、これらのそれぞれは1個以上の次の基により置換されていることができる:ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、フェノキシ、C1〜C4アルキルチオ、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ又はC1〜C4ジアルキルアミノ;
R4及びR5は、隣接する炭素原子と一緒になって、3〜8員の環を形成し、これは1個の酸素原子又は硫黄原子を含有することができ、1〜3個までの次の基を有することができる:C1〜C4アルキル、ハロゲン、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ及び/又はC1〜C4アルキルチオ;
R5は、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6アルケニル、C3〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシアルキル、C1〜C4アルキルチオアルキル、フェニルを表すか、又はR5はR4と結合して前記したように3〜8員環を形成し;
R6は、C1〜C8アルキル、C3〜C6アルケニル、C3〜C6アルキニル又はC3〜C8シクロアルキルを表し、これらの基のそれぞれは次の基により1箇所以上置換されることができる:ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1〜C4アルコキシ、C3〜C6アルケニルオキシ、C3〜C6アルキニルオキシ、C1〜C4アルキルチオ、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C4アルキルカルボニル、C1〜C4アルコキシカルボニル、C1〜C4アルキルアミノ、ジ−C1〜C4アルキルアミノ、フェニル、フェノキシ又は1箇所以上、例えば1から3箇所ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ又はC1〜C4アルキルチオにより置換されているフェニル;
フェニル又はナフチル、これらのそれぞれは、1個以上の次の基により置換されていることができる:ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、フェノキシ、C1〜C4アルキルチオ、C1〜C4アルキルアミノ又はC1〜C4ジアルキルアミノ;
5又は6員のヘテロ芳香環、これは1〜3個の窒素原子及び/又は1個の硫黄原子又は酸素原子を含有し、及びこれは1〜4個までのハロゲン原子及び/又は1又は2個の次の基を有することができる:C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C4アルキルチオ、フェニル、フェノキシ又はフェニルカルボニル、その際、フェニル基はそれぞれ1〜5個までのハロゲン原子及び/又は1〜3個までの次の基を有することができる:C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ及び/又はC1〜C4アルキルチオ;
Yは硫黄又は酸素又は単結合を表し;
Zは硫黄又は酸素を表す。
a) 水素;
b) スクシンイミジルオキシ;
c) 窒素原子を介して結合した5員のヘテロ芳香環、例えばピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル及びチアゾリル、これらは1個又は2個のハロゲン原子、特にフッ素及び塩素及び/又は1個又は2個の次の基を有することができる:
C1〜C4アルキル、例えばメチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、2−メチル−2−プロピル、2−メチル−1−プロピル、1−ブチル、2−ブチル;
C1〜C4ハロアルキル、特にC1〜C2ハロアルキル、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、トリクロロメチル、1−フルオロエチル、2−フルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2−クロロ−2,2−ジフルオロエチル、2,2−ジクロロ−2−フルオロエチル、2,2,2−トリクロロエチル及びペンタフルオロエチル;
C1〜C4ハロアルコキシ、特にC1〜C2ハロアルコキシ、例えばジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロジフルオロメトキシ、1−フルオロエトキシ、2−フルオロエトキシ、2,2−ジフルオロエトキシ、1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、2−クロロ−1,1,2−トリフルオロエトキシ、及びペンタフルオロエトキシ、特にトリフルオロメトキシ;
C1〜C4アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、1−メチルエトキシ、ブトキシ、1−メチルプロポキシ、2−メチルプロポキシ、1,1−ジメチルエトキシ、特にメトキシ、エトキシ、1−メチルエトキシ;
C1〜C4アルキルチオ、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、1−メチルエチルチオ、ブチルチオ、1−メチルプロピルチオ、2−メチルプロピルチオ、1,1−ジメチルエチルチオ、特にメチルチオ及びエチルチオ。
水素
C1〜C8アルキル、特に前記したようなC1〜C4アルキル;
C3〜C6アルケニル、例えば2−プロペニル、2−ブテニル、3−ブテニル、1−メチル−2−プロペニル、2−メチル−2−プロペニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、1−メチル−2−ブテニル、2−メチル−2−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−メチル−3−ブテニル、2−メチル−3−ブテニル、3−メチル−3−ブテニル、1,1−ジメチル−2−プロペニル、1,2−ジメチル−2−プロペニル、1−エチル−2−プロペニル、2−ヘキセニル、3−ヘキセニル、4−ヘキセニル、5−ヘキセニル、1−メチル−2−ペンテニル、2−メチル−2−ペンテニル、3−メチル−2−ペンテニル、4−メチル−2−ペンテニル、3−メチル−3−ペンテニル、4−メチル−3−ペンテニル、1−メチル−4−ペンテニル、2−メチル−4−ペンテニル、3−メチル−4−ペンテニル、4−メチル−4−ペンテニル、1,1−ジメチル−2−ブテニル、1,1−ジメチル−3−ブテニル、1,2−ジメチル−2−ブテニル、1,2−ジメチル−3−ブテニル、1,3−ジメチル−2−ブテニル、1,3−ジメチル−3−ブテニル、2,2−ジメチル−3−ブテニル、2,3−ジメチル−2−ブテニル、2,3−ジメチル−3−ブテニル、1−エチル−2−ブテニル、1−エチル−3−ブテニル、2−エチル−2−ブテニル、2−エチル−3−ブテニル、1,1,2−トリメチル−2−プロペニル、1−エチル−1−メチル−2−プロペニル及び1−エチル−2−メチル−2−プロペニル、特に2−プロペニル、2−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル及び3−メチル−2−ペンテニル;
C3〜C6アルキニル、例えば2−プロピニル、2−ブチニル、1−メチル−2−プロピニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−メチル−3−ブチニル、2−メチル−3−ブチニル、1−メチル−2−ブチニル、1,1−ジメチル−2−プロピニル、1−エチル−2−プロピニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル、5−ヘキシニル、1−メチル−2−ペンチニル、1−メチル−3−ペンチニル、1−メチル−4−ペンチニル、2−メチル−3−ペンチニル、2−メチル−4−ペンチニル、3−メチル−4−ペンチニル、4−メチル−2−ペンチニル、1,1−ジメチル−2−ブチニル、1,1−ジメチル−3−ブチニル、1,2−ジメチル−3−ブチニル、2,2−ジメチル−3−ブチニル、1−エチル−2−ブチニル、1−エチル−3−ブチニル、2−エチル−3−ブチニル及び1−エチル−1−メチル−2−プロピニル、有利に2−プロピニル、2−ブチニル、1−メチル−2−プロピニル及び1−メチル−2−ブチニル、特に2−プロピニル;
C3〜C8シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチル、これはアルキル、シクロアルキル、アルケニル及びアルキニル基に対してそれぞれの場合、1〜5個のハロゲン原子、特にフッ素又は塩素、及び/又は1又は2個の次の基を有することができる:
前記したようなC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルチオ、C1〜C4ハロアルコキシ、C3〜C6アルケニルオキシ、C3〜C6アルケニルチオ、C3〜C6アルキルオキシ、C3〜C6kアルキルチオ、その際、これらの基中に存在するアルケニル及びアルキニル部分は有利に前記したものを表す;
C1〜C4アルキルカルボニル、例えば、特にメチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、1−メチルエチルカルボニル、ブチルカルボニル、1−メチルプロピルカルボニル、2−メチルプロピルカルボニル、1,1−ジメチルエチルカルボニル;
C1〜C4アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、1−メチルエトキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、1−メチルプロピルオキシカルボニル、2−メチルプロピルオキシカルボニル、1,1−ジメチルエトキシカルボニル;
C3〜C6アルケニルカルボニル、C3〜C6アルキニルカルボニル、C3〜C6アルケニルオキシカルボニル及びC3〜C6アルキニルオキシカルボニル、その際、アルケニル及びアルキニル基は有利に前記したようなものである;
非置換又は1箇所以上、例えば1〜3箇所、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ又はC1〜C4アルキルチオにより置換されたフェニル、例えば2−フルオロフェニル、3−クロロフェニル、4−ブロモフェニル、2−メチルフェニル、3−ニトロフェニル、4−シアノフェニル、2−トリフルオロメチルフェニル、3−メトキシフェニル、4−トリフルオロエトキシフェニル、2−メチルチオフェニル、2,4−ジクロロフェニル、2−メトキシ−3−メチルフェニル、2,4−ジメトキシフェニル、2−ニトロ−5−シアノフェニル、2,6−ジフルオロフェニル;
ジ−C1〜C4アルキルアミノ、例えば特に、ジメチルアミノ、ジプロピルアミノ、N−プロピル−N−メチルアミノ、N−イソプロピル−N−エチルアミノ、N−イソプロピル−N−プロピルアミノ;
R7及びR8は、1個以上、例えば1〜3個次の基により置換されていることができるフェニルでもある:ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ又はC1〜C4アルキルチオ、特に前記したようなもの;
又はR7及びR8は一緒になってC4〜C7アルキレン鎖を表し、これは閉じて環を形成し、非置換であるか又は例えばC1〜C4アルキルにより置換されており、及び酸素、硫黄又は窒素からなるグループから選択されるヘテロ原子を含有することもできる、例えば−(CH2)4−、−(CH2)5−、−(CH2)6−、−(CH2)7−、−(CH2)2−O−(CH2)2−、−CH2−S−(CH2)3−、−(CH2)2−O−(CH2)3−、−NH−(CH2)3−、−CH2−NH−(CH2)2−、−CH2−CH=CH−CH2−、−CH=CH−(CH2)3−。
水素、アルカリ金属、例えばリチウム、ナトリウム、カリウムのカチオン又はアルカリ土類金属、例えばカルシウム、マグネシウム及びバリウムのカチオン又は周囲と相容性の有機アンモニウムイオン、例えば第3級C1〜C4アルキルアンモニウム又はアンモニウムイオン;
前記したようなC3〜C8シクロアルキル、これは1〜3個までのC1〜C4アルキル基を有することができる;
C1〜C8アルキル、例えば、特にメチル、エチル、プロピル、1−メチルエチル、ブチル、1−メチルプロピル、2−メチルプロピル、1,1−ジメチルエチル、ペンチル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、1,2−ジメチルプロピル、1,1−ジメチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、1−エチルプロピル、ヘキシル、1−メチルペンチル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、4−メチルペンチル、1,2−ジメチルブチル、1,3−ジメチルブチル、2,3−ジメチルブチル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、1,1,2−トリメチルプロピル、1,2,2−トリメチルプロピル、1−エチルブチル、2−エチルブチル、1−エチル−2−メチルプロピル、これらは1〜5個までのハロゲン原子、特にフッ素及び塩素及び/又は1個の次の基を有することができる:
C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルチオ、シアノ、C1〜C4アルキルカルボニル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ又はフェニルカルボニル、その際、芳香族基はそれぞれ1〜5個のハロゲン原子及び/又は1〜3個の次の基を有することができる:ニトロ、シアノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ及び/又はC1〜C4アルキルチオ、特に前記したようなもの;
前記したようなC1〜C8アルキル、これは1〜5個までのハロゲン原子、特にフッ素及び/又は塩素を有することができ、1個の次の基を有する:1〜3個までの窒素原子を含有する5員のヘテロ芳香環、又は1個の窒素原子及び1個の酸素原子又は硫黄原子を含有する5員のヘテロ芳香環、これは1〜4個のハロゲン原子及び/又は1又は2個の次の基を有することができる:
ニトロ、シアノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、フェニル、C1〜C4ハロアルコキシ及び/又はC1〜C4アルキルチオ。次のものが特に有利に挙げられる:1−ピラゾリル、3−メチル−1−ピラゾリル、4−メチル−1−ピラゾリル、3,5−ジメチル−1−ピラゾリル、3−フェニル−1−ピラゾリル、4−フェニル−1−ピラゾリル、4−クロロ−1−ピラゾリル、4−ブロモ−1−ピラゾリル、1−イミダゾリル、1−ベンズイミダゾリル、1,2,4−トリアゾール−1−イル、3−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル、5−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル、1−ベンズトリアゾリル、3−イソプロピル−5−イソキサゾリル、3−メチル−5−イソキサゾリル、2−オキサゾリル、2−チアゾリル、2−イミダゾリル、3−エチル−5−イソオキサゾリル、3−フェニル−5−イソキサゾリル、3−t−ブチル−5−イソキサゾリル;
2位に次の基を有するC2〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシイミノ、C3〜C6アルキルオキシイミノ、C3〜C6ハロアルケニルオキシイミノ又はベンジルオキシイミノ;
C3〜C6アルケニル又はC3〜C6アルキニル、その際、これらの基はそれぞれ1〜5個までのハロゲン原子を有することができる;
R10は1〜5個までのハロゲン原子及び/又は1〜3個までの次の基を有することができるフェニルであることができる:ニトロ、シアノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ及び/又はC1〜C4アルキルチオ、特に前記したようなもの;
窒素原子を介して結合している5員のヘテロ芳香環、これは1〜3個までの窒素原子を含有し、1又は2個のハロゲン原子及び/又は1又は2個の次の基を含有する:C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、フェニル、C1〜C4ハロアルコキシ及び/又はC1〜C4アルキルチオ。次のものが特に有利に挙げられる:1−ピラゾリル、3−メチル−1−ピラゾリル、4−メチル−1−ピラゾリル、3,5−ジメチル−1−ピラゾリル、3−フェニル−1−ピラゾリル、4−フェニル−1−ピラゾリル、4−クロロ−1−ピラゾリル、4−ブロモ−1−ピラゾリル、1−イミダゾリル、1−ベンズイミダゾリル、1,2,4−トリアゾール−1−イル、3−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル、5−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル、1−ベンズトリアゾリル、3,4−ジクロロ−1−イミダゾリル;
R10は基:
C1〜C8アルキル、C3〜C6アルケニル、C3〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、これらの基についてC1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルチオ及び/又は置換又は非置換のフェニル基、特に前記したようなものを有することができる;
1個以上、例えば1〜3個次の置換基により置換されていることができるフェニル:ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ又はC1〜C4アルキルチオ、その際これらの基は特に前記したようなものに相応する;
又はR11及びR12は一緒になってC3〜C12アルキレン鎖を粗合わし、これは1〜3個までのC1〜C4アルキル基を有することができ、酸素、硫黄及び窒素からなるグループから選択されるヘテロ原子を含有する、特にR7及びR8に挙げられたようなもの。
C1〜C4アルキル、C3〜C6アルケニル、C3〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、特に前記したようなもの、この基について前記のようなC1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルチオ及び/又はフェニル基を有することもできる;
非置換又は置換されたフェニル、特に前記したようなもの。
R2は、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C4アルキルチオ基及びR1において特に言及されたハロゲン原子、特に塩素、メチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、特に有利にメトキシである;
Xは、窒素又はCR14である;
R14は、水素又はR3と一緒になって4〜5員のアルキレン又はアルケニレン鎖を表し、この鎖においてそれぞれの場合、1個のメチレン基は酸素に置き換えられている、例えば−CH2−CH2−O−、−CH=CH−O−、−CH2−CH2−CH2−O−、−CH=CH−CH2O−、特に水素及び−CH2−CH2−O−である;
R3は、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C4アルキルチオ基及びR1において挙げられたハロゲン原子、特に塩素、メチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシであるか、又は前記したようにR14と結合し5又は6員環を形成し、R3は特に有利にメトキシである;
R4は、R1において特に挙げられたC1〜C10アルキル、これは1〜5個までのハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、特にフッ素及び塩素、及び/又は1個の次の基を有することができる:アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェニルカルボニル、R1において一般に及び特に挙げられたようなもの;
前記したようなC1〜C10アルキル、これは前記したような1〜5個までのハロゲン原子、特にフッ素及び塩素を含有することができ、R1において前記されたような比置換又は置換された5員のヘテロ芳香環を有する;
C3〜C12シクロアルキル、特にC3〜C7シクロアルキル、又はC3〜C12シクロアルケニル、特にC4〜C7シクロアルケニル、飽和又は不飽和の環における1個のメチレン基について酸素原子又は硫黄原子と置き換えることができる、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、シクロプロペニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチオピラニル、その際、シクロアルキル及びシクロアルケニル基は、前記したような1〜5個までのハロゲン原子、特にフッ素又は塩素、及び/又は1個の次の基により置換されていることができる:C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルチオ、シアノ、C1〜C8アルキルカルボニル、C1〜C8アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェニルカルボニル、一般に及び特に前記したようなもの;
R1において記載されたようなC3〜C6アルケニル又はC3〜C6アルキニル、これは前記したような1〜5個までのハロゲン原子、特にフッ素及び塩素、及び/又は次の基を有することができる:
C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルチオ、シアノ、C1〜C8アルキルカルボニル、C1〜C8アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェニルカルボニル、一般に及び特に前記したようなもの;
5又は6員のヘタリル、例えばフリル、チエニル、ピリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、例えば2−フラニル、3−フラニル、2−チエニル、3−チエニル、3−イソキサゾリル、4−イソキサゾリル、5−イソキサゾリル、3−イソチアゾリル、4−イソチアゾリル、5−イソチアゾリル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリル、2−ピロリル、3−ピロリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル、5−ピラゾリル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、オキサ−2,4−ジアゾリル、オキサ−3,4−ジアゾリル、チア−2,4−ジアゾリル、チア−3,4−ジアゾリル及びチアゾリル、その際、ヘテロ芳香環は、1〜5個までの前記したようなハロゲン原子、特にフッ素及び塩素、及び/又は1〜3個までの次の基を有することができる:
C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルチオ、シアノ、ニトロ、C1〜C8アルキルカルボニル、C1〜C8アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェニルカルボニル、一般に及び特に前記したようなもの;
R4はフェニル又はナフチルでもあり、これは1個以上、例えば1〜3個の次の基により置換されていることができる:ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C4アルキルチオ、C1〜C4アルキルアミノ、ジ−C1〜C4アルキルアミノ、C1〜C4アルキルカルボニル、C1〜C4アルコキシカルボニル、特にR7及びR8について前記したようなもの、及び、例えば3−ヒドロキシフェニル、4−ジメチルアミノフェニル、2−メルカプトフェニル、3−メトキシカルボニルフェニル、4−アセチルフェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、3−ブロモ−2−ナフチル、4−メチル−1−ナフチル、5−メトキシ−1−ナフチル、6−トリフルオロメチル−1−ナフチル、7−クロロ−1−ナフチル、8−ヒドロキシ−1−ナフチル;
又はR4及びR5は隣接する炭素原子と一緒になって3〜6員環を形成し、これは酸素原子又は硫黄原子を含有することができ、非置換であるか又は環の大きさに依存して1〜3個の次の基を有する:
C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C4アルキルチオ、一般に及び特に前記したようなもの;
R5は、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6アルケニル、C3〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシアルキル、C1〜C4アルキルチオアルキル又はフェニル、特にR4について前記したようなもの;
R6は、C1〜C8アルキル、C3〜C6アルケニル、C3〜C6アルキニル又はC3〜C8シクロアルキル、特に前記したようなもの、この基のそれぞれについて1箇所以上次のものにより置換されていることができる:
ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1〜C4アルコキシ、C3〜C6アルケニルオキシ、C3〜C6アルキニルオキシ、C1〜C4アルキルチオ、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C4アルキルカルボニル、C1〜C4アルキルオキシカルボニル、C1〜C4アルキルアミノ、ジ−C1〜C4アルキルアミノ又は非置換又は置換フェニル又はフェノキシ、特に前記したようなもの;
フェニル又はナフチル、これは1個以上の次の基により置換されていることができる:ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、フェノキシ、C1〜C4アルキルチオ、C1〜C4アルキルアミノ、又はC1〜C4ジアルキルアミノ、特にR7及びR4について前記したようなもの;
5又は6員のヘテロ芳香環、これは1〜3個の窒素原子及び/又は1個の硫黄原子又は酸素原子を含有し、これは1〜4個のハロゲン原子及び/又は1〜2個の次の基を有することができる:C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C4アルキルチオ、フェニル、フェノキシ又はフェニルカルボニル、その際、フェニル基はそれぞれ1〜5個のハロゲン原子及び/又は1〜3個の次の基を有することができる:
C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ及び/又はC1〜C4アルキルチオ、R4について前記したようなもの;
Yは硫黄、酸素又は単結合
Zは硫黄又は酸素。
受容体結合研究
複製されたヒトのETA受容体発現CHO細胞およびETA受容体と比較された60%を上回るETB受容体を有するモルモットの小脳膜を結合研究のために使用した。
ETA受容体発現CHO細胞を、 ウシ胎児血清10%、グルタミン1%、ペニシリン100U/mlおよびストレプトマイシン0.2%を含有するF12媒体(Gibco BRL、Gaithersburd、MD、USA)中で成長させた。48時間後に、この細胞をPBSを用いて洗浄し、かつトリプシン含有PBS0.05%と一緒に5分間培養した。次に、この混合物を、F12媒体を用いて中和し、かつ該細胞を、300×gで遠心分離した。細胞の溶解のために、ペレットを溶解緩衝液(トリス−HCl5mM、10%のグリセロールでpH7.4)で暫時洗浄し、次に、溶解緩衝液1ml当たり細胞107個の濃度で、4℃で30分間培養した。この膜を、20000×gで10分間遠心分離し、かつペレットを液体窒素中で貯蔵した。
ETA受容体とETB受容体との結合評価のために、膜を、培養緩衝液(トリス−HCl50mM、MnCl25mMでpH7.4、バシトラシン40μg/mlおよびBSA0.2%)中で、評価混合物当たり蛋白質50μgの濃度で懸濁させ、かつ25℃で、[125I]−ET1(ETA受容体評価)25pMまたは[125I]−RZ3(ETB受容体評価)25pMと一緒に、試験物質の存在下および不在で培養した。非特異性結合を、ET110-7Mを用いて測定した。30分後に、遊離放射リガンドおよび結合放射リガンドを、スカトロン・セル・コレクター(Skatron、Lier、Norway)中でGF/Bガラスフィルター(Whatman、英国)を通す濾過によって分離し、かつフィルターを、氷冷却したトリス−HCl緩衝液、BSA0.2%でpH7.4で洗浄した。フィルター上で捕集された放射能を、パッカード2200CAリキッドシンチレーションカウンター(Packard 2200 CA liquid scintillation counter)を用いて定量化した。
この評価系は、エンドセリン受容体のための機能細胞を基礎とする評価である。一定の細胞は、エンドセリン1(ET1)で刺激された場合に、細胞内カルシウム濃度の増大を示す。この増大は、カルシウム官能性染料で負荷されている無傷の細胞中で測定することができる。
体重250〜300gのオスのSDラット、アモバルビタールで麻酔をかけ、人工呼吸し、迷走神経を切断し、かつ脊髄を切断して殺した。頚動脈および頚静脈に、カテーテル導入処置した。
この試験は、エンドセリンによって、おそらく冠状管の収縮によって生じるマウスの突然心臓死の阻止およびエンドセリン受容体拮抗剤を用いる前処理を基礎とする。体重1kg当たり5mlの容量での10nmol/kgのエンドセリンの静脈注射の後、数分後に、この動物は死んだ。
先ず、収縮が、クレブス−ヘンゼライト溶液中、37℃およびpH7.3〜7.4で、2gの初期緊張および1時間の弛緩時間後にK+によってウサギ大動脈の区域で誘発される。洗浄後に、エンドセリン用量応答プロットは、最大にまで描かれる。
一般式VIの化合物の合成
例1
3−メトキシ−3−(3−メトキシフェニル)−2−ヒドロ酪酸メチル
3−(3−メトキシフェニル)−2,3−エポキシ酪酸メチル19.5g(88ミリモル)を無水メタノール200ml中に溶解し、かつ三フッ化ホウ素エーテラート0.1mlを添加する。この混合物を室温で12時間撹拌し、かつ溶剤を留去する。残分を、酢酸エチル中に溶解し、重炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄し、かつ硫酸ナトリウムにより乾燥させる。蒸留による溶剤の除去後に、パールイエローの油状物21.1gが残る。
収率:94%(ジアステレオマーの1:1の混合物)。
3−ベンジルオキシ−3−フェニル−2−ヒドロキシ酪酸メチル
3−フェニル−2,3−エポキシ酪酸メチル9.6g(50ミリモル)をベンジルアルコール150ml中に溶解し、かつ濃硫酸0.5mlを添加する。この混合物を50℃で6時間撹拌し、かつ室温に冷却させる。重炭酸ナトリウム溶液を用いる中和後に、過剰量のベンジルアルコールを、高真空下に留去し、かつ残分を、n−ヘキサン/酢酸エチル9:1を用いるシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。蒸留による溶剤の除去後に、無色の油状物6.5gが残る。
収率:43%(ジアステレオマーの3:2の混合物)。
例3
3−ベンジルオキシ−3−フェニル−2−(4,6−ジメトキシ−2−ピリミジニル)オキシ酪酸メチル
3−ベンジルオキシ−3−フェニル−2−ヒドロキシ酪酸メチル(化合物1.1)3g(10ミリモル)をジメチルホルムアミド40ml中に溶解し、かつ水素化ナトリウム0.3g(12ミリモル)を添加する。この混合物を1時間撹拌し、次に4,6−ジメトキシ−2−メチルスルホニルピリミジン2.2g(10ミリモル)を添加する。この混合物を室温で24時間撹拌し、次に水10mlを用いて入念に加水分解し、酢酸を用いてpHを5に調節し、かつ溶剤を高真空下で留去する。残分を酢酸エチル100ml中に溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ溶剤を留去する。メチルt−ブチルエーテル10mlを、残分に添加し、かつ沈殿物を吸引濾過する。乾燥により、白色の粉末2.4gが生じる。
収率:55%(ジアステレオマーの1:1の混合物)。
融点:115〜117℃。
3−ベンジルオキシ−3−フェニル−2−(4,6−ジメトキシ−2−ピリミジニル)オキシ酪酸
3−ベンジルオキシ−3−フェニル−2−(4,6−ジメトキシ−2−ピリミジニル)オキシ酪酸メチル(例3)1.4g(3ミリモル)をメタノール20mlおよびテトラヒドロフラン20ml中に溶解し、10%のNaOH3.7gを添加する。この混合物を60℃で6時間撹拌しかつ室温で12時間撹拌し、溶剤を減圧下で留去し、かつ残分を水100ml中に溶解する。この混合物を酢酸エチルを用いて抽出して、未反応のエステルを除去する。次に、水相を希塩酸を用いてpH1〜2に調節し、かつ酢酸エチルを用いて抽出する。硫酸マグネシウムによる乾燥および蒸留による溶剤の除去後に、少量のアセトンを残分に添加し、かつ沈殿物を吸引濾過する。乾燥により、白色の粉末1.2gが生じる。
収率:88%(ジアステレオマーの3:2の混合物)。
融点:165℃(分解)。
3−ベンジルオキシ−3−フェニル−2−[(4,6−ジメトキシ−2−ピリミジニル)チオ]酪酸メチル
3−ベンジルオキシ−3−フェニル−2−ヒドロキシ酪酸メチル(化合物1.1)11g(25ミリモル)をジクロロメタン50ml中に溶解し、トリエチルアミン3g(30ミリモル)を添加し、撹拌しながら、メタンスルホニルクロリド3.2g(28ミリモル)を滴加する。この混合物を室温で2時間撹拌し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ減圧下に濃縮する。残分をDMF中に溶解し、かつ0℃でDMF100ml中の4,6−ジメトキシピリミジン−2−チオール12.9g(75ミリモル)および重炭酸ナトリウム8.4g(100ミリモル)の懸濁液に滴加する。室温で2時間の撹拌および60℃で更に2時間の撹拌後に、この混合物を氷水1l中に注ぎ込み、かつ沈殿物を吸引濾過する。乾燥により、白色の粉末3.2gが生じる。
収率:29%(ジアステレオマーの1:1の混合物)。
例6
3−フェノキシ−3−フェニル−2−ヒドロキシ酪酸メチル
フェノール28.2g(0.3モル)3−フェニル−2,3−エポキシ酪酸メチル19.2g(0.1モル)を、一緒に100℃で6時間加熱した。高真空下での蒸留による過剰量のフェノールの除去およびヘキサン/酢酸エチル混合物を用いるシリカゲルによるクロマトグラフィーによる残分の精製により、パールイエローの油状物17.9gが残る。
収率:62.5%。
3−(4ーブロモフェニル)オキシ−3−フェニル−2−ヒドロキシ酪酸メチル
4−ブロモフェノール51.9g(0.3モル)および3−フェニル−2,3−エポキシ酪酸メチルを、100℃で8時間撹拌しかつ室温で12時間撹拌する。蒸留による過剰用のフェノールの除去後に、残分をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、n−ヘキサン/酢酸エチル9:1)によって精製して、白色の固体7.2gが生じる。
収率:20%
融点:133〜135℃。
例8
3−フェノキシ−3−フェニル−2−(4,6−ジメトキシ−2−ピリミジニル)オキシ酪酸メチル
3−フェノキシ−3−フェニル−2−ヒドロキシ酪酸メチル(化合物1.1)4.4g(15.4ミリモル)を、ジメチルホルムアミド40ml中に溶解し、かつ水素化ナトリウム0.46g(18.4ミリモル)を添加する。この混合物を1時間撹拌し、次に4,6−ジメトキシ−2−メチルスルホニルピリミジン3.4g(15.4ミリモル)を添加する。この混合物を室温で24時間撹拌し、次に水10mlを用いて入念に加水分解し、酢酸を用いてpHを5に調節し、かつ溶剤を高真空下に留去する。残分を酢酸エチル100ml中に溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ溶剤を留去する。メチルt−ブチルエーテル10mlを残分に添加し、かつ沈殿物を吸引濾過する。乾燥により、白色の粉末1.6gが生じる。
収率:24.5%
融点:143〜145℃。
3−フェノキシ−3−フェニル−2−(4,6−ジメトキシ−2−ピリミジニル)オキシ酪酸
3−フェノキシ−3−フェニル−2−(4,6−ジメトキシ−2−ピリミジニル)オキシ酪酸メチル(例8)1.3gを、MeOH20mlおよびテトラヒドロフラン40ml中に溶解し、10%のNaOH溶液3.7gを添加する。この混合物を60℃で6時間撹拌しかつ室温で12時間撹拌し、溶剤を、減圧下に留去し、かつ残分を水100ml中に溶解する。未反応のエステルを、酢酸エチルを用いて抽出する。次に、水相を希塩酸を用いてpH1〜2に調節し、かつ酢酸エチルを用いて抽出する。硫酸マグネシウムによる乾燥および蒸留による溶剤の除去により、白色の粉末1.0gが生じる。
収率:79.7%
融点:50〜55℃。
3−フェノキシ−3−フェニル−2−[(4,6−ジメトキシ−2−ピリミジニル)チオ]酪酸メチル
3−フェノキシ−3−フェニル−2−ヒドロキシ酪酸メチル(化合物1.1)7.2g(25ミリモル)をジクロロメタン50ml中に溶解し、トリエチルアミン3g(30ミリモル)を添加し、かつ撹拌しながら、メタンスルホニルクロリド3.2g(28ミリモル)を滴加する。この混合物を室温で2時間撹拌し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ減圧下に濃縮する。残分を、DMF100ml中に溶解し、0℃でDMF100ml中の4,6−ジメトキシピリミジン−2−チオール12.9g(75ミリモル)および絨毯酸ナトリウム8.4g(100ミリモル)の懸濁液に滴加する。室温で2時間の撹拌および60℃で更に2時間の撹拌後に、この混合物を、氷水1l中に注ぎ込み、かつ沈殿物を吸引濾過する。乾燥により、白色の粉末4.2gが生じる。
収率:38%。
Claims (2)
- エンドセリンレセプターに対するエンドセリンの結合の阻害により媒介される疾患を治療するための、式I
R1は水素、ヒドロキシ、C1〜C4−アルコキシ、及びOMからなるグループから選択され、その際、
Mは、アルカリ金属カチオン又はアルカリ土類金属カチオンの等価物であることができ、残りの置換基は、次のものを表す:
R2は、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ又はC1〜C4アルキルチオを表し;
Xは、窒素又はCR14であり、その際、R14は水素又はR3と一緒になって3又は4員のアルキレン鎖又はアルケニレン鎖を表し、その際、それぞれの場合、1個のメチレン基は酸素により置き換えられている;
R3は、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C4アルキルチオを表すか、又はR3はR14と前記したように結合して5又は6員環を形成し;
R4は、C1〜C10アルキル、これは1〜5個までのハロゲン原子及び/又は1個の次の基を有することができる:C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルチオ、シアノ、C1〜C8アルキルカルボニル、C1〜C8アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ又はフェニルカルボニル、その際フェニル基はそれぞれ、1〜5個のハロゲン原子及び/又は1〜3個までの次の基を有することができる:C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ及び/又はC1〜C4アルキルチオ;
C1〜C10アルキル、これは1〜5個までのハロゲン原子を有することができ、1個の次の基を有する:5員のヘテロ芳香環、これは1〜3個までの窒素原子及び/又は1個の硫黄原子又は酸素原子を含有し、及びこれは1〜4個までのハロゲン原子及び/又は1又は2個の次の基を有する:C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C4アルキルチオ及び/又はフェニル;
C3〜C12シクロアルキル又はC3〜C12シクロアルケニル、これらのそれぞれは1個の酸素原子又は硫黄原子を含有することができ、及び1〜5個までのハロゲン原子及び/又は1個の次の基を有することができる:C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルチオ、シアノ、C1〜C8アルキルカルボニル、C1〜C8アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ又はフェニルカルボニル、その際、フェニル基はそれぞれ1〜5個までのハロゲン原子及び/又は1〜3個までの次の基を有することができる:C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ及び/又はC1〜C4アルキルチオ;
C3〜C6アルケニル又はC3〜C6アルキニル、これらのそれぞれは1〜5個までのハロゲン原子及び/又は1個の次の基を有することができる:C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルチオ、シアノ、C1〜C8アルキルカルボニル、C1〜C8アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ又はフェニルカルボニル、その際、フェニル基はそれぞれ1〜5個までのハロゲン原子及び/又は1〜3個までの次の基を有することができる:C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ及び/又はC1〜C4アルキルチオ;
5又は6員のヘテロ芳香環、これは1〜3個までの窒素原子を含有し及び/又は1個の硫黄原子又は酸素原子を含有し、及びこれは1〜4個までのハロゲン原子及び/又は1又は2個の次の基を有することができる:C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C4アルキルチオ、フェニル、フェノキシ又はフェニルカルボニル、その際、フェニル基はそれぞれ1〜5個のハロゲン原子及び/又は1〜3個までの次の基を有することができる:C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ及び/又はC1〜C4アルキルチオ;
フェニル又はナフチル、これらのそれぞれは1個以上の次の基により置換されていることができる:ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、フェノキシ、C1〜C4アルキルチオ、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ又はC1〜C4ジアルキルアミノ;
R4及びR5は、隣接する炭素原子と一緒になって、3〜8員の環を形成し、これは1個の酸素原子又は硫黄原子を含有することができ、1〜3個までの次の基を有することができる:C1〜C4アルキル、ハロゲン、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ及び/又はC1〜C4アルキルチオ;
R5は、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6アルケニル、C3〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシアルキル、C1〜C4アルキルチオアルキル、フェニルを表すか、又はR5はR4と結合して前記したように3〜8員環を形成し;
R6は、C1〜C8アルキル、C3〜C6アルケニル、C3〜C6アルキニル又はC3〜C8シクロアルキルを表し、これらの基のそれぞれは次の基により1箇所以上置換されることができる:ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1〜C4アルコキシ、C3〜C6アルケニルオキシ、C3〜C6アルキニルオキシ、C1〜C4アルキルチオ、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C4アルキルカルボニル、C1〜C4アルコキシカルボニル、C1〜C4アルキルアミノ、ジ−C1〜C4アルキルアミノ、フェニル、フェノキシ又は1箇所以上、例えば1から3箇所ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ又はC1〜C4アルキルチオにより置換されているフェニル;
フェニル又はナフチル、これらのそれぞれは、1個以上の次の基により置換されていることができる:ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、フェノキシ、C1〜C4アルキルチオ、C1〜C4アルキルアミノ又はC1〜C4ジアルキルアミノ;
5又は6員のヘテロ芳香環、これは1〜3個の窒素原子及び/又は1個の硫黄原子又は酸素原子を含有し、及びこれは1〜4個までのハロゲン原子及び/又は1又は2個の次の基を有することができる:C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C4アルキルチオ、フェニル、フェノキシ又はフェニルカルボニル、その際、フェニル基はそれぞれ1〜5個までのハロゲン原子及び/又は1〜3個までの次の基を有することができる:C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ及び/又はC1〜C4アルキルチオ;
Yは硫黄又は酸素又は単結合を表し;
Zは硫黄又は酸素を表す]で示される化合物を有する医薬組成物。 - 組成物が、高血圧症、肺高血圧症、心筋梗塞、狭心症、急性腎不全、腎不全、脳血管痙攣、脳虚血、クモ膜下出血、偏頭痛、喘息、アテローム性動脈硬化症、内毒素性ショック、内毒素誘発性器官不全、血管内凝固、血管形成術後の再狭窄およびサイクロスポリン誘発性腎不全または高血圧症を治療するために使用する化合物を有する、請求項1記載の医薬組成物。
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