TW425383B

TW425383B - Novel Α-hydroxyl acid derivatives, their preparation and use

Info

Publication number: TW425383B
Application number: TW086104727A
Authority: TW
Inventors: Wilhelm Amberg; Hartmut Riechers; Andreas Kling; Dagmar Klinge; Liliane Unger
Original assignee: Basf Ag
Priority date: 1996-04-12
Filing date: 1997-04-12
Publication date: 2001-03-11
Also published as: CO4900040A1; ZA973097B; EP0892787B1; DE19614533A1; CA2250757A1; EP0892787A1; AU2636597A; HUP9901312A2; BR9708608A; IL126350A0; JP2000508326A; PL329241A1; HUP9901312A3; SK134498A3; US6686369B1; DE59710272D1; WO1997038981A1; AR007767A1; AU731579B2; NO984717L

Description

425383 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 A 7 _______B7五、發明説明（1 ) 本發明係關於新頴α-羥基酸衍生物，其製法及用途。内皮素（endothelin)是包含21個胺基酸的肽，JL其由血管 .内皮所合成及釋出。内皮素以三種異構形式ET-1，ET-2， ET-3存在。此後「内皮素」或ΓΕΤ」表示一種或所有内皮素的異構形式。内皮素是一種有效的血管收縮劑，並且對血管張力有很大的影響。吾人已知這種血管收縮是由於内皮素結合至其受體所引起的（< 自然>，第332期，411-415 頁，1988 年；<FEBS通信〉，第 231 期，440-444 頁，1988 年，和 <生物化學及生物物理研究通訊>，（Biochem, Biophys— Res. Commun.)，第 154期，868-875 頁，1988年）® 增加或不正常地釋放内皮素會引起周圍的、腎的和大腦的i管收縮’而可能導致疾病。如文獻中報導的，内皮素牵涉許多疾病，而這些疾病包括：高血壓、心肌梗塞、心臟衰竭、腎衰竭、肺部高血壓，雷諾氏症候群（RaynauiTs syndrome)，大腦的血管痙攣、動脈粥狀硬化 '中風、良性前列腺肥大和氣喘病（< 曰本高血壓雜誌>，第12期，79頁 1989年’< 血管酱用生物學雜兹>(J. Vascular Med. Biology)，第2期，207頁（1990年），美國醫學會誌）（J. Am. Med. Association)，第 264期，2868 頁（ 1990年），〈自然 >，第 344期，1.14頁（19卯年），<北英格蘭醫學雜誌>，（N. Engl. J. Med.)，第322期，205頁（1989年），<北英格蘭醫學雜誌>，第 328期，1732頁（ 1993年），〈腎元>，第 66期，373 頁（1994 年），< 中風 >，第25期，904頁（1994年），〈自然 >，第365 期，759頁（1993年），< 分子細胞心臟炎學> (J. Mol. Cell. ^ ^^-- (請先閱讀背面之注意事項> ^寫本頁) 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS )八4说格（21〇x297公釐） 425383 五、發明説明（2 ) A7 B7

Cardist.)第 27 期 ’ A234 頁（1995年），<癌症研究 >(CanCer Research)，第 56 期，663頁（1996年））〇在歐洲專利申請案編號p 44 36 851.8的檔案（第32頁，化合物1-28)中提到式A之化合物。

CeHs COOH C6H5 CH3 — C — CH — 0—(’

OCH3

A

<請先閲讀背面之注意事項V OCH3 -裝-- t本瓦) 然而’這種化合物卻無法用此專利案所提出的製備法製備出來。而歐洲專利案第0 347 811 B1號對式B的化合物作過説明，指其爲具有殺草活性的物質；其中R3可爲例如苯基，且R2和R4可爲氫或Q-CV烷基。

R2 co2H R3

A 訂經濟部中央標準局貝工消費合作社印製

B 本發明則係關於式I的α-#呈.基複酸衍生物 R6- R4 R2

R

-CH—X R5 R3 -5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX297公釐） 425383 A7 B7 五、發明説明（其中R是甲醯基、四唑基、氰基、〇〇〇11基團或是可蚨水解成COOH的基。例如，r是

R1 - O^HC 經濟部中央標準局w工消費合作社印製其中’ R1具有下述意義： a) 氫 b) 琥珀醯亞胺基氧基 c) 一個五員的雜芳香系，如p比洛基、峨峡基、咪咕基和三嗅基’這些基囷經由氮原子連接，且其可能帶有— 個或一個鹵原子或是一個或二個C1-C4-規基，或者—個或二個CVC4-烷氧基； d) R1還是一個下述基團 (〇)k 11 9 —0-(CH2)厂 S — R9 其中k可假設値爲〇，1和2，p可假設爲1，2，3，和4 的値，且R9是 crc4-烷基，c3-c7-環烷基，c3-c6-烯基，c3-c6-炔基，或者是未經取代或經取代的苯基，其可經一個或更多 (例如：1至3個）以下的基所取代：鹵基、硝基' 氰基' C1-C4-娱1基，C!-C4_画境*基’雍基’ C!-C4_姨*氧基’ ___________ - 6 * ____________— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS } A4規格（210X29?公釐） ί碕先閑讀背面之注意事項I, ic. 本頁) •裝 1T. 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 4 253 8 3 A7 ____ B7 五、發明説明（4 ) CVCr烷硫基，氫硫基，胺基，CrCr烷基胺基，CrC4-二烷基胺基； e) R1還可以是OR10基，其中R10是：氫、鹼金屬如鋰、鈉、鉀的陽離子，或鹼土金屬如鈣、鎂和鋇的陽離子，以及生理上可财受之烷基録·離子或銨離予； C3-Cs-環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；基’尤其是C1-C4-燒基，如甲基，乙基，正-丙基，異丙基，正-丁基，異-丁基，三級丁基； CH2-苯基，可被一個以上之以下基團取代：鹵基、硝基’氛基’ Ci-C4_燒基，Ci-C4_南燒基、經基，C1-C4-故氧基’氣硫基’ Ci-C#-娱i硫基，胺基，Ci-C4-娱《基胺基，C1-C4-二燒基胺基，一個C3-C6-烯基或C3-CiT炔基，這些基囷可能帶有一至五個由原子。

Rl°還可以是苯基，該苯基帶有1至5個鹵原子和/或/至 3個以下的基：硝基、氰基、CrC4-烷基，Q-CV鹵烷基’經基’ Ci-C4_娱ί氧基，氮硫基，C1-C4-燒疏基，胺基，crc4·烷基胺基，crc4-二烷基胺基 —個五員的雜芳香系，其以一個氣原子連接且含有1至 3個氮原子，且可能帶有1或2個画原予和/或/或2個以下的基：C1-C4-娱*基’ C1-C4-画燒基’ C1-C4-燒氧基，苯基，Crc4-鹵烷氧基，和/或CrC4-烷硫基。尤其要提出 _____-____~ 7" __ 本紙張尺度適家標準（CNS) A4規格（210x297公楚）一；杜衣— (請先®讀背面之注意事項V. ^寫本頁訂經濟部中央搮準局員工消费合作社印製 425383 Λ7 ______ Β7 玉、發明説明（5 ) 的可能是由：1-,比也基，3-曱基比♦基，4-曱基-1-竹匕峻基’ 3,5-二甲基_ι_ρ比也基，3_苯基_1_；»比吨基，4_苯基-l-p比也基，4-氯-1-吡唑基，4_溴_ι·吡唑基，卜咪唑基’ 卜苯弁咪峻基，1，2,4-三唑，1_基，3_甲基+2,4-三唑小基，S甲基ι，2,4-三唑-1•基，^苯基疊氮基，3,4-二氯咪唑-1-基； f) R1還可以是 0 11 -NH--S--R11

II 〇其中R11是：

CrC4-燒基，c3-c6-烯基，c3-c6-玦基，c3-cs-環烷基，這些基團可能帶有一個（^<4_烷氧基，CrC4_烷硫基，和/或一個苯基；苯基可以是未經取代或經取代者，尤其是如以上所提到過的； g) R1 是 0

II —CH2— S~- R12 « 〇本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2!0Χ297公釐） __------ (锖先Μ讀背面之注意事項V /寫本頁) -装· 訂 426383 A7 _____ B7 五、發明説明（6 ) 其中R12具有和R11相同的意義； h) R1還可以是 13 —n \r14 其中R13和R14可爲冗全相同，或是互異且其具有下述之意義：氫、CrC7-坑基’ C3-C7-環垸基，c3-C7-晞基，C3-C7-炔基’苯基，芊基，未經取代或經取代者，如以上説明過的取代方式；或者R13和R14可共同形成一個〇4-C7-伸烷基鏈，而封閉成環’此環是未經取代或經CrC4·燒基取代者，並且該環可能含有一個雜原子，例如：. 氧、氮或硫，如-((：112)4-，-(CH2)5-，_(CH2)6_，_(CH2)7_， -(CH2)-0-(CH2)2-， -(CH2)-S(CH2)2-，-CH2-NH-(CH2)2- * -(CH2)2-NH-(CH2)- « 其他取代基具有下述意義： W是氮或C-N〇2，還有W可以是CH基，當一個以上取代基 R2’ R3，R15和/或R16是確基，或者當X和/或γ是氮時： R2是氫’鹵基’ C.rC4-燒基’ Ci-C4-鹵燒基，CrC4-烷氧基，Ci-CV鹵烷氧基，羥基，氫硫基，CrC4-烷硫基，硝基，胺基，CrCr烷基胺基或CrC4-二烷基胺基氰基，苯基，此苯基可未經取代或經以下基團作—次至本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐} (請先閱讀背面之注意事項裝-- π寫本頁} 、-β 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裳 425383 A7 B7 五、發明説明（7 ) 三次的取代：画基、經基、胺基、娱1基或二燒基， C3)-胺基’ C1-C3-燒基，〇ι·〇3-统乳基’氯硫基或Ci-C3_ 烷硫基，羧基，Ci-Cr烷基羧基；或是一個五員或六員的雜芳香系，其中包含1至3個氮原子和/或1個氧或硫原子，且帶有1至3個上面敘述過的取代基。 R2還可與毗鄰的碳原子和X形成一個五員或六員的伸烷基或伸晞基環，二者均可有一個或兩個碳原子被雜原子’如氮、硫、或氧所取代，且可被以下基困取代— 至三次：鹵基、硝基、氰基、羥基、氫硫基、Cl_c3_垸基，CrC3-鹵烷基’ CrCV烷氧基，CrCr烷硫基，胺基，烷基胺基，Q-C3-二烷基胺基；經濟部中央標準局負工消费合作社印装 ^----裝—— (請先閲讀背面之注意事項* \寫本瓦〕線 X是氮或CR15 ’其中R15是氫' 硝基、crC5-烷基或C2-C5-烯基，視需要可被羥基、羧基或苯基作一次或二次取代’而苯基可被Ci-CV垸基’羥基或羧基，CrC6-烷氧基’ c^-cv娱:硫基’苯基，經基，氫硫基，硝基，胺基’ Q-C4·烷基胺基，crc4-二烷基胺基，氰基或羧基所取代。而且，CR15可能連接至R2而產生—個上述的五員或六員環，或者CR15可與R3及其相鄰之碳原子形成一個五員或穴員的伸娱·基或伸稀基環，二者均可有一個或兩個後原子被氮、氧或硫所置換，並且該五員或六員環可視需要被以下基團取代一至三次：鹵基、硝基、氰基、羥基、氫硫基、Crc3_烷基， _ _ - 10· 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公楚） Α7 Β7 425383 五、發明説明（8 ) C1-C3-齒娱•基’ C1-C3-燒氧基，C1-C3-燒硫基，胺基， Q-C3·烷基胺基，crc3-二烷基胺基或羧基；五員環中的氮亦可被曱醯基或乙醯基取代： R3可具有和R2相同的意義，R2和R3可以完全相同或互異， R3還可能與鄰近的碳原子和X形成上述的五員或六員環；R3還可與鄰近的碳原子和Y形成一個五員或六員的伸烷基或伸烯基環，其中二者均可有一個或兩個碳原子被氣、氧或硫所置換；該五員或六員環可視需要被以下基團取代一至三次：鹵基、硝基、氰基 '羥基 '氫硫基、CVC3-烷基， C1-C3-画燒基’ C(-C3_垸氧基，C^-C]-坡硫基，胺基， CrCs-烷基胺基，CrCr二烷基胺基或羧基；五員環中的氮可被甲醯基或乙醯基取代； Y是氮或CR16 ’其中R16是氫，Crc5-烷基，cvc5·烷氧基’ C1-C5-燒硫基，硝基，苯基，經基，齒基，氰基，胺基，C1-C4-娱•基胺基，C1-C4-二燒基胺基，氫硫基或羧基，或CR10與R3和它鄰近的碳原子共同形成上述的五員或六員環； R4是苯基，莕基，二氫或四氫莕基，其可被一個以上之以下基團所取代：鹵基、硝基、氰基、羥基、crc4-烷基，Q-cv鹵烷基，crc4-烷氧基，Crc4-鹵烷氧基，苯氧基、苯基、 q-CV二烷基硫基，胺基^ Ci-C4-烷基胺基或CrC4-二烷基胺基，相鄰接的碳原子上的兩個基團可能與後者共 •11- 本紙張適用中國國家榇準（CNS ) Α4Β ( 210Χ297公釐） (請先閱靖背面之注意事項-/寫本頁) -裝· 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 425383 五、發明説明（9 同形成-個由伸燒基或伸缔基連接成環’其中〜個或更多亞甲基可…換成:“員-(啊-，佩)4_ ’ _CH一—CH_〇_，办c 比如 -o-(CH2)2-〇., .ch=ch-ch2-4 -0-ch=ch-0-； 2 R4可以是例如以下的基图：

0、〇/ (靖先閔讀背面之注意事項.i寫本頁〕 .裝

、1T 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印褽

R4還可以是-個五員或六員的雜芳香系，其中包含— 個氮、硫或氧原+，並可帶有一個或二個以下基困：画基、氰基、确基' CKVfe基、Ci-C4_南燒基、Ci_C4_ . - · 烷氧基、苯氧基、CkCV烷硫基、Ci_C4_烷基胺基或 ___-12- 本紙f尺度適用中ΐ國家標準( CNS 規格（----—--- 425383 A7 B7 五、發明説明（10 )

Ci-CU-二烷基腰基；此外，R4和R5還可以是經由直接連結、亞曱基、伸乙基或伸乙烯基，一個氧原子或硫原子，或S〇r，NH_，或N-烷基在鄰位連接成一體的苯基。 R5可具有和R4相同的意義，但R4和R5可能完全相同或互異； R6是氩，Ci-Cs-烷基，C2-Cs-烯基或炔基，這些基團的每一者均可被以下基團取代一次以上：卤基、硝基、氰基、Ci-Cr烷氧基、羥基、Q-C4-烷硫基、氫硫基、CVCV齒烷氧基、羧基、CrC4-烷基羧基、C,-C4-烷基羰基、胺基，Ci-CV烷基胺基、Q-Cr二烷基胺基，或苯基，或葚基；而這些取代又可被以下基團取代一次以上：鹵基、硝基、氰基、羥基、Q-Or烷氧基， Ci-C4-規基，C1-C4·自燒基，C1-C4- _燒氧基，氣疏基， CrCV烷硫基，胺基，c〖-C4-烷基胺基，Ci-C4·二烷基胺基或苯氧基。 R6還可以是經苯氧基甲基或笨氧基取代的CrC4_烷基，其中苯基可被齒基、甲基或甲氧基取代一次或兩次； R6還可以是經以下基囷取代之CrC8_烷基，C3_C8_烯基或 C3-C8-块基鍵：含有一至三個氮原子和/或一個硫或氧原子的五員或六員雜芳基或雜芳氧基，其可帶有一至四個鹵原子和/或個或二個下列基團：Ci-CU-^基’ Ci-C4-鹵規基， Ci-C4·烷氧基、Cl_C4__烷氧基，Ci_C4·烷硫基、苯基、 _____ -13- 本紙張尺度適用中1¾家標準（CNS ) A4規格（2lQX297公楚）- —----- (請先聞讀背面之注意事項裝-- π寫本頁) ，1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 425383 A7 B7 五、發明説明（11 ) 苯氧基或苯基羰基，而該苯基可能帶有一至五個鹵原子和/或一至三個以下基團：CrCV烷基，CrC4-鹵烷基，Ci-CV烷氧基，CrC4-南烷氧基和/或Ci-C4-燒硫基；苯基或菩基，此二基則可經以下基囷取代一次以上：鹵基、硝基、氰基、羥基、CrC4·烷氧基，Crc4-+烷基，C1-C4-圉規基’ C1-C4- _燒氧基，氮硫基’ C1-C4-貌硫基，胺基，CrC4-烷基胺基，CrCr二烷基胺基或苯氧基；或以下基图之一： (請先聞讀背面之注$項寫本頁) ’裝. och3

och3.

訂經濟部中央標準局員工消費合作社印装該化合物:及用以製備它們的中間體II可能具有—個或更多非對稱取代之後原子》此種化合物或爲純鏡像物形g，或爲純的非鏡像立體異構物，或爲其混合物。較好是使用鏡像結構純粹的化合物做爲活性物質。本發明尚關於以上提到之胺基酸衍生物用於生產藥物之用途，尤其是生產内皮素受體的抑制劑。根據本發明的化备物係由羥基酸衍生物II·(其取代基具本紙张尺度適用中國國家標隼（CNS )八4規格（210X297公釐） 425383 A7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 B7 五、發明説明（12) " 有上述之意義者）與一般式瓜之化合物作用而製得， R2 R17 III R3 其中R7是鹵基或r18_s〇2-，而可爲Ci_C4_烷基，Ci_C4-鹵燒基或苯基。該反應較好是在添加適當驗的純性稀釋劑中進行，亦即添加能去掉中間體II之質子的險，並且在室溫至該溶劑沸點之溫度範圍内進行。此種溶劑或稀釋劑的實施例爲水、脂肪族、脂膀環狀和芳香族的碳氫化合物，其或經氣化者，如：己烷、環已燒，石油醚、莕、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氣化碳、氣化乙烯、和三氣乙烯；醚類如：二異丙醚，二丁醚氧化丙烯、環氧己烷和四氫呋喃；酮類如：丙酮、甲基乙基酮，甲基異丙基酮和甲基異丁基酮；腈類如：乙腈和丙腈；醇類如：甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇和乙二醇；酯類如：乙酸乙酯和乙酸戊酯；醯胺類如：二甲基肀醯胺和二甲基乙醯胺；亞颯類和颯類如：二甲亞颯和環戚燒；以及驗如：tr比咬、N-甲基P比洛酮：環尿素類如：1 二甲基-2-咪唑啶酮和1，3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧症酮。該反應較好是在0 °c至該溶劑或溶劑混合物之沸點的溫度範圍内進行。 -15- ___

Rs- R4

CH R5

II

R

OH

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐} 425383 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（l3 ) 可用做爲驗的驗金屬或驗土金屬的氩化物，如氫化銷、氫化神或氫化鈣；碳酸鹽如鹼金屬碳酸鹽，例如：碳酸鈉或竣酸卸；險金屬或絵· 土金屬的氫氧化物如氫氧化釣或氫氧化钾，有機金属化合物如丁基兹或磁金屬酿胺如：兹二異丙醯胺或兹酿胺；或三級胺類，例如：三乙胺、1»比淀， 4-N，N-二甲基胺基吡啶、咪唑或重氮二環十一晞。本發明亦關於式II的未知化合物。它們可用已知的方式製備。舉例而言，式II之化合物可經由式IV的膀轉變而製得t 其藉由一種絵的幫助與R6-K化合物進行燒基化反應而轉變. 成一種猜V， R4 j- CN R5 V 此方法説明於例如：Ca‘ J, of Chem. 47 (1969年），第1587 頁，其中K是一個脱離基，如齒基，甲基苯硫醯基、甲基硫酿基或三氟甲罐酸根。 ‘ 然後依<合成通訊>(3丫111;11.(1!〇111111.)第19期（1989年），355 頁或< 美國化學會誌>，第1〇7期（1Θ85年），45了7頁說明的方法將腈V還原成醛VI。可用的還原劑爲金屬氫化物。如 LiAIH4或（正-丁基）2A1H »

ί請先閲讀背面之注意事項V t本頁) 裝-

.•IX

-16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製

4253 8 3五、發明説明（Μ ) R4 r6_I— CN R5 V A7 B7

R4 r6 —I——CH=0 R5 VI 藉由已知的方法（例如： < 化學藥物公報> (Chem, Pharm. Bull)，第37期（1989年）2570-2頁所説明的方法）將醛VI轉化成爲對應之氰醇： R4 R4

• CN (請先Μ讀背面之注意事項ν t本頁) -裝 R6

R5 VI CH=〇 R6 —

.CH

Rs VII 氰醇Vn又可藉由水解方式，例如用HC1水溶液，或將HCl 氣體通入醇R1GOH的匹納法（Pinner method)，而轉化成α-經基羧酸衍生物II，其中 R是丨〇或;II COR10 R6.

、1T 0 R13

IS

C—N r14 K4

CH

R5 VII

• CN

OH R4

_R R6·

R5 II

•CH

OH 化合物II亦可藉已知的方法將胺基酸衍生物VIII重氮化而製得，例如：依照<合成>( 1987年出版），479-480頁説明的 17- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CMS } A4規格（2IOX297公釐） A7 425383 B7 -^^--- 五、發明説明（15 ) _ . 方法，用亞硝酸納和硫酸水溶液進行重兔化反應，再予水解成經基酸衍生物Π ^ R4 ,C02K10 R4 .C02Rl〇 R6·

CH R6,

•CH

R5 VIII nh2

R5 II 胺基酸衍生物可用例如史椎克（Streaker)反應從醛VI製備而得，如 cAngew，Chem· Int, Ed>第 26期（1987年），557頁所説明的方法。 R4 R6'

R5 VI

CK^O

r4 /C02R10 R6—I~^ CH

R5 VIII NH2 (請先閱讀背面之注意事項y γ本頁) .裝- 訂此外，式vin的化合物還可經化合物IX與格林納 (Grignard)化合物X反應，再用酸將產物XI水解成VIII而製得，此法類似 < 利必克年報> (Liebigs Ann〇( 1977年）1174-1182頁中説明者：線經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R4 R6 co2r10

\ NC

IX

XI K5'Mg-Er R6' R5

.co2r10 1 NC ★

X

XI

VIII 化合物π尚可由羧酸衍生物χιι的親核性氧化作用合成出 18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4^ ( 210X297公釐） 425383 A7 B7 五、發明説明（16) 來，例如：在去質子反應後用氧進行氧化作用，如： < 四面體通信〉，第21期（1975年），1731-4頁所説明的方法，或者是用 <有機化學雜誌>，第47期（ 1982年），1775-77頁中説明的方法，利用戴維斯（Davis)試劑進行氧化作用： R4 R4 R6·

CH2-C02R1D R6'

•CH ,co2r10

R5 XII R5

工I

化合物XII的製備則可利用適當的磷酸鹽化合物XIII和羰基化合物進行衛提-亨納（Wittig-Homer)反應產生不飽和化合物XV R4 0 R6 + co2r10 0

OR10 P、 OR10

C02R10 XV (請先閱讀背面之注意事項祺寫本I) -裝-

、1T

XIV

XIIIC 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製然後，化合物XV可藉<Chem. Ber.>，第64期（1931年）， 1493頁的方法，與R5-H在弗利得-克拉福（Friedel-Crafts)#化劑，如氣化鋁（A〗C13)存在的條件下，轉變成羧酸衍生物 XVI。 r5-h

XV R4 rg- R5

XVI .co2r10 19- 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 425383 A7 B7 五、發明説明（17 化合物I的製備亦可由氰醇VII與化合物III反應產生腈 XVII， R6·

VII +

III

A X R2 R5 R4 R2 CN /〈_/] 〇—x R3 R5

XVII 此反應較好如先前説明的方法在添加適當鹼的鈍性溶劑中進行。然後，用已知的方法將化合物XVII轉變成型I之化合物，例如：將XVII與酸，如：鹽酸或硫酸反應，在.添加或未添加醇的條件下作用而得β κ6' R2 CN / \ π飞 R6. {請先聞讀背面之注意事Λ -裝— π寫本頁) 訂 R5

X R3 R4 R2 〇—(f xΥ=^ R5 R3

XVII 經濟部中央樣率局員工消費合作社印製式I的化合物可由鏡像化合物II作起始反應物，而得到純粹的鏡像形式，而鏡像化合物II則可用古典的消旋解析法或鏡像選擇性的合成（例如： < 純粹應用化學 >，第55期， ( 1983年），1799頁；<Helv. Chim. Acta〉，第 71 期（1988年）， 244頁； < 美國化學會誌>，第11〇期，（1988年），1547-1557 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2[0X297公釐） 425383 ‘ kl __ B7 五、發明説明（18) 頁；<化學工程報導>(Chem. Eng. News)，（ 1989年），25-27 頁；製備出純粹的鏡像形式，且若需要可製備出純粹的非 .鏡像的立體異構形式並JL將這些化合物II與上述的III反應。另一種獲得式I之純粹鏡像形式的可能方法是用適當之具純梓鏡像形式的鹼，如：番木鰲鹼，馬錢子鹼、金難纳鹼、奎尼丁、辛可寧定、辛可寧、育亨鹼、嗎啡、去氫松脂醯胺、麻黃鹼㈠，（+),去氧麻黃鹼（+)，（-)，蘇胺醯基-2-胺基-1·(對-硝基苯基）-13-丙二醇（+)，（_)，蘇胺醯基-2-(N，N-二甲基胺基）-1-(對·硝基苯基）_1，3_丙二醇（+)，（_)，蘇胺醯基-2-胺基-1-苯基-1,3-丙二醇（+)，㈠，α-甲基苯甲胺 (+) ’ ㈠，α-( 1-莕基）乙胺（+)，（-)，α-( 2-莕基）乙胺（+)，（-)，胺基曱基蒎酮’ Ν，Ν-二甲基小苯基乙胺，Ν-曱基-1-苯基乙胺，4-硝基苯基乙胺，4·氣苯基乙胺，假麻黃鹼、正麻黃鹼、正假麻黃鹼、胺基酸衍生物和肽衍生物對消旋化合物或非鏡像立想異構物進行消旋解析。對較佳之式I化合物之純粹鏡像物和純粹非鏡像立體異構物二者或其混合物而言，其取代基具有以下的意義： R是一種羧酸、羧酸鹽或可水解成羧酸的基團，如以上説明者。 w是氮或c-no2 ; X是氮或CR15 ’其中R15是氫、硝基、CVCV燒基或Cl-C5-稀基’視需要可經經基、幾基或苯基’而苯基可被 CrC3_烷基，藉基或幾基取代，CfCc燒氧基，Ci-CU-淀硫基，羥基’硝基’胺基，氰基或羧基，或者CR15與R2 ______-21·— 一 — 本紙張尺度適用中囯國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 1 . 身 (請先閱讀背面之注意事項η t本頁) 、ye 丁經濟部中央標準局貝工消費合作‘杜印策經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 425383 A7 B7__ 五、發明説明（l9 ) 和毗鄰的碳原子形成一個五員或六員的伸烷基或伸烯基環，而其中可有一個或二個竣原子被雜原子，如：氮、氧或硫所置換，並且該環可被Ci-Cs-烷基或CrC3· 烷氧基取代一次或兩次；五員環中的氮還可經CHD或 COCH3取代； R2是氩’鹵基’ C1-C4-貌基’ C1-C4,鹵燒•基’ Ci-C4-^氧基，C1-C4-炫硫基，梢基，胺基，甲基胺基，二甲基胺基或氰基；R2還可與毗鄰的碳原子和X形成一個上述的五員或六員環； R3是氮，画基，C1-C4-規基’ C1-C4-燒氧基’ C1-C4-卣统基，crc4-烷硫基，硝基，胺基，甲基胺基，二甲基胺基或氰基；R3還可與毗鄰的碳原子和Y形成一個五員或六員的伸烷基或伸烯基，而其中可有一個或二個碳原子被氮、氧或硫所置換，且可被crc3-烷基或crc3-烷氧基取代一次或二次；且五員環中的氮亦可被甲醯基或乙醯基取代； Y是氮或CR16，其中R16是氫，CVC3-烷基，Crc3-烷氧基’ C1-C3-燒硫基，硝基，鹵基，氰基，胺基，甲基胺基，二甲基胺基或羧基；或者CR]6與R3及其毗鄰的碳原子共同形成上述的五員或六員環； R4是苯基或茶基，且其可被一個或更多以下之基團取代：南基、羥基、CrC4-烷基，CrCV自烷基，CrC4-烷氧基，Q-ar烷硫基或苯基，且該芳香系還可被二個不包 - ______-22- 本紙張尺度適财關家標準（CNS )八4胁（21GX297公釐) ~ ^ {請先M讀背面之注意事項/ ./寫本買) .裝. 訂經濟部中央梯準局負工消费合作社印装 425383 A7 ____ B7 五、發明説明（20 ) 含以上所提到之基團，或除了上述基團以外的基團，在其毗鄰的碳原子上做取代，共同代表一個亞甲基二氧基或伸乙基二氧基’且分別與峨鄰的碳原子形成一個五員或六員環；此外，R4和R5還可是在鄰位以直接相連、或以亞甲基’伸乙基或伸乙烯基或以氧原子或硫原予連接在一起的笨基； R5可具有和R4相同的意義，但汉4和R5可能完全相同或互異； R疋鼠’ Ci-Ce-貌基’ C2-C6-稀基或C3-C$-块基，而這些基團的每一者均可能被以下基團取代—次到三次：齒素、氰基、（VC：3-烷氧基’羥基’ crC3-烷硫基，氫硫基、cvc：3-自烷氧基、羧基、Ci_C3_烷基羧基或苯基’或莕基，而荅基可同樣地被以下基團取代一次到三次：齒素、氰基、羥基、Cl_c3-垸氧基，Ci_c4_燒基，Crc4_ 画垸基’ C〗-C：r南烷氧基’载ι基，Cl_C3_燒硫基，苯基或苯氧基；或者不包含或在上面提到的基團之外，兩個在》比鄰之碳原子上的基可共同代表一個亞甲基二氧基或伸乙基，而R6還可以是經苯氧基甲基或苯氧基取代的CrCj-烷基，其中該苯基可被曱基，甲氧基或鹵基所取代。尤佳之式I化合物呈純粹鏡像物和純粹非鏡像立體異構物或呈其混合物者，乃取代基具有以下意義的化合物： __ -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Μ規格（21〇乂297公疫> ^—- (請先聞讀背面之注意事項一 /寫本頁) -裝· .1Τ 425383 A7 —~~ _ B7 五、發明説明（21 ) R是一種羧酸、羧酸鹽或是可被水解成羧酸的基團，如以上説明者； W是氮，· X是氣或CR15 ’其中Rb是氫、Ci_C5_燒基或婦基，視需要可經羥基、羧基或苯基取代者，該苯基則可經

CrC3·坑基’殘基或羧基；Ci_C3_fe氧基，Ci.C3烷硫基，羥基或羧基所取代，或者cr15可與R3和毗鄰的碳原子形成一個五員或六員的伸烷基或伸烯基環，其中有一個碳原子可被氧置換且其可經一個甲氧基或曱基取代；例如，該五員或六員的伸烷基和伸烯基環可具以下結構： ’σ *1 nf 丨-1 , < ^-- } (諳先聞讀背面之注意事頊.填窝本頁) 訂

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R2是氫、氣、甲基、乙基 '三氟甲基、硝基、甲氧基、乙氧基、曱基氫硫基、胺基、二甲基胺基、甲基胺基；R2還可以和毗鄰的碳原子和X形成一個上述的五員或六員環； R3是氫，氣、甲基、乙基、三氟甲基、硝基、甲氧基、 -24- 本纸張又度適用中國國家標隼（CN'S ) A4現格U10X297公嫠） 425383 A7 B7 五、發明説明（22 ) 乙氧基、甲基氫硫基、胺基、甲基胺基或二曱基胺基； R3還可與Y形成一個五員或六員的伸烷基或伸烯基環，其中可有一個或二個碳原子被氮或氧置換，且其可經一個甲基或甲氧基取代；這類伸烷基或伸烯基環的實例爲：

ΛΛΛΛ/

OMe, τ=ι ΗΝ (請先閏讀背面之注意事JB务寫本頁) -裝訂經濟部中央標準局目(工消費合作社印製 Υ是氮或CR16，其中R16是氫、硝基、甲基、、乙基、氣或氰基，或者CR16可與R3及其毗鄰的碳原子形成一個上述的五員或六員環； R4是帶有一個或二個以下基團的苯基：鹵基、羥基、甲氧基、乙氧基、Ci-Cr烷基，三氟甲基，甲基氫硫基、乙基氫硫基或苯基；還有可能是其兩個取代基代表一個亞曱基二氧基，不包含或在其他取代基之外者；此種代表R4基團的實例爲： 0~~\

0

MeO

本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局貝工消費合作社印策 425383 ， A7 B7 五、發明说明（23) 此外，R4和R5可以是在鄰位以直接键結，一個亞甲基或亞乙基連接的苯基； R5具有和R4相同的意義，且K4和R5可以完全相同或互異； R6是氮，Ci-Cjj-規!基或C；3-C6-婦基，這些基團之每—者均可能被以下基團取代一次或兩次：氣、氰基、羥基、複基、甲氧基、乙氧基、甲氧基氮硫基，甲基羧基，苯基甲氧基，對-甲基苯基甲氧基，對-甲氧基苯基甲.氧基；對-氟苯基甲氧基，或被以下基團取代一次或二次的苯基： *1、氟、氰基、經基、曱氧基、乙氧基，三氟甲基、二氟甲氧基 '甲基氫硫基、苯基或苯氧基，或者不包括或除以上提過的基團以外，兩個在毗連之碳原子上的基團可表示一個亞甲基二氧基。本發明的化合物提供新穎而具潛勢之治療以下疾病的治療法：高血整、肺高血壓、心肌梗塞、心絞痛、急性腎衰竭、腎機能不足、大腦的血管痙攣、大腦局部缺血、蛛網膜下出血、偏頭痛、氣喘、動脈粥樣硬化、内毒中風、内毒素引起的器官衰竭、血管内血液凝固、血管成形術後的再狹有、良性攝護腺肥大、局部缺血和中毒及高血壓引發的腎衰竭’以及癌症；尤其是攝護腺癌和皮膚癌。該化合物的優良效果可從以下實驗顯示出來： t體結合硏弇

對此結合研究而言’係採用轉殖的人類ETa受體表現CHO 細胞和天筑鼠之小腦細胞膜，而該膜之ETb受體較eta受體 -—— -26- 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)从胁（210><297公 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 裝· 訂 4253 8 3 ‘ A7 B7 五、發明説明（24 ) 要多出 60% (>60%)。製備細胞膜在含有10%胚牛血清，1%麩醯胺，100 U/毫升青黴素和 0.2%鏈黴素的F12培養基（Gibco BRL公司出品，位於美國馬里蘭州的蓋色斯堡）中培養ETA受體表現之CH0細胞。48小時之後，用PBS沖洗，並用含有0.05%胰蛋白酶的PBS培育5 分鐘。待以FI2培養基中和以後，用離心法在300 X g下收集細胞。對細胞溶解而言，則將離心後的細胞小塊用溶解緩衝液（5 raM Tris-HCU，pH 7,4，並含有10%甘油）短暫沖洗，並且在4 eC下以107個細胞/毫升溶解緩衝液的濃度培育30分鐘。在20,000 X g下將細胞膜離心十分鐘，並將所得的小塊保存在液態氮裡。把夭筑鼠的小腦放在帕特-艾維揚（Potter-Elvejhem)均質器中使其均質化，然後在1000 X g下進行鑑別離心10分鐘，並重複使上澄液在20,000 X g下離心10分鐘，而得到細胞膜。結合檢驗在五1\和ETB受體結合檢驗中，將細胞膜懸浮在培養緩衝液中（50 mM Tris-HQ，pH 7.4，並含 5 mM MnCl2，40微克 / 毫升桿菌肽和0.2% BSA)，濃度爲50微克蛋白質/每個檢驗混合物；並且在25°C與⑶丁八受體檢驗）或25 pM[i25I]-RZ3 (ETB受體檢驗），在有和沒有檢驗物質的條件下培養。30分鐘後經由GF/B玻璃纖維濾器（Whatman公司出品，英國）過濾至史卡特隆細胞收集器（Skatron公司出品， _ -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 425383 A7 B7 五、發明说明（25 ) 挪威），以分離自由的與結合的放射性配體；並用冰冷的 Tris-HCl緩衝液，pH 7.4 ’内含0.2% BSA之溶液沖洗該濾器。用派卡2200 CA (Packard 2200 CA)的閃燦計數器定量遽器上收集到的放射性。探究内皮素受體f次型A)拮抗物之官能性體外檢驗系統這個檢驗法是一種官能性，以細胞爲基礎之内皮素受體的檢驗。某些細胞顯示當它們被内皮素1 (ET1)刺激時，會使細胞内的鈣離子濃度增加。這種鈣濃度的增加可在裝入 1¾敏感性染料的完整细胞中測量到。將老鼠體内分離出之1-纖維母細胞且其内源之内皮素受體（次型A)已被測得者，裝載以營光染料Fura-2-an，過程如下：在胰蛋白酶處理後，將細胞重新懸浮於緩衝液A (120 mM NaCl, 5 mM KC1, 1.5 mM MgCl2, 1 mM CaCl2, 25 mM HEPES, 10 mM葡萄糖，pH 7.4)，使其密度爲2 X 106個/毫升，並且在 37°C 黑暗中與 Fura-2-am. (2 μΜ)，Phrnmic F-127 (0.04%)和DMSO (0.2%)—同培養30分鐘。然後用緩衝液A將該細胞沖洗兩次並重新懸浮成2 X 106/毫升的細胞溶液。經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 {請先閲讀背面之注意事項、寫本頁) 出自2 X 1〇5個細胞/毫升之螢光信號Ex/Em 380/510持續地在30eC被記錄下來。將試驗物質添加入細胞，培養三分鐘後再添入ΕΤ1，並測定最大的螢光變化値β將未預先加入試驗物質的細胞對ΕΤ1的反應當作是對照组，並將其設定爲等於100%。 ΕΤ：拮抗物之細胞内詖驗將重量爲250-300公克之雄性SD老鼠用5-乙基-5-異戊基巴 -28 · 本纸張尺度適用中國國家標準（CMS ) Α4規格（210Χ297公釐} 4253 83 . A7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 _________B7五、發明説明（26) 比妥酸麻醉，以人工換氣’切斷其迷定神經，並且損毁其腦脊髓。在其頸動脈和頸靜脈插上導管。對於對照組的動物而言，在其靜脈内注射1微克/公斤 ET1會導致明顯的血壓_增加，並且持續很長一段時間。在施用ET1之前5分鐘，將試驗之化合物（1毫升/公斤）以靜脈内注射方式注入試驗動物體内。將試驗動物身上的血壓增加與對照组動物比較，以決定ET-的拮抗性質。之内皮素-1引發的「猝死| 本試驗主要係包括預先施以内皮素受體拮抗物，以防止老藏禮内由於内皮素引起，且可能由於冠狀動脈收縮所造成的突發性心臟死亡。在注射1〇毫微莫耳/公斤内皮素（體積爲5毫升/公斤）之後數分鐘内，動物會死亡。致命的内皮素-1之劑量在一小群動物身上做了每種情況的檢查。若試驗物質是以靜脈内注射方式施用，則在參照群中致命的内皮素-1注射在5分鐘之後實行。對其他施用方式而言，施用藥物之間的時間較長，若必要可達數小時。記錄存活率，並測定能有效保護50%動物在24小時或更長的時間裡免於内皮素引發之心臟死亡（ED 50)的劑量β 复體拮抗物之血管官能性試驗在最初張力爲2g且缓解時間爲1小時之後，於37°C之克拉伯-漢斯菜溶液（Krebs-Henseleit solution)，pH 7.3-7.4之中’ 首先用K+引發兔子主動脈切段收縮。待沖洗後，内皮素劑量-效果之作圖會增至最高。 ------29-_______—— 本紙張尺度剌巾關家轉（CNS) 格（21Gx297公瘦） (請先聞讀背面之注意事項i 、寫本頁) -裝訂_ -J— 1 -« 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 42538^ ’ A7 --- --B7 - 五、發明説明（27 ) ~ 在開始進行内皮素劑量-效果的作圖之前十五分鐘，將具潛勢之内皮素拮抗物投入其他含同樣血管的製備物中。 .内皮素疋效果計算爲κ+收縮的a%a以有效的内皮素拮抗物進行試驗，則該内皮素劑量_效果的作圖爲偏移到右側。根據本發明的化合物可用傳統方式以口服或非經腸的施用（皮下的、血管内的、肌内的、腹膜内的方式）。一般而各’活性物質的每曰劑量係自大約〇 5至5〇毫克/公斤體重’而每曰非經腸的施用則自大約0〗至10毫克/公斤體重。該新穎化合物可以用傳統的固體或液體藥物形式使用，例如：未包覆或包覆外衣的藥錠，膠囊、藥粉，藥丸、栓劑、溶液’藥膏、乳霜或噴霧劑。這些藥物形式係以傳統方式製造。爲了達到這個目的，該活性物質可用傳統的藥物助劑予以加工’例如用藥錠結合劑、膨大劑、保存劑、藥錠解體劑、流動調節劑 '成型劑、溼潤劑、分散劑、乳化劑、溶劑、延缓釋放劑、抗氧化劑和/或推進氣體（參考 H. Sucker 等人所著（藥物技術）（pharmazentische Technologic) »司徒加市的Thieme-Verlag公司出版，一九九一年）。以此種方式得到的藥物形式通常含有0.1至90%重量比率的活性物質。本發明還關於式I化合物和腎活素-血管收縮肽系統（RAS) 的抑制劑之組合物。RAS抑制劑公佈於例如EP 634 175專利案之中。根據本發明的組合物適用於治療式I之化合物亦可顯示 _____-30-__ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） {請先閲讀背面之注意事項Κ, ,/寫本頁) -裝. 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 253 8 3 A7 —_______B7 五、發明説明（2S ) 本身效能的疾病，尤其是治療高血壓和慢性心衰竭。本發明還關於式（A)之結構片段的用途，

R4 R R6 "CH—〇Ί~ (A) R5

ι I 其中R-R具有以上對式】之化合物所申述的意義，其爲具内皮素受趙拮柷作用之藥物活性化合物的結構元素。合成的實施例實施例1 2,2-二苯基丙醛將50.0公克（0.241莫耳）的2,2-二苯基丙腈溶於2〇〇毫升無水乙酸中，並逐滴添加74.2毫升LiAlH4溶於乙酸之1M溶液。然後將此混合物迴流1小時並在室溫下授拌16小時β 然後添加29毫升水，將有機層分開，以乙醚對水液相進行萃取。將合併的有機相用MgS04乾燥，並將溶劑減壓除去。由此得到52.1公克油狀的粗產物，並立即做進一步反應。 1 實施例2 2-羥基-3,3-二苯基丁腈將2,2-二苯基丙醛42.3公克（0.201莫耳）溶於THF 230毫升中，並添加41.4公克（0,217莫耳）對-甲基苯磺酸。然後，以滴加方式添入14.09公克（0.217莫耳）KCN溶於60毫升水的溶液。然後在40°C將此混合物加熱3小時。在減壓條件下， -31- 本ϋ尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' (請先閲讀背面之注意事項 /寫本頁) -裝訂經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 4253 8 3 A 7 __B7 五、發明説明（29 ) 將反應混合物濃繪至大約30% ;把濃縮液倒入水中，並且用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機相用亞硫酸鈉溶液沖洗兩次’並以MgS04乾燥之，再減壓濃縮。以正-庚烷/乙酸乙酯（20:1)作溶劑對反應之粗產物進行矽膠層析，得到 41.2公克（86%) 2-羥基-3,3-二苯基丁腈。 'H-NMR [CDC13] ί δ = 1_9 (s，3H); 2.7 (d，1H); 5.1 (d，1H); 7.2-7.4 (m，10Η) 實施例3 2-羥基-3,3-二苯基丁酸乙酯將2-羥基-3,3-二苯基丁腈1.0公克（4.2毫莫耳）溶於l〇毫升乙醇中’並添加10毫升濃HC1»將此混合物迴流24小時，然後將溶劑以減壓除去，並使殘留物溶到水中，用乙酸乙酯萃取二次。用10%強度的Na〇H沖洗合併的有機相，以 MgS〇4乾燥並且減壓濃縮。由此獲得〇.8公克（67%)產物。 ^-NMR [CDC13] » δ = 0.9 (t, 3H); 1.8 (s, 3H); 3.0 (d, 1H); 3.9 (q, 2H); 5.0 (d, 1H); 7.1-7,4 (m, 10H) 實施例4 2-羥基-3,3-二苯基丁醯胺將2-羥基-3,3-二苯基丁腈10公克（42.2莫耳）溶於500毫升甲醇中（無水甲醇），並且在5·ι〇χ：，通入HC1三小時。然後，在5eC攪拌此混合物3小時，並在室溫下攪拌16小時。然後添加200毫升6M的HC1 ’並將該混合物在減壓條件下蒸發至乾，將粗產物自乙酸乙酯/庚烷混合溶劑中再結晶出 __ -32_ 本紙張尺度適财關家標準（CNS ) A侧M 2「GX297公釐） " (請先閲讀背面之注意事項ssk寫本頁)

425383 J A7 _________B7 五、發明説明（3〇 ) 來。由此獲得2.5公克（23%)白色固狀的2_羥基_3,3_二苯基丁醯胺。 .實施例5 2-羥基-3,3-二苯基丁酸乙酯將2-羥基-3,3-二苯基丁醯胺2.15公克（8·4毫莫耳）溶於15毫 .升乙醇中，添加濃鹽酸15毫升，並將此混合物迴流4〇小時。在減壓條件下除去溶劑，而使殘留物溶於水中。用乙酸乙酯萃取水液相三次，而將合併的有機相用1〇%強度的氫氧化鈉溶液沖洗二次。以MgS〇4乾燥後減壓除去溶劑，則可獲得1.75公克（73%)的2-羥基-3,3-二苯基丁酸乙醋。實施例6 2-羥基-3,3-二苯基丁酸經濟部中央標準局員工消費合作社印製將1.75公克（6.2毫莫耳）2-#至基-3,3-二苯基丁酸乙酯溶於1〇毫升THF，並添加LiOH 0.23公克（9.3毫莫耳）溶於6毫升水的S液。將該混合物在室溫下揽摔16小時，並在40°C攪拌 4小時。緊接著以減壓濃縮此混合物，再溶於水中，並以乙酸乙酯沖洗之。接著用HC1將混合物酸化，而用乙酸乙酯萃取三次。將合併的乙酸乙酯以MgS〇4乾燥，而在減壓下除去溶劑β在矽膠上對殘留物進行層析，而以 CEbCL/MeOH (2:1)做爲溶劑。由此可得〇.8〇公克（5〇%)的2-羥基-3,3-二苯基丁酸。 ^-NMR [DMSO-d6] ^ δ = 1.75 (s, 3H); 4.85 (s, 1H); 5.5 (s，寬帶，1H); 7.1-7.4 (m, 10H)，12.2 (s,寬帶，1H)。 _____ -33- ( CNS ) ( 210X297^ ) — ^~ 425383 ^ A7 ___B7 五、發明説明（31 ) 實施例7 2-( 4,6-二甲基-2-咪啶基氧基）-3,3-二苯基丁酸將NaH 0.29公克（9.5毫莫耳）加進DHF中，並在氮氣下添加2-羥基-3,3-二苯基丁酸溶於3毫升DMF之溶液。在室溫下攪拌30分鐘後，添加4,6-二曱基-1，2-二氣-嘧啶0.45公克 (3.15毫莫耳）溶於DMF 4毫升之溶液，然後在RT攪拌該混合物16小時。在減壓下除去溶劑之後，將殘留物溶於水中，用HC1酸化，並用乙酸乙酯萃取二次。將合併的有機相用MgS〇4乾燥，並以減壓方式除去溶劑。在碎膠上對殘留物進行層析，而以CH2C12/甲醇（10:1)做爲溶劑。由此得到2-( 4,6-二甲基-2-喊咬基氧基）-3,3-二苯基-丁酸 0.37公克（32%)，其熔點爲 225-23〇t。: ^-NMR [DMSO-d6] » δ = 1.95 (s，3H); 2‘3 (s，6H); 5.95 (s，1H); 6,8 (s，1H); 7‘0-7 45 (m, 10H) 再以消旋解析法將此化合物分成其二種鏡像物（見表 2)。實施例8 2-羥基-3,3-二苯基丁酸甲酯將2-羥基-3,3-二苯基丁腈15.0公克（63.3毫莫耳）溶於無水甲醇250毫升之中，而在30-5CTC下將HCI通入至飽和。然後將混合物迴流72小時’並緊接著減壓濃縮，而將殘留物溶於水中。用乙酸乙酯萃取該水液相三次；用MgS〇i)使合併的有機相乾燥，在減壓下除去溶劑，而以矽膠對殘留物進 ____-34- 本紙浪尺度適用中國國家標隼（CNS > A4規格ΰΐ0>α97公釐) ' — - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 4 253 8 3 A7 _________B7 五、發明説明（32 ) 行層析，以正-庚烷/乙酸乙酯（2〇4)做爲溶劑。由此可得2-羥基-3,3·二苯基丁酸甲酯1.2公克（7%)。 'H-NMR [CDC13] δ = 1.8 (s, 3H); 2.95 (d, 1H); 3.45 ( s, 3H); 5.0 (d, 1H)； 7.1-7.4 (m, 10H)。實施例9 2-(4,6-二甲氧基_2-嘧啶基氧基卜3,3_二苯基丁酸甲酯將2-經基·3,3·二苯基丁酸曱酯1 2公克4毫莫耳）溶於無水DMF 10毫升中。在氮氣下，將K2C〇3 1 2公克（8 8毫莫耳）和2-甲硫醯基-4,6-二甲氧基嘧啶0.97公克（4.4毫莫耳）添加至該混合物。將此混合物在室溫下攪拌丨6小時。然後予以蒸發’使殘留物溶於水並用乙酸乙酯萃取三次。以MgS〇4 將合併的有機層乾燥後，再予濃縮。由此得到18公克粗產物，而在未經純化的條件下做進一步反應。 ^-NMR [CDCI3] δ = 2.0 (s, 3H); 3.25 (s, 3H); 3.9 (s, 3H); 5.75 ( d, 1H); 5.8 (s, 1H); 7.1-7.3 (m, 10H) 實施例10 2-( 4,6-二甲氧基-2-嘧啶基氧基），3,3_二苯基丁酸將1.8公克（4·4毫莫耳）的2_(4,6_二甲氧基嘧啶基氧基卜 3,3-二苯基丁酸溶於25毫升環氧己烷中，並添加以1ΜΚ〇Η 26.5毫升（26_5毫莫耳）。將此混合物在9(rc攪拌6j、時。然後濃縮β再將殘留物溶於水，而用乙酸乙酯萃取三次。以 MgS〇4使合併的有機相乾燥.，並予蒸發。從乙醇中將殘留 _ -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2[^<297公¥ ) ----—-- (請先閲讀背面之注意事項<寫本頁> -裝_ 訂 .IW-— ί 425383 A7 B7 • ·' - - ________ 五、發明説明（33 ) 物再結晶。由此得到2-(4,6-二甲氧基-2-嘧啶基氧基）_3,3-二苯基-丁酸1.12公克（65%)，其熔點爲229-234Τ。 ^-NMR [DMSO-d6] δ = 1.9 (s, 3H); 3.85 (s, 6H); 5.85 (s, 1H); 5.95 ( s, 1H); 7.1-7.4 (m，10H); 12.5 (s，寬帶，1H) 實施例11 2.2- 二苯基丁腈在-78eC氬氣下，將1.5 M LDA溶於THF的溶液173毫升 (0.259毫莫耳）滴加到二苯基乙腈50.0公克（0.259莫耳）溶於 THF (無水）500毫升的溶液中’然後s_3〇°c將此混合物授拌1小時。然後，在-78°C添加乙基溴28.23公克（0-259莫耳）。使該混合物達到室溫，並予攪拌16小時《接著，添加80毫升磷酸緩衝液（PH 7)，並將混合物蒸發。使殘留物溶於水中’而用乙酸乙酯萃取三次。用MgS〇4乾燥合併之有機相，而以減壓除去溶劑。在矽膠上對粗產物進行層析’而以正-庚烷/乙酸（2〇:1)作爲溶劑。由此可得2,2_二苯基丁腈38.2公克（67%)。實施例12 2.2- 二苯基丁醛將2,2-二苯基丁腈21.1公克（95毫莫耳）溶於甲苯1〇〇毫升中。在-78Ό氮氣下，滴加入二異丁基鋁氫化物之1 μ溶液 95毫升（95毫莫耳）。接著在室溫下攪拌此混合物16(〗、時，然後再添加飽和氣化銨溶液與2Ν H2S04& 2:1混合的溶液60 毫升’並將此混合物攪拌30分鐘。將兩相分離後，以乙酸 — _ -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八视格〈21GX297公釐} {請先聞讀背面之注意事項嘗裝-- ^寫本頁} .^τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 425383 _____ B7 五、發明説' ~ ~ 乙醋對水液相萃取三次β用Mgs04使合併的有機相乾燥，並予減壓濃縮。在矽膠上對粗產物進行層析，而以二氣申，烷做爲溶劑β由此可得淡白色油狀的2,2-二苯基丁醛19〇公克（89%)。實施例13 2-羥基-3,3-二苯基戊腈

在35*C，將對-甲基苯磺酸.Ηβ 17.4公克（91.6毫莫耳）和 KCN 5,9公克（91.6毫莫耳）溶於25毫升水之溶液添加至22_ 二苯基丁醛19.09公克（84.8毫莫耳）溶於THF (無水）97毫升的溶液中。在4(TC攪拌此混合物四小時，並在室溫下再攪拌16小時。將此混合物蒸發至1/3的體積，然後加水，把兩相分開。然後，用乙酸乙酯對水液相萃取三次，而將合併的有機相用10%強度的亞硫酸鈉溶液沖洗，以MgS04使其乾燥’再予減壓濃縮。在矽膠上對此粗產物進行層析，而以正庚烷/乙酸（20:1)作溶劑》由此可得2-羥基-3,3-二苯基戊腈19.5公克（92%)呈淡白色油狀。 lH-NMR [CDCI3J δ = 0.7 (t, 3H); 2.2-2.5 (m, 3H); 5.25 (d, 1H); 7.1-7.4 (m, 10H) 實施例14 2-( 4,6_二甲氧基_2-嘧啶基氧基）-3,3-二苯基戊腈將2-羥基-3,3-二苯基戊腈7.0公克（27.9毫莫耳）溶於DMF (無水）100毫升中。並且，在氮氣下添加以碳酸鉀7.57公克（55,7毫莫耳）和2-甲硫醯基-4,6-二甲氧基嘧啶6.1公克 (27.9毫莫耳），而在室溫下攪拌該混合物72小時。在減壓 --------____ 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（2丨〇>< 297公釐） (讀先閲讀背面之注意事項f V寫本頁) -裝- 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 425383 A7 _______ B7 五、發明説明（35 ) 下將此混合物滚縮，而將殘留物溶於水中，用乙酸乙酿萃取三次。以MgS〇4使合併的有機相乾燥，並使溶劑蒸發掉。在碎耀1上對粗產物進行層析，而以正-庚燒/乙酸乙酯 (20:1)作爲溶劑。由此可得8.8公克（81%)的產物。 ^-NMR [CDC13] δ = 0.8 (t, 3H); 2.45 (dq, 3H); 3.95 (s, 6H); 5.8 (s, 1H); 6.25 (s, 1H); 7.2-7.4 (m, 10H) 實施例15 2-(4,6-二甲氧基-2-嘧啶基氧基）·3,3—二苯基戊酸將0.5公克（1.3毫莫耳）的2-(4,6-二甲氧基·2-嘧啶基氧基）· 3,3-二苯基戊腈溶於乙醇5毫升中。在添加5毫升濃鹽酸之後，將此混合物迴流3小時》然後將此混合物減壓濃縮，再將殘留物溶於水中’用乙酸乙酯萃取二次。以]^的〇4使合併的乙酸乙酯相乾燥，並予蒸發。以MpLC藉由逆相材質對殘留物進行層析，而用乙腈/水作爲冲提劑。由此可得2-( 4,6-二甲氧基-2-嘧啶基氧基）_3,3·二苯基戊酸〇〗7公克 (32%)，其熔點爲 78-87°C。 [DMSO-d6] δ = 0.7 (t, 3H); 2.2-2.55 (m, 2H); 3.85 (s, 6H); 5.9 (s, 2H); 70-74 (m，10H); 12.7 (s,寬帶，1H) 接下來表1中所指出的實例可由開始時説明的方法製得。 _ — 08- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS) /U規格（2ΪΟΧ297公爱） (請先閱讀背面之注意事項V· /寫本頁)

425383 A7 B7 五、發明説明（36 ) 表 R4 MNC —

6 R

5 -R

I Rl-O w η R2/、x y

I (請先閱讀背面之注意事項.今寫本頁) •裝. 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印f. 9 3 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） 4 253 8 3 a? B7 明説明發經濟部中央標準局員工消費合作社印搫 1-18 1-17 1-16 Μ 5 1-14 1-13 1-12 1-11 1-10 ^jD bH 00 Η-» HH 1 U) 1-H 1 編號 § § s § O-芊基 _I 〇ch3 s OH § 0 〇 X 〇〇 § 〇〇〇 OH 4-F-苯基苯基苯基苯基苯基苯基 i 苯基苯基 —_1 4-Me-苯基苯基1 1苯基苯基 4-OMe-苯基苯基丨 1苯基苯基苯基1 苯基 4-F-苯基苯基苯基苯基| 苯基苯基苯基苯基| | 4-M^e·奉·基苯基苯基苯基 4-OMe-苯基苯基苯基苯基苯基 1^1 --1 乙基 __i 乙基乙基 i 乙基乙基乙基乙基乙基乙基甲基 1 甲基 1___ 甲基甲基甲基甲基甲基甲基 Π ch2-ch2-ch2-ch2 9 〇 S 〇 UJ Ο Μ ch3 〇ch3 och3 乙基乙基乙基 och3 o-ch2-ch2_c 〇 1 〇〇 U) 〇 och3 Ρϋ CH 〇 to ή s 〇 Ο S S S CH S S η ffi h η 〇 W S X och3 och3 〇ch3 s och3 och3 och3 OCH3 OCH3 OCH3 I η OJ [乙基 OCH3 och3 〇ch3 ch3 och3 s OCH3 Η, Z 2； 2： 2： 2 2： 2： 2 2： 2 2 2： % z 2； 2 % 2； -4 (請先閨讀背面之注意事項广h寫本頁) .裝_ 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） 425383 ! A7 B7 五'發明説明（和）經濟部中央標準局員工消黄合作社印製 1-36 1-35 1-34 1-33 1-32 1-31 1-30 1-29 1-28 1-27 1-26 1-25 1-24 1-23 1-22 1-21 1-20 V"4 H-k 编號 Ο Ο Ο O 〇〇 Ο 〇〇 0-苄基 Ο Ο Ο Ο Ο 〇 Ο ο X ffi κ X X ffi ffi ψ、批 ψ, ψ、 1 >τ ψτ -K -K ψτ •Κ ψτ ψτ 1 Ul 駟私 -Κ ffi K K 丙基〇 η W to η t η 9 h K) 会 o 6 o 6 s 〇 Ο I Ο κ Κ) 会 ο k 1 芊基-0-C] 〇 ή ffi Ο S Ν> ffi ο η 菸 X ο 1 ο ffi Ο 1 Ω ffi 〇 1 η g 1 Q X ο 1 ο 乙基 h n 〇 ό 9 〇〇〇 ή ό X (Ο κ to ffi K> ffi κ> w ο 〇 ffi Μ W to 6 h a tsJ 〇 och3 o 1 o 6 o η 〇〇〇 Ο Ο Ο ο 1 〇 η o o ο 〇 ts> w 庄庄「} Ul S ffi 1 Ο κ UJ 茁 X u> a to n ¥ Κ ο ο Μ w W 〇 ο o o ο 〇〇 η Ο η π ό * n Q π 〇 X X w X X ffi W K κ a W W m 〇 och3 〇ch3 O ο η 〇 η Ο η η ο r~\ 〇ch3 〇 Ο η u> 5= \ J W ffi Ui W l> J X 义J ffi ω κ u» X ω 2：乂 2: 2： 2； 2； 2 *< 2： 2： % 2： 2： z % 2： 2： -41- I丨Ί.--7----裝！ (請先閲讀背面之注意事項厂1寫本ί) 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 4 263 8 3 A7 B7 五、發明说明（％ ) 經濟部中央標隼局負工消費合作社印製 V4 S： u> r LA K) ΗΗ (—* ΗΗ ΰΐ Ο h-l L· 00 hH -U γπ α\ k Η fe »-H ib >yi — \〇 00 h-H ΰ> It 〇〇 o Ο 〇〇 ο Ο 〇 o S 〇 ο 〇〇〇 o ο X ffi κ κ Μ ffi ffi 令 Q j Q 1 -K 树 -Κ κ -κ Q 1 Ο 1 •κ -K -K | ? η φ> Q ή •i o ? h ό κ Ο 6 F 门私 1 Ο ό ffi 6 $ 1 (¾ ό 5 to 6 〇 S W 6 h 捧t 6 ffi Κϊ a w S Q K ή ό 0* Ο 3ί a P § K3 ρ Π w K) η Κ to Q 庐. ή w Ν) F ό m ί〇 1 〇 1 Q n ο η η 〇 ο 〇 o ο ο η ο Π 6 咖〇 ό ο 〇〇 u> w w κ U» X Β 1>J Β a u> 庄 X w OJ 庄庄庄 1 菸 X to η 1 η Κ 6 to Q n η ο η ο Ο η o η ο η ο Π ffi η ffi ο X η ffi κ κ W ffi κ K κ Κ 〇 6 ffi ο ffi 〇 o t*a ο ο κ ο ο 芘 S LJ ο ο ο n 茁 ο ffi η ffi η ffi η 〇〇 V* 〇〇 o o ο ffi i>i 〇 η ω 2： 2； 2： ζ 2: ζ Z 义 2； 2 2： 2： ζ 2： 2： 2 2： Z 乂 2 2； % -42- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項K. /寫本頁) 裝. 訂 425383 A7 B7 五、發明説明（4〇) $ σ\ 〇\

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N 2: -4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!〇X297公釐） 425383 A7 B7 五、發明説明（C ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 r r V HH 1-jH r HH HH ly-t h—ι s 00 00 00 00 KJ\ 2 s 〇〇 1—k 00 o αί 〇〇 o o 〇 o ο 〇〇〇 o 〇〇〇 ο 〇 Ο 〇 K κ ffi ffi K ffi a f" 私私私令 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 ό S s S： ψτ ? ? ? o 〇 ? a Q ft ? ? o k K -κ -K h -K 6 6 〇 -tx 6 6 t 〇 f ο 6 6 〇 6 ο ό 6 1 Ο 2： s s: s 2： η -κ ? ? ? ? 〇 ? ? O ? ? a ο ? ? ¥r ψτ ψτ •κ ίμ 6 十 6 4-OMe-苄基 0-CH2 i k ί ffi Ο 〇〇 ο ffi ο 〇 O h w M 9 ό X κ> ο ό ο 1 ο Νί •Ή 〇 1 η ffi κ> 乙基乙基乙基甲基甲基曱基 -s 甲基 π ή W NJ κ νΓ Q ό a π κ ο ό ϋ： ο ffi to 〇 1 9 〇 to ο w 〇CH3 ο m ν> Ο ffi u> ch3 ο ο och3 . 6 6 η ffi 〇 Κ ch3 och3 1 9 S ΙΟ ο u* 芘 ό h ό ο ffi ο n η ο Ο Ο ο ο Π 〇 η η η Ο X o X κ X ffi w ο X PC π κ π ffi Ui och3 ch3 n ffi 乙基 ο u> 〇ch3 ch3 〇ch3 och3 och3 乙基 ο ffi och3 och3 η η ffi » ο 芘吒乂 2： % 2 2： z 2： 2： 2 2 2： κ； 2 2ί 2； % 2: 2； 2： 2： 2 2： 2； (請先閲讀背面之注意事項\ i寫本頁) -裝'

，tT I 1♦r 本紙張尺度適用中國S家標準（CNS ) A4規格（2!OX297公釐） 4253 8 3 A7 B7 五、發明説明（以）經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 μ-Η HH ΗΗ ΙγΗ t—I 1 1-98 i—( V"1 ►—· HH >γ^ k—k Ο 00 1—* 〇 s ί—1 〇 S s Η-* Ο Η-k Ο v〇涅 Lft S S ο 〇 Ο ο 〇〇 ο Ο ο o Ο o Ο o 〇〇〇 Ο X X X κ Μ K ffi ffi K ffi 令私 6 6 ψτ ψ, Κ 4^ 6 6 ψτ Ή 4 1 § 產 1 § ί 豪 1 § ί Ψ ? 9 ? ? ? ? «? <? ? 舛树異丙基 -¾ ψ· A Os I I i i Μ iT φ s 1 ffi 1 1 1 1 1 〇 Κ OJ 〇〇 K u> 〇 Π K u> och3 η ffi Ul ch3 乙基 1 ? η 庄 ο ; ch3 〇 ffi ίϋ 1 9 〇 ch3 1______ . ch3 6 1 〇〇 NJ ό m NJ ή ή 6 〇〇〇〇〇〇 Ο ο ο ο ο Ο 0 〇〇 η W X K κ κ ffi ο ffi ffi ffi X sch3 sch3 sch3 N(CH3)2 sch3 sch3 N(CH3)2 sch3 η och3 s Ul och3 乙基 1 och3 ο och3 och3 η 呓 2 2： % 2ί % 2： 2： 2： Μ % 2： 2： 2： ζ 2； 2 'Z 2： Ζ 45- (請先聞讀背面之注意事項，i寫本頁) 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 425383 五、發明説明（43 ) 7 7 Α Β 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 r ΙγΗ r HH ►jH hH H-4 ΗΗ ΗΗ γΗ hjH ΗΗ iW' On N> U\ to Isi U) bj to ΐ—l to ο — 00 — Μ 1—^ Ut 一 to to — 9»L Ο S 絮 Ο 〇〇 o ο 〇 ο ο ο o ο 〇 Ο ο 〇 Ο ο 〇 ffi ffi κ ffi κ ffi K κ X X iK 树 Κ ψγ -U t π> f Ο 4^, R 1 ψτ ψ -U 1 1 •κ ¥r ψχ CP •κ 〇> -κ •h Ο GO fe ί £C s S g g % 〇 χ ? ? ? ? ? ? 9 ? ο ο W -K 如· f 树 -a -¾ -9 -¾ -9 η η 茁 ό W Κ) 1 ο W to ό ffl KJ ο η κ Ν) I 1 δ 1 i ί to ώ ί 〇\ ο ο Π K ο κ Ul 〇 Ο ffi <>> η 庐 S ui Ο X UJ Ο κ u> 1 ? ο 〇 π 庄〇〇 K ή η ό 1 9 η 〇〇 Ο Β to κ κ> η η ffi to ή 2： 2： η κ S η ο *? η ffi ο κ 〇 Ο 庄 ή 〇 W η ffi X Π ffi U) 〇 η ffi UJ Ο ο ffi Ο η m η m CO ο ffi u» C/1 η ο ffi ut ο ο 芒 η κ U» ο κ U) 〇〇 u» η ο η κ ο η X \ji η ο ffi 2： 2: ζ 2： ζ 2： 2; 2； Ζ 2： 2： 2 2： 2； 2： ζ 2； 2； 2： Ζ 2 2： *4β- (請先閲讀背面之注意事項'./寫本頁) 裝- 訂本紙悵尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2!0Χ297公釐） 4253 8 3 A7 B7 五、發明説明（44 ) 經濟部中央標準局負工消費合作社印m Η-( 1—4 1 *—» V4 ·—k Η-» H-k j—L Hp-t >^Η 1—A ♦—* γ-ί ι—* H-* »*p ^-k *7"* V ί—* >yH 鋅 fo 私 N-* u> 00 U) <1 U) ο LO LA W LO (-0 LO κ> U) 1—* LO Ο Ν> Ν> 絮〇〇 ο 〇 Ο 〇 o ο ο Ο Ο 〇〇 o ο Ο 〇 ο π X X ffi K X a ffi κ ffi κ 令 6 6 Π) -K ψ, t 〇 6 ψτ K 1Λ X ο h 1 1 〇 I -44 6 Q ffi ο s ffi ffl ο -9 a —ΐ ο 9 〇〇 K KJ Ο 〇 Ο Ό\ 蝌〇 6 浐 6 1 ffi κ> Ο h Μ ή w Ν) η ο Λ 庐 κ NJ ό ffi N> κ KJ 〇〇 Π OCH3 j ch3 〇 Ο Π η η Ο Ο η Π 〇〇 S och3 C4 to UJ 〇 u> Κ X u> κ s W Μ W Ui κ w κ U4 X Ui 2： 2： 2； Ζ 之 2： 2： 2： % z Z Z X 〇〇〇 Ο 〇 Ο ο Ο W L*i r\ 乙基 ch3 Ο ο 〇〇〇 Ui η 〇 ffi u> ο ffi \ J W η ffi μ ο π κ LtJ \ J κ u> η ω 〇 η Κ ω 〇 2: ζ 2； 2： 2： 2： 2： 2 Z 2： 2： 2： 2： 2： 2 2： 2： 2 % 2： -47- (請先閱讀背面之注意事項-"1-寫本頁) 裝· T 4·* 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0Χ297公釐） 425383 A7 B7 明説明發 '五 c> 4 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 1—^ 〇\ INJ ►pi 〇\ μ-ι S ^J\ 00 <ϊ >—» 〇\ *7^ — Ui L/i V"1 Η-» Ul L0 V4 H—k Lfi NJ Ln h*-» 1—· H-k γ-t 00 Κ-^ HjH γ·( $：翁鹑〇 Ο ffi ο X 〇 o o ffi o ο ffi 〇 Ο X o a s 〇 Ο ffi ο ffi Ο 〇 W 〇 Ή -κ t -u ? k 私 I 私 6 I ο 6 η 6 s Q -K 6 ψτ Ή Ή iK Ψ、 κ k O I ★ k ? i 6 S Π) 〇 G -Κ 6 O -¾ 6 % -9 -s C1 -9 o o o h w 1 ? -K $ 1 ? I 1 ? $ i ? $ ψ -K i g P S >1 S -a ο Ρ $ h Ρ Ή F -s c^ K 〇 Π X ω 〇 ο ffi t-i ο κ u> Ο K U1 〇 U) n ffi L>> ο ο S u> 〇 u» Ο Ο 轵 Ο κ η ο n ffl Ο 菸 2： 2： Z Z 2： 2: ζ 2： X 〇 ffi ω Ο Ο 庄 00 n K Z Ο m OJ 0〇〇 K u> 〇 K UJ ο 〇 η ο 〇 Κ LtJ η 〇 π κ 〇〇 Κ \>Λ η O w s c^i 吒 Ο Κ ο 2ί 艺 ζ 2； 2； ζ 5; 2： 2 2：乂 % ζ Ζ 2： Ζ 2： (請先閱讀背面之注意事項/<寫本頁) 裝. 訂 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（ΉΟΧ邛7公釐） 4253 8 3 A7 B7 五、發明説明（46 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 I Η|-Η V** VjH γΗ Η-Η >jH hpl »γΗ 00 〇 — σ\ ό 00 〇\ 〇\ σ\ ON KJ\ S ON U3 鹑〇〇〇 Ο 〇 ο 〇〇 o Ο Ο ο ο ο ο o Ο 〇 ffi ffi m ffi X X κ Μ κ ffi ffi ffi -K •κ 批 K 树 K "K -K ίΛ Ο ο c* ο ο -¾ -s -¾ -s 蝌〇 η X 〇 ffi Ul 〇 η X U» 〇 S L0 D» 〇 o 〇 ο ffi u* 〇 UI ο η 庄〇〇 K UI ο ο c^ η η ffi u> o 5^ z 2： 2： 2； 2； Z 2： 2： 2： iz： X 〇 ffi LJ ο ffi ω 〇 LO S u> η a Ui D 0* o o 庄 η 〇 \ji Ο Ο η ►η C/Ϊ π m V>i η κ o I?* η 〇 n K u» η Ο 〇〇 η 〇 ο o Ο η ο η ο η o Q Ο o κ ffi ffi ffi X m X Ά m Ε X ffi X ζ % Z 2； % 2： 2； % ζ 2； 2： z -49- 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） {請先閲讀背面之注意事項V /寫本頁) 裝_ 425383 A7 B7 五、發明説明（47 )

經濟部中央標隼局員工消費合作社印I Ηρ-ί HH Η-ί γ-» ΗΗ (γΗ ►pH ΗΗ Η-ί ΗΗ ^-1 |£ 00 ίο \〇 U) is SO I—1 S 00 00 〇\ 00 玄 ΰο u> 〇〇 Ni '00 If—k 鹑〇〇 ο 〇〇 ο o 〇〇 ο 〇 ο ο 〇 Ο ο O 〇 pi X X K Μ Μ κ ffi X tc ψ, -Κ ^r ψτ 舛 ψτ 舛 ψτ ψτ -Κ 鲥 CfO f- 00 CC X/1 cn 4^ 6 S h 〇 s W 〇 1 κ % % g % 9 〇 η HOOC-C] m ? ? o ? ? ? ? 〇 Μ Ν> 6 κ ο 〇 ο 6 Ψ、舛 κ χ $ $ ψ· •P «Ρ 〇 η 9 π 〇〇 9 η κ KJ [ 〇 I Ο ffi ΙΟ o n in to 丙基 κ 庐 $ 1 S % $ 岑 6 s π h 1 1 〇 § 〇 ο 〇 (N och3 η 〇ch3 ο η 〇〇〇CH3 η ο Ο och3 o ο m U) ffi u> ◦ κ u> κ U) ffi 5; 2； Z 2 2： 2； 2 2： % z X 乙基 ch3 乙基乙基 Π ffi UJ och3 ο 〇 och3 〇 ch3 | ch3 och3 Ο och3 ch3 1 ,ch3 〇ch3 〇 ο CH 〇 ο 〇 η ffi η ο η 〇 ο η η ο o n o κ ffi a κ κ κ κ ffi 2： 2： 2： 2： 2： -50- ---T---Γ----裝-- - (請先閲讀背面之注意事項w. W寫本頁) 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格U〖〇X 297公釐） 425383 A7 B7 五、發明説明（4a) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 *7^ ^-ί ►jH )γ4 ΗΗ hp ΗΗ ►jH ►jH KH ►pi to to LTt to μ—k to UJ Μ — to to *—>< N-k μ-* 〇运 MD Ο 00 0 Ο Ch 〇 Ul to Ο 〇 U) 〇 to — 运 Ο — 'sD Ο Ο Ο Q 0 O 0 〇〇 0 〇〇 0 0 〇〇〇〇 ffi ffi ffi m K ffi X X 私私 -tx 6 § ψτ ψτ k ? k ? k έ： ο ? i ψτ -K ψτ 'ψτ h k 私 6 K 1 k 0 k Π) k λ k rti 1 k Γϊ k 0 I ¥r A •κ k κ W W ffi ffi X w κ 〇〇〇〇 0 ο 0 ο 0 ffi 〇 M 〇〇〇〇 0 〇〇 ο 0 HM 〇〇 n 0 ο ή to 〇 b K 〇〇 ό ffi Μ η Ο η ffi to 0 η ffi to η π a η ό ffi Ν» ο 6 κ NJ °a N) 乙基乙基乙基乙基甲基甲基曱基 0 η ό 1 η Ο n 1 Ο 1 η η a ffi h〇 K to μ Κ) ffi to in to Ά to to κ Ki κ Μ Ν) w fO ο 0 0 Ο 0CH3 η 〇CH3 Q ο 〇〇 η η η ο 0CH3 n κ 芒 W u» \ J m κ w u> w Μ 2： 2： 2: 之 2： 2 2： 2： 2： 2； 2 X Γ* 〇 0 u> Q n ο ffi Ul Ο Π Q η n och3 η Ο 0 Q Ο o Γ) 輙 LU ffi U» W U) W Lkl π w UJ w ffi 1>J ffi 庄 K Ul η Ο 0 Ο ffi n 0 ο ο 〇 ο 0 0 Ο 〇 n ο ο 0 K； a ffi K κ a X ffi κ s ffi 2： 2； 2： 2； % Z 2 2； 2： iz： —5 I * (请先閱讀背面之注意事項^ 裝-- π寫本頁) ·-* 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ2ί»7公釐） 425383 A7 B7 五、發明説明（49 ) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 Η ΗΗ Η Η to π-· HH i-H Η r ►pH -4 翁 m 私 ΰ LO ΰ f〇一 ΰ Ο to N) 00 to KJ\ N3 ΰ K) ^ιρν4 Ο Μ μ—* Ό to 00 Ο X Ο ο Ο ο o 〇〇〇 o 〇 O o ο ο Ο 〇 ο a ffi X ffi X κ κ X Κ ψτ ^T -κ ¥r -K •K •Κ ffi 9 K ffi ο h ffi to 〇 * ffi Ο ό 9 n 〇 π ο ή Ο X κ» 〇 K ιο ο ο ο -¾ -a -9 -a -9 ffi to K to Κ κ> 会 π 蝌 s ό s 1 o S ό S η 9 ό w ο 〇 ή W 9 ή 5 Cj κ to ο ffi a K K) κ to ό π to 庄 κ κ» η Μ ο ο η 〇 n ο ο κ ¥ Ο ¥ Ο ¥ ο 啉 S u> ο w UJ S Ul ffi II 〇 ϊ o O K U) O u> η η κ Ο η \*t Ο W S II S ή D： 11 a 1 Ο Μ II ffi η S II κ 1 o || U ή ; ή η κ η Κ S η ffi 〇 n w o w ο X n 2； 5J ζ 2 X 1 ο η ο h ή Ο ο κ η η c» o Π ffi O 〇〇 ffi ut π ο ο ο ο D* UJ a U* ffi a ut 駟 C j LU ffi u> 辦 κ 圧庄 ί^Κ Ο ο η ο η o n n o n o o ο κ ο ο ο ο Ο ffi κ κ W κ K a K s ffi ffi κ κ κ ffi 2； 2： 2： 2： 2： z 2：：2： -52· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）〈請先閲讀背面之注意事項\ i寫本頁) -裝- 'n 4 2 53 8 3 . A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印装五、發明説明（50 ) HH ΗΗ ΗΗ *γΗ ΗΗ ΚΗ ►-H Η H-l ΗΗ to K) h-A K o v〇 to 00 Μ 'vj to α\ to t-Λ to 私 u» NJ 宓 ί—* to o ΰ ΰ 00 IsJ U) a\ ΰ LT\ 胬〇 O 〇〇 o Ο ο Ο o 〇 ο Ο o o 〇〇 o Ο X ffi m W ffi K ffi κ W ffi 舛 -K -κ 味t Lrt -Θ -a π ο D1 C1* -9 -¾ c* ο 〇 a 駟蝌鲥 och3 η w och3 ο ffi Ui -o-ch2-o-c 6 6 κ ο Ϊ 〇 1 〇 NJ 1 〇 1 η Μ och3 1 〇 1 η 1 Ο 1 ο κ Ν) och3 ch3 乙基 ch3 ch3 ο κ NJ η κ> Q 〇〇 S N> ή κ ο ffi ό ffi ό ffl S ο ffi s ο ffi 1 ο 1 ο h n κΓ 6 Ο s S S s ό 〇 X Q ί g i 1 Q t Q ί η κ ω W ο a u* ffi o ffi 〇i η Μ ω κ η w UJ och3 S u> ch3 _乙基 ο ffi ίϋ 〇 K 1_ϋ Ui § δ s 0 η η η o n Ο ο o o η ο s Ο 〇 κ； S s κ a ffi K κ κ ffi w ffi W % 2； 2； % 2； 2： 2： 2： 2： 2 z _53_ {請先閲讀背面之注意事項厂i寫本頁) 裝訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐} 4253 8 3 A7 B7 五、發明説明（Μ ) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝 1-270 1-269 1-268 1-267 1-266 1-265 1-264 j 1-263 1-262 1 1-261 1-260 1-259 1-258 1-257 1-256 1-255 1-254 1-253 _1 编號〇 Ο Ο 〇 Ο Ο 〇〇〇〇 Ο Ο Ο 〇〇〇〇〇 td X Μ κ κ K K X ffi ffi ffi X -Κ Ψ、 κ ¥ Ή •κ -K ί^Κ 〇 1 〇 1 ffi 〇 p Ο Ο D* -¾ -9 -S -a £> ο -¾ A ο X to Ο ho C J C J to 〇ch3 η 芒 0CH3 ch3 och3 ch3 och3 ch3 〇CH3 ch3 i 0CH3 ο ίο och3 ch3 och3 ch3 0CH3 CH, NJ η η 0 Π η 0 0 Ο 〇 0 η η η η n Ο n η v κ κ a ffi ffi κ κ κ κ κ X κ K κ rS η η ο 〇 0 0 »™y ο 0 0 η 0-CH2-0·丨 0-CH2~〇~^ 0-CH2-0-I O-CH^-O-i κ II s κ II s § II a § II s s ¥ s 自 f 0 sNCH-NH-C vf=CH-NH-C KH-NH-C X κ> η 庄 6 κ (s> ό Μ 6 κ to n to 6 X to 0 ffi KJ 6 内 u> π 6 〇 ό ό 〇 n ό 6 n Q n n C J K； 2； ζ 2； 2 2： 2 2： 2： -54- (請先閲讀背面之注意事項t f寫本頁) '裝· -15 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 425383 A7 B7 五、發明説明（52 ) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 hH GO 00 HH N-H KH HH Η ΗΗ hH ΐο kp| ΗΗ ΗΗ V #£ ON t-Λ to w to 00 U) to to 00 1—λ to g to N> to to to Ν) NJ 一線 Ο 〇 o O o 〇 Ο Ο 〇 ο 〇 ο 〇〇 ο Ο ο ο ffi κ κ ffi κ κ X κ κ ψτ ψτ Κ ♦ 批 Ψ、 Ψτ >τ ψ, UA i^t t 〇 ψτ X ο 〇 1 X Κ 〇 Ο -a Ο ο -a ο ? ο 〇 -s -s K Π ffi 〇 ffi ό m ο η 駟 ο ffi η ffi Μ K> 〇 h 庐 Ki n Ο η o 〇 ο η Ο π ο ο η ο ο ι·α η ο η 庐 ο ο ο ; ο to ffi ffi OJ w u> ffi u> Q κ (>j ffi u> κ u» 2； 2； 2： 2： % 2： η Μ n ffi X 〇 Λ 〇 ο ό w to η || ψ ζ f( ? I Ο ΐ Ο ο ΐ η ¥ η ΐ Ο ¥ Ο κ o K Ul 夂J 5 ts> 6 J ffi Nj S s 2： η Ψ Ο ffi s 2 s 2 〇 1 II S !! Ο ffi *y II S !i Ο κ II ο W 4y II Ο H： II S II S k N> ffi κ» n s a S ό s s K 1 畜 ύ g § % d 0 n n 〇 η Ο Ο n ό ή η η Π 1 ο ο ό Z 2： ζ 2： 2： z 'Ζ 2： 2： -55"

(請先閱讀背面之注意事項V r 本頁) 裝_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 4253 B 3 A7 B7 五、發明説明（53 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社5-製 *7"* iyH r r HH HH HH ΗΗ ΚΗ K-( u> LO 〇 KJ\ U> 〇 uo S OJ S w 0 OJ 0 0 这 00 *-4 ON 室 to s SJ to I—L N) 〇 Ν) CO 絮〇 0 〇 0 〇〇 0 〇 ο 0 〇 0 Ο 0 0 〇 0 〇 X X a X κ X κ ffi a 丨2-茬基 2-莕基 2-莕基 2-苔基 K> ψί •K -K -κ Ή ψ、 -K u> 1 X £ 0 1 ffi 0 -S -a -s -s 1 1 〇 0 K K> ή § to -a -s ο ο -9 6 ό η *-ρ( s a to κ to Κ) % 1 0 η ή Ο 1 Ki ffi to m κ> ο η Ο 0 ο 〇 0 ο 0 π 0 η η ο η 0 η Ο to ffi U) Cj κ OJ κ UJ Cj κ Ui ffi u> κ u» w bJ 芒 W Ui κ ffi u> 庄 κ u> Ui 2： 2： z Z Z Ζ 2ί 2： Ζ z： 2： Ζ 2： X ch3 OCH3 ch3 ch3 〇CH3 CH2-CH2-CH2-C ch2-ch2-ch2-c ch2-ch2-ch2-c! CH2-CH2-CH2-C ch2-ch2-ch2-c Ο ffi Μ ο κ j ch2-ch2-ch2-c CH2-CH2-CHrC ch2-ch2-o-c CH2-CH2-0-C ch2-ch2-o-c Ο η ffi o-ch2-ch2-c 为 u> CH Ο ffi n 0 K 〇 a to η Κ to 0 〇 κ 〇 κ; 2：乂 2; 2： z 2： 2； % —56- I.--M---；----.裝-- (請先閲讀背面之注意事項-iilr本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4253 8 3 Δ7 - A 7 Β7 五、發明説明（54 ) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 U) Η-Η U) HH (-Ο NH 1 W ΗΗ U) ►pi r U) UJ Τ"1 U» HH ύ, S HH UJ V LO to Ν) to to )—k K) o ύο Η-k U) 1—^ to Η-i 1—^ Η--k Ο Ο \D o 00 o 〇〇 ο o 〇 ο 〇 Ο o 〇 Ο ο Ο 〇〇 Ο 〇〇 -ffi X X ffi K X a ffi κ ffi ffi a ffi N) to to K) NJ to NJ to N> to NJ Ν) to NJ Κ) to N> K> k k k k k k Μ k ψτ k -κ -κ Ψ、 5¾ Lh I,丄摩 1 1 Ο Ο Π> 9 k t S ? ο K Ο W 〇 in W j ο Κ Ν) 1 〇 n t 1 η ffi to ό η ΙΟ ό 1 〇 m to h 〇 1 π ίϋ HH 〇 1 η Κ HH 〇 i Ο κ a a Ο ο 私和〇\ S t 1 K to W NJ w N> ό X bJ ό ffi Μ o K> ο ffi ΙΟ η W UJ η W UJ Π ffi ir o n u> η 〇 ο u» η κ U) o o K X*i ο ο U» 〇〇 m Ο 芒〇 η ffi u> ο ffi ω ο ο 〇 ο to o 〇 o K U) 2： z 2； 2； Ζ 2： 2：之 2； 2： 'Z X Q ffi UJ ο u> 〇 n 茁 n Ο 芒 Ο ffi ut η W 〇 o w LiJ 〇 π S U) Ο ffi Ul η ffi Π a μ η a 〇> Ο 芏 Ο Ο W o 芒 n a Ul o n ffi L^i w Ο ο o n ο o ο Π η ο η ο π ο κ η o K o K o ffi μ> X ffi w ffi ffi Μ s κ K W ffi ffi ffi ζ 2： 2； 2： 2； 2： 2： 2； 2； w57_ ----1---r----裝-- (請先閲讀背面之注意事項Η·, 寫本頁) 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ29Τ公釐） 425383 A7 B7 五、發明説明（^) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 1-342 1-341 1-340 1-339 1-338 1-337 1-336 1-335 1-334 | 1-333 1-332 1-331 j 1-330 1-329 1-328 1-327 1-326 1-325 編號 OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH _1 OH OH S OH 2-茬基 2-萘基 2-莕基 2-茶基| 2-荅基 2-審基 2-莕基 2-莕基 2-莕基 2-苯基 2-莕基 2-莕基 2-莕基 2-莕基： 2-莕基 2-莕基 2-苯基丨 2-莕基苯基苯基苯基苯基i 苯基苯基苯基笨基1 1 苯基苯基笨基 i 苯基苯基^ 苯基i ---1 苯基苯基苯基苯基甲基 P ο π ffi 9 O ό KJ 〇 n ffi to 6 ho-ch2-ch2 #-M^^-CHrCH2-CH2 對-Mt 苯基-CHrCHrCHz 1 對-M。苯基-CHrC^CHz 對-MeO·苯基<^012*012 ^-MeO-^-CHs-CHrCHz 對·ΜεΟ·苯基"ΟΗταΐτα^ 對-MeO·苯基CHrCHrCEb 對-MeO·苯基CHrCHrOl· 丨 ____1 對-MeO·苯基·αΪ2<Ηζ€Η2 ^^Mea^l^CHrCHs-CHii ____1 對-MeO·苯基CHrCHrC^ #-Meatt~CH2-CH2-CH2 對-M& 苯基 CHrC^rCHrC CRtCEtCHtC CH2-CH2-CH2-C GHyGH2*di2~C CHrCHrCHrC CHtCHtCHtC \ CHrCHrCH^C CHrCHrCHs-C CHrCHrCHrC CHrCRrCHrC CHrCHrCHrC 〇CH3 och3 ch3 〇 OCH3 η 1 och3 2： 2： 2； 2： 2； % X η κ w K 0 ffi Ul w 〇 La OCH3 K 〇〇CH3 W Ο a μ OCH3 〇 ffi u ch3 OCH3 Ο 圧 η 〇 2 2ί 2： 2 2： 2 2： n w Ο κ π w 〇 ·-< 2ί 2： z z z % Z 2 Z % 2； 2： ζ % a- -5 (請先閔讀背面之注意事項/i寫本頁) .裝· ，1Τ 本紙浪尺度適用中國國家標孪（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 425383

S 五、發明説明（56) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 s οα ζ do (JJ 1—( 1 U3 u> Η-< ΰ> *-Μ U) Η LO Ul 00 \J\ 0\ ίΛ LA Ui to L/l — Lh 〇 σ\ u» 〇 O o 〇 ο 〇〇 ο o O O 〇〇 ο 〇 o 〇〇 5¾ K W Μ K K κ m s ffi ffi ffi κ ffi w ffi Μ to tjj to Ν3 tjj to to to to N> r〇 to Μ K) to K> k λ k Φΐ 釦 -κ Κ ψτ -κ ί^Κ W ffi κ 〇 1 Ο 〇 1 ο G ffi 9 ffi 9 ffi o ffi ο -¾ -a c* ο D* ο C* -¾ 5d 〇 a η η 芬 ό Π ffi κ> ό NJ n E to η κ Κ) ir s NJ κ S) D： Ν> ο 芏〇ch3 och3 S U) 乙基 och3 〇ch3 ο Β och3 och3 o w UJ och3 乙基 och3 ο 菸 s Q 9 ί to ο o ο Π s o o ο o o Q ο 〇 ο ο i v* κ w κ K K ffi X W ffi X * * * /s η och3 η X ο W s UJ och3 n 庄 ο 〇CH3 s (>> 〇 1 och3 〇 ffi Μ η ο ffi LtJ 〇 u» UJ z 2； 2： 2： 2： 2 2： 2： z 2J % ζ 2； % 2： 2； 2： 2： % 2： z 2： 2; -59- (請先聞讀背面之注意事項\ _裝-- ^本頁) 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'X297公釐） 425383 A7 5.7 /IV明説明發、五經濟部中央標準局負工消費合作社印製 1-378 1-377 1-376 1-375 ! 1-374 1-373 1-372 1-371 1-370 1-369 1-368 1-367 1-366 1-365 1 1-364 1-363 1-362 1-361 編號 S § OH § S ΟΗ § OH OH OH § § OH ΟΗ § OH § OH 1-莕基 1-菩基卜菩基 1-荅基 .. .1111 1 1-荅基 1-莕基 2-姜基 ___1 2-名基 2-莕基 2-荅基 2-莕基 2-葚基 2-莕基 2-荅基 2-茬基 2-蓁基 2-茶基 2-恭基 i 苯基苯基 |苯基| 苯基苯基苯基| 苯基苯基苯基苯基1 _1 苯基苯基苯基苯基苯基苯基苯基對-MeO 苯基^HrOVCH。對-MeO·苯基·CHrCHrCHj 對-MeO 苯基^HrCHrCHj 對-MeO 笨基對-MeO 苯基對-MeO 苯基·€Η<Η2·ΟΗ2 #-MeO-^-CH=CHrCH2 對-MeO·苯基·ΟΗ=€Η2·αί2 [對-MeO·苯基·CHrCHrO^ 對-MeO-苯基對-Me·苯基-CHrCHrCH；! 對-心苯基"CHrCHrCHi 對-M& 苯基^CHrCHra^ 對-Me-苯基-CH2-CH2 i s -K 1 o K to to 對-Me-苯基-CH2-CH2 [ ho2c-ch2 ho2c-ch2 Os och3 och3 〇 OCH3 OCH3 , Ο OCH3 Ο 〇CH3 ch3 〇CH3 OCH3 η κ OCH3 0CH3 Ο och3 〇CH3 to s Ο w S S η Κ 〇 ffi 〇 η η w s s 〇 X η s 0 ffi Ο w 0 0 X 〇CH3 Ο 芘 S Μ 0CH3 Ο 0 ffi η 0 Lii η s u> och3 Π ffi ut 0 κ 〇ch3 Π ch3 0 w 0 K U) Ρϋ L〇 2： 2； 2： 2： % 2： 5； !2： z K： 2： 2： 2： 2： Ζ 2： 2； 2： % 2： 0- -6 (請先閣讀背面之注意事項.知寫本頁) .裝本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（2ί〇Χ297公釐） 425383 7 ， A 7 B7 五、發明説明（58 ) 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 LO ΚΗ ΰ> kH ΙγΗ LO ►pH t-O )γΗ LO HH U) »-Η UJ LO hj-t W hH LO ΗΗ ω 4JS· Ό ON 宏 is \〇 to Ό 1-^ Ο cc \D 00 00 00 00 〇\ 00 00 UJ S 00 1—i 00 ο 鏵〇 Ο ο 〇 O 〇 Ο o o 〇 o 〇〇 o 〇 Ο 〇〇 X κ Κ a ffi ffi ffi ffi κ W ffi ffi ffi κ > uj > -a u -g h -9 U -9 u 一 1—* k 1—k — 一 J—^ k^* t—^ K-k κ p ρ -Κ ψτ ψτ ί^κ 〇 5 Μ 6 ο 6 κ ο ψ, 私 -a -s 啲 -a Γ* 3i ffi ο π ffi X 〇 1 〇 X κ> Si ί^Κ 6 -¾ 1 〇 Η, w to a κ> η ffi κ> η ffi w ο w l*) 〇〇 ο η ffi U) 〇 ffi 〇〇 ο π 庄 η 护 s UJ 〇 Π o o 芒〇 η X i>i ο ffi CO Ο η ffi Ο ffi ω 〇 Ο ffi Ui η Κ ο η ffi η u> Ο Π η η ο Π ο Ο η o Ο Ο η Ο ο η Ο Ο X ffi ffi X κ κ κ ffi ffi ffi X κ w w κ ffi κ ο ο η η ο ο η ο ο 〇 Ο Ο ο Ο ο η ο ϊά UJ a κ Ui π W ffi u> ui 〇 K κ u> Μ 〇J ffi u> a Μ u> *ζ 2： 2： ζ 2： % 2； 2： 2； % 2 2； ζ 2： ζ 2： 2； 2； 2： (讀先閔讀背面之注意事項一 ‘寫本頁) 裝訂本紙張尺度適用中國國家標孳（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局負工消費合作社印簟 4 2 5 3 8 3 a7 B7 五 '發明説明（Μ ) I-H _ μ—1 S ►jH o HH s hH 套 N) ϊ Ο μ—^ ΗΗ 全 Ο ΗΗ LO vo U) 涅 LO \〇翁絮 S ο 〇 o § 〇 W Ο Μ Ο ffi o a o K 〇 X 7t J-0 -a 1' p -¾ l· 知 W > 1' ω > -9 1丨 pt 1¾ -a 1， p ω > -a i> 知 J-ϋ -a 1， -s 1> U) -9 l· p UJ > I1 pf U) > -9 !， -κ % $ 1 1 k ?> δ κΓ^ k 9 1 1 〇 ή Μ κ) ο Μ w § K) Γ3 ffi ο 1 η κ to ffi Ο a m M ο 和 8 ; 〇 η m Ο ffi 〇 Π 芏 S 〇 Ο κ UI η Κ 〇 ο ffi U) o 芒 ο η ; 〇〇 ffi u> S η κ Ο ffi η Κ S Ο κ ο ο κ o X η ffi s X 8 κ W ο Μ ο 〇 ffi u> S ο κ u> π 庄 η Κ u> o 〇 η s u> z Ζ 2： % 2 Z 2 乂 ζ 2： z Ζ 2： ^^1. 1 - - -» i I - - ^11 -1 1^1 [i^t ---- m UK --- -1 - - 1,J (請先閣讀背面之注意事項v ^寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） A7 425383 __B7 五、發明説明（60 ) 表2 受體結合數據（&値）化合物 ETa [nM] ETb [nM] 1-3 4 325 1-3鏡像物I 0.85 73 1-3鏡像物II 450 >720 1-1 25 950 1-2 3.5 290 1-11 20 1400 M2 4 250 1-15 4 540 1-20 5 445 --il----Μ-- (請先閲讀背面之注意事項芦.营本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製實施例16 受體結合數據係經以上説明之結合檢驗法量測以下所列之化合物。其結果顯示於表2。 _ -63- 本紙掁尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐）

Claims

42538 六、申請專利範圍第861〇4727號專利申詞中文申請專利範圍修」

1. 一種式I α-羥基羧酸衍生物， R5· R4 R 严1 w~/ -CK——0—(( X : - R5 經濟部中央標隼局負工消費合作社印製其中R是羧基或^^-以烷氧羰基： R2及R3是C〗-C4-燒基或Ci-CV坡氧基， X 是 CH， W及Y是N， R4及R5是苯基， R6是甲基、己基、羥甲基或雜芳基。 2. 根據申請專利範圍第1項之^羥基羧酸衍生物，其中r 是COOH。 3. 根據申請專利範圍第丨項或第2項之α•羥基羧酸衍生物’其中R6是甲基、乙基或羥甲基。 4. 根據申請專利範圍第1項或第2項之α羥基羧酸衍生物’其中R2和R3基困中至少一個是Ci_C4•烷基。 5. 根據申請專利範圍第丨項或第2項之α_羥基羧酸衍生物，其係用於生產治療高血壓、肺高血壓，急性和忾性腎衰竭，慢性心臟衰竭，大腦局部缺血，血管成带術後的再狹窄，攝護腺癌之藥物。請閱讀背 Φ Ϊ 項再本頁訂本紙張尺度適用中國國家梯牟（CNS)A4说格（210X297公赛） AWCP 425383 t、申請專利範圍 6.根據申請專利範圍第1項或第2項之α-羥基羧酸衍生物，其係用於與腎活素·血管收縮肽系統（RAS)之抑制劑組合。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本育) -5 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印策本紙伕尺度適用中國國家榇準（CNS ) Α4洗格Π10Χ297公釐） 42538 六、申請專利範圍第861〇4727號專利申詞中文申請專利範圍修」

1. 一種式I α-羥基羧酸衍生物， R5· R4 R 严1 w~/ -CK——0—(( X : - R5 經濟部中央標隼局負工消費合作社印製其中R是羧基或^^-以烷氧羰基： R2及R3是C〗-C4-燒基或Ci-CV坡氧基， X 是 CH， W及Y是N， R4及R5是苯基， R6是甲基、己基、羥甲基或雜芳基。 2. 根據申請專利範圍第1項之^羥基羧酸衍生物，其中r 是COOH。 3. 根據申請專利範圍第丨項或第2項之α•羥基羧酸衍生物’其中R6是甲基、乙基或羥甲基。 4. 根據申請專利範圍第1項或第2項之α羥基羧酸衍生物’其中R2和R3基困中至少一個是Ci_C4•烷基。 5. 根據申請專利範圍第丨項或第2項之α_羥基羧酸衍生物，其係用於生產治療高血壓、肺高血壓，急性和忾性腎衰竭，慢性心臟衰竭，大腦局部缺血，血管成带術後的再狹窄，攝護腺癌之藥物。請閱讀背 Φ Ϊ 項再本頁訂本紙張尺度適用中國國家梯牟（CNS)A4说格（210X297公赛）