BG102868A - НОВИ ПРОИЗВОДНИ НА alfa-ХИДРОКИСЕЛИНИ, МЕТОД ЗА ТЯХНОТО ПОЛУЧАВАНЕ И ИЗПОЛЗВАНЕТО ИМ - Google Patents
НОВИ ПРОИЗВОДНИ НА alfa-ХИДРОКИСЕЛИНИ, МЕТОД ЗА ТЯХНОТО ПОЛУЧАВАНЕ И ИЗПОЛЗВАНЕТО ИМ Download PDFInfo
- Publication number
- BG102868A BG102868A BG102868A BG10286898A BG102868A BG 102868 A BG102868 A BG 102868A BG 102868 A BG102868 A BG 102868A BG 10286898 A BG10286898 A BG 10286898A BG 102868 A BG102868 A BG 102868A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- alkyl
- phenyl
- alkoxy
- hydroxy
- alkylthio
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/42—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of mineralocorticosteroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/34—One oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
- C07D239/80—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
- C07D239/96—Two oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
- C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
- C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
- C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
- C07D251/20—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with no nitrogen atoms directly attached to a ring carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
- C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
- C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
- C07D251/22—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to two ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
- C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
- C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
- C07D251/30—Only oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
- C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
- C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
- C07D251/38—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
- C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
- C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
- C07D251/40—Nitrogen atoms
- C07D251/48—Two nitrogen atoms
- C07D251/52—Two nitrogen atoms with an oxygen or sulfur atom attached to the third ring carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до производни на карбоксилни киселини с формулав която радикалите имат значенията, посочени в описанието, до получаването на тези съединения и до тяхното използване като лекарствени средства.
Description
Настоящото изобретение се отнася до нови производни на а-хидроксикиселини, метод за тяхното получаване и използването им.
Предшестващо състояние на техниката
Ендотелинът е пептид изграден от 21 аминокиселини, който се синтезира и освобождава от ендотелия на съдовете. Ендотелинът съществува в три изоформи, ЕТ-1, ЕТ-2 и ЕТ-3. По-нататък ендотелин или ЕТ означава една или всички изоформи на ендотелина. Ендотелинът е мощен вазоконстриктор и има силен ефект върху тонуса на кръвоносните съдове. Известно е, че това свиване на съдовете се причинява от свързването на ендотелина с неговия рецептор (Nature, 332. 411-415, 1988; FEBS Letters, 231.440-444, 1988 и Biochem.
Biophys.Res.Commun., 154. 868-875, 1988).
Повишеното или ненормално освобождаване на ендотелин причинява продължително свиване на съдовете в периферните, бъбречните и мозъчните кръвоносни съдове,
816/98-ПБ • ·
което може да доведе до заболяване. Както се съобщава в литературата, ендотелинът е участва в редица заболявания; към тях се причисляват хипертонията, инфаркт на миокарда, сърдечна недостатъчност, бъбречна недостатъчност, белодробна хипертония, синдром на Raynaud, спазми на мозъчните съдове, атеросклероза, удар, доброкачествена хипертрофия на простатата и астма. (Japan J. Hypertension 12., 79 (1989), J. Vascular Med. Biology 2, 207 (1990), J. Am. Med. Association 264. 2868 (1990), Nature 344. 114 (1990), N. Engl.
J. Med. 322. 205 (1989), N. Engl. J. Med. 328. 1732 (1993), Nephton 66, 373 (1994), Stroke 25, 904 (1994), Nature 365. 759 (1993), J. Mol. Cell. Cardist. 27. A234 (1995), Cancer Research . 56,663 (1996)).
Съединение c формула A
C6H5 COOH
OCH3 (A) е споменато в европейска патентна заявка с означение на документа Р 44 36 851.8 (стр. 32, съединение I-28). Това съединение обаче не може да се получи по описания в тази патентна заявка метод за получаване.
Съединения с формула В, в която R3 може да бъде например фенил и R2 и R4 означават водород или Ci-C^ алкил, са описани в европейски патент с номер 0 347 811 В1 като хирбицидно действащи вещества.
816/98-ПБ
Техническа същност на изобретението
Предмет на изобретението са производни на ахидроксикарбоксилни киселини с обща формула (I)
(I) в която R означава формилна група, тетразол, нитрил, група СООН или.остатък, който може да се хидролизира до СООН. Например R означава група
в която R1 има следните значения:
a) водород
b) сукцинилимидокси група
c) свързан чрез азотния атом 5-атомен хетероароматен пръстен като пиролил, пиразолил, имидазолил и триазолил, който може да носи един до два халогенни атоми или една до две С1-С4-алкилови групи или една до две С1-С4-алкокси групи;
d) R1 още означава група <О\ 11 □ —О--(СНг)р---s—R9
816/98-ПБ в която к може да приема стойностите 0,1 и 2, р има стойностите 1, 2, 3 и 4 и R9 означава
С1-С4-алкил, С3-С7-циклоалкил, С3-С6-алкенил, Сз-Се-алкинил, или в даден случай заместен фенил, който може да бъде заместен с един или повече напр. един до три от следните остатъци:
халоген, нитро, циано, С1-С4-алкил, С1-С4халогеналкил, хидрокси, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкилтио, меркапто, амино, С1-С4-алкиламино, С1-С4-диалкиламино;
е) R1 е.още остатък OR10, където R10 означава: водород, катион на алкален метал като литий, натрий, калий или катион на алкалоземен метал като калций магнезий и барий както и физиологично поносим алкиламониев йон или амониев,
Сз-Сз-циклоалкил означава например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил, циклохептил или циклооктил,
Сф-Са-алкил означава по-специално С1-С4 -алкил като метил, етил, норм-пропил, изо-пропил, норм-бутил, изобутил, трет-бутил;
СН2-фенил може да бъде заместен с един или повече от следните остатъци: халоген, нитро, циано, СтС4алкил, С!-С4-халогеналкил, хидрокси, С!-С4-алкокси, мертапто, С1-С4-алкилтио, амино, С!-С4-алкиламино, Ci-C4диалкиламино,
Сз-С6-алкенилната или С3-С8-алкинилната групи от своя страна могат да носят един до пет халогенни атоми;
R10 освен това може да бъде фенилов остатък, който може да носи един до пет халогенни атоми и/или един до три
816/98-ПБ от следните остатъци: нитро, циано, С-|-С4-алкил, С!-С4халогеналкил, хидрокси, С1-С4-алкокси, меркапто, С1-С4алкилтио, амино, С1-С4-алкиламино, С1-С4-диалкиламино;
свързан чрез азотен атом 5-атомен хетероароматен пръстен, означава съдържащ един до три азотни атоми пръстени, които могат да носят един до два халогенни атоми и/или един до два от следните остатъци: С1-С4-алкил, С1-С4халогеналкил, С1-С4-алкокси, фенил, С1-С4-халогеналкокси и/или С1-С4-алкилтио. По-специално могат да се споменат следните: 1-пиразолил, З-метил-1-пиразолил, 4-метил-1пиразолил, 3,5-диметил-1-пиразолил, З-фенил-1-пиразолил,
4-фенил-1-пиразолил, 4-хлоро-1-пиразолил, 4-бромо-1пиразолил, 1-имидазолил, 1-бензим.идазолил, 1,2,4-триазол-1ил, З-метил-1,2,4-триазол-1-ил, 5-метил-1,2,4-триазол-1-ил, 1-бензтриазолил, 3,4-дихлороимидазол-1 -ил;
f) R1 още означава остатък
О 11
---NH s—R11
II о в който R11 означава:
С1-С4-алкил, Сз-Св-алкенил, С3-С6-алкинил, Ο3-Ο8циклоалкил както по-специално са споменати по-горе, при което тези остатъци могат да носят С1-С4-алкокси, С1-С4алкилтио и/или фенилов остатък, както са споменати по-горе;
Фенил е в даден случай заместен, по-специално както е посочено по-горе;
g) R1 е остатък
816/98-ПБ • · • · · · • · · • · · · · • · · · · • · · · · • · · · · · · • · · · • · · · където R12 има същото значение както R11;
h) освен това R1 може да означава където R13 и R14 могат да бъдат еднакви или различни и да имат следните значения:
водород, С1-С7-алкил, С3-С7-циклоалкил, С3-С7алкенил, С3-С7-алкинил, бензил, фенил, в даден случай . заместени както е описано по-горе, или R13 и R14 образуват заедно затоворена до пръстен, в даден случай заместена, например заместена чрез С!-С4-алкил, С4-С7-алкиленова верига, която може да съдържа хетероатом напр. кислород, азот или сяра, като -(СН2)4-, -(СН2)5-, -(СН2)6-, -(СН2)7-, -(СН2)2-О-(СН2)2-, -(CH2)2-S-(CH2)2-, -CH2-NH-(CH2)2-, -(CH2)2-NH-(CH2)2-.
Останалите заместители имат следното значение:
W означава азот или C-NO2j освен това W може да означава СН-група, когато един или повече от заместителите R2, R3, R15 и/или R16 означават нитрогрупа или когато X и/или Y означават азот;
R2 означава водород, халоген, С1-С4-алкил, СтС4халогеналкил, С-|-С4- алкокси, С1-С4-халогеналкокси, хидрокси, меркапто, С1-С4-алкилтио, нитро, амино, С!-С4-алкиламино, или С1-С4-диалкиламино, циано, фенил, в даден случай моно до тризаместен с халоген, хидрокси, амино, моно- или
816/98-ПБ диалкил(С!-С3)амино, Ci-Сз-алкил, С^Сз-алкокси, меркапто или Ст-Сз-алкилтио, карлбоксил, С^Сз-алкилкарбоксил; или пет- или шестатомен хетероароматен пръстен, съдържащ един до три азотни атоми и/или серен или кислороден атом, който носи един до три заместители както е описано по-горе;
Освен това R2 може със съседния въглероден атом
и X да образува 5- или 6-атомен алкиленов или алкилиденов пръстен, където също един или два въглеродни атоми могат да бъдат заместени с хетероатом като азот, сяра или кислород и който може да бъде заместен с един до три от следните остатъци: халоген, нитро, циано, хидрокси, меркапто, Ст-Сзалкил, Ci-Сз-халогеналкил, С^Сз-алкокси, С^Сз-алкилтио, амино, Ci-Сз-алкиламино, Ci-Сз-диалкиламино;
X означава азот или CR15, където R15 означава
водород, нитро, Ci-Cs-алкил, или С2-С5-алкенил, в даден случай моно до дизаместен с хидрокси, карбокси или фенил, който също може да бъде заместен с С^Сз-алкил, хидрокси или карбокси; С^Св-алкокси, Ci-Сб-алкилтио, фенил, хидрокси, меркапто, нитро, амино, Ст-С^алкиламино, С!-С4диалкиламино, циано или карбокси;
освен това, CR15 може да бъде сварзан с R2 до 5или б-атомен пръстен, както е описано по-горе или CR15 може с R1 и неговия съседен въглероден атом да образува 5- или 6атомен алкилов или алкилденов пръстен, където по един или два въглеродни атоми могат да бъдат заместени с азот, кислород или сяра, 5- или 6-атомният пръстен може в даден случай да бъде моно до тризаместен със следните
816/98-ПБ • · • ··· • ·· • ·· • · · · · • · · · · · • · · · · · • · · · ·· • · · · · · · · • · · · · • · · · · · заместители:
алкил, амино, азотът халоген, нитро, циано, хидрокси, меркапто, Сф-СзCi-Сз-халогеналкил, С-|-С3-алкокси, С2-С3-алкилтио, Сф-Сз-алкиламино, С^-Сз-диалкиламино или карбокси; в 5-атомния пръстен може да бъде заместен също с формилна или ацетилна група;
R3 може да има същото значение както R2, a R2 и R3 могат да бъдат еднакви или различни; освен това, R3 може да образува със съседния въглероден атом и с X 5- или 6-атомен пръстен, както е описано по-горе; освен това R3 може със съседния въглероден атом и Y заедно да образува 5- или 6атомен алкиленов или алкилиденов пръстен, където по един или два въглеродни атоми могат да бъдат заместени с азот, кислород или сяра; 5- или 6-атомният пръстен може в даден случай да бъде моно до тризаместен със следните остатъци: халоген, нитро, циано, хидрокси, меркапто, С1-С3СкСз-халогеналкил, Сф-Сз-алкокси, Сф-Сз-алкилтио, Ст-Сз-алкиламино, Ci-Сз-диалкиламино или карбокси; в 5-атомния пръстен може също да бъде заместен с формилна или ацетилна група;
Y означава азот или CR18, където R16 е водород, СтСб-алкил, Ci-Cs-алкокси, Ci-Cs-алкилтио, нитро, фенил, хидрокси, халоген, циано, амино, С1-С4-алкиламино, С!-С4диалкиламино, меркапто или карбокси или CR16 заедно с R3 и съседния му въглероден атом образуват 5-или 6-атомен алкил, амино, азотът или повече от следните остатъци:
пръстен, както е описано по-горе;
R4 означава фенил, нафтил, дихидро- или тетрахидронафтил, които могат да бъдат заместени с един
816/98-ПБ
халоген, нитро, циано, хидрокси, С-|-С4-алкил, С^-С^ халогеналкил, СтС^алкокси, С1-С4-халогеналкокси, фенокси, фенил, Ci-C4- алкилтио, амино, С1-С4-алкиламино или С!-С4диалкиламино, при което два остатъка при съседни въглеродни атоми могат заедно с тях да образуват свързан чрез алкиленова или алкилиденова група пет- или шест-атомен пръстен, при който една или повече метиленови или метилиденови групи могат да бъдат заместени с кислород, като например: -(СН2)3-, -(СН2)4-, -СН=СН-О-, -О-СН2-О-,
-О-(СН2)2-Ощ -СН=СН-СН2- или -О-СН=СН-О-; например R4 може да означава следните остатъци:
816/98-ПБ
освен това R4 може да означава пет- или шестатомен хетероароматен пръстен, който съдържа азотен, серен или кислороден атом, който може да носи един, до два от следните остатъци: халоген, циано, нитро, С^Сд-алкил, Ci-C4халогеналкил, С!-С4-алкокси, фенокси, С1-С4-алкилтио, С<-С4алкиламино или С1-С4-диалкиламино;
освен това R4 и R5 могат да бъдат фенилови групи, които могат да бъдат свързани една с друга в ортоположение чрез пряка връзка, метиленова, етиленова или етениленова група, кислороден, или серен атом или SO2-, NH- или Nалкилова група;
R5 може да има същите значения както R4, при което R4 и R5 могат да бъдат еднакви или различни;
R® означава водород, С^Св-алкил, С2-С8-алкенил или С3-С8-алкинил, при което тези остатъци съответно могат да бъдат моно или полизаместени с халоген, нитро, циано, С1-С4алкокси, хидрокси, С1-С4-алкилтио, меркапто, Ci-C4халогеналкокси, карбокси, С^-С^алкилкарбокси, С^С^ алкилкарбонил, амино, С1-С4-алкиламино, С1-С4-диалкиламино
816/98-ПБ или фенил съотв. нафтил, които от своя страна могат да бъдат моно или полизаместени с халоген, нитро, циано, хидрокси, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкил, С1-С4-халогеналкил, С1-С4халогеналкокси, меркапто, Ct-C4- алкилтио, амино, С!-С4алкиламино, С1-С4-диалкиламино или фенокси.
Освен това R® означава С1-С4-алкил, който е заместен с фенилметокси или фенокси, където фениловата група може да бъде моно или дизаместена с халоген, метил или метокси;
освен това R6 означава Ci-Ca-алкилова, С3-С8алкенилова или С3-С8-алкинилова верига, която може да бъде заместена с някой от следните остатъци:
хетероарил или хетероарилокси, пет- или шесатомен;
съдържащ един до три азотни атоми и/или един кислороден или серен атом, който може да носи един до четири халогенни атоми и/или един до два от следните остатъци: С1-С4-алкил, С1-С4-халогеналкил, С1-С4-алкокси, С1-С4-халогеналкокси, С1-С4-алкилтио, фенил, фенокси или фенилкарбонил, при което фениловите остатъци от своя страна могат да носят един до пет халогенни атоми и/или един до три от следните остатъци: С1-С4-алкил, С1-С4-халогеналкил, С1-С4-алкокси, С^ С4-халогеналкокси и/или Ст-С^-алкилтио;
фенил, нафтил, които от своя страна могат да бъдат моно или полизаместени с : халоген, нитро, циано, хидрокси, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкил, С1-С4-халогеналкил, С!-С4халогеналкокси, меркапто, С1-С4-алкилтио, амино, Ci-C4алкиламино, Сф-С^-диалкиламино или фенокси;
или един от следните остатъци:
816/98-ПБ
Съединенията и също и междинните продукти за тяхното получаване с формула (II), могат да притежават един или няколко асиметрично заместени въглеродни атоми. Такива съединения могат да съществуват като чисти енантиомери, съотв. чисти диастереомери, или като техни смеси. Като действащо вещество се предпочита да се прилага съединение като чист енантиомер.
Предмет на изобретението е още използването на
горните производни на аминокиселини за получаване на лекарствени средства, по-специално за получаване на инхибиращи вещества за ендотелиновите рецептори.
Получаването на съединенията съгласно изобретението се осъществява чрез взаимодействие на производно на хидроксикиселина с формула (II), в което заместителите имат даденото значение, със съединения с обща формула (III)
BO ·· ·· ·· • ··
4·♦ • · · ·· • ·· • · · · ·· ··
(I) (II) (III) в която R1' означава халоген или R18-SO2-, при което R18 може да бъде С1-С4-алкил, С1-С4-халогеналкил или фенил.
Взаимодействието се извършва за предпочитане в инертен разтворител, при прибавяне на подходяща основа,
т.е. основа, която предизвиква депротониране на междинния продукт с формула (II), в температурен интервал от стайна температура до температурата н.а топене на разтворителя.
Примери за такива разтворители, съответно разредители са вода, алифатни, алициклени и ароматни въглеводороди, които в даден случай могат да бъдат хлорирани, като например хексан, циклохексан, петролев етер, лигроин, бензен, толуен, ксилен, метиленхлорид, хлороформ, тетрахлорметан, етиленхлорид и трихлоретилен, етер, като например диизопропилов етер, дибутилов етер, пропиленоксид, диоксан и тетрахидрофуран, кетони като например ацетон, метилетилкетон, метилизопропилкетон и метилизобутилкетон, нитрили като например ацетонитрил и пропионитрил, алкохоли като например метанол, етанол, изопропанол, бутанол и етиленгликол, естери като например етилацетат и амилацетат, киселинни амиди като например диметилформамид и диметилацетамид, сулфоксиди и сулфони като например диметилсулфоксид и сулфолан и основи като например пиридин, N-метилпиролидон, циклични карбамиди ·· ft· ·· * · · ·
816/98-ПБ • ··· ft · ft· • · · ft · ft ft· ·· ·· ·· като 1,3-диметилимидазолидин-2-он и 1,3-диметил-3,4,5,6тетрахидро-2(1 Н)-пиримидинон. За предпочитане реакцията се провежда в температурна област между 0°С и температурата на кипене на разтворителя, съотв. сместа от разтворители.
Като основа могат да служат хидриди на алкални или
алкалоземни метали като натриев хидирид, калиев хидрид или калциев хидрид, карбонат като алкалнометален карбонат, напр. натриев или калиев карбонат, хидроксид на алкален или алкалоземен метал като натриев или калиев хидроксид, металорганично съединение като бутиллитий или алкален амид като литиев диизопропиламид или литиев амид или третични амини например триетиламин, пиридин, 4-Ν,Νдиметиламинопиридин, имидазол или диазабициклоундекан.
Съединенията с формула (II), доколкото не са известни, също са предмет на изобретението. Те могат да се получават по известни начини.
Например съединенията с формула (II) могат да се
получат като нитрил с формула (IV) се алкилира със съединение R6-K с помоща на основа като се превръща в нитрил с формула (V),
CN + R----К
CN (IV) (V) както е описано например в СА J. of Chem. 47, (1969) 1587 ff., при което К означава напускаща група като халоген, тозилат, мезилат или трифлат.
След това нитирилите с формула (V) се редуцират до алдехиди с формула (VI), както е описано в Synth. Comm.
816/98-ПБ • · • · • · • · · · • ·
- 15 19 (1989) 355 ff или J. Am. Chem. Soc. 107. (1985) 4577 ff. Като редуциращо средство могат да служат метални хидриди, като например LiAIH4 или (норм-Ви)2А1Н.
(V) (VI)
Алдехидите с формула (VI) се превръщат по известни методи (както напр. е описано в Chem. Pharm. Bull.
(1989) 2570-2) в съответните цианхидрини с формула (Vl)l:
(VI)
-I—СН ч \ R5 ОН (VII)
Цианхидрините с формула (VII) могат да се превърнат хидролитично, например с водна HCI или по Pinner с HCI-газ в алкохол R10OH, в производни на а-хидроксикарбоксилни киселини, където R означава
или
--СН
R5 ОН
4—СН
R5 ОН (VII) (II) • ·
816/98-ПБ • ·
Съединенията с формула (II) могат да се получат също чрез диазотиране на производно на аминокиселина с формула (VIII) по известен метод, напр. с натриев нитрит и водна сярна киселина, и хидролизира до производно на хидроксикиселина с формула (II) както е описано например в Synthesis (1987) 479-80.
R COOR10 / --СН R5 X
R COOR10 / --СН
65 он
(VIII) (II)
Производните на аминокиселините с формула (VIII) могат да се получат примерно чрез реакция на Strecker от алдехиди с формула (VI) напр. съгласно Angew. Chem: Int. Ed.
26, (1987), 557 ff,
R4
R6--CH = O
R5
R COOR10 / --CH R5 Xnh2 (VI) (VIII)
Освен това, съединенията c формула (VIII) могат да се получат, като съединение с формула (IX) взаимодейства с Гринярдово съединение с формула (X) и продукт с формула (XI) и под въздействие на киселина се хидролизира до съединение с формула (VIII) както аналогично е описано в Liebigs Ann., 1977, 1174-1182.
816/98-ПБ
R\ | ^COOR10 | + R—Mg—Br |
R6/? | ^NC | |
(IX) | (X) |
(XD
(XIII)
Освен това съединенията с формула (II) могат да бъдат синтезирани чрез електрофилно оксидиране на производни на карбоксилни киселини с формула (XII), напр. с кислород след депротониране, както е описано в Tetrahedron Letters 21 (1975). 1731-4 или с реактив на Davis
CrtjCOOR10 (XII)
R COOR10 /
--CH
R5 OH (II)
както е представено в J. Org. Chem. 47 (1982), 1775-77.
Съединенията c формула (XII) могат да се получат, като подходящо фосфонатно съединение с формула (XIII) взаимодейства с карбонилно съединение с формула (XIV) в реакция на Wittig-Horner до ненаситено съединение с формула (XV).
COOR10
(XIV) (XIII)
816/98-ПБ
- 18 Съединението с формула (XV) може след това по един метод от Chem. Вег.1931, 64. 1493 ff, с R5-H при помощта на катализатор на Friedel-Crafts като напр. алуминиев трихлорид да се превърне в производно на карбоксилна киселина с формула (XVI)
R—Н +
(XVI)
Съединенията с формула (I) могат да се получат също, като цианхидрини с формула (VII) при взаимодействие със съединения с формула (III) се превърнат в нитрили с формула (XVII).
Взаимодействието се осъществява за предпочитане в инертен разтворител при прибавяне на подходяща основа, както е описано по-горе.
Съединенията с формула (XVII) могат да се получат по известен начин, например като се превръщат в съединения от тип I чрез взаимодействие с киселини като солна киселина или сярна киселина, с или без прибавяне на алкохол.
Съединенията с формула (I) могат да се получат в чиста енантиомерна форма, като се излезе от ентиомерното съединение с формула (II), което чрез класическо разделяне
на рацематите или чрез енантиоселективна синтеза (както напр. Pure Appl. Chem., 1983,55,1789 ff; Helv. Chim. Acta 1988,
71, 224 ff; J. Am. Chem. Soc.1988, 110.1547-1557: Chem. eng.
News, 1989, 25-27) се получават в енантиомерно чиста и в даден случай диастереомерна форма и тези съединения с формула (II) взаимодействат със съединения с формула (III) както е описано по-горе. Друга възможност да се получат енантиомерно чисти съединения с формула (I) е класическото разцепване на рацематите на рацемични или диастереомерни съединения с формула (I) с подходящи ентиомерно чисти основи като например бруцин, стрихнин, хинин, хинидин, цинхонидин, цинхонин, йохимбин, морфин, дехидроабиетиламин, ефедрин (-), (+), деоксиефедрин (+), (-), трео-2-амино-1(р-нитрофенил)-1,3-пропандиол (+), (-), τρβο-2-(Ν,Νдиметиламино)-1-(р-нитрофенил)-1,3-пропандиол (+), (-), трео-
2-амино-1-фенил-1,3-пропандиол (+), (-), а-метилбензиламин (+),(-), а-(1-нафтил)етиламин (+),(-), а-(2-нафтил)етиламин (+), (-), аминометилпинон, Ν,Ν-диметил-!-фенилетиламин, Νметил-1-фенилетиламин, 4-нитрофенилетиламин, 4хлорофенилетиламин, псевдоефедрин, норефедрин,
816/98-ПБ • · норпсевдоефедрин, производни на аминокиселини и пептидни производни.
Съединенията с формула (I) са предпочитани както като чисти енантиомери, съотв. чисти диастереомери, или като техни смеси, в които заместителите имат следните значения:
R означава карбоксилна киселина, сол на карбоксилна киселина или група, която може да се хидролизира до карбоксилна киселина, както е описано погоре.
W означава азот или C-NO2;
X означава азот или CR15, където R15 означава
водород, нитро-Ст-Сб-алкил или Ci-Cs-алкенил, в даден случай заместен с хидрокси, карбокси или.фенил, който също може да бъде заместен с СтСз-алкил, хидрокси или карбокси; С1-С4-алкокси, С1-С4-алкилтио, хидрокси, нитро, амино, циано или карбокси или CR15 с R2 и съседния му въглероден атом образуват 5- или 6-атомен алкиленов или алкилиденов пръстен, където един или два въглеродни атоми могат да бъдат заместени с хетероатом, като азот, кислород или сяра, и който може да бъде моно или дизаместен с СЩ-Сз-алкилова или Сф-Сз-алкоксигура; освен това азотът в 5-атомния пръстен може да бъде заместен с една СНО- или СОСН3-група;
R2 означава водород, халоген, С!-С4-алкил, С!-С4халогеналкил, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкилтио, нитро, амино, метиламино, диметиламино или циано; освен това R2 може със съседен въглероден атом и X да образува 5- или 6-атомен пръстен, както е описано по-горе;
R3 означава водород, халоген, С!-С4-алкил, Ci-C4алкокси, С1-С4-халогеналкил, С1-С4-алкилтио, нитро, амино,
816/98-ПБ • · • · ··· ··· ··· ···· ·· ··· ·· ·· ··
- 21 метиламино, диметиламино или циано; освен това R3 може със съседен въглероден атом и Y да образува 5- или 6-атомен алкиленов или алкилиденов пръстен, при който един или два въглеродни атоми могат да бъдат заместени с азот, кислород или сяра и който може да бъде моно или дизаместен с Сф-Сзалкилова или С-|-Сз-алкоксигрупа; освен това азотът в 5атомния пръстен може да бъде заместен с формилна или ацетилна група;
Y означава азот или CR16, където R16 означава водород, Сф-Сз-алкил, С^Сз-алкокси, Cj-Сз-алкилтио, нитро, халоген, циано, амино, метиламино, диметиламино или карбокси или CR16 заедно с R3 и съседния му въглероден атом образуват 5-или 6-атомен пръстен, както е описано погоре;
R4 означава фенил или нафтил, които могат да бъдат заместени с един или повече от следните остатъци: халоген, хидрокси, С1-С4-алкил, С1-С4-халогеналкил, Ci-C4алкокси, С1-С4-алкилтио или фенил, освен това ароматната система може да бъде заместена само със споменатите погоре остатъци или допълнително с два остътъка при съседни въглеродни атоми, които заедно представляват 1,3диоксиметиленова или 1,4-диоксоетиленова група и със съседните въглеродни атоми образуват 5-или 6-атомен пръстен;
освен това R4 и R5 могат да бъдат фенилови групи, които на орто място са свързани един с друг чрез директна връзка, метиленова, етиленова или етениленова група, кислороден или серен атом;
816/98-ПБ
R5 може да има същите значения както R4, при което R4 и R5 могат да бъдат еднакви или различни;
R® означава водород, C^Ce-алкил, С2-С6-алкенил или С3-С6-алкинил, при което тези остатъци съответно могат да бъдат моно до тризаместени с:
халоген, циано, С^Сз-халогеналкокси, карбокси, Ст-Сз-алкилкарбокси или фенил, съотв. нафтил, които също могат да бъдат моно до тризаместени със следните остатъци: халоген, циано, хидрокси, С^Сз-алкокси, С^С^алкил, С^С^ халогеналкил, Ст-Сз-халогеналкокси, меркапто, С^-Сзалкилтио, фенил или фенокси или само с гореспоменатите остатъци или допълнително с два остатъка при съседни въглеродни атоми заедно да образуват 1,3-диоксиметиленова или 1,4-диоксиетиленова група, освен това R6 означава С^-Сзалкил, който е заместен с фенилметокси или фенокси, където фениловата група е заместена с метил, метокси или халоген.
Особено предпочитани са съединенията с формула (I), както като чисти енантиомери, съотв. чисти диастереомери, така и като техни смеси, в които заместителите имат следните значения:
R означава карбоксилна киселина, сол на карбоксилна киселина или група, която може да се хидролизира до карбоксилна киселина, както е описано погоре;
W е азот;
X е азот или CR15, при което R15 означава водород,
C^Cs-алкил или C^Cs-алкенил, в даден случай заместен с хидрокси, карбокси или фенил, който също може да бъде заместен с С^Сз-алкил, хидрокси или карбокси, С^Сз-
816/98-ПБ · .
• · · • · · · · · алкокси, Ci-Сз-алкилтио, хидрокси, циано или карбокси или CR15 или CR15 с R3 и съседния въглероден атом образува 5или 6-атомен алкиленов или алкилиденов пръстен, в който един въглероден атом може да бъде заместен с кислород или който може да бъде заместен с метокси или метилова група; примерно, 5- или 6-атомни алкиленови и алкилиденови пръстени имат следните структури:
II сг\
R2 означава водород, хлоро, метил, етил, трифлуорометил, нитро, метокси, етокси, метилмеркапто, амино, диметиламино, метиламино; освен това R2 със съседен въглероден атом и X може да образува 5-или 6-атомен въглероден пръстен, както е описано по-горе;
R3 означава водород, хлоро, метил, етил, трифлуорометил, нитро, метокси, етокси, метилмеркапто, амино, метиламино, или диметиламино; освен това R3 с Y може да образуват 5- или 6-атомен алкиленов или алкилиденов пръстен, в който един до два въглеродни атоми могат да бъдат заместени с азот или кислород и който може да бъде заместен с метилова или метокси група; примери за такива алкиленови или алкилиденови пръстени са:
Y означава азот или CR16, в който R18 означава водород, нитро, метил, етил, хлоро или циано, или CR16 с R3 и неговия съседен въглероден атом образуват 5- или 6-атомен пръстен, както е описано по-горе;
R4 означава фенил, който носи един или два от *
следните остатъци: халоген, хидрокси, метокси, етокси, СщСзалкил, трифлуорометил, метилмеркапто, етилмеркапто, или фенил; освен това два заместителя могат да означават диоксометиленова група, само или допълнително към другите заместители; примери за такива групи, които означават R4 са:
освен това R4 и R5 могат да бъдат фенилова група, която на орто място е свързана с друга, метиленова или етиленова група чрез пряка връзка;
R5 може да има същите значения както R4, R4 и R5 могат да бъдат еднакви или различни;
816/98-ПБ • 4
R® означава водород, С1-С6-алкил или С3-Сб-алкенил, • ··· • · · · • Λ ·· • · • ·
99 при което тези остатъци съответно могат да бъдат моно или дизаместени с:
хлоро, циано, хидрокси, карбокси, метокси, етокси
метилмеркапто, метилкарбокси, фенилметокси, р-метилфенилметокси, р-метоксифенилметокси, р-флуорфенилметокси или фенил, който може да бъде моно или дизаместен със следните остатъци:
хлоро, флуоро, циано, хидрокси, метокси, етокси, трифлуорометил, метилмеркапто, фенил или фенокси или само гореспоменатите остатъци или допълнително с два остатъка при съседни въглеродни атоми образуват 1,3диоксиметиленова група.
Съединенията съгласно настоящото изобретение
предлагат нов терапевтичен потенциал за лечение на хипертония, белодробно високо налягане, инфаркт на миокарда, ангина пекторис, остра бъбречна недостатъчност, бъбречна недостатъчност, спазми на мозъчните съдове, исхемия на мозъка, субарахноидални кръвотечения, мигрени, астма, атеросклероза, ендотоксичен шок, индуциращи ендотоксин откази на органи, вътрешносъдова коагулация, рестеноза след ангиопластия, доброкачествена хиперплазия на простатата, отказ на бъбреците причинен от исхемия или интоксикация, съотв. хипертония, както и ракови заболявания, по-специално рак на простатата и кожен рак.
Доброто действие на съединенията може да бъде показано със следните опити:
Изследване свързването на рецептори
За изследване на свързването се използват
816/98-ПБ
клонирани, човешки ЕТА-рецептор-експресиращи СНО-клетки и мембрани от малкия мозък на морски свинчета с >60% ЕТВ в сравнение с ЕТА-рецептори.
Приготвяне на мембраните
ЕТА-рециптор-експресиращите СНО-клетки се размножават в F12-cpefla с 10% серум от телешки зародиш, 1% глутамин, 100 Е/ ml пеницилин и 0,2 % стрептомицин (Gibco BRL, Gaithersburg, MD, USA). След 48 h клетките се промиват с PBS и се инкубират 5 min с 0,05 % съдържащ трипсин PBS. След това Р12-средата се неутрализира и клетките се събират чрез центрофугиране при 300 х д. За лизиране на клетките пелетата се промива кратко с лизиращ буфер (5 mM Tris-HCI, pH 7,4 с 10% глицерин) и след това се инкубират 30 min при · 4°С в концентрация 107 клетки/ml лизиращ буфер. Мембраните се центрофугират при 20 000 х g 10 min и пелетата се съхранява в течен азот.
Малки мозъци от морски свинчета се хомогенизират в хомогенизатор на Potter-Elvejhem и чрез диференциално центрофугиране 10 min при 1000 х g и повторно центрофугиране на надутаечната течност 10 min при 20 000 х g се получава пробата.
Тест за свързване
За теста за свързване на ЕТА- и ЕТв-рецепторите, мембраните се суспендират в буфер за инкубиране (50 тМ Tris-HCI, pH 7,4 с 5 тМ MnCI2, 40 pg/ml бацитрацин и 0,2 % BSA) в концентрация от 50 цд протеин за едно изпитване и се инкубира при 25°С с 25 рМ [125JJ-ET! (ЕТА-рецепторен тест) или 25 рМ [125J]-RZ3 (ЕТв-рецепторен тест) в присъствието или в отсъствието на изследваното вещество.
816/98-ПБ • · · · • · · · • · · · • · ♦ • · · · · · · • · · · · · • · · · · · • · · · · · • ·· · · · · ·
Неспецифичното свързване се определя с 10‘7 М ЕТ^ След 30 min свързаната и свободната лиганди се разделят чрез филтриране през GF/В стъклен филтър (Whatman, England) на Skatron събирател за клетки (Skatron, Lier, Norwegen) и филтърът се промива с ледено-студен Tris-HCI буфер, pH 7,4 с 0,2 % BSA). Събраната върху филтъра радиоактивност се определя количествено със сцинтилационен брояч в течност Packard 2200 СА.
Функционална in vitro-тестсистема за търсене на антагонисти на етдотелинов рецептор (субтип А)
Тази система е функционален, основаващ се на клетките тест за ендотелинови рецептори. Определени клетки показват, когато се стимулират с ендотелин 1 (ЕТ1) повишаване на вътрешноклетъчната концентрация на калций. Това повишение може да се измери в интактни клетки, които са натоварени с чувствителни спрямо калций багрила.
Изолирани от плъхове 1-фибробласти, при които е доказан ендогенен ендотелинов рецептор от А-подтип се натоварват с флуоресцентно багрило Fura-2 както следва: След трипсиниране клетките се суспендират повторно в буфер А (120 mM NaCI, 5 mM KCI, 1,5 mM MgCI2, 1 тМ СаС12, 25 тМ HEPES, 10 тМ глюкоза, pH 7,4) до плътност 2 х 108/ml и се инкубират 30 min при 37°С на тъмно с Fura-2 (2 μΜ), Fluronics F-127 (0,04 %) и DMSO (0,2 %). След това клетките се промиват два пъти с буфер А и се суспендират отново до 2 х 106/ml).
Флуоресцентният сигнал от 2 х 105 клетки за ml се регистрира непрекъснато при 30°С при Ех/Ет 380/510. Към клетките се прибавят изпитваните вещества и след
816/98-ПБ
инкубационно време 3 min ЕТ1 се определя максималната промяна на флуоресценцията. Отговорът на клетките на ЕТ1 без предварително прибавяне на изпитваното вещество служи за контрола и се приема за равен на 100 %.
Изпитване на ЕТ-антагонисти in vivo
Мъжки SD-плъхове с тегло 250-300 g се наркотизират с амобарбитал, поставят се на изкуствено дишане, ваготомизират се и се деспинализират. Катетизират се Arteria carotis и Vena jugularis.
На контролни животни се вкарва венозно по 1 pg/kg ЕТ1 до ясно покачване на кръвното налягане, което се запазва сравнително дълго време.
На изследваните животни се прилага 5 min преди ЕТ1, изпитваното съединение венозно (1 ml/kg). За определяне на ЕТ-антагонистичните свойства се сравнява повишението на кръвното налягане на изпитваните животни с това на контролните животни.
Предизвикана от ендотелин-1 внезапна смърт (sudden death) у мишки
Принципът на теста се състои в препятстване на предизвиканата от ендотелин внезапна сърдечна смърт, която вероятно се обуславя от стесняване на коронарните съдове на сърцето, чрез предварително третиране с ендотелинрецепторни антагонисти. След венозно инжектиране на 10 nmol/kg ендотелин в обем 5 ml/kg телесно тегло в рамките на няколко минути се достига до смърт на животните.
Леталната доза на ендотелин-1 се изпитва на малък брой животни. Ако изследваното вещество се приложи венозно, най-много 5 min след това настъпва леталното
816/98-ПБ • ·
инжектиране в сравнителната група. При други начини на приложение времената на предварително приложение се удължават, в даден случай до няколко часа.
Степента на преживяване се документира и се получават ефективните дози, които предпазват 50% от животните 24 h или по-дълго от ендотелинова смърт на сърцето (ED 50).
Функционален тест върху съдовете за ендотелинрецепторни антагонисти
На сегменти от аортата на зайци след предварително опъване с 2 g и релаксационно време 1 h в разтвор на Krebs-Henseleit при 37°С и pH-стойност между 7,3 и 7,4 най-напред се причинява К+-контракция. След промиване се построява кривата ендотелин доза-действие.
Потенциалните ендотелинови антагонисти се прилагат на други препарати от същия кръвоносен съд 15 min преди започването на кривата ендотелин доза-действие. Ефектите на ендотелина се изчисляват в проценти от Кконтракцията. При действащи ендотелин-антагонисти се получава отместване на кривата ендотелин-доза-действие надясно.
Съединенията съгласно изобретението могат да се приемат по обичаен начин орално или парентерално (подкожно, венозно, мускулно, перитонеално).Приложението може да се осъществи също с пари или спрей през носа и гърлото.
Дозировката зависи от възрастта, състоянието и теглото на пациента, както и от начина на приложение. По правило дневната доза от действащото вещество между около
816/98-ПБ
0,5 и 50 mg/kg телесно тегло при орален прием и между около
0,1 и 10 mg/kg телесно тегло при парентерално приложение.
Новите съединения могат да се прилагат в
обичайните галенови течни или твърди лекарствени форми, напр. като таблети, филмтаблети, капсули, прахове, гранули, дражета, супозитории, разтвори, мази, кремове или спрейове. Те се получават по обичайния начин. При това те се преработват с обичайните галенични помощни вещества като свързващи таблетата средства, пълнители, консерванти, разпадащи таблетата средства, регулиращи течливостта средства, омекотяващи средства, овлажняващи средства, диспергиращи средства, емулгатори, разтворители, забавящи освобождаването средства, антиоксиданти и/или изгонващи газове (виж Н. Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991). Така получените форми на приложение съдържат действащото вещество нормално в количество от 0,1 до 90 тегловни %.
Друг предмет на изобретението е комбинацията от съединения с формула (I) с инхибитори на ренинангиотензиновата система (RAS). RAS-инхибиторите са известни например от ЕР 634 175.
Комбинациите съгласно изобретението са подходящи за лечение на такива заболявания, за които съединенията с формула (I) самостоятелно показват активност, по-специално за лечение на хипертония и хронична сърдечна недостатъчност.
Друг предмет на изобретението е използването на структурен фрагмент с формула (А)
ΟΊ О/УО-I lb
R4 R
I (A) в която остатъците R - R6 R имат значенията дадени по-горе за съединенията с формула (I), като структурен елемент във фармацевтично активно съединение с антагонизиращо ендотелиновия рецептор действие.
Примери за изпълнение на изобретението
Примери за синтеза
Пример 1
2,2-Дифенилпропионал
50,0 g (0,241 mol) 2,2-дифенилпропионитрил се разтваря в 200 ml абсолютен диетилов етер и се прибавят на капки 74,2 ml едномоларен разтвор на LiAIH4 в етер. След това се нагрява 1 h под обратен хладник и след това се разбърква 16 h при стайна температура.
След това се прибавят 29 ml вода, органичната фаза
се отделя и водната фаза се екстрахира с етер. Обединените органични фази се сушат с MgSO4 и разтворителят се отстранява под вакуум. Получават се 52,1 g масловиден суров продукт, който се превръща взаимодейства директно.
Пример 2
2-Хидрокси-3,3-дифенилбутиронитрил
42,3 g (0,201 mol) 2,2-дифенилпропионитрил се разтварят в 230 ml THF и се прибавят 41,4 g (0,217 mol) ртолуенсулфонова киселина. След това се прибавят на капки
14,09 g (0,217 mol) KCN в 60 ml вода. След това се нагрява още 3 h при 40°С. Реакционната смес се концентрира до около
30% под вакуум, разбърква се с вода и се екстрахира три пъти
816/98-ПБ • · • ·
с етилацетат. Обединените органични фази се промиват двукратно с разтвор на натриев дисулфит, сушат се с MgSO4 и се изпаряват под вакуум. Суровият продукт се хроматографира на кизелгел с норм-хептан/етилацетат (20:1). Получава се 41,2 g (86%) 2-хидрокси-3,3дифенилбутиронитрил.
’H-NMR [CDCI3] δ = 1,9 (s, ЗН), 2,7 (d, 1 Η), 5,1 (d, 1 Η),
7,2-7,4 (m, 10H)
Пример 3
Етилов 2-хидрокси-3,3-дифенилбутират
1,0 g (4,2 mmol) 2-хидрокси-3,3дифенилбутиронитрил се разтварят в 10 ml етанол и се прибавят 10 ml конц. HCI. Сместа се нагрява 24 h под обратен хладник. След това разтворителят се отдестилира под вакуум, остатъкът се разбърква с вода и се екстрахира два пъти с етилацетат. Обединените органични фази се промиват с 10%ен NaOH, сушат се с MgSO4 и се изпаряват под вакуум. Получават се 0,8 g (67%) от продукта.
1H-NMR (CDCI3) δ = 0,9 (t, ЗН), 1,8 (s, ЗН), 3,0 (d, 1 Η), 3,9 (q, 2Η), 5,0 (d, 1Н), 7,1-7,4 (m, 10Н).
Пример 4
Амид на 2-хидрокси-3,3-дифенилмаслената киселина 10,0 g (4,22 mmol) 2-хидрокси-3,3-дифенилбутиронитрил се разтварят в 500 ml метанол (абсол.) и се разбърква 3 h при 5-10°С. След това се разбърква още 3 h при 5°С и 16 h при стайна температура. След това се прибавят 200 ml 6 моларна HCI и сместа се концентрира под вакуум до сухо. Суровият продукт се прекристализира из смес от етилацетатхептан. Получават се 2,5 g (23%) амид на 2-хидрокси-3,3816/98-ПБ
- 33 дифенилмаслената киселина като бяло твърдо вещество.
Пример $
Етилов 2-хидрокси-3,3-дифенилбутират
2,15 g (8,4 mmol) амид на 2-хидрокси-3,3дифенилмаслената киселина се разтварят в 15 ml етанол, прибавят се 15 ml конц. HCI и се нагрява 40 h под обратен хладник. Разтворителят се отдестилира под вакуум и остатъкът се смесва с вода. Водната фаза се екстрахира трикратно с етилацетат и обединените органични фази се промиват с 10 %-ен натриев хидроксид. След сушене с MgSO4 и отдестилиране на разтворителя под вакуум се получават 1,75 g (73%) етилов 2-хидрокси-3,3-дифенилбутират.
Пример 6
2-хидрокси-3,3-дифенилмаслена киселина
1,75 g (6,2 mmol) етилов 2-хидрокси-3,3-дифенил бутират се разтварят в 10 ml THF и се прибавя разтвор от 0,23 g (9,3 mmol) LiOH в 6 ml вода. Оставя се за 16 h при стайна температура и се разбърква 4 h при 40°С. След това сместа се концентрира под вакуум, смесва се с вода и се промива с етилацетат. След това се подкислява с HCI и се екстрахира три пъти с етилацетат. Обединените етилацетатни фази се сушат с MgSO4 и разтворителят се изпарява под вакуум. Остатъкът се хроматографира на кизелгел с СН2С12/МеОН (2:1). Получават се 0,80 g (50%) 2-хидрокси-3,3дифенилмаслена киселина.
1H-NMR ( DMSO-de) δ = 1,75 (s, ЗН), 4,85 (s, 1H), 5,5 (s, широк, 1H), 7,1 - 7,4 (m, 10Н), 12,2 (широк s, 1Н).
Пример 7
2-(4,6-диметил-пиримидин-2-илокси)-3,3816/98-ПБ
·· ·· · ·· ·· ·· ·· ···· · ♦ β · • ··· · · · · · ·· ·· ·· ·· · · ···· · ··· · · · ··· ···· ·· ··· ·· ·· ··
- 34 дифенилмаслена киселина
0,29 g (9,5 mmol) NaH се разтварят предварително в DMF и под азот се прибавят 0,80 g (3,15 mmol) 2-хидрокси-3,3дифенилмаслена киселина в 3 ml DMF. След 30 min разбъркване при стайна температура, се прибавят 0,45 g (3,15 mmol) 4,6-диметил-2-хлоропиримидин в 4 ml DMF и се разбърква още 16 h при стайна температура. След изпаряване на разтворителя под вакуум, остатъкът се смесва с вода, подкислява се с HCI и се екстрахира два пъти с етилацетат. Обединените органични фази се сушат с MgSO4 и разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се хроматографира на кизелгел с СН2С12/метанол (10:1).
Получават се 0,37 g (32%) 2-(4,6-диметилпиримидин-2-илокси)-3,3-дифенилмаслена киселина с температура на топене 225-230°С.
1H-NMR.( DMSO-de) δ= 1,95 (s, ЗН), 2,3 (s, 6H), 5,95 (s,1H), 6,8 (s, 1H), 7,0 - 7,45 (m, 10H).
Съединението се отделя чрез разделяне на рацемата на неговите енантиомери (виж Табл. 2).
Пример 8
Метилов 2-хидрокси-3,3-дифенилбутират
15,0 g (63,3 mmol) 2-хидрокси-3,3-дифенилбутиронитрил се разтварят в абсолютен метанол и се разбъркват при 30-50°С до насищане. След това се нагрява 72 h под обратен хладник, след това се изпарява под вакуум и осатъкът се смесва с вода. Водната фаза се екстрахира три пъти с етилацетат; обединените органични фази се сушат с MgSO4, разтворителят се отдестилира под вакуум и остатъкът се хроматографира на кизелгел с норм-хептан/етилацетат
816/98-ПБ ··· ··· · ♦ · ···· ·· ··· ·· ·· 99
- 35 (20:1).
Получават се 1,2 g (7%) метилов 2-хидрокси-3,3дифенилбутират.
1H-NMR (CDCI3) δ= 1,8 (s, ЗН), 2,95 (d, 1H), 3,45 (s, ЗН), 5,0 (d, 1H), 7,1-7,4 (m, 10H)
Пример 9
Метилов 2-(4,6-диметоксипиримидин-2-илокси)-3,3дифенилбутират
1,2 g (4,4 mmol) метилов 2-хидрокси-3,3ф дифенилбутират се разтварят в 10 ml абсолютен DMF и под азот се прибавят 1,2 g (8,8 mmol) К2СО3 и 0,97 g (4,4 mmol) 2метансулфонил-4,6-диметоксипиримидин. Сместа се разбърква 16 h при стайна температура. След това се изпарява и остатъкът се смесва с вода и се екстрахира три пъти с етилацетат. Обединените органични фази се сушат над MgSO4 и се изпаряват. Получава се 1,8 g суров продукт, който взаимодейства по-нататък без пречистване.
1H-NMR (CDCI3) δ = 2,0 (s, ЗН), 3,25 (s, ЗН), 3,9 ( s, ф 6Н), 5,75 (d, 1 Η), 5,8 (s, 1 Η), 7,1 - 7,3 (m, 10H)
Пример 10
2-(4,6-диметоксипиримидин-2-илокси)-3,3дифенилмаслена киселина
1,8 9 (4,4 mmol) метилов 2-(4,6диметоксипиримидин-2-илокси)-3,3-дифенилбутират се разтварят в 25 ml диоксан и се прибавят 26,5 ml (26,5 mmol) 1М КОН разтвор и се разбърква 6 h при 90°С. Сместа се концентрира, смесва се с вода и се екстрахира три пъти с етилацетат. Обединените органични фази се сушат над MgSO4 и се изпаряват. Остатъкът се прекристализира из етанол.
816/98-ПБ • · ··
Получават се 1,12 g (65%) 2-(4,6-диметоксипиримидин-2илокси)-3,3-дифенилмаслена киселина с т.т. 229-234°С.
1H-NMR (DMSO-d6) δ = 1,9 (s, ЗН), 3,85 (s, 6H), 5,85 (s,
Η), 5,95 (s, 1H), 7,1-7,4 (m, 10H), 12,5 (широк s, 1H)
Пример 11
2,2-Дифенилбутиронитрил
Към разтвор от 50,0 g (0,259 mol) дифенил-
цетонитрил в 500 ml THF (абсол.) се прибавя на капки, при -78°С, под аргон, 173 ml (0,259 mol) 1,5 М-разтвор на LDA в THF и след това се разбърква 1 h при -30°С. След това се прибавят при -78°С 28,23 g (0,259 mol) етилбромид. Оставя се температурата да достигне до стайна температура и се разбърква още 16 h. След това се прибавят 80 ml фосфатен * буфер (pH 7) и сместа се изпарява. Остатъкът се смесва с вода и се екстрахира три пъти с етилацетат. Обединените органични фази се сушат с MgSO4 и разтворителят се отстранява под вакуум. Суровият продукт се хроматографира на кизелгел с норм-хептан/оцетна киселина (20:1). Получават се 38,2 g (67%) 2,2-дифенилбутиронитрил.
Пример 12
2,2-Дифенилбутиралдехид
21,1 g (95 mmol) 2,2-дифенилбутиронитрил се разтварят в 100 ml толуен и при -78°С, под азот, се прибавя на капки 95 ml (95 mmol) 1М разтвор на диизобутилалуминиев хидрид. След това се разбърква още 16 h при стайна температура, след това се прибавят 60 ml смес от наситен разтвор на амониев хлорид и 2 NH2SO4 в съотношение 2:1 и се разбърква още 30 min. Фазите се разделят и водната фаза се екстрахира три пъти с етилацетат. Обединените органични
816/98-ПБ • ·
- 37 фази се сушат над MgSO4 и се концентрират под вакуум. Суровият продукт се хроматографира на кизелгел с дихлорометан. Получават се 19,0 g (89%) 2,2дифенилбутиралдехид като светло масло.
Пример 13 2-Хидрокси-3,3-дифенилвалеронитрил Към разтвор на 19,09 g (84,8 mmol) 2,2-дифенилбутиралдехид в 97 ml THF (абсол.) се прибавят 17,4 g (91,6 mmol) р-толуенсулфонова киселина.Н2О и след това 5,9 g © (91,6 mmol) KCN в 25 ml вода, при 35°С. След това се разбърква още 4 h при 40°С и 16 h при стайна температура. Сместа се изпарява до 1/3 от обема си, смесва се с вода и фазите се разделят. Водната фаза се екстрахира още три пъти с етилацетат и обединените органични фази се промиват с 10%-ен разтвор на натриев дисулфит, сушат се над MgSO4 и се концентрират под вакуум. Суровият продукт се хроматографира на кизелгел с норм-хептан/оцетна киселина (20:1). Получават се 19,5 g (92%) 2-хидрокси-3,3q дифенилварелонитрил като светло масло.
1H-NMR (CDCI3) δ = 0,7 (t, ЗН), 2,2-2,5 (m, ЗН), 5,25 (d,
Η), 7,1 -7,4 (m, 10 Η)
Пример 14
2- (4,6-Диметоксипиримидин-2-илокси)-3,3дифенилвалеронитрил
7,0 g (27,9 mmol) 2-хидрокси-3,3-дифенилвалеронитрил се разтварят в 100 ml DMF (абсол.) и се прибавят под азот 7,57 g (55,7 mmol) калиев карбонат и 6,1 g (27,9 mmol) 2-метансулфонил-4,6-диметоксипиримидин и се разбърква 72 h при стайна температура. Сместа се
816/98-ПБ
концентрира под вакуум, остатъкът се смесва с вода и се екстрахира три пъти с етилацетат. Обединените органични фази се сушат над MgSO4 и разтворителят се изпарява. Суровият продукт се хроматографира на кизелгел с нормхептан/оцетна киселина (20:1). Получават се 8,8 g (81%) от продукта.
1H-NMR (CDCI3) δ = 0,8 (t, ЗН), 2,45 (dq, 2Н), 3,95 (s, 6Н), 5,8 (s, 1 Η), 6,25 (s,1 Η), 7,2 - 7,4 (m, 10Η)
Пример 15
2-(4,6-Диметоксипиримидин-2-илокси)-3,3дифенилвалерианова киселина
0,5 g (1,3 mmol) 2-(4,6-диметоксипиримидин-2илокси)-3,3-дифенилвалеронитрил се разтварят в 5 ml етанол и се прибавят 5 ml конц. HCI и сместа се нагрява 3 h под обратен хладник. След това сместа се концентрира под вакуум, остатъкът се смесва с вода и се екстрахира два пъти с етилацетат. Обединените етилацетатни фази се сушат с MgSO4 и се изпаряват. Остатъкът се хроматографира с елуент ацетонитрил/вода с MPLC на материал с обърнати фази. Получават се 0,17 g (32 %) 2-(4,6-диметиксипиримидин-2илокси-3,3-дифенилвалерианова киселина с т.т. 78-87°С.
1H-NMR (DMSO-d6) δ = 0,7 (t, ЗН), 2,2 - 2,55 (m, 2H), 3,85 (s, 6H), 5,9 (s, 2H), 7,0 -7,4 (m, 10H), 12,7 (широк s, 1H).
Показаните в следващата таблица 1 съединения могат да се получат съгласно описаните в началото методи:
816/98-ПБ
Таблица 1
Z | z | z | z | z | z | z | Z | z | z | z | |
> | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z |
co | co | co | co | co | co | co | co | ||||
co | X | X | co | X | X | X | c; | co | X | X | X |
Qi | O | o | -L o | o | o | o | H | _Lo | o | o | o |
O | o | o | o | o | Φ | o | o | o | |||
X | X | X | X | o | o CM | X | X | X | X | X | X |
o | o | o | o | o | o | o | o | o | |||
CM | X | ||||||||||
X | o | ||||||||||
o | 1 CM | ||||||||||
CM | X | ||||||||||
X | o | ||||||||||
co | o | 1 CM X o 1 | co | co | co | ||||||
CM Qi | HOO | CO X o | <*> X o | 1 o 1 | OCH | етил | етил | етил | HOO | OCH | |
q | q | q | q | q | q | q | q | ||||
x | x. | x | X | X | X | X | X | Ci | L-i | ||
Όί | H | H | R | l· | H | H | H | H | S· | s | s |
Ф | Ф | Ф | Ф | Ф | Ф | Ф | φ | H | l·“ | ||
Σ | Σ | Σ | Σ | Σ | Σ | Σ | Σ | Ц) | <D | <D | |
q X | q | ||||||||||
X | X | ||||||||||
q | q | q | q | q | Ф | q | q | q | q | ||
Qi | x | x | s | X | X | -8- | X | X | X | <D | X |
X | X | X | X | X | 1 | X | X | X | -8- | X | |
Ф | Ф | Ф | φ | Ф | Ф | φ | φ | Ф | -Me- | φ | |
-8- | •8· | -8- | -8- | -8- | OM | •8· | •8- | -8- | -8- | ||
1 | |||||||||||
XT | |||||||||||
q | |||||||||||
X | q | ||||||||||
X | X | ||||||||||
q | q | q | e; | q | Ф | q | q | q | X | ||
x | s | X | X | X | -θ- | X | X | 3 | X | ||
oi | X | X | X | X | X | 1 | X | X | X | -8- | X |
Ф | Ф | Ф | Ф | Ф | Φ | Ф | Ф | Ф | -Me- | Φ | |
θ' | -Θ- | -8- | B- | -8- | OM | -8- | 8· | -8- | •8- | ||
φ | ’’T | ||||||||||
V | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
□i | O | o | O | o | O | o | o | o | o | o | o |
Ol Z | V“ 1 | (N 1 | CO 1 | 1 | u? | <o 1 | Γγ | co | G) 1 | o I | V 1 |
X— |
• ·
816/98-ПБ
z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | Z | z | z | z | Z | z | |
>- | Z | z | z | z | z | z | z | Z | z | z | z | z | z | z | z | z | z |
CO | co | co | co | co | co | co | co | co | co | ||||||||
co Qi | X o o | OCH | OCH | co X o | OCH | OCH | HOO | co X o | OCH | HOO | cz X η ф | OCH | OCH | co X o | co X o | co X o | co X o |
X | X | X | X | X | o | CM X | X | X | X | X | X | o 1 CM X | o f X | X | X | X | X |
o | o | o | o | 1 CM X | o <N X | o | o | o | o | o | o | o | o | o | |||
o 1 CM X | o | o | o II X | ||||||||||||||
CM X | CM X | ||||||||||||||||
o | o | o | o | co | CO | ||||||||||||
co | co | co | co | co | co | co | co | co | 1 | co | П | co | |||||
CM Qi | X o | CH | CH | CH | 1 O 1 | X o 1 | CH | CH | CH | CH | CH | o 1 | o 1 | CH | «L. o o | o o | CH |
CM X | CM X | CM X | CM X | ||||||||||||||
cz | cz | cz | cz | cz | cz | CM X | CM X | CM X | CM X | CM X | o CM | o CM | o CM | o o | |||
© | x | s | X | X | X | X | X | X | o | O | o | o | o | X | X | X | 1 |
ai | H Ф | H Ф | H Ф | 1— Ф | H Ф | H Ф | H ф | H Ф | 1 o | 1 o | o | 1 o | 1 o | o | o | o | CZ X |
X | X | X | X | X | o | o | 6 | C7 X | |||||||||
X | X | X | Ф | ||||||||||||||
ID | |||||||||||||||||
cz | c | ||||||||||||||||
CZ | EZ | CZ | CZ | CZ | cz | X | X | cz | cz | q | cz | cz | cz | cz | cz | cz | |
x | X | s | X | X | X | X Ф | Ф | X | X | X | X | X | X | X | X | X | |
tn Qi | X | X | X | X | X | X | Ϋ | X | X | X | X | X | X | X | X | X | |
Ф | Ф | Ф | Ф | Ф | Ф | Ф | Ф | ф | ф | ф | Ф | Ф | Ф | Ф | |||
-9· | θ' | -Θ- | θ' | -8- | fr | Li. | u_ | •Θ· | -Θ- | Θ· | -Θ- | -Θ- | -Θ- | -e- | -Θ- | -e- | |
m· | 1 | ||||||||||||||||
CZ | cz | ||||||||||||||||
cz | cz | cz | cz | cz | cz | s X | s X | cz | CZ | cz | c; | cz | CZ | CZ | c; | cz | |
x | s | X | X | X | X | Ф | Ф -e- | X | X | X | X | X | X | X | X | X | |
Qi | X | X | X | X | X | X | -Θ- | X | X | X | X | X | X | X | X | X | |
Ф | Ф | Ф | Ф | Ф | Ф | Ф | Ф | Ф | Ф | Ф | Ф | Ф | Ф | Ф | |||
-Θ- | •e· | -Θ- | -Θ- | •Θ· | -e- | LL. | U_ | -Θ- | -Θ- | -8- | -Θ- | -e- | Θ- | -Θ- | -Θ· | & | |
'’T | |||||||||||||||||
cz | cz | ||||||||||||||||
co | НЗИ | X | |||||||||||||||
«· | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | (*) X | X | |
Qi | O | o o | бе | O | O | O | O | o | O | O | O | O | o | O | O | Ф ID | O |
i o | 1 o | ||||||||||||||||
Ol | (\l | co | M· | in | <0 | r- | ¢0 | σ> | o | (N | co | in | ID | r- | CO | ||
1 | 1 | 1 | V“ | 1 | ЧР· 1 | 1 | CM 1 | CM 1 | CM 1 | CM 1 | CM 1 | CM 1 | CM 1 | CM 1 | CM 1 |
ММММММ
816/98-ПБ • *41 · · · · · »·^ 1 ··· у **
ζ | Z | z | z | z | z | z | z | z | Z | z | z | z | z | z | z |
> | z | z | z | z | z | z | z | z | z | Z | z | z | z | z | z |
co Οί | co X o | co x o | co X ϋ O | co X o | w X o o | q x H Φ | co X o o | co X o | co X o o | co X o | co X o o | co X o o | n X o o | co X o | co X o |
X | X o | X o | X o | X o | o 1 CM X o 1 CM X o 1 o | X O | X o | X o | X o | X o | o 1 CM X o I CM X o CM X o 1 | o 1 CM X o 1 CM X o 1 o | X o | X o | X o |
ГМ Οί | <0 I o | co X o | co X o | co X o | CO X o | co X o o | co X o | co X o o | X o | <n X o | Cl X o | <0 X o | |||
to Qi | 1 q x Jx io O io 4 | 1 q X w J X ™ Ф X Ю o Ф o 4 | CM X CM O x A O X O O X O X »-и | CN X CM O x A O X o o X o X | CM X смО X A O X o o X o X | CM X O CM X o o | CM X o CM X o o | q X c o Q. C | q X c o CL q | q X c o CL q | q X c o CL q | q X C o CL q· | q X c o Q. C I ’ · O <·> X | q X H Φ | q X H Φ |
Ю Qi | q s X Φ -8- | q s X Ф -8- | q x X Ф -8- | q x X Φ -8· | q s X Φ -8- | q s X Φ -e- | q x X Φ -8- | q x X Φ -8· | q X X Φ -e- | q X X Φ -8- | q X X Φ -8- | q X X Φ -8- | q X X Φ -8- | q X X Φ fr 1 o 1 | q X X Φ 8· 1 o 1 |
Qi | q x X Φ -Θ- | q x X Ф •8- | q x X Ф 8- | q x X Φ -e- | q x X Φ -Θ- | q x X Φ -e- | q x X Φ -Θ- | q x X Φ -Θ- | q X X Φ -8- | q X X Φ 8· | q X X Φ -8- | q X X Φ -8- | q X X Φ -8- | q X X φ •8· 1 o 1 Tf | q X X φ -8- 1 o 4 |
r· Qi | X O | X o | X o | X o | X O | X o | X o | X O | X o | X o | X O | X o | X o | X o | X o |
Ol Z | O) CN 1 | o co 1 | ω 1 | CN CO 1 | co co 1 | XT CO 1 | ID CO 1 | CD CO 1 | r-. co | co co 1 | cn co 1 | o 1 | Μ- ι | CN ’’T 1 | co 1 |
··
816/98-ПБ
• - · 4v - · · ·
М>> <7С ··· ··
£ | Ζ | Ζ | Ζ | ζ | ζ | Ζ | ζ | ζ | Ζ | ζ | Ζ | ζ |
> | Ζ | ζ | Ζ | ζ | ζ | ζ | ζ | ζ | Ζ | ζ | ζ | ζ |
co | co X ο | co X ο | co X ο | co X ο | co X ο | co X ο | co X ο | co X ο ο | co X ο ο | co X ο ο | co X ο | co X ο |
X | X ο | X ο | X ο | X ο | X ο | χ ο | X ο | X ο | X ο | X ο | ο 1 CM X ο CM X ο ό t | υ 1 CM X ο CM X ο 1 ο 1 |
см Οί | co X ο | η X ο | co X ο | co X ο | <0 X ο | co X ο | <0 X ο | co X ο | co X ο | co X ο | ||
to Qi | ε; 3 Η 0) | 1 ε; 3 (Μ 1 X ίθ w CM φ! 2θ 4 | 1 «ζ S X <Μ Φ X -θ-ο 1 СЧ ® X s ο ο 1 ’’ί | 1 ε; 3 ν χ X φ 0 -θ- «Ν δ ο 1 ХГ | U χ Ο φ СЧ -θ-χ • ο φ ν 4θ | 1 Εζ сч 15 γι φ ο 9ο Μ· | I CM χ Ο φ Ϋο — CM Οχ Ο | 1 ΕΖ сч 15 Ϋχ φ ο 95 Μ- | έχ χ Ο φ <Ν •θ·^ • Ο Φ ΟΙ 51 4θ | • CM 15 И ο χ 4ο | 1 С см 15 φ ο 2Χ 95 Μ· | Ь χ Ο φ CN -Θ-Χ • ο φ ν SX 4° |
л Qi | ε; 3 X φ -θ- | ε; 3 X φ -θ- | ε; 3 X φ -θ- | q 3 X φ -8- | ΙΕ 3 X φ -θ- | ε: 3 χ φ -θ- | ε; χ X φ -θ- | ε; 3 χ φ -θ- | ε: χ χ φ -θ- | С 3 X Φ -θ' | ε; 3 χ φ -θ- | е 3 X φ -θ- |
Qi | ε; 3 X φ -θ- | ε; X X φ -θ- | 3 X Φ θ’ | c; X φ -θ- | ε: 3 X φ -θ- | ε; 3 X φ -θ- | ε; χ X φ -θ- | ε; 3 X φ -θ- | ε; 3 X φ -θ- | ζ 3 X φ -θ- | ε; χ χ φ | ε; χ X φ θ· |
Qi | 3 X φ Ю 1 Ο | X Ο | X Ο | X Ο | X Ο | X Ο | X Ο | X Ο | X Ο | X Ο | X Ο | X Ο |
οι Ζ | g· χτ I | Ш МГ 1 | (Ο Μ· 1 | hΜ 1 | 00 ’Τ I | σ> Μ- 1 | ο ID 1 | ID | CM in 1 | co ID I | τ ιο 1 | ιο ιη 1 |
816/98-ПБ
.· · · · · · >»· ♦ ♦ ♦
Ζ | Z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z |
> | Z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z |
co 01 | CO X o o | co X o o | co X o o | co X o o | co X o | co X o | co X o | co X o | co X o | co I o | co X o | co X o | co X o o |
X | o 1 CM X o CM X o 1 o a | o 1 CM X o CM X o 1 o 1 | o 1 CM X o CM X o 1 o 1 | o 1 CM X o CM X o ό 1 | X o | X O | I o | X o | X o | X o | X o | X o | o 1 CM X o CM X o 1 o 1 |
CM Qi | |||||||||||||
co X o | CO X o | co X o | co X o | co I o | co X o | co X o | CO I o | ||||||
CO 01 | i cm s1 X θ Φ to o£ 4 O | 1 •τ μ |5 t* Φ o Σ-ί1 °5 M- | 1 c: ο. ΫΤ φ O <£ CM τ 9o M- | • CM X θ Q X TO —- CM Ο χ 4o | 1 C CM 1¾ tr φ o CM T °o m· | 3 χ O φ CM -8-1 T o Φ Tn Si 4θ | i cm 15 t5 “ CM ο X 4 o | 1 •T CM μ Φ o γι’ φ o 2X °o M | Ц χ O φ CM -Θ-Χ T o Φ Tn Σ X 4θ | to — CM ο X 4 o | CM X o 1 o o o X | CM X o 1 o o o X | CM X o 1 o o o X |
Ю Qi | c s X Φ e- | e: s X Φ Ϋ LL 1 | c 3 X Φ -Θ1 Οι ’’t | c 3 X Φ -8- 1 LL 4 | c; s X Φ -81 LU 1 | c 3 X Φ Ϋ LL 1 | c 3 X Φ •8a LU a | c; s X Φ Ϋ Φ Σ a Tf | c; 3 X Φ -8- 1 Φ Σ 1 m- | q s X φ -8- 1 <D Σ a m· | e: 3 X Φ -8- | c 3 X φ -8- | e: 3 X Φ 8· |
oi | c; s X Φ -Θ- | c 3 X Φ -Θ- 1 LU I | c s X Φ -Θ- 1 LU 1 ’’Φ | q s X φ -8- 1 LU 1 XT | c s X Φ -8- 1 LL 4 | c s X φ -8· 1 LU 1 | c; 3 X Φ -8a LU 1 ’’Φ | c s X Φ -8a Φ Σ 1 | C 3 X Φ 8- 1 <D Σ 1 | c 3 X Φ -8- 1 <D Σ 1 ’’T | e; s X Φ -8- | q s x φ 8· | 3 X Φ -8- |
oi | X o | X o | X o | X o | X o | X o | I o | X o | X o | X o | X o | X o | X o |
OI | co ю I | ΓΙΟ | CO in 1 | O) in I | o CD | CD I | CM CD 1 | co <0 a | Μια 1 | in CD 1 | CD CD 1 | ΓΙΟ 1 | CD CD 1 |
816/98-ПБ • *
• ·· · • · ·· • ··· • · · 99
99
9999
Z | z | z | z | z | z | z | z | z | Z | z | z | z | z | ||||
> | Z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z |
co Qi | CO X o o | co X o | q X H Φ | co X o | co X o | co X o | co X o o | co X o o | CO X o o | co X o | q X H Φ | co X o o | co X o o | co X o o | co X o | CO X o o | co X o |
X | o 1 CM X o CM | X o | X O | X o | X o | X o | o 1 CM X o CM X o 1 o 1 | X o | X o | X o | X O | o 1 CM X o CM X o o | X o | X o | X o | X o | X o |
ΓΜ or | X Q CM X o 1 | q s H Φ | q bΦ | co X o o | co X o | q X tφ | co X o o | co X o | co X o | CO X o | co X o o | co X o | co X o | co X o | co X o | ||
CO or | CM X o 1 o o o X | CM X Q 1 O o o X | CM X o 1 o o o. X | CM X o CM X o 1 o o o X | CM X o CM X o 1 o o o X | CM X o CM X o 1 o o o X | CM X o CM X o 1 o o o X | q X KΦ Σ | • • | 1 • • 1 | 1 • в ί | 1 S 1 | q X tΦ | q X H Φ | q X H Φ | q X <*> CM ®o “a φ o s 1 | 1 • в 1 |
io X | q x X Φ -Θ- | q X X Φ -Θ- | q X X φ -Θ- | q X X Φ •8· | q X X Φ -Θ- | q X X Φ -e- | q X X Φ -8- | 4-ОМе-фенил | 1 1 | 1 I | 1 1 | 1 | 1 | 1 | 1 1 | 1 1 | |
4· x | q X X Φ -Θ- | q X X Φ -8- | q X X Φ -8- | q X X φ -Θ- | q X X Φ -Θ- | q X X φ 8· | q X X Φ -θ- | 4-ОМе-фенил | 1 1 | 1 1 | 1 1 | 1 1 | 1 t | 1 1 | 1 1 | 1 1 | 1 1 |
r· x | X o | X O | X o | X o | X O | X o | X o | X ο | X o | X o | X o | X o | X o | X o | X o | X o | X o |
Ol Z | 0) <0 1 | o b- 1 | T~ N· 1 | CM r- 1 | co b- 1 | b- 1 | Ю b- 1 | <0 r- 1 | bb- | co 1 | 0) b- | o co 1 | co 1 | CM co 1 | co co 1 | XT co 1 | in co 1 |
816/98-ПБ
·· ·· • · · • ···
• ·· ·· ·· ·· · · ♦ ·· · • · · ·· ·· • · · · ··· ·· • · · · ·· ·** φ φ φ · ·· ·
ζ | Z | z | z | z | z | z | ζ | ζ | ζ | Ζ | Ζ |
> | Z | z | z | z | z | z | ζ | ζ | ζ | ζ | Ζ |
cn αι | e; s H Φ | co X o | ¢0 X o | co X o o | w X o | co X o | co X ο ο | η X ο ο | co X ο | co X ο ο | c; X Η φ |
X | X ϋ | X o | X o | o 1 CM X o CM X o 1 o 1 | X o | X o | ο 1 СЧ X ο CM X ο 1 ο 1 | X ο | X ϋ | ο 1 CM X ο ί CM X ο 1 ο 1 | X Ο |
CM Οί | |||||||||||
co X o | co X o o | co X o | co X o | co X o | CO X ο | co X ο | CO I ο | ||||
(0 01 | 1 • 1 | 1 e: s ra X cm Φ I Υδ ® O o 1 | 1 S 1 | 1 • • 1 | 1 C CM IS γχ φ o 2X 9o N· | 1 • 1 | 1 1 | 1 ε: χ X χ ο Υχ χ φ ο ο % ο χ 4ο | 1 Щ см χ X 1 Ο fr ™-r Y X x φ ο ο ο X 4 Ο | ι ι ε; cm χ X 1 Ο Φ I ίθ <?χ 4ο | > 1 ε: cm χ χ χ ο Φ I Ϋ£χ ο χ 4ο |
Ю a: | 1 1 | 1 1 | 1 • | Γ1 | 1 1 | J | 1 1 | q X X φ -е- | q X X φ е | ε: X X Φ θ· | ΙΖ X X φ -θ- |
Qi | 1 | l | 1 l | 1 l | *1 | 1 “1 | 1 *· | ε: X X φ -8- | ε; X X φ •θ- | c; X X φ -θ- | ε; X X φ -е- |
»· Qi | X O | X o | X O | X o | X o | X O | X ο | X Ο | X Ο | X Ο | X ο |
Ol | CO co 1 | r* 00 1 | co co | 0) co | o cn 1 | Τ' σ> 1 | CM σ> 1 | co σ> 1 | χτ 0) I | ID 0) I | <0 0> ι |
816/98-ПБ • · ·· · • ··· · · .· 2 U6 : :
···· ··· ·· ·· ···· • · ·· •· ·· • · · ·· • ·· ····
z | z | z | z | Z | z | z | z | z | z | z | |
> | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z |
co οι | ¢0 X o o | co X o | co X o o | co X o | co X o ω | CM co X o z | <0 X o ω | co X Q ω | (M co X o | (O X o ω | co X o ω |
X | X o | X o | o 1 CM X o 1 CM X o ό a | X o | X o | X o | X o | X o | X o | X o | X o |
см Οί | co X o | co X o | cz X H Ф | co X o | CM co X o z | co X o o | co X o | CM co T o | co X o | co X o | |
to Οί | 1 1 CM 1? Ф k ™ Г55 o | . !n ^x X O ф CN β-Τ * i o o Σ X O | 1 • CM is Φ CN™ Φ o ° 4o | 1 1 CM И Ф k ™ tss o | I? s H Φ Σ | s H Φ Σ, | 5 X H Φ Σ | c; s H Φ | cz s t“ Φ | изопропил | έ £ X JX O φ ΫΧ Φ o S k O z 4° |
Ю or | cz x X Ф -8· | q s X φ -Θ· | X X Ф -8- | cz X X Ф -8- | cz X X Φ -e- | cz X X Φ 8 | CZ X X Φ -Θ- | cz X X Φ -8- | cz X X Φ -8- | IZ X X Ф -8- | CZ X X Φ -8- |
01 | cz s X Ф -8- | c X X Φ 8· | cz X X Ф -e- | cz X X Ф -8- | CZ X X Φ θ· | c; X X φ •8· | tz X X Φ -8- | rz X X Φ -8- | CZ X X Φ •8- | c; X X Ф -8- | cz X X Φ •8· |
01 | X o | X O | X o | X o | X o | X o | X O | X O | X O | X o | X O |
Ol z | r*. O) a | oo CD 1 | O) CD a | o o 1 | че— o X— 1 | CM o | co o | g· o 1 | in o 1 | (O o 1 | o 1 |
816/98-ПБ
Ζ | Z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | ζ |
> | Z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | ζ |
co Qi | CO X o co | co X o | co X o | co X o o | co X o o | co X o | co X o o | co X o | co X o | co X o o | co X ο |
X | X o | X o | X o | o CM T o 1 CM X o 1 o 1 | o CM X o 1 CN X o 1 CM X o | X o | X o | X o | X o | o 1 CM X o 1 CM X o ό 1 | X ο |
CM a: | co X o | co X o | co X o o | co X o | co X o | co X o o | CO X o | co X ο | |||
co Qi | 1 CM ξ X ί« Φ CM -8-^: • o φ ί •<5 cm 1 X o | c s* I O Φ 1 γι Φ o Σ 'cm co x 4θ | x O Φ 1 Ϋχ Φ o Σ k co x 4θ | ίχ I O Φ 1 Φ o Σ ™ co x 4θ | ix x O Φ * Φ o CO X 4θ | ix x O Φ 1 tx Φ o Σ Jm CO X 4θ | Д X* I O φ * ΫΧ Ф o Z> k CO X 4θ | s=I= I O φ 1 γ£ φ o Σ « co x 4θ | §x x O φ * ®x1 .Φ o Σ k CO X 4θ | έχ ίο Φ 1 ΫΧ Φ ο Σ k co X 4 θ | 1 CM I» φ k, θ-χ ξθ Η w Φ X 4 ο |
LO Qi | c x X φ -e- | c x X Φ -Θ- | c x X Φ Θ· | c X Φ -Θ- | c X X Φ -e- | c X X Φ Ϋ LL 1 Ν’ | cz X X Φ θ’ 1 LL· 1 | c X X Φ -Θ- 1 Φ s 1 | c X X Φ •8- 1 Φ Σ 1 | X X φ -8- I Φ S 4 | X X φ -θ- |
M· Qi | c; x X Φ 8- | c; x X Φ -Θ- | c; x X Φ -e- | tz x X Φ -8· | c; s X Φ -8- | X X Φ -8- 1 LL_ 1 N | X X Φ -81 UL I Ν' | c 3 X Φ -Θ- 1 Φ Z> 1 | C X X φ -8- 1 Φ 5 4 | C X X φ •θ1 φ 2 1 | CZ X X φ •θ· |
r· Qi | X O | X o | X o | X O | X O | X o | X o | o | o | X ο | X Ο |
Ol Z | co o | O) o X* 1 | o V 1 | T— 1 | CN V 1 | co T— τι | 5Г V t | Ю 1 | ¢0 1 | 0- V 1 | 00 Т“ I |
816/98-ПБ • · • · ··
• 9 ·9 •99 • 9··
Λ ·· ··»99 ·· • 9 99
999
999 9·
99
99··
z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | |
> | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z |
¢0 | CO | co | co | co | co | co | co | co | co X o | co X o | co X o | ||||||
co on | X o ω | X o ω | X o ω | HOO | HOO | <0 X o | етил | co X o | OCH | OCH | HOO | co X o | OCH | Εζ 3 1— Φ | |||
X | CH | CH | CH | z | z | - | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z |
co | CO | ||||||||||||||||
гм on | co | CO | co | Ή00 | CO | co | IZ | IZ | c; | TO | co | co | CO | CO | co | co | co |
X | X | X | X | X | 3 | 3 | s | O O | X | X | X | X | X | X | X | ||
o | o | o | o | o | H 0) | H 0) | H Ф | o | o | o | o | o | o | o | |||
N X | СЧ | CM X | |||||||||||||||
to Qi | CM X o 1 o | X o CM X o | o CM X o ό | метил | метил | метил | метил | метил | етил | етил | етил | етил | CM X o 1 o | CM X u 1 O | CM X o 1 o | X o CM X o 1 | o 1 O 1 tz 3 |
X | ό | o | X | X | X | o | (*) z | ||||||||||
X | o | X | Φ | ||||||||||||||
X | ID | ||||||||||||||||
cz | cz | IZ | IZ | «Ζ | IZ | IZ | IZ | IZ | IZ | IZ | cz | IZ | IZ | c | c | cz | |
IO on | s | 3 | s | 3 | 3 | X | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | s | 3 | 3 |
X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | |
Φ | Φ | Φ | Ф | Ф | Ф | Ф | Ф | Ф | Ф | Ф | Ф | Ф | Ф | Φ | Φ | Φ | |
-8- | -Θ- | -Θ- | -Θ- | -Θ- | -Θ- | 8· | -e- | -Θ- | -e- | -θ' | 8- | •8- | -8- | -8- | -8- | 8- | |
cz | cz | iz | IZ | IZ | CZ | c; | c; | tz | cz | cz | cz | IZ | CZ | IZ | c; | IZ | |
s | s | X | 3 | 3 | 3 | 3 | s | 3 | 3 | 3 | X | 3 | 3 | 3 | s | 3 | |
on | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
φ | Φ | Φ | Ф | Ф | Ф | Ф | Ф | Ф | Ф | Ф | Ф | Ф | Ф | Φ | Φ | Φ | |
-Θ- | 8- | -e- | e- | θ’ | -8- | -8- | -e- | -Θ- | 8- | 8- | e- | -8- | -Θ- | 8- | -8- | -8- | |
r· | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
on | o | o | o | o | o | O | O | O | O | O | O | o | O | o | o | O | o |
O) | o | w—> | CN | co | ’’T | in | CD | Is- | co | 0) | o | CN | co | Ν' | in | ||
T— | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | co | co | CO | co | CO | co | |
z | Т“ | ▼— | T— | ▼— | ▼— | V | V | V | x— | v· | ▼— | v— | V | T— | |||
1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | | | 1 | 1 | 1 | 1 | |
··
816/98-ПБ
л.·..
• · ·· •· ·· • · · ·· • ·· ·· ··
z | z | Z | z | z | z | z | z | z | г | z | z | z | z | z | |
> | z | z | Z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z |
co Qi | CO X 0 | co X 0 | co X 0 0 | co X 0 0 | co X 0 | co X 0 0 | co X 0 | co X 0 0 | ¢0 X 0 0 | co X 0 | co X 0 | CO X O | co X 0 0 | CO X 0 0 | CO X 0 |
X | z | z | z | * | z | z | z | z | * | z | z | z | z | - | z |
гч Οί | CO r 0 | co X 0 | <0 X 0 | co X 0 | co X 0 | co X 0 0 | co X 0 | co X 0 0 | co X 0 | CO X 0 | co X 0 | ¢0 X 0 | co X 0 | CO X 0 | CH3 |
CD Qi | 1 c s CT c\ «? ? Ф 0 s 4 | 4-ОМе-бензилO-CH? | см X CM O 1Σ. A O<? ^0 X | пропил | пропил | пропил | изопропил | метил | ’ етил | етил | метил | 1 C cm 15 γχΐ Φ Q °5 | C CM 15 ΫΧ Ф 0 Σχ | етил | метил |
m tr | фенил | фенил | фенил | фенил | фенил | фенил | фенил | 4-ОМе-фенил | 4-ОМе-фенил | 4-ОМе-фенил | 4-ОМе-фенил | 4-ОМе-фенил i | 4-ОМе-фенил | 4-Ме-фенил | 4-Ме-фенил I |
4· or | фенил | фенил | фенил | фенил | фенил | фенил | фенил | 4-ОМе-фенил | 4-ОМе-фенил | 4-ОМе-фенил | 4-ОМе-фенил | 4-ОМе-фенил | 4-ОМе-фенил | 4-Ме-фенил | 4-Ме-фенил |
Qi | HO | НО | HO | HO | HO | HO | HO | OH | HO | HO | HO | OH | HO | HO | HO |
01 z | 1-136 | 1-137 | 1-138 | 1-139 | 1-140 | 1-141 | 1-142 | co 1 | 1-144 | 1-145 | 1-146 | 1-147 | 1-148 | 1-149 | 0 ID 1 |
816/98-ПБ ·· ·· • · · • ···
• | ·· | ·· | ·· | ||
·· | • | • | • · | • | • |
• | • | • | • · | ·· | |
• | 9 | • | • ··· | • | • |
··· | • | • • · | • • · | • | • ·· |
5 | z | ζ | ζ | Ζ | Ζ | ζ | ζ | Ζ | ζ | ζ |
>- | z | ζ | ζ | ζ | ζ | * | ζ | ζ | ζ | |
го Οί | ¢0 X o | co X ο | ¢0 X ο | C0 X ο | <0 X ο | CO X ο | co X ο | C0 X ο ω | CM co X ο ζ | co X ο ω |
X | z | ζ | ζ | ζ | ζ | ζ | ζ | ζ | ζ | ζ |
N 01 | CO X o | CO X ο | <0 X ο | co X ο | co X ο | co X ο ο | co X ο | CO X ο | CM co X ο ζ | co X ο |
CD Qi | CM ώ io O ф o 4Я£ o | CM X 1 C θ φ 5 w 5 *?ξ ' Φ ο Ο | CM τ φ qO g χ χ Ο φ ο 4 ·θ··£ ο | CM Τ ' C θ φ = CM Ηδ * ·θ·£ Ο | СЧ Φ <~ Ο Six ®«Q 4 -θ·£ ο | CM ώέδ 2*ί °? Φ ϋ ’φ &£ Ο | CM X ο 1 ο ο ο X | C I— φ Σ | C S 1— Φ Σ | c; Σ Η Φ |
in or | 4-Ме-фенил | 4-Ме-фенил | Σ Σ Φ •θ- | c Σ Σ Φ -θ- | ζ Σ Σ φ -θ- | C Σ Σ Φ Β- | ε; Σ Σ Φ -θ* | q S Σ Φ θ’ | Σ Σ Φ -& | q Σ Σ Φ θ' |
oi | 4-Ме-фенил | 4-Ме-фенил | Εζ Σ Σ Φ θ’ | c; Σ Σ Φ •θ' | Σ Σ Φ •θ' | q Σ Σ Φ -θ- | Σ Σ Φ -θ' | Εζ Σ Σ Φ θ’ | Σ Σ Φ θ’ | Εζ Σ Σ Φ θ’ |
r· 01 | X Ο | X Ο | X Ο | X ο | X ο | X Ο | X Ο | X Ο | X ο | X ο |
2 | τ— LO I | CM in Ч“· t | co in I | φ ιη I | ιη ιη 1 | (0 Ю ’Τι | bιη I | co ιη 1 | σ> ιη 1 | ο (Ο 1 |
816/98-ПБ ·· • ··· • · • ft ···· ··
• ·· ·· · « · • · ft · · ·Γ· ·· ·· ·· •· · · •» ·· ··· ·· • ·· ·· ··
Z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | * | z | = | z | z | |
X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | |
>- | O | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o |
co or | CO X o O | co X o | co X o o | co X o | етил | етил | co X o | co X o ω | co u_ o | CO X o o | co X o | <0 X o | co X o o | етил | етил | co X o | CO X o ω |
X | z | z | - | z | z | z | z | z | z | * | z | z | z | z | z | z | z |
co | co | co | co | co | co | co | |||||||||||
CM Οί | χ | χ | co | co | co | q | q | χ | I | I | CO | X | co | co | q | q | X |
O o | o o | X o | X o | X o | X bф | X H φ | o o | o o | o o | X o | O O | X o | X o | s H φ | s I— φ | O O | |
CO Qi | q s | q | q X | q X | q X | q X | q X | q X | q X | q | q | q | q | q | q | q | q |
H Φ | H Φ | H Φ | H Φ | H Ф | H Ф | H Ф | H Φ | H Φ | s H | s. | s H | s H | s H | s H | s H | s H | |
Σ | Σ | 2 | Σ | Σ | Σ | Σ | 2 | 2 | Φ | φ | Φ | Φ | Ф | Ф | Ф | Φ | |
q | q | q | q | q | q | q | q | q | q | q | q | q | q | q | q | q | |
LO Qi | s | s | X | X | s | s | X | X | X | X | s | s | s | s | 3 | s | s |
X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | |
φ | Φ | φ | φ | φ | φ | φ | φ | φ | φ | φ | φ | Φ | Ф | φ | Ф | φ | |
•Θ· | -Θ- | -Θ- | -Θ- | -Θ- | -8- | -8- | -8- | 8* | -8- | -8- | 8- | 8· | -8- | -8- | -8- | -8- | |
q | q | q | q | q | q | q | q | q | q | q | q | q | q | q | q | q | |
s | s | X | X | X | X | X | X | X | X | 3 | 3 | s | s | s | s | s | |
oi | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
Φ | Φ | Φ | Φ | φ | Ф | Ф | φ | φ | φ | φ | φ | Φ | Ф | φ | φ | φ | |
-Θ- | •8- | -8- | -Θ- | -8- | -8- | -8- | -8- | -8- | -8- | -8- | 8- | -8- | -8- | -8- | -8- | •8- | |
r· | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
Qi | O | o | o | o | o | o | O | o | o | o | o | o | O | o | o | o | o |
CM | CO | LO | CD | r* | co | 0) | o | CM | co | LO | CD | r- | |||||
Ol | <0 | <0 | (0 | <0 | <0 | <0 | <0 | <0 | <0 | b- | b- | b- | b- | b- | b- | b- | b- |
Z | ▼-· | V | V“ | V“ | X““ | T— | V· | ▼· | t— | V | V“ | T— | X“ | ||||
fl | 1 | fl | 1 | 1 | fl | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
816/98-ПБ
Z | z | z | И | И | z | z | z | z | z | z | z | |||
> | ZE O | X o | X o | X o | X O | X o | X o | X o | X o | X o | X Q | X ϋ | X o | X o |
CO Οί | co LL. o | co X o | CO X o | CO X o o | co X o | co X o | CO X o o | co X o | co X o o | co X o | CO X o | co X o | co X o O | co X o |
X | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z |
СМ Οί | co zr o o | co X o | co X o o | co X o | co X o | co X o o | CO X o | CO X o | co X o | co X o o | co X o | co X o o | co X o | CZ 3 H Φ |
» Οί | c: s H Φ | cz 3 c O Q. C | cz s c o Q. c | CZ 3 c o Q. C | CM X o 1 o X | CM X o 1 o X | CM X o 1 o X | CM X CM O X A O X 09 X o X | CM X CM O X A O X 09 X o X | (N X CM O X A O X 09 X o X | ά см |5 •Φ o 2X 9o ЧГ | 1 IE cm Sc φ o θδ чГ | 1 tz CM IS *x Ф o <?δ XT | 1 CZ CM 15 Ϋχ Φ o CM T °o че |
LO Qi | e; s X CD B- | CZ s X Φ -Θ- | cz s X Φ -Θ- | 3 X Ф -e- | cz 3 X Ф -Θ- | e; X φ •Θ- | cz 3 X φ -8- | cz 3 X φ •8· | e; 3 X φ -8- | c; s X Φ -8- | c X φ -8- | CZ 3 X Ф -8- | cz 3X Φ -8- | CZ 3 X Ф -8- |
м· Qi | cz s X Φ -8- | cz X Φ -Θ- | e; s X Φ -Θ- | cz s X Ф -Θ- | ez 3 X Ф 8· | cz 3 X Ф -8- | cz s X φ -8- | e; s X Φ -8- | e: s X Φ -8- | cz s X φ -8- | CZ 3 X Φ -8- | cz s X φ -8· | e; s X Φ -8- | CZ 3 X Ф •8· |
Qi | X o | X O | X O | X O | X O | X O | X O | X o | X o | X o | X o | X O | X O | X o |
Ol Z | co r- 1 | CD r<- | o co 1 | co | CM co 1 | co co 1 | xf co τι | ID CO T· 1 | (0 co 1 | co ’T· 1 | co co 1 | CD CO 1 | o CD 1 | V“ 0) 1 |
816/98-ПБ
··· · · ·· · • · · · · · · • · ·· · · · · · “· · · · · · • ·
ζ | Z | z | z | z | ζ | ζ | ζ | * | ζ | ζ | ζ | ζ | ζ | ζ | |
> | CH | CH | CH | CH | СН | СН | СН | X ο | СН | СН | СН | СН | СН | СН | СН |
co QL | tn H o | ¢0 X o o | co X o | етил | етил | CO X ο | етил | СО X о О | СО X о | СО X о | СО X о | СО X о | СО X о | со X о О | СО X о |
X | z | z | z | z | ζ | ζ | ζ | Ζ | Ζ | Ζ | Z | Z | Z | Z | Z |
CN Qi | co X o o | co X o | tn X o o | етил | co X ο | co X ο | со X о | со X о | со X о о | со X о | со X о | со X о | со X о | со X о | со X о О |
(0 Qi | 1 q cm Ф ° *x Ф O ^xl <?o | 1 Щ см H γχ1 Φ o <?o ’T | 1 CM Φ ° Φ o <?o м· | 1 Εζ см Η φ ο чг CM ”Τ | Εζ см |o X <Ν φ ο <?ο | ноос-сн2 | см X о 1 о О О X | ноос-сн2 | см X о 1 о О О X | метил | метил | метил | етил | етил | етил |
IO Qi | фенил | фенил | фенил 1 | фенил | фенил | фенил | фенил | фенил | фенил | с X X ф •е 1 Ο- ι | 4-ОМе-фенил | 4-Ме-фенил | 4-Ме-фенил | 4-Ме-фенил | 4-Ме-фенил |
N· or | фенил | фенил | фенил | фенил | фенил | фенил | фенил | фенил | фенил | с S X ф Ϋ Ll_ 1 | 4-ОМе-фенил | 4-Ме-фенил | 4-Ме-фенил | 4-Ме-фенил | 4-Ме-фенил |
Т“ Qi | HO | HO | OH | НО | НО | НО | НО | ОН | НО | но | НО | НО | НО | НО | ОН |
Ol Z | 1-192 | 1-193 | 1-194 | 1-195 | 1-196 | 1-197 | СО σ> т— 1 | 1-199 | 1-200 | 1-201 | I-202 | I-203 | I-204 | I-205 | I-206 |
816/98-ПБ
X Ο
ζ | ζ | ζ | ζ | ζ | ζ | ζ | Ζ | Ζ | ζ | ζ |
X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο |
co | co | co | co | co | co | co | co | co τ | q | q |
U. | X | X | X | X | X | X | U- | X | X | |
Ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | Ο | ο | Η φ | 1φ |
ζ | ζ | ζ | ζ | ζ | ζ | ζ | Ζ | ζ | * | ζ |
q | <0 | co Τ | q | co | co Τ | q | q | co | <0 | co |
X | τ | X | X | X | X | X | X | Ll_ | ||
Η φ | ο | ο ο | Η φ | ο | ο ο | Η φ | Η Φ | ο | ο | Ο |
CM | CM | CM | СЧ | CM | CM | CM | CM | CM | CM | |
X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | |
ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | |
CM | οι | CM | CM | (Μ | CM | CM | CM | CM | CM | |
q | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
X | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο |
Η | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | I | 1 |
φ | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο |
ο | ο . | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο. | ο | |
ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | |
X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | |
q | q | q | q | |||||||
X | X | X | X | |||||||
X | X | X | X | q | q | q | q | q | q | q |
φ | φ | φ | φ | X | X | X | X | X | ||
-θ- | -θ- | θ· | θ· | X | X | X | X | X | X | X |
1 | 1 | 1 | 1 | φ | φ | φ | φ | φ | φ | φ |
φ Σ | φ | φ S | φ 5 | θ· | Β· | •θ- | -θ- | -θ- | θ- | -θ- |
1 | 1 | 1 ’’Τ | 1 | |||||||
q | q | q | q | |||||||
X | X | X | X | |||||||
X | X | X | X | q | q | q | q | q | q | q |
φ | φ | Φ | Φ | X | X | X | X | X | X | X |
-θ· | -θ- | -θ- | -θ- | X | X | X | X | X | X | X |
1 | 1 | 1 | 1 | φ | φ | φ | φ | φ | φ | φ |
φ 2 | φ Σ | φ | φ ζ> | В- | -θ- | θ- | Β- | -θ- | Β- | -θ- |
4 | 4 | |||||||||
X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
ο | Ο | Ο | Ο | Ο | Ο | Ο | Ο | Ο | Ο | Ο |
Г- | co | σ> | ο | CM | co | 'Μ- | Ю | <ο | Γ- | |
ο | ο | ο | V | τ— | ▼— | V | χ— | τ— · | ||
CM | CM | (Μ | CM | CM | CM | CM | (Μ | CM | CM | CM |
1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
X Ο
816/98-ПБ
Z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | Z | z | z | z | z | z. | z | |
X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | |
>· | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o |
co -r· | CO | co | co Γ | cz | co | co | co | co | co | co | cz | co | co | co X | ||||
co | -L. | X | X | T | X | «1» o o | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | o o |
Qi | o o | H Φ | o | o | H Φ | o | o | o | o | o | o | H Ф | o | o | ||||
o | O | o | O | o | ||||||||||||||
X | z | z | 1 X o | X o | CH | CH | CH | CH | CH- | CH- | CH- | o CM | o 1 CM | o CM | CH | CH | X o | CH |
II | II | II | II | II | X | X | X | |||||||||||
X | X | X | X | X | o | o | Q | |||||||||||
o 1 | o 1 | o 1 | o 1 | o 1 | CM X | CM X | CM X | |||||||||||
X | X | X | X | X | o | o | o | |||||||||||
ГМ Οί | CO X | co X | o II | o II X | CO X | co X | CO X | cz | o II | o || | o || | CM X | CM X | CM X | co X | co X | CZ X | co I |
o | o | X | o | o | o | H Φ | X | X | X | o | o | o | o | o | H Ф | o | ||
o | o | o | o | o | ||||||||||||||
CM | CM | |||||||||||||||||
X | X | |||||||||||||||||
o | o | |||||||||||||||||
CD Qi | X o CM CM | X o CM CM | ЗТИЛ | ВТИЛ | ВТИЛ | ВТИЛ | ВТИЛ | етил | тил | тил | опил | тил | етил | cz X c o | тил | c: X 1- | c; X l·- | cz X H |
CH | CH | 2 | Σ | Σ | Σ | Σ | Σ | Ф | Ф | Q. c | φ | Σ | Q. C | Ф | Ф | Ф | Ф | |
o | o | |||||||||||||||||
X | X | |||||||||||||||||
cz | cz | CZ | cz | c | CZ | cz | CZ | cz | cz | c | cz | CZ | CZ | cz | CZ | cz | CZ | |
Ю Qi | x | x | x | s | X | X | X | s | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | |
Φ | Φ | Φ | Φ | φ | Φ | Φ | Ф | φ | φ | Ф | Ф | Ф | Ф | φ | Ф | Ф | Ф | |
8· | -Θ- | -Θ- | -e- | -8- | 8- | -8- | -8- | 8- | •8- | -8- | -8- | -8- | -8- | •8· | •8- | -8- | •8- | |
CZ | cz | c | c | cz | cz | c | cz | cz | cz | cz | CZ | c | cz | CZ | CZ | CZ | CZ | |
x | x | x | X | X | X | X | X | X | s | X | X | X | X | X | X | X | s | |
oi | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
Φ | φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Ф | Ф | Ф | Ф | Ф | Ф | Ф | Ф | Ф | Ф | Ф | |
-8- | -Θ- | -8- | -8- | -8- | 8· | 8· | -8- | -8- | -8- | 8· | -8- | -8- | -8- | -8- | -8- | -8- | -8- | |
V | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
Qi | o | o | O | O | o | o | o | O | O | o | o | o | o | o | o | o | o | O |
co | M | ID | <0 | co | σ> | o | CN | co | M· | ID | co | h- | co | o> | o | |||
OI | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CO | co | CO | co | co | CO | co | CO | co | co | M- |
CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | (N | CN | CN | CN | CN | CN | |
1 | ί | I | 1 | a | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
816/98-ПБ | ·· ·· · ·· ·· ·· • · ♦ ···· ··*· • ··· · · · · · ·· |
• · ДА · · ·· ···· · • · ··· · · · |
5 | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | ------g | > —1 z | 1---- z | z | z | z |
X | X | X | X | X | X | X | X | o | o | o | o | |||||||
Л“ | o | o | o | o | o | O | o | o | 1 X | 1 X | 1 X | 1 X | o 1 | o 1 | o 1 | o | o | o |
o | o | o | o | 1 o | 1 o | |||||||||||||
II | II | II | II | o 1 | o | o | o | 1 | 1 | |||||||||
X | X | X | X | 1 | 1 | CM | CM | |||||||||||
o | o 1 | o 1 | o 1 | CM X | CM X | CM X | CM X | X o | X o | |||||||||
X | X | X | X | o | o | o | o | 1 | 1 | |||||||||
co X | co X | X | co X | co X | X | CO X | X | co X | o II | o II | o II | o II | 1 o | 1 o | o | 1 o | X o | X o |
Q | o | o | o | o | X | X | X | X | ||||||||||
o | o | o | o | |||||||||||||||
X | T | I | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | ||||||
O | o 1 | o 1 | o | o 1 | o 1 | o | o | o | o | o | o | o | o | o | Q | o | o | |
CM | cm | CM | CM | 1 | 1 | |||||||||||||
X | o | o | ||||||||||||||||
X | X | X | ||||||||||||||||
o | o | o | o | CM | CM | |||||||||||||
οι Οί | co X o o | CM X o 1 o | CM X o 1 o | co X o o | CM X o 1 o | CM X o 1 o | O-CH | O-CH | co X o | co X o o | co X o | co X o o | co X o | co X o o | co X o | CO X o o | co X o | co X o o |
co | c: s | q X | q s | q | q | q | q | q | q | q | q 3 | q s | q s | q s | q | q | q | q |
1— | L- | u. | X | X | s | X | X | s | X | H | 1- | H | H | X | S | X | X | |
X | Φ | <D | Φ | H | H | H | H | H | H | H | Φ | Φ | Φ | φ | H | k· | H | R |
Σ | Σ | 2 | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Σ | Σ | Σ | S | Φ | Φ | Φ | Φ | |
q | q | q | q | q | q | q | q | q | q | q | q | q | q | q | q | q | q | |
Ό X | s | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | |
φ | Φ | φ | Φ | φ | φ | Φ | φ | φ | Φ | Φ | φ | φ | φ | Φ | Φ | Φ | Φ | |
-e- | -Θ- | -8- | 8· | 8- | -8- | -8- | -8- | -8- | -8- | -8- | -8- | -8- | 8* | -8- | 8· | -8- | •8- | |
q | q | q | q | q | q | q | q | q | q | q | q | q | q | q | q | q | q | |
X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | s | X | X | X | X | |
X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
φ | φ | φ | φ | φ | φ | φ | φ | φ | φ | φ | φ | φ | Φ | φ | φ | φ | φ | |
-Θ- | -8- | -8- | -8- | -8- | 8- | -8- | -8- | -8- | -8- | -8- | 8- | -8- | -8- | -8- | •8- | -8- | 8· | |
X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | |
X | o | o | o | o | o | o | O | O | O | o | o | o | o | o | o | o | o | o |
№ | CXI | co | in | <0 | b· | co | O) | o | CXI | co | m· | in | CD | b- | co | |||
οι | •g· | M* | ’T | -g· | g· | g· | g· | in | in | in | in | in | in | in | in | in | ||
z | CXI | CXI | (XI | CXI | CXI | CXI | CXI | CXI | CXI | CXI | CM | CXI | CXI | CXI | CXI | CXI | (XI | CXI |
1 | 1 | 1 | I | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
816/98-ПБ
• · ·· ·· ·· • · ·
• ·· ·· ·· • · · · · · · · • · · · · ·· • · · · ···· · • · · · · · '♦
ζ | - | ζ | - | ζ | ζ | ζ | ζ | ζ | - | - | ζ | ζ | Ζ | w----« | ν----- Ζ | ζ | ζ |
> | ο | ο 1 | ο | ο | ο | ο | ο I | ο 1 | ο 1 | ο 1 | ο 1 | ο 1 | ο 1 | Ο 1 | ο | ο 1 | ο 1 |
ο | ο | 1 | 1 Τ | 1 -Г· | 1 | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | |
1 CM | 1 CM | X Ζ | 2 | Ζ | ζ | ζ | ζ | ζ | ζ | ζ | ζ | ζ | ζ | ζ | ζ | ||
Μ·*- | 1 | 1 | 1 | ||||||||||||||
X ο CM | X ο 1 CM | X ο | X ο | X ο | I X ο | =CH | =CH | =СН | =сн | =сн | X ο II | =CH | =СН | X ο II | =СН | =CH | |
(0 or | X | X | II | II | II | II | χ | X | χ | χ | χ | X | χ | X | X | χ | X |
ο | ο | ζ | ο | ο | Ο | Ο | Ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ||||
X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | —Ρ | ||
ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ||||
co | CO | co | co | co | co | co | co | ||||||||||
гм Οί | C0 X ο | ΗΟΟ | CO X ο | ΗΟΟ | CO X ο | ΗΟΟ | co X ο | ОСН | co X ο | Η00 | co χ ο | ΗΟΟ | CO X ο | ΗΟΟ . | co X ο | OCH | . СНз |
CM | CM | ||||||||||||||||
CM X | CM X | X | X | ||||||||||||||
ε; | ε; | ε; s | ε; 3 | Εζ | εζ | C | С | ο CM | ο CM | ε; | χ | ε; χ | εζ χ | εζ | |||
01 | I- | I- | 1- | Η | 3 | 3 | 3 | 3 | ο | ο | χ | χ | ί- | 1- | Η | Η | 3 |
ме | ме | ме | ме | κφ | Η φ | Η φ | Η φ | ΟΗ | ΟΗ | Ο Ο | Ο Ο | ме | ме | φ Σ | φ Σ | Η φ | |
X | X | ||||||||||||||||
ε; | εζ | ε: | εζ | ε: | ε: | ε: | ε: | ε; | ε: | «Ζ | ε; | ε; | ε; | ε; | ε; | ||
3 | 3 | 3 | s | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | χ | 3 | χ | 3 | 3 | 3 | 3 | |
01 | X | X | X | X | X | X | X | X | X | χ | χ | χ | X | χ | X | X | χ |
φ | φ | φ | φ | φ | φ | φ | φ | φ | φ | φ | φ | φ | φ | φ | φ | φ | |
-е- | -θ- | θ· | -θ- | -θ- | -θ- | -θ- | -θ- | 8· | ·& | •θ- | 8- | -θ- | -θ- | 8· | •θ- | -θ- | |
q | ε; | ε; | ε; | ε: | ε; | ε; | εζ | ε: | ε; | ε; | ε; | εζ | ε: | ε; | ε: | ίΖ | |
s | 3 | χ | χ | χ | χ | χ | 3 | 3 | χ | χ | 3 | χ | 3 | χ | χ | 3 | |
01 | χ | X | χ | X | χ | χ | X | χ | X | χ | χ | χ | χ | X | X | X | X |
φ | φ | φ | φ | φ | φ | φ | φ | φ | φ | φ | φ | Φ | φ | φ | φ | φ | |
-θ- | -θ- | -θ- | •θ· | •θ- | -θ- | -θ- | -θ- | θ- | -8- | -8- | -θ- | -θ- | -8- | -θ- | -θ- | -θ- | |
X | X | X | X | X | X | X | X | X | χ | X | X | X | X | X | X | X | |
01 | Ο | Ο | Ο | Ο | Ο | Ο | Ο | Ο | Ο | Ο | Ο | Ο | Ο | ο | Ο | Ο | Ο |
0) | ο | οι | co | М“ | ID | <0 | ο- | co | 0) | ο | οι | co | μ· | ID | |||
οι | ID | <Ο | <0 | <0 | (0 | <0 | <0 | <0 | <0 | CD | <0 | ο- | ο- | ь· | Γ*· | Ο- | |
Ζ | ΟΙ | οι | οι | οι | ΟΙ | οι | ΟΙ | οι | ΟΙ | ΟΙ | οι | οι | οι | οι | οι | οι | ΟΙ |
1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | _L | 1 | -L | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
816/98-ПБ
z | z | z | z | - | z | z | z | z | - | z | z | z | z | - | z | |
>- | o 1 X z 1 X o II X o | CH=CH-NH-C | CH=CH-NH-C | o X 1 X o II z | o 1 X z 1 X o II | Q 1 X z X o II z | o 1 X z 1 X o II | o 1 X z 1 X o II z | o 1 X z 1 X o II z | o 1 X z 1 X o II | o CN X o CN X o 1 o | o 1 CM X o CN X Q 1 O | o 1 CM X o CM X o 1 o | o 1 CM X ϋ CM X o 1 o | o 1 CM X o CN X o 1 o | o 1 o CN X o CN X o |
co Qi | ||||||||||||||||
X | z | z | z | z | z | z | - | z | z | z | - | z | z | z | z | |
CM Qi | co X o o | <0 X o | co X o o | co X o | co X o | co X o | co X o | co X o | co X o | co X o | co X o | co X o | co X o | co X o | co X o | co X o |
CD 01 | cz x bΦ | Ol X o o X | CN X o o X | cz X hΦ | CZ X H Φ | X c o Q. C | CN X o 1 CN X o 1 o X | CN X o CN X o cz X X φ fr | CN X1 cz θ x£ φ O П CN ^X o | 1 IZ s (N P ΤΓ cm φ 1 Ξθ 1 ’’Τ | tz X Φ Σ | cz X H Φ | CM X o o X | CN X o CN X o o X | CN X o CN X o 1 cz X X Φ fr | CN X o CN X o 1 CZ X X Φ fr |
to 01 | cz s X Φ fr | cz X X φ fr | CZ X X Φ fr | <z X X Φ -Θ- | CZ X Φ -e- | IZ X X Φ fr | cz X X φ fr | cz X X Φ fr | <z X X Φ fr | CZ X X φ fr | «Ζ X Φ fr | cz X Φ fr | cz X X φ -fr | CZ X X Φ fr | cz X X Φ fr | IZ X X Φ fr |
01 | CZ X X Φ fr | cz X Φ -0- | cz X X Φ fr | CZ X X Φ -e- | cz X X Φ fr | cz X X Φ fr | IZ X X Φ fr | cz X X Φ fr | cz X X Φ fr | cz X X Φ fr | iz X X Φ fr | IZ X X Φ fr | cz X X Φ fr | cz X X Φ fr | cz X X Φ fr | cz X X Φ fr |
01 | X O | δ | X O | X o | X O | X o | X O | X o | X o | X o | X o | X O | X O | X O | X o | X o |
Ol z | co bCM 1 | ΓΙ'»СЧ 1 | co bCM 1 | o> Γ— CM 1 | o co CM 1 | co CM 1 | CM co CM 1 | co co CM t | CO CM 1 | in co CM 1 | CD CO CM 1 | bco CM | co co CM t | CD CO CM | o CD CM 1 | CD CM 1 |
816/98-ПБ
7Ζ. | Z | Z | Z | Z | Z | ζ | ζ | ζ | ζ | - | ζ | ζ | Ζ | ζ | ζ | |
> | X | X | X | X | X | X | ||||||||||
О | о | о | о 1 | о 1 | о 1 | ο 1 | ο 1 | ο 1 | ο 1 | ο | ο | ο | ο | ο | ο | |
1 | 1 | см | сч | сч | сч | сч | CM | CM | CM | |||||||
о | Г) | X | X | X | X | τ | X | χ | χ | |||||||
1 см | см | о | о | о | о | Ο | ο | Ο | Ο | |||||||
Т | т | см | сч | сч | см | СЧ | CM | СЧ | CM | |||||||
го | -L. о см | о см | X о | X о | X о | X о | X ο | X ο | X ο | X ο | (Ο Τ | co | co | C0 χ | co | co χ |
OH | X о | X о | см X о | см X о | см X о | см X о | CM X ο | CM X ο | CM X ο | CM X ο | ο ο | X ο | X ο | ο ο | X ο | ο ο |
X | Ζ | Z | Z | * | Z | Z | ζ | ζ | ζ | ζ | ζ | ζ | ζ | ζ | ζ | ζ |
co | ет | co | co | co | ||||||||||||
гм от | <0 | co | co | χ | co | χ | co | co | co | co | χ | co | χ | co | q | χ |
X о | X о | X о | О О | X о | О О | X ο | X ο | X ο | X ο | Ο Ο | X ο | Ο Ο | X ο | 3 Η φ | Ο Ο | |
CM X | 1 · C CM | |||||||||||||||
q | IZ | tz | Μ χ | X ο | ο CM χ | ени СН | q | q | q | q | q | |||||
© Οί | X н | X | X | q | X н | 3 н | Ο | CM ΣΕ | ο | γι | X Η | X Η | X Η | X Η | X Η | |
ф Σ | Р ф | н ф | н ф | ф Σ | ф Σ | ο X | ο ο | 1 «ζ 3 | 2 θ | φ σ | φ Σ | φ Σ | φ Σ | φ Σ | Η φ | |
X | X Φ | = ο | ||||||||||||||
θ' | Ν’ | |||||||||||||||
tz | q | е: | q | IZ | IZ | q | q | ΙΖ | q | q | q | q | q | q | q | |
л а: | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | χ | 3 | 3 | 3 | 3 | χ |
X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | χ | χ | χ | χ | χ | X | |
ф | ф | ф | ф | ф | ф | φ | φ | φ | φ | φ | φ | φ | φ | φ | φ | |
-Θ- | -8- | -8- | -8- | 8· | θ' | θ' | θ· | -8- | θ' | θ' | -8- | θ· | -θ- | -θ' | •θ' | |
q | q | q | q | q | q | |||||||||||
q | tz | q | q | tz | tz | ΙΖ | ΙΖ | q | q | 3 | 3 | χ | 3 | 3 | 3 | |
ОП | 3 X | 3 X | 3 X | 3 X | 3 X | 3 X | 3 X | 3 X | 3 X | 3 X | Η 8· | I— -8- | Η -8- | Η 8· | I— 8· | I— ·& |
ф | Ф | ф | ф | Ф | φ | Φ | φ | φ | φ | <0 | (0 | <α | (Q | (0 | φ | |
•8- | 8· | 8· | •8- | -8- | -8- | θ' | θ' | -8- | θ' | X 1 | X ι | X ι | X ι | X ι | X ι | |
CM | см | CM | CM | см | CM | |||||||||||
X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | I | X | X | X | X | |
а: | О | о | о | О | о | ο | ο | Ο | ο | Ο | Ο | Ο | Ο | Ο | Ο | Ο |
см | co | м· | ю | <0 | г- | co | σ> | ο | CM | co | ’φ | ιη | CD | b- | ||
ΟΙ | 0) | 0) | 0) | 0> | 0) | σ> | Ο) | σ> | ο | ο | ο | Ο | ο | ο | Ο | ο |
Ζ. | см | см | см | см | см | см | см | CM | co | co | co | CO | co | co | CO | co |
1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | J. | 1 | 1 | 1 | t | JL | _1 | 1 | _L |
816/98-ПБ
·· ·· • · ·
• · · · • · · • · ·· ··· ·
Z | z | z | z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Ζ | Z | Ζ | ζ | |
>- | CH | CH | CH | CH | СН | СН I | СН | СН | СН | СН | СН | СН | СН | СН | сн |
co or | to X o | <o X o | to X o o | co X o | <0 X о | to X о | со X о | to X о | CO X о о | to X о о | <0 X о | со X о | to X о | <0 X о | CO X ο ο |
X | z | z | * | * | Z | * | Z | Z | Z | Z | * | Ζ | Z | Ζ | ζ |
CM Qi | to X o | to X o o | co X o | етил | co X о | <0 X о о | to X о | со X о о | co X о о | to X о о | to X о | to X О о | со X о | со X о о | co X ο |
CD oi | етил | етил | етил | етил | пропил | пропил | см X о 1 о X | см X о о X | см X о 1 о X | см X о см X о 1 о X | см X о см X о ό X | см X о см X о 1 о X | 1 q S см »5 см ф 1 Σθ 1 CL | 1 q 3 см fo CM 0)1 Σθ 1 CL | 1 q S Ζ ™ φ X -θ-ο 1 CM Ο X φ ο Σ 1 Q. |
LO ai | фенил | фенил | фенил | фенил | фенил | фенил | фенил | фенил | фенил | фенил | фенил | фенил | фенил | фенил | фенил |
a: | 2-нафтил | 2-нафтил | 2-нафтил | 2-нафтил | 2-нафтил | 2-нафтил | 2-нафтил | 2-нафтил | 2-нафтил | 2-нафтил | 2-нафтил | 2-нафтил | 2-нафтил | 2-нафтил | 2-нафтил |
a: | HO | HO | HO | НО | НО | НО | НО | ОН | НО | НО | НО | ОН | ОН | 1 1 НО | HO |
Ol Z | I-308 | I-309 | 1-310 | 1-311 | 1-312 | 1-313 | we-i | 1-315 | 1-316 | 1-317 | 1-318 | 1-319 | 1-320 | 1-321 | 1-322 |
816/98-ПБ • · · · • · · • ···
·· ·· • · ·9 •· ·· ··· ·· • ··
х ζ ζ ζ ζ
N to
ΙΟ <ο
X ο «ο
X ο co
X ο ο
I
CM
X Ο οι
X ο см
X ο ο
I
CM
X ο
CM
X ο
CM X ο ο
I (Μ
X ο
CM
X ο
CM X ο
tz Σ X Φ &
Σ X φ -θε; σ X φ -θс; Σ X Φ β·
Σ X Φ -θε; σ X φ -θε; σ X φ -еΜ01 ε: σ Η &
(0 X ι CM c Σ Η θ’
Φ X ι CM q Σ ί-θ(0 X ι CM
C Σ Η *8(0 X ι CM
C Σ I-θ(0 X ι CM
Σ Η θ· (Q X ι CM
Η θ* (0 X ι
CM ε; σ I— -θ(0 X ι CM
816/98-ПБ
• ·· ·· ·· ·· · · · ·· · • · · ·· ·· • · · · ··· ·· ·· · · · ·· ··♦ ·· ·· ··
ζ | z | z | z | z | z | - | z | z | z | - | - | z | Z | z | z |
> | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z |
co | co | ||||||||||||||
¢0 | co | co | co | CO | co | co | co | Γ | |||||||
го ry* | X | X | -X. o o | X | X | X | X | X | z | X | X | X | X | X | o |
o | o | o | Q | o | ϋ | o | o | o | |||||||
X | o | o | o | o | O | o | o I | O I | o I | o | o I | CH | CH | CH | CH |
(N | CN | CM | CM | CN | CM | CM | CM | CN | CN | CN | |||||
χ | χ | χ | χ | χ | X | X | X | X | X | X | |||||
O | O | O | O | O | O | O | O | O | O | O | |||||
CN | CN | CM | CM | CM | CN | CN | CN | CN | CN | CN | |||||
X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | co | co | |||
o | o | o | o | o | o | o | O | o | o | o | co | q | X | ||
οί | CN | CN | cm | CM | CM | CM | CM | CN | CN | CM | CM | X | o | s | o |
X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | o | hΦ | |||
o | o | o | o | o | o | o | Q | o | o | o | CJ | CJ | |||
sX | r- fM χ X | JL CM χΧ | CM X | CM X | CN X | CM X | |||||||||
x O | χ O | χ O | o | o | o 1 | o 1 | q | q | |||||||
CD 01 | φ CN | φ CN | φ CN | CN | CN | s | s | q | q | q | q | q | q | ||
-8-^ • o Ф Yl | -Θ-Χ • ϋ φ | 8*X ' o Φ ™ | -CH | -CH | o o | o o | H Φ Σ | H Φ Σ | ети | ети | ети | H Φ | X H Φ | X φ | |
Σ X | S X | Σ X Ω-θ | o | o | o | o | |||||||||
Q.O | pc | X | X | X | X | ||||||||||
q | q | q | q | q | q | q | q | q | q | q | q | q | q | q | |
X | X | X | X | s | X | X | X | s | X | X | X | X | X | X | |
or | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
Ф | φ | Φ | φ | Φ | Φ | Φ | φ | Φ | Ф | Ф | φ | φ | Φ | φ | |
-Θ- | •8* | 8* | 8* | •8* | 8* | 8* | 8* | 8* | 8* | 8* | 8* | 8* | 8* | •8* | |
q | q | q | q | q | q | q | q | q | q | q | q | q | q | q | |
X | X | X | X | s | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | |
1- | H | H | H | H | 1- | 1- | H | H | >- | H | H | H | H | h- | |
* 01 | 8* | -8- | •8* | 8* | 8· | 8* | 8* | 8* | 8* | 8* | 8* | 8* | 8* | 8* | 8· |
(0 | co | φ | (Q | (0 | <0 | CO | (Q | (Q | m | <0 | (0 | (0 | (Q | (Q | |
X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | |
1 | I | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | | | | | 1 | t | 1 | |
CN | CN | CN | CM | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | |
V- | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
Qi | o | O | O | O | o | o | o | O | O | O | O | o | o | o | o |
in | co | b- | co | 0) | o | CN | cn | N- | ID | co | r- | co | 0> | ||
Ol | co | co | co | co | co | Ν’ | N· | Ν' | Ν’ | N* | Ν’ | Ν’ | Ν’ | Ν’ | N* |
Z | co | cn | cn | co | cn | CO | CO | CO | CO | CO | CD | CO | CO | CO | CO |
1 | 1 | 1 | 1 | 1 | « | 1 | 1 | 1 | 1 | f | I |
816/98-ПБ
Z | ζ | ζ | ζ | - | ζ | ζ | - | ζ | ζ | - | ζ | ζ | ζ | ζ | |
>- | Z | ζ | Ζ | ζ | ζ | Ζ | - | Ζ | Ζ | Ζ | Ζ | Ζ | Ζ | ζ | ζ |
co Οί | co X o | to X ο | to X ο Ο | to X ο | co X ο | co X ο ο | co X ο | co X о | co X о | СО X о О | СО X о | СНз | СО X о | co X ο | co X ο |
X | CH | CH | CH | CH | сн | CH | CH | СН | СН | СН | СН | СН | СН | сн | сн |
CM O' | co X o | <0 X Ο ο | CO X Ο ο | co X ο | CO X ο ο | CO X Ο ο | етил | co X о | СО X о О | СО X о о | СО X о | co X о о | СО X о О | co X ο | сО X ο ο |
CD Qi | метил | метил | метил | см X ο 1 ο X | CM X ο I ο X | CM X ο 1 ο X | см X о ό X | см X о см X о 1 о X | см X о см X о ό X | см X о см X о ό X | см X о 1 о о О X | НООС-СН2 | ноос-сн2 _ | c: S см η Ο AT CN Σθ ό. | 1 c S см 1 X 2о XT см i х Σθ Q. |
Ю Qi | фенил | фенил | фенил | фенил | фенил | фенил | фенил | фенил | фенил | фенил | фенил | фенил | фенил | фенил | фенил |
O' | 2-нафтил | 2-нафтил | 2-нафтил | 2-нафтил | 2-нафтил | 2-нафтил | 2-нафтил | 2-нафтил | 2-нафтил | 2-нафтил | 2-нафтил | 2-нафтил | 2-нафтил ! | 2-нафтил | 2-нафтил |
V“ Qi | HO | НО | OH | OH | НО | НО | НО | НО | НО | НО | НО | НО | он L | НО | но |
Ol Z | I-350 | 1-351 | I-352 | 1-353 | 1-354 | 1-355 | 1-356 | 1-357 | 1-358 | 1-359 | 1-360 | 1-361 | I-362 | Ι-363 | 1-364 |
816/98-ПБ
% | * | z | Z | - | fl z | z | • | >· ·· z | • · z | ·· z | - | z |
> | z | z | Z | z | z | z | z | z | z | z | z | z |
го Qi | co X o o | to X O | CO X o | co X o o | €0 X o | CO X o | co X o | co X o | <0 X o | co X o | CO X o o | co X o |
X | X o | X o | X o | X o | X o | X o | X o | X o | X o | X o | X o | X o |
см Qi | co X o o | co X o - | co X o o | co X o o | co X o | co X o o | <0 X o | CO X o o | co X o | ¢0 X o o | co X o o | co X o |
CD Οί | 1 c; S ο, is Tj cm Σθ Q. | sS ф CM ' o ф ъ. 5 x ΔΟ | 3 -L x O φ CM ' o Φ w st ο.θ | §x x O φ CM a1 • o Φ CM Σ X ά.θ | 1 C CM 15 *£ οθ |x io Q. | 1 e; cm IS ΫΧ o« «X 1 o CL | t · C CM s X φθ ax 0° Φ *L io Q. | 1 EZ см s X X O ax1 6° Ф *» x . o Q- | 1 CM s I ω 4 | 1 C cm s x z o ax o° φ « *> x 1 O Q. | 1 EZ cm S X 1 o ax O? . o Q. | 1 C CM is γ£ οθ ®r . o Q. |
U Οθ . o CL | ||||||||||||
ю Qi | c: s X Ф a | s X Ф a | e; s X Φ -a | c s X Φ a | cz 3 X Φ a | EZ 3 X Φ a | EZ 3 X Φ a | EZ 3 X Ф a | EZ 3 X Φ a | c; s X Φ a | cz 3 X Φ a | EZ 3 X Φ a |
м· α: | c 3 H a (0 X 1 CM | c 3 H a (0 X 1 CM | R s a (0 X CM | e; s H a (0 X 1 CM | 3 H a (0 X 1 CM | 3 H a co X 1 CM | EZ 3 H a (0 X 1 CM | c 3 H a co X 1 ¢4 | EZ 3 l·a co X 1 М“ | e; s H a (0 X 1 | CZ 3 H a (0 X 1 | e; 3 H a (0 X 1 T” |
Г οί | X o | X O | X o | X O | X O | X O | X o | X o | X o | X o | X o | X o |
οι Z | in <0 CO 1 | co <0 CO t | r(0 co | co <0 CO 1 | σ> <0 CO 1 | o Γco 1 | co 1 | CM rco 1 | co ΓΟΟ 1 | 4t r^ co 1 | in Γco 1 | <0 I4CO 1 |
й
816/98-ПБ
• 9 9 9999
9 9 9 9 ··· • · · · 999
9 9 9 99 9 99 ^ 9 9 9 99
999 99 9999
ζ ζ ζ ζ ζ ζ ζ >- ζ ζ ζ ζ
co
Οί co
X ο co X ο co
X ο co
X ο co
X ο
ΓΜ
Οί <0
Οί
1Л
Οί
Μ* Οί <0 X ο co
X ο co
X ο co
X ο co
X ο
CZ X X φ -θε; χ X φ •θε; X X φ •θε; χ X φ -θX Η -θCU X
Γb(Ο
I co b· co
I σ> ьco
I
O CO co
I
CO co
I
CM co co
I co CO co
I
NT CO co
I in co co
I
CO co co
I co co
I co co co
I
0) co co
I o σ> co
I
816/98-ПБ • · · · • · · • ···
66 • · · · · · • · · · • · · · • · · · • · · · · · • · ·
% | z | ζ | ζ | ζ | ζ | ζ | ζ | ζ | ζ | * | Z |
> | z | ζ | ζ | Ζ | Ζ | Z | ζ | Z | Z | Z | Z |
to Qi | co X o | co X ο ο | « X о | εΗ0 | co X о О | со X о | to X о | со X о О | <0 X о | to X о | <0 X о |
X | CH | CH | СН | СН | СН 1 . . | СН | СН | СН | СН | СН | X о |
ГЧ (XL | to X o o | co X ο ο | to X о | ОСНз | CO X о о | W X о | со X о О | со X о о | to X о | to X о ο | to X о |
CO Qi | метил | метил | метил | метил | метил | етил | етил | етил | см X о 1 ο X | м X о 1 о X | см X о. см X о 1 о X |
Л (XL | фенил | фенил | фенил | фенил | фенил | фенил | фенил | фенил | фенил | фенил | q 3 X ф •Θ· |
’T QI | 1-нафтил | 1 -нафтил | 3,4-диоксометиленилфенил | 3,4-диоксометиленилфенил | 3,4-диоксометиленилфенил | 3,4-диоксометиленилфенил | 3,4-диоксометиленилфенил | 3,4-диоксометиленилфенил | 3,4-диоксометиленилфенил | 3,4-диоксометиленилфенил | 3,4-диоксометиленилфенил |
r· X | HO | НО | НО | НО | НО | но , | НО | НО | НО | НО | X о |
Ol Z | 1-391 | Ι-392 | Ι-393 | 1-394 | 1-395 | 1-396 | 1-397 | 1-398 | 1-399 | о о 1 | о 1 |
816/98-ПБ • · • · • ·
5 | Z | ζ | ζ | ζ | Ζ | Ζ |
Z | ζ | ζ | ζ | ζ | ζ | |
co ос | co X o | CO X ο | co X ο | co X ο | co X ο | co X ο ο |
X | X Q | X ο | X ο | X ο | X ο | X ο |
CM Οί | <o X o o | co X ο | <0 X ο ο | co X ο | co X ο ο | <0 X ο ο |
CD Qi | CM X o CM X o 1 o X | §χ χ Ο φ CM -Θ-* ο Φ Ъ| Σ X Ω.Ο | J- CM хз: χ Ο φ CM Ϋδ Φ α όθ | ΕΖ см Η Ϋχ ο« |χ I Ο ο. | 1 CZ см Η Ϋχ οθ ι Ο Q. | 1 c: cm s* Φ ο |
γχ Ο ° Μ» ®χ ί Ο Q. | ||||||
m oc | q s X Ф -e- | q X X φ -θ- | q χ χ φ -θ- | q χ I φ -θ- | q χ χ φ •θ· | q χ χ φ -θ- |
oc | 3,4-диоксометиленилфенил | i ξ £ X Ο Φ 8* И ЕТ Χ . Φ q - s co ι_ | ύ § Σ χ Ο Φ 8* s ξ er -31 φ q - s CO |_ | 3,4-диоксометиленилфенил | 3,4-диоксометиленилфенил | 3,4-диоксометиленилфенил |
r- or | X Ο | X Ο | X Ο | χ Ο | χ Ο | χ Ο |
Ol Z | см ο ’’Τ 1 | co Ο ^r 1 | •sF Ο ’φ 1 | in ο хГ I | (Ο ο ’Τ I | Γ ο м· ι |
816-98-ПБ ·· · · ·· ·· ···· · • · · · · · ··· ···· ·· ··· ·· ·· ··
- 68 Пример 16
Съгласно гореописания тест за свързване са измерени данните за свързване на рецепторите за следните посочени съединения.
Резултатите са представени на таблица 2
Таблица 2
Данни за свързване на рецепторите (К-стойности)
Съединение | ЕТа (пМ/1) | ЕТВ (пМ/1) |
I-3 | 4 | 325 |
Ι-З енантиомер I | 0,85 | 73 |
Ι-З енантиомер II | 450 | >720 |
1-1 | 25 | 950 |
I-2 | 3,5 | 290 |
1-11 | 20 | 1400 |
1-12 | 4 | 250 |
1-15 | 4 | 540 |
I-20 | 5 | 445 |
816-98-ПБ
Claims (11)
1. Производни на α-хидроксикарбоксилни киселини с обща формула (I) в която (I)
R означава група
R1 в която
R1 има следните значения:
водород
a)
b) сукцинилимидокси група*
c) свързан чрез азотния атом 5-атомен хетероароматен пръстен като пиролил, пиразолил, имидазолил и триазолил, който може да носи един до два халогенни атоми или една до две С1-С4-алкилови групи или една до две (^-С^алкокси групи;
d) група с формула (О)к 11 Q —О--(СН2)р---S—R9 в която к може да приема стойностите 0, 1 и 2, р има стойностите 1, 2, 3 и 4 и R9 означава
С1-С4-алкил, С3-С7-циклоалкил, С3-Сб-алкенил, С3-Сб-алкинил, или в даден случай заместен фенил, който може да бъде заместен с един или повече напр. един до три от следните остатъци:
816-98-ПБ ·· ·· · ·· ·· ·· • · · · · · · ···· • ··· · · · · · ·· ·· ·· ·· ·· ···· · • · · · · · ··· ···· ·· ··· ·· ·· ··
- 70 халоген, нитро, циано, С1-С4-алкил, С!-С4халогеналкил, хидрокси, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкилтио, меркапто, амино, С1-С4-алкиламино, С1-С4-диалкиламино;
e) R1 е още остатък OR10, където R10 означава:
водород, катион на алкален метал като литий, натрий, калий или катион на алкалоземен метал като калций магнезий и барий както и физиологично поносим алкиламониев йон или амониев.
С3-С8-циклоалкил,
Ci-Ca-алкил, СН2-фенил може да бъде заместен с един или повече от следните остатъци: халоген, нитро, циано, С1-С4алкил, С1-С4-халогеналкил, хидрокси, С1-С4-алкокси, мертапто, С1-С4-алкилтио, амино, С1-С4-алкил'амино, С!-С4диалкиламино,
Сз-Се-алкенилната или С3-С6-алкинилната групи от своя страна могат да носят един до пет халогенни атоми;
R10 освен това може да бъде фенилов остатък, който може да носи един до пет халогенни атоми и/или един до три от следните остатъци: нитро, циано, С1-С4-алкил, Ci-C4халогеналкил, хидрокси, С1-С4-алкокси, меркапто, С1-С4алкилтио, амино, С1-С4-алкиламино, С1-С4-диалкиламино;
свързан чрез азот 5-атомен хетероароматен пръстен, съдържащ един до три азотни атоми пръстени, които могат да носят един до два халогенни атоми и/или един до два от следните остатъци: С1-С4-алкил, С1-С4-халогеналкил, Ci-C4алкокси, фенил, С1-С4-халогеналкокси и/или С1-С4-алкилтио,
f) R1 още означава остатък
816-98-ПБ ·· ·· 9 ·· · ·· · • · · · · · · · · · · • ··· · · · · 9·· • · · · 9 9 99 9999· ··· 9 9 9 9 99
9999 99 999 99 9999
- 71 ---NHS—R
II o
в който R11 означава:
С1-С4-алкил, С3-Сб-алкенил, С3-Сб-алкинил, С3-С8циклоалкил, при което тези остатъци могат да носят С1-С4алкокси, С1-С4-алкилтио и/или фенилов остатък,
Фенил, в даден случай заместен,
g) R1 е остатък • О 11
---СН2—S--R12
II о
където R12 има същото значение както R11;
h) освен това R1 може да означава където R13 и R14 могат да бъдат еднакви или различни и да имат следните значения:
водород, С^Су-алкил, С3-С7-циклоалкил, С3-С7алкенил, С3-С7-алкинил, бензил, фенил, в даден случай заместени, или R13 и R14 образуват заедно затоворена в пръстен, в даден случай заместена, например заместена чрез С1-С4-алкил С4-С7-алкиленова верига, която може да съдържа хетероатом, или
R означава тетразол или нитрил,
816-98-ПБ ·· ·· · ·· ·· ·· • · · · · · · · · · · • ··· · to to to to ·· ••to* to to to · <··· · ··· ··· ··· ···· ·· ··· ·· ·· ··
W означава азот или C-NO2, СН-група, когато един или повече от заместителите R2, R3, R15 и/или R16 означават нитрогрупа или когато X и/или Y означават азот;
R2 означава водород, халоген, С1-С4-алкил, С1-С4халогеналкил, Ci-C4- алкокси, С^С^халогеналкокси, хидрокси, меркапто, С1-С4-алкилтио, нитро, амино, С1-С4-алкиламино, или С1-С4-диалкиламино, циано, фенил, в даден случай моно до тризаместен с халоген, хидрокси, амино, моно- или диалкил(С1-С3)амино, С^-Сз-алкил, Ст-Сз-алкокси, меркапто или СтСз-алкилтио, карлбоксил, СтСз-алкилкарбоксил;
или пет- или шестатомен хетероароматен пръстен, съдържащ един до три азотни атоми и/или серен или кислороден атом, освен това
R2 може със съседния въглероден атом и X да образува 5- или 6-атомен алкиленов или алкилиденов пръстен, където също един или два въглеродни атоми могат да бъдат заместени с хетероатом като азот, сяра или кислород и който може да бъде заместен с един до три от следните остатъци: халоген, нитро, циано, хидрокси, меркапто, С^Сз-алкил, Ci-Сзхалогеналкил, Ст-Сз-алкокси, Ci-Сз-алкилтио, амино, Ci-Сзалкиламино, С^Сз-диалкиламино;
X означава азот или CR15, където R15 означава водород или Cf-Cs-алкил, в даден случай моно до дизаместен с хидрокси или карбокси, C^-Cg-алкокси, Ст-Сд-алкилтио, фенил, бензил, хидрокси, меркапто, нитро, амино, Ci-C4алкиламино, С1-С4-диалкиламино, циано или карбокси;
освен това, CR15 може да бъде сварзан с R2 до 5или 6-атомен пръстен, както е описано по-горе или CR1S може
816-98-ПБ ·· ·· · ·· ·· ·· ··· ···· · · · · • ··· ♦ · · · · ·· • · · · ·· · · · · · · · • · · ··· ··· ···· ·· ··· ·· ·· ··
- 73 с R1 и неговия съседен въглероден атом да образува 5- или 6атомен алкилов или алкилденов пръстен, където по един или два въглеродни атоми могат да бъдат заместени с азот, кислород или сяра, 5- или 6-атомният пръстен може в даден случай да бъде моно до тризаместен със следните заместители:
халоген, нитро, циано, хидрокси, меркапто, С^Сзалкил, С-|-С3-халогеналкил, СЩ-Сз-алкокси, С2-С3-алкилтио, амино, Οί-Сз-алкиламино, С^Сз-диалкиламино или карбокси; азотът в 5-атомния пръстен може да бъде заместен също с формилна или ацетилна група;
R3 може да има същото значение както R2, a R2 и R3 могат да бъдат еднакви или различни; освен това, R3 може да образува със съседния въглероден атом и с X 5- или 6-атомен пръстен, както е описано по-горе; освен това R3 може със съседния въглероден атом и Y заедно да образува 5- или 6атомен алкиленов или алкилиденов пръстен, където по един или два въглеродни атоми могат да бъдат заместени с азот, кислород или сяра; 5- или 6-атомният пръстен може в даден случай да бъде моно до тризаместен със следните остатъци: халоген, нитро, циано, хидрокси, меркапто, С1-С3алкил, Ci-Сз-халогеналкил, Ci-Сз-алкокси, СЩ-Сз-алкилтио, амино, С^Сз-алкиламино, См-Сз-диалкиламино или карбокси; азотът в 5-атомния пръстен може също да бъде заместен с формилна или ацетилна група;
Y означава азот или CR18, където R18 е водород,
Ci-Cs-алкил, (Щ-Сб-алкокси, Ci-Cs-алкилтио, нитро, фенил, хидрокси, халоген, циано, амино, С1-С4-алкиламино, Cf-C4диалкиламино, меркапто или карбокси или CR18 заедно с R3 и
816-98-ПБ съседния му въглероден атом образуват 5-или 6-атомен пръстен, както е описано по-горе;
R4 означава фенил, нафтил, дихидро- или тетрахидронафтил, които могат да бъдат заместени с един или повече от следните остатъци:
халоген, нитро, циано, хидрокси, С1-С4-алкил, С-|-С4- халогеналкил, С1-С4-алкокси, С1-С4-халогеналкокси, фенокси, фенил, СрС4- алкилтио, амино, С1-С4-алкиламино или СрС4диалкиламино, при което два остатъка при съседни въглеродни атоми могат заедно с тях да образуват свързан чрез алкиленова или алкилиденова група пет- или шестатомен пръстен, при който една или повече метиленови или метилиденови групи могат да бъдат заместени с кислород,
R5 може да има същите значения както R4, при което R4 и R5 могат да бъдат еднакви или различни;
R8 означава водород, СрСз-алкил, С2-С8-алкенил или Сз-Сз-алкинил, при което тези остатъци съответно могат да бъдат моно или полизаместени с халоген, нитро, циано, СрС4алкокси, хидрокси, С1-С4-алкилтио, меркапто, Ci-C4халогеналкокси, карбокси, СрСралкилкарбокси, С1-С4алкилкарбонил, амино, С1-С4-алкиламино, С1-С4-диалкиламино или фенил, съотв. нафтил, които от своя страна могат да бъдат моно или полизаместени с халоген, нитро, циано, хидрокси, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкил, С1-С4-халогеналкил, С1-С4-халогеналкокси, меркапто, СрС4- алкилтио, амино, СрСралкиламино, С1-С4-диалкиламино или фенокси, освен това
R6 означава С1-С4-алкил, който е заместен с фенилметокси или фенокси, където фениловата група може да
816-98-ПБ бъде моно или дизаместена с халоген, метил или метокси; освен това
R6 означава Ci-Ce-алкилова, С3-С8-алкенилова или
С3-С8-алкинилова верига, която може да бъде заместена с някой от следните остатъци:
хетероарил или хетероарилокси, пет- или шесатомен съдържащ един до три азотни атоми и/или един кислороден или серен атом, който може да носи един до четири халогенни атоми и/или един до два от следните остатъци: С1-С4-алкил, С1-С4-халогеналкил, С1-С4-алкокси, С1-С4-халогеналкокси, С1-С4-алкилтио, фенил, фенокси или фенилкарбонил, при което фениловите остатъци от своя страна могат да носят един до пет халогенни атоми и/или един до три от следните « · остатъци: С1-С4-алкил, С1-С4-халогеналкил, С1-С4-алкокси, С1-С4-халогеналкокси и/или С1-С4-алкилтио;
фенил, нафтил, които от своя страна могат да бъдат моно или полизаместени с : халоген, нитро, циано, хидрокси, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкил, С1-С4-халогеналкил, С!-С4халогеналкокси, меркапто, С1-С4-алкилтио, амино, С1-С4алкиламино, С1-С4-диалкиламино или фенокси;
или един от следните остатъци:
816-98-ПБ
2. Производно на α-хидроксикарбоксилна киселина съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R =
СООН.
3. Производно на α-хидроксикарбоксилна киселина съгласно някоя от горните претенции, характеризиращо се с това, че най-малко един от остатъците R4 и R5 означава фенил.
4. Производно на α-хидроксикарбоксилна киселина съгласно някоя от горните претенции, характеризиращо се с това, че и двата R4 и R5 означават фенил.
5. Производно на α-хидроксикарбоксилна киселина съгласно някоя от горните претенции, характеризиращо се с това, че R6 означава С^Сз-алкил, в даден случай заместен с ОН, С^Сд-алкокси или в даден случай заместен фенил.
6. Производно на α-хидроксикарбоксилна киселина съгласно някоя от горните претенции, характеризиращо се с това, че X означава СН.
816-98-ПБ ·· ·· • · · • ··· • · · · • · · ···· ·· • ·· ·· ·· ·· · · ♦ »« · • · · ·· ·· • · · · ··· ·· • · « · ·9
999 99 9999
7. Производно на α-хидроксикарбоксилна киселина съгласно някоя от горните претенции, характеризиращо се с това, че остатъците W и Y означават азот.
8. Производно на α-хидроксикарбоксилна киселина съгласно някоя от горните претенции, характеризиращо се с това, че най-малко един от остатъците R2 и R3 означава 0^04алкил.
9. Използване на съединения съгласно претенции 1 до 8 за получаване на лекарствени средства за лечение на хипертония, белодробно високо кръвно налягане, остра и хронична бъбречна недостатъчност, хронична сърдечна недостатъчност, исхемия на мозъка, рестеноза след ангиопластия, рак на простатата.
10. Използване на съединение съгласно претенции 1 до 8 в камбинация с инхибитор на ренин-ангиотензиновата система (RAS).
11. Използване на структурен фрагмент с формула (А)
R4
R6-R5 (А) в който остатъците R - Re R имат значенията дадени по-горе за съединенията с формула (I), като структурен елемент във фармацевтично активно съединение с антагонизиращо ендотелиновия рецептор действие.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19614533A DE19614533A1 (de) | 1996-04-12 | 1996-04-12 | Neue alpha-Hydroxysäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung |
PCT/EP1997/001688 WO1997038981A1 (de) | 1996-04-12 | 1997-04-04 | NEUE α-HYDROXYSÄUREDERIVATE, IHRE HERSTELLUNG UND VERWENDUNG |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG102868A true BG102868A (bg) | 1999-11-30 |
Family
ID=7791117
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG102868A BG102868A (bg) | 1996-04-12 | 1998-10-26 | НОВИ ПРОИЗВОДНИ НА alfa-ХИДРОКИСЕЛИНИ, МЕТОД ЗА ТЯХНОТО ПОЛУЧАВАНЕ И ИЗПОЛЗВАНЕТО ИМ |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6686369B1 (bg) |
EP (1) | EP0892787B1 (bg) |
JP (1) | JP2000508326A (bg) |
KR (1) | KR20000005369A (bg) |
AR (1) | AR007767A1 (bg) |
AT (1) | ATE242770T1 (bg) |
AU (1) | AU731579B2 (bg) |
BG (1) | BG102868A (bg) |
BR (1) | BR9708608A (bg) |
CA (1) | CA2250757A1 (bg) |
CO (1) | CO4900040A1 (bg) |
DE (2) | DE19614533A1 (bg) |
HR (1) | HRP970198A2 (bg) |
HU (1) | HUP9901312A3 (bg) |
ID (1) | ID16501A (bg) |
IL (1) | IL126350A0 (bg) |
NO (1) | NO311801B1 (bg) |
NZ (1) | NZ332096A (bg) |
PL (1) | PL329241A1 (bg) |
SK (1) | SK134498A3 (bg) |
TR (1) | TR199802039T2 (bg) |
TW (1) | TW425383B (bg) |
UA (1) | UA49884C2 (bg) |
WO (1) | WO1997038981A1 (bg) |
ZA (1) | ZA973097B (bg) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0946524A1 (de) * | 1996-12-18 | 1999-10-06 | Basf Aktiengesellschaft | Heterozyklische carbonsäurederivate, ihre herstellung und verwendung als endothelinrezeptorantagonisten |
US6030975A (en) * | 1997-03-14 | 2000-02-29 | Basf Aktiengesellschaft | Carboxylic acid derivatives, their preparation and use in treating cancer |
DE19726146A1 (de) * | 1997-06-19 | 1998-12-24 | Basf Ag | Neue ß-Amino und ß-Azidopcarbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelinrezeptorantagonisten |
JP2002507996A (ja) * | 1997-07-03 | 2002-03-12 | デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー | 神経学的障害を治療するためのイミダゾピリミジン類およびイミダゾピリジン類 |
DE19743681A1 (de) * | 1997-10-02 | 1999-04-08 | Knoll Ag | Methode zur Verhinderung der Transplantatabstoßung |
JP5187991B2 (ja) | 1997-10-17 | 2013-04-24 | アーク・セラピューティックス・リミテッド | レニン−アンジオテンシン系の阻害剤の使用 |
DE19806438A1 (de) * | 1998-02-17 | 1999-08-19 | Basf Ag | Neue Carbonsäurederivate mit 5-substituiertem Pyrimidinring, ihre Herstellung und Verwendung |
US6124463A (en) * | 1998-07-02 | 2000-09-26 | Dupont Pharmaceuticals | Benzimidazoles as corticotropin release factor antagonists |
US6365589B1 (en) | 1998-07-02 | 2002-04-02 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Imidazo-pyridines, -pyridazines, and -triazines as corticotropin releasing factor antagonists |
US7566452B1 (en) | 1999-05-04 | 2009-07-28 | New York University | Cancer treatment with endothelin receptor antagonists |
DE10064797A1 (de) * | 2000-12-22 | 2002-06-27 | Knoll Ag | Orale und parenterale pharmazeutische Formulierung, umfassend eine niedermolekulare Thrombininhibitor-Pro-Pharmakon |
EP1243262B1 (en) | 2001-03-20 | 2006-05-31 | Schwarz Pharma Ag | Novel use of a peptide class of compound for treating non-neuropathic inflammatory pain |
EP1243263B1 (en) | 2001-03-21 | 2002-11-27 | Schwarz Pharma Ag | Novel use of a peptide class of compound for treating allodynia or other different types of chronic or phantom pain |
MXPA06011937A (es) | 2004-04-16 | 2007-01-26 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Uso de compuestos peptidicos para la profilaxis y el tratamiento de dolor de cabeza cronico. |
EP1604656A1 (en) | 2004-06-09 | 2005-12-14 | Schwarz Pharma Ag | Novel use of peptide compounds for treating amyotrophic lateral sclerosis (ALS) |
BRPI0514721A (pt) | 2004-08-27 | 2008-06-24 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | uso de compostos de peptìdeos para tratar dor de cáncer ósseo, dor induzida por quimioterapia e nucleosìdeo |
KR20080111137A (ko) * | 2006-04-13 | 2008-12-22 | 액테리온 파마슈티칼 리미티드 | 초기 단계 특발성 폐 섬유증을 위한 엔도텔린 수용체 대항제 |
SI2462990T1 (sl) | 2006-06-15 | 2014-04-30 | Ucb Pharma Gmbh | Farmacevtski sestavek, ki obsega lakozamid in levetiracetam, s sinergističnim antikonvulzivnim učinkom |
WO2011022694A2 (en) * | 2009-08-20 | 2011-02-24 | University Of Tennessee Research Foundation, The | Furanopyrimidine cannabinoid compounds and related methods of use |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4035758A1 (de) * | 1990-11-08 | 1992-05-14 | Schering Ag | Substituierte (alpha)-pyrimidinyloxy(thio)- und (alpha)-triazinyloxy(thio)-carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als mittel mit herbizider, fungizider und pflanzenwachstumsregulierender wirkung |
DE4313412A1 (de) | 1993-04-23 | 1994-10-27 | Basf Ag | 3-(Het)aryl-Carbonsäurederivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung |
DE4411225A1 (de) | 1994-03-31 | 1995-10-05 | Basf Ag | Verwendung von Carbonsäurederivaten als Arzneimittel |
DE19533023B4 (de) * | 1994-10-14 | 2007-05-16 | Basf Ag | Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung |
-
1996
- 1996-04-12 DE DE19614533A patent/DE19614533A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-04-04 NZ NZ332096A patent/NZ332096A/xx unknown
- 1997-04-04 KR KR1019980708091A patent/KR20000005369A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-04-04 HU HU9901312A patent/HUP9901312A3/hu unknown
- 1997-04-04 US US09/155,944 patent/US6686369B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-04 EP EP97918110A patent/EP0892787B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-04 IL IL12635097A patent/IL126350A0/xx unknown
- 1997-04-04 WO PCT/EP1997/001688 patent/WO1997038981A1/de not_active Application Discontinuation
- 1997-04-04 UA UA98116020A patent/UA49884C2/uk unknown
- 1997-04-04 AU AU26365/97A patent/AU731579B2/en not_active Ceased
- 1997-04-04 BR BR9708608A patent/BR9708608A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-04-04 PL PL97329241A patent/PL329241A1/xx unknown
- 1997-04-04 CA CA002250757A patent/CA2250757A1/en not_active Abandoned
- 1997-04-04 JP JP9536699A patent/JP2000508326A/ja active Pending
- 1997-04-04 TR TR1998/02039T patent/TR199802039T2/xx unknown
- 1997-04-04 AT AT97918110T patent/ATE242770T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-04-04 SK SK1344-98A patent/SK134498A3/sk unknown
- 1997-04-04 DE DE59710272T patent/DE59710272D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-11 CO CO97018892A patent/CO4900040A1/es unknown
- 1997-04-11 HR HR19614533.3A patent/HRP970198A2/xx not_active Application Discontinuation
- 1997-04-11 ZA ZA973097A patent/ZA973097B/xx unknown
- 1997-04-11 AR ARP970101460A patent/AR007767A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-04-12 TW TW086104727A patent/TW425383B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-04-14 ID IDP971242A patent/ID16501A/id unknown
-
1998
- 1998-10-09 NO NO19984717A patent/NO311801B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-10-26 BG BG102868A patent/BG102868A/bg unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2636597A (en) | 1997-11-07 |
EP0892787A1 (de) | 1999-01-27 |
NO984717L (no) | 1998-10-09 |
ID16501A (id) | 1997-10-02 |
DE19614533A1 (de) | 1997-10-16 |
AR007767A1 (es) | 1999-11-24 |
DE59710272D1 (de) | 2003-07-17 |
CA2250757A1 (en) | 1997-10-23 |
IL126350A0 (en) | 1999-05-09 |
BR9708608A (pt) | 1999-08-03 |
TR199802039T2 (xx) | 1999-01-18 |
HRP970198A2 (en) | 1998-04-30 |
NO984717D0 (no) | 1998-10-09 |
NO311801B1 (no) | 2002-01-28 |
AU731579B2 (en) | 2001-04-05 |
US6686369B1 (en) | 2004-02-03 |
SK134498A3 (en) | 1999-03-12 |
HUP9901312A3 (en) | 2000-06-28 |
NZ332096A (en) | 2000-01-28 |
ATE242770T1 (de) | 2003-06-15 |
PL329241A1 (en) | 1999-03-15 |
UA49884C2 (uk) | 2002-10-15 |
TW425383B (en) | 2001-03-11 |
CO4900040A1 (es) | 2000-03-27 |
ZA973097B (en) | 1998-10-12 |
JP2000508326A (ja) | 2000-07-04 |
KR20000005369A (ko) | 2000-01-25 |
EP0892787B1 (de) | 2003-06-11 |
HUP9901312A2 (hu) | 1999-08-30 |
WO1997038981A1 (de) | 1997-10-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
BG102868A (bg) | НОВИ ПРОИЗВОДНИ НА alfa-ХИДРОКИСЕЛИНИ, МЕТОД ЗА ТЯХНОТО ПОЛУЧАВАНЕ И ИЗПОЛЗВАНЕТО ИМ | |
JP2000517329A (ja) | アジニルオキシ―ジアリール―カルボン酸誘導体及びフェノキシ―ジアリール―カルボン酸誘導体、それらの製法及び混合eta/etb―エンドセリン受容体拮抗剤としての使用 | |
SI9520110A (en) | New carboxylic derivatives, their preparation and their use | |
NO311025B1 (no) | Aminosyrederivater, legemiddel inneholdende dem og anvendelse som endotelinantagonister | |
NZ283333A (en) | Pyrimidine or triazine carboxylic acid derivatives and medicaments | |
SK125299A3 (en) | Novel carboxylic acid derivatives, their preparation and use in treating cancer | |
JP2001506243A (ja) | 複素環式カルボン酸誘導体、その製造およびエンドセリン受容体拮抗物質としての使用 | |
SK176299A3 (en) | New 'beta'-amino and 'beta'-azidocarboxylic acid derivatives, the production thereof and the use thereof as endothelin receptor antagonists | |
SK11512000A3 (sk) | 5-substituované deriváty pyrimidín-2-yloxy karboxylových kyselín, ich príprava a ich využitie ako antagonistov endotelínu | |
CA2302350A1 (en) | Novel carboxylic acid derivatives, their production and their use as mixed eta/etb endothelin-receptor antagonists | |
SK772002A3 (en) | Novel carboxylic acid derivatives with 5,6 substituted pyrimidine ring, the production and utilization thereof as endothelin receptor antagonists | |
SK17552001A3 (sk) | Deriváty karboxylových kyselín s arylsubstituovanými dusíkatými heterocyklami, ich príprava a použitie ako antagonistov endotelínového receptora | |
JP2002505324A (ja) | 不斉に置換された新規のカルボン酸誘導体、その製造方法ならびに混合eta/etb受容体アンタゴニストとしての使用 | |
SK4932000A3 (en) | Heterocyclically substituted alpha-hydroxycarboxlic acid derivatives, method for producing the same and their use as endothelin receptor antagonists | |
CZ326198A3 (cs) | Nové deriváty alfa-hydroxy kyseliny, jejich příprava a použití | |
MXPA00006463A (en) | 5-substituted pyrimidine-2-yloxy carboxylic acid derivatives, the production of the same and their utilization as endothelin antagonists | |
CA2340167A1 (en) | New carboxylic acid derivatives carrying keto side-chains, their production and their use as endothelin-receptor antagonists | |
HRP970503A2 (en) | Novel carboxylic acid derivatives, their production and their use as mixed eta/etb receptor antagonists | |
MXPA00007417A (en) | Novel unsymmetrically substituted carboxylic acid derivatives, method for producing them, and their use as mixed eta | |
MXPA99001995A (en) | New derivatives of oxilic acid, its obtaining and use in quality of mixed antagonists of receivers eta / | |
MXPA00001479A (en) | Novel carboxylic acid derivatives, their production and their use as mixed eta | |
CZ20002963A3 (cs) | Nové deriváty karboxylové kyseliny, obsahující 5- substituovaný pyrimidinový kruh, jejich příprava a použiti |