SK134498A3

SK134498A3 - Novel 'alpha'-hydroxylic acid derivatives, their production and use

Info

Publication number: SK134498A3
Application number: SK1344-98A
Authority: SK
Inventors: Dagmar Klinge; Wilhelm Amberg; Ernst Baumann; Andreas Kling; Hartmut Riechers; Liliane Unger; Manfred Raschack; Stefan Hergenroder; Sabine Schult
Original assignee: Basf Ag
Priority date: 1996-04-12
Filing date: 1997-04-04
Publication date: 1999-03-12
Also published as: AU2636597A; HUP9901312A3; ID16501A; NO984717D0; ZA973097B; NZ332096A; NO984717L; CO4900040A1; HUP9901312A2; DE59710272D1; EP0892787B1; TR199802039T2; DE19614533A1; JP2000508326A; AR007767A1; HRP970198A2; UA49884C2; NO311801B1; PL329241A1; IL126350A0

Description

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka .nových derivátov a-hydroxykarboxylovej kyseliny, ich prípravy a použitia.

Doterajší stav techniky

Endotelín je peptid, ktorý sa skladá z 21 aminokyselín a syntetizuje sa a uvoľňuje vaskulárnym endotelom. Endotelín jestvuje v troch izomérnych formách, ET-1, ET-2 a ET-3. V nasledujúcom texte endotelín alebo ET označuje jeden alebo všetky izomérne formy endotelínu. Endotelín je účinným vazokonstriktorom a má značný vplyv na tonus ciev. Je známe, že táto vazokonstrikcia je spôsobená viazaním receptor (Náture, 332, 411 až 415, 1988;

440 - 444, 1988 a Biochem. Biophys. Res. Commun.,

- 875, 1988).

endotelínu na jeho FEBS Letters, 231, 154, 868

Zvýšené alebo abnormálne uvoľňovanie endotelínu spôsobuje pretrvávajúcu kontrakciu v periférnych, renálnych a cerebrálnych krvných cievach, čo môže viesť k ochoreniam. Ako sa uvádza v literatúre, endotelín spôsobuje celý rad ochorení, ktoré zahrňujú vysoký krvný tlak, infarkt myokardu, zlyhanie srdca, zlyhanie obličiek, pulmonárnu hypertenziu, Raynaudov syndróm, cerebrálny angiospazmus, aterosklerózu, mŕtvicu, benígnu hypertrofiu prostaty a astmu (Japan J. Hypertension 12, 79 (1989), J. Vascular. Med. Biology 2/207 (1990), J. Am.' Med. Association 264, 2868 (1990), Náture 344, 114 (1990), N. Engl. J. Med. 322, 205 (1989), N. Engl. J. Med. 328., 1732 (1993 ), Nephton 66, 373 (1994), Stroke 25, 904 (1994), Náture 365, 759 (1993), J. Mol. Celí. Cardiol. 27., A234 (1995), Cancer Research 56, 663 (1996) ) .

Zlúčenina vzorca A

C_SH_S COOH

OCH₃

CHj— C — CH'—

c₆Hs och₃ (A) sa uvádza v nemeckej patentovej prihláške s číslom podania P 44 36 851.8 (strana 32, zlúčenina 1-28). Avšak táto zlúčenina sa nedá pripraviť spôsobom prípravy uvedenom v tejto prihláške vynálezu.

Zlúčeniny vzorca B, kde R³ môže predstavovať napríklad fenyl a R² a R⁴ môžu znamenať atóm vodíka alebo C^-C^-alkyl, sú opísané v európskej patentovej prihláške s číslom 0 347 811 BI ako zlúčenina s herbicídnou účinnosťou.

R² CO₂H

N-CH 0—Z

R⁴ (B)

Podstata vynálezu

Vynález sa týka derivátov α-hydroxykarboxylovej kyseliny všeobecného vzorca I

R⁴’

R²

R⁶-CH-0-c *

Y(I)

R⁵

R³ v ktorom znamená

R formylovú skupinu, tetrazol, nitril, skupinu COOH alebo zvyšok, ktorý sa môže hydrolyzovať na COOH. R znamená napríklad skupinu

O = C - R¹ pričom R¹ má nasledujúce významy:

i ' I

a) vodík;

b) sukcinylimidoxylová skupina;

c) 5-členný heteroaromatický systém, ako je pyrolyl, pyrazolyl, imidazolyl a triazolyl, ktorý je viazaný cez atóm dusíka a môže niesť jeden alebo dva atómy halogénu alebo jednu alebo dve C^-C^-alkylové alebo jednu alebo dve C₁-C₄~alkoxylové skupiny;

d) R¹ ďalej predstavuje skupinu (0)_k

II

- O- (CH₂)p- S- R⁹ v ktorej k môže znamenať 0, 1 a 2, p predstavuje 1, 2, 3 a 4 a

R⁹ znamená C^-C^-alkyl, C^-Cy-cykloalkyl, C-j-Cg-alkenyl,

C-j-Cg-alkinyl alebo nesubstituovaný alebo substituovaný fenyl, ktorý môže byt substituovaný jedným alebo viacerými, napríklad jedným až tromi, z nasledujúcich zvyškov: halogén, nitroskupina, kyanoskupina, ^Ci^-C4^_

-alkyl, C₁~C₄-halogénalkyl, hydroxylová skupina, C₁~C₄~ -alkoxy, C₁-C₄~alkyltio, merkaptoskupina, aminoskupina, C₁-C₄-alkylamino alebo C-_L-C₄-dialkylamino,

e) R¹ ďalej znamená zvyšok OR¹⁰, kde R¹⁰ predstavuje:

vodík, katión alkalického kovu, ako je lítium, sodík, draslík, alebo katión kovu alkalickej zeminy, ako je vápnik, horčík a bárium, a fyziologicky prijateľný alkylamóniový ión alebo amóniový ión;

Cg-Cg-cykloalkyl, ako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl alebo cyklooktyl;

Cj-Cg-alkyl, predovšetkým C-j^-C^j-alkyl, ako je metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, terc.butyl;

CH₂~fenyl, ktorý môže byt substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich zvyškov: halogén, nitroskupina, kyanoskupina, C₁-C₄~alkyl, Cj-C^-halogénalkyl, hydroxylová skupina, C₁-C₄-alkoxy, merkaptoskupina, C-L-C^-alkyltio, aminoskupina, C₁-C₄-alkylamino, Cj-C^-dialkylamino;

C₃-Cg-alkenylová alebo Cg-Cg-alkinylová skupina, pričom táto skupina môže niesť jeden až päť atómov halogénu;

R¹⁰ môže ďalej predstavovať fenylový zvyšok, ktorý môže niesť jeden až päť atómov halogénu a/alebo jeden až tri z nasledujúcich zvyškov: nitroskupina, kyanoskupina, Cj^-C^j-alkyl, C₁-C₄-halogénalkyl, hydroxylová skupina, C-_L-C₄-alkoxy, merkaptoskupina, C₁-C₄~alkyltio, aminoskupina, C^-C₄~alkylamino, C₁-C₄-dialkylamino;

5-členný heteroaromatický systém, ktorý je viazaný cez i

atóm dusíka’a obsahuje jeden až tri atómy dusíka, a ktorý môže niesť jeden alebo dva atómy halogénu a/alebo jeden alebo dva z nasledujúcich zvyškov: C-_L-C₄-alkyl, C^-C^-halogénalkyl, C₁-C₄-alkoxy, fenyl, C₁-C₄~halogénalkoxy a/alebo C-_L-C₄-alkyltio. Predovšetkým je potrebné uviesť: 1-pyrazolyl, 3-metyl-l-pyrazolyl, 4-metyl-l-pyrazolyl, 3,5-dimetyl-l-pyrazolyl, 3-fenyl-l-pyrazolyl, 4-fenyl-l-pyrazolyl, 4-chlór-l-pyrazolyl, 4-bróm-1-pyrazolyl, 1-imidazolyl, 1-benzimidazolyl, 1,2,4-triazol-l-yl, 3-metyl-l,2,4-triazol-l-yl, 5-metyl-1,2,4-triazol-l-yl, 1-benzotriazolyl, 3,4-dichlórimidazol-l-yl;

f) R-*- ďalej predstavuje zvyšok '

ii „

-NH-S-R

II ⁰ v ktorom R¹¹ znamená:

C^-C^-alkyl, C^-Cg-alkenyl, C^-Cg-alkinyl, C^-Cg-cykloalkyl, pričom tieto zvyšky môžu niesť C-L-C^-alkoxylový, C₁-C₄-alkyltio a/alebo fenylový zvyšok;

fenyl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný, predovšetkým ako je uvedené vyššie;

g) R³· predstavuje zvyšok

II

-CH₂- S-R¹²

II o

v ktorom R¹² má rovnaký význam ako R¹¹;

» * I . ·

h) R¹ môže ďalej znamenať r³³

- N pričom R¹³ a R¹⁴ sú rovnaké alebo rozdielne a majú nasledujúce významy:

vodík, c^-Cy-alkyl, C₃-C₇~cykloalkyl, C₃-C₇-alkenyl,

C₃~C₇-alkinyl, benzyl, fenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný, ako je opísané vyššie alebo R¹³ a R¹⁴ spolu tvoria C₄-C₇-alkenylénový reťazec, ktorý je uzatvorený do kruhu, je nesubstituovaný alebo substituovaný napríklad Cľ^-C^-alkylom a môže obsahovat heteroatóm, napríklad kyslík, dusík alebo síru, ako je -(ch₂)₄-, -(ch₂)₅-, -(ch₂)₆-, -(ch₂)₇-,

-(ch₂)₂-o-(ch₂)₂-, -(ch₂)₂-s-(ch₂)₂-, -ch₂-nh-(ch₂)₂-,

-(ch₂)₂-nh-(ch₂)₂-.

Ostatné substituenty majú nasledujúce významy:

W dusík alebo C-NO₂, ďalej W môže predstavovať CH skupinu, ak jeden alebo viac substituentov R², R³, R¹⁵ a/alebo R¹⁶ znamenajú nitroskupinu alebo ak X a/alebo Y predstavujú dusík;

R² je vodík, halogén, C₁-C₄-alkyl, C-pC^halogénalkyl, ' C₁-C₄-alkoxy, C₁-C₄~halogénalkoxy, hydroxylová skupina, merkaptoskupina, C₁-C₄-alkyltio, nitroskupina, aminoskupina, Cj-C^alkylamino alebo C-^-C^^-dialkylamino, kyanoskupina, fenylová skupina, prípadne substituovaná jeden až trikrát substituentom ako je halogén, hydroxylová skupina, aminoskupina, mono- alebo dialkyl-(Cj-C-j )-amino, C₁-C₃~alkyl, C^-C^-alkoxy, merkaptoskupina alebo C₁-C₃~alkyltio, karboxylová skupina,

Cy-C-j-alkylkarboxyl;

¹ ' ’ alebo päť- alebo šesť-členný heteroaromatický systém obsahujúci jeden až tri atómy dusíka a/alebo jeden atóm síry alebo jeden atóm kyslíka, ktorý nesie jeden až tri substituenty, ako je opísané vyššie;

R² môže ďalej tvoriť, s priľahlým atómom uhlíka a X, 5alebo 6-členný alkylénový alebo alkylidénový kruh, z ktorých v každom jeden alebo dva atómy uhlíka môžu byt nahradené heteroatómom, ako je dusík, síra alebo kyslík, a ktorý môže byt substituovaný jedenkrát až trikrát nasledujúcimi zvyškami: halogén, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, merkaptoskupina, C^-Cg-alkyl, C₁-C₃~halogénalkyl, C^-C-j-alkoxy, C₁-C₃-alkyltio, aminoskupina, C₁-C₃-alkylamino, C₁~C₃-dialkylamino;

X znamená dusík alebo CR³·^, pričom R³·^ znamená vodík, nitroskupinu, Cj-Cg-alkyl alebo C₂-C₅-alkenyl, prípadne substituovaný jedenkrát alebo dvakrát hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou alebo fenylom, ktoré znova môžu byt substituované skupinami ako je ^ci^-c3-alkyl, hydroxylová skupina alebo karboxylová skupina; C^-Cg-alkoxy, C^-Cg-alkyltio, fenyl, hydroxylová skupina, merkaptoskupina, nitroskupina, aminoskupina, C₁-C₄-alkylamino, C₁-C₄~dialkylamino, kyanoskupina alebo karboxylová skupina;

ďalej môže byt tiež CR¹⁵ pripojený ku R², za vzniku 5 alebo 6-členného kruhu, ako je opísané vyššie, alebo CR¹⁵ môže tvorit s R³ a jeho priľahlým atómom uhlíka 5alebo 6-členný alkylénový alebo alkylidénový kruh, pričom v každom môže byt vždy jeden alebo dva atómy uhlíka nahradené dusíkom, kyslíkom alebo sírou, a 5alebo 6-členný kruh môže byt prípadne substituovaný jedenkrát až trikrát nasledujúcimi zvyškami:

halogén, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, merkaptoskupina, C₁-C₃-alkyl, C₁-C₃-halogénalkyl, C₁-C₃~alkoxy, C^-C-j-alkyltio, aminoskupina, C^-C₃-alkylamino, C₁-C₃-dialkylamino alebo karboxylová skupina; dusík v 5-člennom kruhu môže tiež byt substituovaný formylovou alebo acetylovou skupinou;

R³ môže mat rovnaké významy ako R², R² a R³ môžu byt rovnaké alebo rozdielne; ďalej môže R³ tvorit spolu s priľahlým atómom uhlíka a s X 5- alebo 6-členný kruh, ako je opísané vyššie; ďalej môže R^ tvoriť spolu s priľahlým atómom uhlíka a s Y 5- alebo 6-členný alkylénový alebo alkylidénový kruh, pričom v každom môže byt jeden alebo dva atómy uhlíka nahradené dusíkom, kyslíkom alebo sírou; 5- alebo 6-členný kruh môže byt prípadne substituovaný jedným až tromi substituentami zvolenými z nasledujúcich zvyškov:

halogén, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, merkaptoskupina, Cg-Cg-alkyl, C^^-Cg-halogénalkyl, C-^-Cj-alkoxy, C-^-Cg-alkyltio, aminoskupina, Cg-Cg-alkylamino, C-^-Cg-dialkylamino alebo karboxylová skupina; dusík v 5-člennom kruhu môže tiež byť substituovaný formylovou alebo acetylovou skupinou;

Y znamená dusík alebo CR¹⁶, pričom R¹⁶ znamená vodík,

C-^-Cg-alkyl, Cj-Cg-alkoxy, C₁-C₅-alkyltio, nitroskupinu, fenyl, hydroxylovú skupinu, halogén, kyanoskupinu, aminoskupinu, C₁-C₄-alkylamino, Cj-C^-dialkylamino, merkaptoskupinu alebo karboxylovú skupinu; alebo CR¹⁶ tvorí spolu s R^ a jeho prilahlým atómom uhlíka 5- alebo 6-členný kruh, ako je opísané vyššie;

R⁴ znamená fenyl, naftyl, dihydro- alebo tetrahydronaftyl, ktorý môže byť substituovaný jedným alebo dvoma z nasledujúcich substituentov: halogén, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, C₁-C₄-alkyl·, C₁-C₄-halogénalkyl, C₁-C₄-alkoxy, C₁-C₄-halogénalkoxy, fenoxy, fenyí,'. C₁-C₄-alkyltio, aminoskupina, C₁-C₄-alkylamino alebo Cg-C^-dialkylamino, pričom dva zvyšky priľahlých atómov uhlíka môžu tvoriť spolu s nimi pätalebo sest-členný kruh, ktorý je viazaný alkylénovou alebo alkylidénovou skupinou a v ktorom môže byť jedna alebo viac metylénových alebo metylidénových skupín nahradených kyslíkom ako je -(CH₂)g-, -(CH₂)₄-,

-CH=CH-O-, -O-CH₂-O-, -O-(CH₂)₂-O-, -CH=CH-CH₂~ alebo

-O-CH=CH-O-;

R⁴ môže ďalej znamenať päť- alebo šesť-členný heteroaromatický systém, ktorý obsahuje atóm dusíka, síry alebo kyslíka a ktorý môže niesť jeden alebo dva z nasledujúcich zvyškov: halogén, kyanoskupina, nitroskupina, C-^-C^-alkyl, C^-C^-halogénalkyl, C^-C^-alkoxy, fenoxy, C-_L-C₄-alkyltio, C^-C^-alkylamino alebo C-^-C^-dialkylamino, okrem toho, R⁴ a R⁵ môžu predstavovať fenylové skupiny, ktoré sú pólu spojené v orto polohách priamou väzbou, metylénovou, etylénovou alebo etenylénovou skupinou, atómom kyslíka alebo síry alebo skupinou S0₂~, NH- alebo N-alkylovou skupinou;

môže mať rovnaké významy ako R⁴, pričom R⁴ a R⁵ môžu byť rovnaké alebo rozdielne;

znamená vodík, C-^-Cg-alkyl, C₂-Cg-alkenyl alebo Cg-Cg-alkinyl, pričom každý z týchto zvyškov môže byt substituovaný jedenkrát alebo viackrát substituentami ako je: halogén, nitroskupina, kyanoskupina, C-^-C^-alkoxy, hydroxylová skupina, C₁-C₄-alkyltio, merkaptoskupina, C₁-C₄-halogénalkoxy, karboxylová skupina, C₁~C₄-alkylkarboxyl, C₁-C₄-alkylkarbonyl, aminoskupina, ^ci^-c4“ -alkylamino, C₁-C₄~dialkylamino alebo fenyl, alebo naftyl, ktorý môže byt substituovaný jedenkrát alebo viackrát substituentami ako je: halogén, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, C₁~C₄-alkoxy, C^-C₄~ -alkyl, C₁-C₄~halogénalkyl, C-_L-C₄-halogénalkoxy, merkaptoskupina, C₁-C₄-alkyltio, aminoskupina, C₁-C₄-alkylamino, C₁-C₄-dialkylamino alebo fenoxy,

R° dalej znamená C₁-C₄~alkyl, ktorý je substituovaný fenylmetoxylom alebo fenoxyskupinou, v ktorom fenylová skupina môže byt substituovaná jedenkrát alebo dvakrát halogénom, metylovou skupinou alebo metoxyskupinou;

R dalej znamená tiež C-^-Cg-alkylový, Cg-Cg-alkenylový alebo Cg-Cg-alkinylový reťazec, ktorý je substituovaný nasledujúcimi zvyškami:

päť- alebo šest-členný heteroaromatický systém, ktorý obsahuje jeden až tri atómy dusíka a/alebo jeden atóm síry alebo kyslíka a ktorý môže niesť jeden až štyri atómy halogénu a/alebo jeden alebo dva z nasledujúcich zvyškov: C-L-C^-alkyl, . C₁-C₄~halogénalkyl, C₁-C₄-alkoxy, C₁-C₄~halogénalkoxy, C₁-C₄~alkyltio, fenyl, fenoxy alebo fenylkarbonyl, pričom fenylové zvyšky môžu byť niesť jeden až päť atómov halogénu a/alebo jeden až tri z nasledujúcich zvyškov: C₁-C₄-alkyl, C₁-C₄~halogénalkyl, C₁-C₄-alkoxy, C₁-C₄-halogénalkoxy a/alebo C₁-C₄~alkyltio;

fenyl, naftyl, ktorý môže byt jedenkrát alebo viackrát substituovaný substituentami ako je halogén, kyanosku11 pina, hydroxyskupina, C-^-C^-alkyl, C₁-C₄-halogénalkyl, C₁-C₄-halogénalkoxy, merkaptoskupina, C₁-C₄-alkyltio, aminoskupina, C₁-C₄~alkylamino, C₁-C₄-dialkylamino, alebo fenoxyskupina;

alebo jeden z nasledujúcich zvyškov:

Zlúčeniny a medziprodukty II na ich prípravu môžu obsahovať jeden alebo viac asymetricky substituovaných atómov uhlíka. Takéto zlúčeniny môžu byť vo forme čistých enantiomérov alebo čistých diastereoizomérov alebo ich zmesi. Výhodné je použitie enantiomérne čistej zlúčeniny ako účinnej látky.

Vynález sa ďalej týka použitia použitia vyššie uvedených derivátov aminokyseliny na prípravu liečiv, predovšetkým na prípravu inhibítorov endotelínových receptorov.

Zlúčeniny hydroxykyselín so zlúčeninami podlá vynálezu sa pripravia reakciou derivátu II, v ktorých substituenty majú uvedený význam, všeobecného vzorca III,

R^s

R⁴

R5

R /

CH \

OH

R¹⁷ /

w-λ

-č X v—

R²

II

III

R³ kde R¹? znamená halogén alebo R·¹·⁸ znamená -S02-, pričom R¹⁸môže znamenať C^-C^-alkyl, C-L~C₄-halogénalkyl alebo fenyl.

Reakcia sa výhodne uskutočňuje v inertnom riedidle s pridaním vhodnej zásady, napríklad zásady, ktorá deprotonuje medziprodukt II, pri teplote v rozsahu od laboratórnej teploty do teploty varu rozpúšťadla.

Príkladmi takýchto rozpúšťadiel alebo riedidiel sú voda, alifatické, alicyklické a aromatické uhľovodíky, ktoré môžu byť chlórované, ako je hexán, cyklohexán, petroléter, zmesi uhľovodíkov, benzén, toluén, xylén, metylénchlorid, chloroform, tetrachlorid uhličitý, etylénchlorid a trichlóretylén, étery, ako diizopropyléter, dibutyléter, propylénoxid, dioxán a tetrahydrof urán, ketóny, ako acetón, metyletylketón, metylizopropylketón a metylizobutylketón, nitrily, ako acetonitril a propionitril, alkoholy, ako metanol, etanol, izopropanol, butanol a etylénglykol, estery, ako etylacetát a amylacetát, amidy, ako dimetylformamid a dimetylacetamid, sulfoxidy a sulfóny, ako dimetylsulfoxid a sulfolán, zásady, ako pyridín, N-metylpyrolidón, cyklické močoviny, ako 1,3-dimetyl-2-imidazolidinón a 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(IH)-pyrimidinón. Reakcia sa pritom výhodne uskutočňuje pri teplote v rozsahu od 0 ’C po teplotu varu rozpúšťadla alebo zmesi rozpúšťadiel.

Ako zásada sa môže použiť hydrid alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy, ako je hydrid sodný, hydrid draselný alebo hydrid vápenatý, uhličitan, ako uhličitan alkalického kovu, napríklad uhličitan sodný alebo draselný, hydroxid alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy, ako je hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, organokovová zlúčenina, ako je butyllítium, alebo amid alkalického kovu, ako diizopropylamid lítny alebo amid lítny alebo terciárne amíny, napríklad trietylamín, pyridín, 4-N,N-dimetylaminopyridín, imidazol alebo diazobicykloundekán.

Vynález sa tiež týka zlúčenín vzorca II, ktoré nie sú známe. Tieto sa môžu pripraviť známymi spôsobmi.

Zlúčeniny vzorca II sa môžu napríklad pripraviť konverziou nitrilu vzorca IV, alkyláciou s pridaním zásady a zlúčeniny r6-K na nitril V

ako je napríklad opísané v Ca. J. of Chem. 47 (1969) 1587 a nasl., kde K je odstupujúca skupina ako je halogén, tozylát, mezylát alebo triflát.

Nitrily V sa potom redukujú na aldehydy VI ako je opísané v Synth. Comm. 19 (1989) 355 a nasl. alebo v J. Am. Chem. Soc. 107 (1985) 4577 a nasl. Redukčnými činidlami, ktoré sa môžu použiť, sú hydridy kovov, ako je LiAlH₄ alebo (n-Bu)₂AlH.

R⁴

R⁴ r6—4- CN

R⁶-- CH=0

R⁵

VI

Aldehydy VI sa konvertujú známymi spôsobmi (ako je opísané napríklad v Chem. Pharm. Bull. 37 (1989) 2570 až 2572) na zodpovedajúce kyanhydríny VII:

' R⁴ _RS-j- CH=O R⁵ VI	—--£>-	R⁴ R⁵-j-CH VII	.CN OH
Kyanhydríny VII	sa môžu	konvertovať	hydrolýzou,	napríklad
s vodnou HC1, alebo	pomocou	Pinnerovej	metódy s plynným HC1
v alkohole R¹⁰OH, na	deriváty a-hydroxykarboxylovej	kyseliny

II, kde

R znamena alebo

R¹³

C-OR¹⁰ ^R14 ^R4 ^CN R«-J- CH

R°

R⁴

CH

R⁵

VII

OH

R⁵

II

OH

Zlúčeniny II sa tiež môžu pripraviť diazotáciou derivátu aminokyseliny VIII známymi spôsobmi, napríklad s nitritom sodným a vodnou kyselinou sírovou a hydrolýzou na derivát hydroxykyseliny II, ako je opísané napríklad v Synthesis (1987), 479 až 480.

R⁴ co₂r

R⁴ ,co₂r¹⁰

R⁶

CH rS.

•CH

R⁵

VIII nh₂

R⁵

II

OH

Deriváty aminokyseliny Vili sa môžu pripraviť napríklad Streckerovou reakciou z aldehydov VI, napríklad ako je uvedené v Angew. Chem. Int. Ed. 26 (1987), 557 a nasl.

R⁶

R⁴

CO₂R¹⁰

CH=O

RS

CH

R⁵

R⁵ nh₂

VI

VIII

Okrem toho sa zlúčeniny VIII môžu pripraviť reakciou zlúčeniny IX s Grignardovým činidlom X a hydrolýzou produktu XI s kyselinou na VIII, podobne ako je opísané v Liebigs Ann. (1977) 1174 až 1182.

R⁴ CO₂R¹⁰ \_/ r~\

R⁶ NC

R⁵-Mg-3r

R⁴ _/co₂r^1c

R5 ^X NC

IX

XI

Zlúčeniny II sa ďalej môžu syntetizovať elektrofilnou oxidáciou derivátov karboxylových kyselín XII, napríklad kyslíkom po deprotonizácii, ako je opísané v Tetrahedron Letters 21 (1975) 1731 až 1734 alebo s Davisovým činidlom

R⁴

R⁴ ,CO₂R¹⁰

R⁵· ch₂-co₂r¹⁰

-£> r5.

CH

R⁵

XII

R⁵

II

OH ako je opísané v J. Org. Chem. 47 (1982) 1775 až 1777·

Zlúčeniny XII sa môžu pripraviť reakciou vhodnej fosfonátovej zlúčeniny XIII s karbonylovou zlúčeninou XIV pomocou Wittig-Hornerovej reakcie, za vzniku nenasýtenej zlúčeniny XV.

R⁴

R⁵

CO₂R¹⁰

OR¹®

XIII

R⁴

XV

CO₂R¹®

XIV

Zlúčenina XV sa potom môže konvertovať spôsobom podlá Chem. Ber. 64 (1931) 1493 a nasl. s R⁵-H v prítomnosti Friedel-Craftsovho katalyzátora, ako je chlorid hlinitý, na derivát karboxylovej kyseliny XVI.

ÍP-H + XV *⁴ ,CO₂R¹⁰

RS-jR⁵

XVI

Zlúčeniny I sa môžu tiež pripraviť reakciou kyanhydrínov VII so zlúčeninami III za vzniku nitrilov XVII.

R²

R⁴ ,CN _RsR⁵

3H

VII /“λ R¹⁷ X

III

R⁴

-Es- _R5 R³

R⁵

XVII cn χ w-X o-(' x

Y=/

R²

R³

Reakcia sa výhodne uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle s prídavkom vhodnej zásady, ako je opísané vyššie.

Zlúčeniny XVII sa môžu potom konvertovať známym spôsobom, napríklad reakciou s kyselinami, ako je kyselina chlorovodíková alebo kyselina sírová, s pridaním alebo bez pridania alkoholu na zlúčeniny typu I.

R⁴

R⁵·

R⁵

CN / o —á X Y=7

R²

R^s

R⁴

R⁵

R² w-λ o—(' x

YrV

R³

XVII

Zlúčeniny vychádzajúc z vzorca I sa môžu získať enantiomérne čisté enantiomérnych zlúčenín II, ktoré sa môžu pripraviť pomocou klasického racemického štiepenia alebo pomocou enantiomérne selektívnych syntéz (ako je napríklad Pure Appl. Chem., 55 (1983) 1799 a nasl.; Helv. Chim. Acta, 2i (1938) 224 a nasl.; J. Am. Chem. Soc., 110 (1988) 1547 až

1557; Chem. Eng. News (1989) 25 až 27) v enantiomérne čistej a, ak sa to požaduje, diastereomérne čistej forme, a reakciou týchto zlúčenín II s III, ako je opísané vyššie. Inou možnosťou získania enantiomérne čistých zlúčenín vzorca I je klasické racemické štiepenie racemických alebo diasteroizomérnych zlúčenín I s použitím vhodných enantiomérne čistých zásad, ako je brucín, strychnín, chinín, chinidín, chinchonidín, chinchonín, yohimbín, morfín, dehydroabietylamín, efedrín (-), (+), deoxyefedrín (+), (-), treo-2-amino-l-(p-nitrofenyl)-l,3-propándiol (+), (-), treo-2-(N,N-dimetylamino)-l-(p-nitrofenyl)-l,3-propándiol (+), (-), treo-2-amino-l-fenyl-l,3-propándiol (+), (-), a-metylbenzylamín (+), (-), a-(1-naftylJetylamín (+), (-), a-(2-naftyl)etylamín (+), (-), aminometylpinón, N,N-dimetyl-1-fenyletylamín, N-metyl-l-fenyletylamín, 4-nitrofenyletylamín, pseudoefedrín, norefedrín, norpseudoefedrín, deriváty aminokyselín a deriváty peptidov.

Výhodnými zlúčeninami vzorca I, jednak ako čisté enantioméry a čisté diastereoméry ako aj ich zmes, sú také zlúčeniny, v ktorých substituenty majú nasledujúce významy:

R karboxylová kyselina, sol karboxylovej kyseliny alebo skupina, ktorá sa môže hydrolyzovat na karboxylovú kyselinu, ako je uvedené vyššie;

W dusík alebo C-NC^;

X dusík alebo CR¹⁵, pričom R¹⁵ znamená vodík, nitroskupinu, C^-Cg-alkyl alebo C₂-C₅-alkenyl, prípadne' substituovaný hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou alebo fenylom, ktoré znova môžu byť substituované skupinami ako je C^-C-^-alkyl, hydroxylová skupina alebo karboxylová skupina; C-^-C^j-alkoxy, C₁-C₄-alkyltio, hydroxylová skupina, nitroskupina, aminoskupina, kyanoskupina alebo karboxylová skupina;

alebo CR¹⁵ tvorí s R² a priľahlým atómom uhlíka 5- alebo 6-členný alkylénový alebo alkylidénový kruh, v ktorom jeden alebo dva atómy uhlíka môžu byť nahradené heteroatómom, ako je dusík, kyslík alebo síra, a ktorý môže byt prípadne substituovaný jedenkrát až dvakrát C^-Cg-alkylovou alebo C₁-C₃-alkoxylovou skupinou; dusík v 5-člennom kruhu môže byť prípadne substituovaný skupinou CHO alebo COCH₃;

R² vodík, halogén, C^-C^-alkyl, C^-C^-halogénalkyl, C₁-C₄~

-alkoxy, C-^-C^-alkyltio, nitroskupinu, aminoskupinu, metylaminoskupinu, dimetylaminoskupinu alebo kyanoskupinu; R² môže ďalej tvoriť, s priíahlým atómom uhlíka a X, 5- alebo 6-členný kruh, ako je opísané vyššie;

R³ vodík, halogén, C1-C4-alkyl, Cj^-C^^-alkoxy, C1-C4-halogénalkyl, C1-C4-alkyltio, nitroskupina, aminoskupinu, metylaminoskupinu, dimetylaminoskupinu alebo kyanoskupinu; R³ môže ďalej tvoriť, s priľahlým atómom uhlíka a Y, 5- alebo 6-členný alkylénový alebo alkylidénový kruh, v ktorom jeden alebo dva atómy uhlíka môžu byt nahradené dusíkom, kyslíkom alebo sírou a ktoré môžu byt substituované jedenkrát alebo dvakrát C^-C-j-alkylovou alebo C1-C₃-alkoxylovou skupinou; dusík v 5-člennom kruhu môže byť tiež substituovaný formylovou alebo acetylovou skupinou;

Y dusík alebo CR¹⁶, pričom R³⁶ znamená vodík, C^-C-^-alkyl,

Ci-C₃-alk°^xy, C₁-C₃₅-alkyltio, nitroskupinu, halogén, kyanoskupinu, aminoskupinu, metylaminoskupinu, dimetyl' ' aminoskupinu alebo karboxylovú skupinu; alebo ak CR¹⁶tvorí spolu s R³ a jeho priíahlým atómom uhlíka 5- alebo 6-členný kruh, ako je opísané vyššie;

R⁴ znamená fenyl alebo naftyl, ktorý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich zvyškov:

halogén, hydroxylová skupina, C₁-C₄~alkyl, C₁-C₄~halogénalkyl, C-_L~C₄-alkoxy, C₁-C₄-alkyltio alebo fenyl, a aromatický systém môže byť ďalej substituovaný výlučne alebo dodatočne k vyššie uvedeným zvyškom dvoma zvyškami na priľahlých atómoch uhlíka, ktoré spolu môžu predstavujú 1,3-dioxometylénovú alebo 1,4-dioxoetylénovú skupinu a prípadne tvoria spolu s priľahlými atómami uhlíka päť- alebo šesť-členný kruh;

i

A C _v , okrem toho, R a R mozu znamenat fenylove skupiny, ktoré sú spolu spojené v orto polohách priamou väzbou, metylénovou, etylénovou alebo etenylénovou skupinou, atómom kyslíka alebo atómom síry;

R⁵ môže mat rovnaké významy ako R⁴, pričom R⁴ a R⁵ môžu byt rovnaké alebo rozdielne;

R⁶ znamená vodík, C-^-Cg-alkyl, C₂-Cg-alkenyl alebo

-alkinyl, pričom každý z týchto zvyškov môže byt substituovaný jedenkrát až trikrát substituentami ako je:

halogén, kyanoskupina, C^-C^-alkoxy, hydroxylová skupina, c₁-C₃-alkyltio, merkaptoskupina, C₁-C₃-halogénalkoxy, karboxylová skupina, C-^-C-j-alkylkarboxyl, alebo fenyl, alebo naftyl, ktorý môže byt substituovaný jedenkrát až trikrát nasledujúcimi substituentami:

halogén, kyanoskupina, hydroxylová skupina, ^ci^c3“ -alkoxy, Cj-C^-alkyl, C^-C^-halogénalkyl, C₁-C₃~halogénalkoxy, merkaptoskupina, C₁-C₃-alkyltio, fenyl alebo fenoxy, alebo, výlučne alebo dodatočne k vyššie uvedeným zvyškom dvoma zvyškami na priľahlých atómoch uhlíka môžu spolu predstavovať 1,3-dioxometylénovú alebo 1,4-dioxoetylénovu skupinu, a R° môže dalej znamenat fenylmetoxymetylovú, -etylovú alebo -propylovú skupinu, v ktorej fenylová skupina je substituovaná metylovou skupinou, metoxyskupinou alebo halogénom.

Predovšetkým výhodnými zlúčeninami vzorca I, jednak ako čisté enantioméry a čisté diastereoizoméry ako aj ich zmes, sú také zlúčeniny, v ktorých substituenty majú nasledujúce výz20 namy:

karboxylová kyselina, sol karboxylovej kyseliny alebo skupina, ktorá sa môže hydrolyzovat na karboxylovú kyselinu, ako je uvedené vyššie;

)

I dusík;

dusík alebo CR·¹·⁵, pričom R¹⁵ znamená vodík, C1-C5-alkyl alebo C2~C5-alkenyl, prípadne substituovaný hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou alebo fenylom, ktoré znova môžu byť substituované skupinami ako je ^Ci^-C3 -alkyl, hydroxylová skupina alebo karboxylová skupina; C^-C^-alkoxy, C1~C₃-alkyltio, hydroxylová skupina, kyanoskupina alebo karboxylová skupina; alebo CR¹⁵ tvorí s R³ a priiahlým atómom uhlíka 5- alebo 6-členný alkylénový alebo alkylidénový kruh, v ktorom jeden atóm uhlíka môže byť nahradený kyslíkom a ktorý môže byt substituovaný metoxylovou alebo metylovou skupinou;

napríklad 5- alebo 6-členný alkylénový alebo alkylidénový kruh môže mať nasledujúce štruktúry:

R² vodík, chlór, metyl, etyl, trifluórmetyl, nitroskupinu, metoxyskupinu, etoxyskupinu, metylmerkaptoskupinu, aminoskupinu, dimetylaminoskupinu, metylaminoskupinu; R²môže ďalej tvoriť, s priiahlým atómom uhlíka a X, 5alebo 6-členný kruh, ako je opísané vyššie;

R³ vodík, chlór, metyl, etyl, trif luórmetyl, nitroskupinu, metoxyskupinu, etoxyskupinu, metylmerkaptoskupinu, aminoskupinu, metylaminoskupinu alebo dimetylaminoskupinu

R³ môže ďalej tvoriť s Y 5- alebo 6-členný alkylénový alebo alkylidénový kruh, v ktorom jeden alebo dva atómy uhlíka môžu byť nahradené dusíkom alebo kyslíkom a ktoré môžu byť substituované metylovou skupinou alebo metoxyskupinou; príkladmi takýchto alkylénových a alkylidénových kruhov sú:

ΛΛΛΛ/ ΛΜ/ν ΛΛΛΛ/ Λ/VW ΛΛΛΛ/ ΛΛΛΛ/ ΛΛΛΛ/ ΛΛΛΛ/

ΛΛΛΛ/ ΛΛΛΛ/ ΛΛΛΛ/ ΛΛ/W ΛΛΛΛ/ ΛΛΛΛ/ ΛΛ/W ΛΛ/W

Y dusík alebo CR¹⁶, pričom R^ znamená vodík, nitroskupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, chlór alebo kyanoskupinu; alebo CR¹⁶ tvorí spolu s R³ a jeho priľahlým atómom uhlíka 5- alebo 6-členný kruh, ako je opísané vyššie;

R⁴ znamená fenyl, ktorý nesie jeden alebo dva z nasledujúcich zvyškov:

' · ¹ I halogén, hydroxylová skupina, metoxyskupina, etoxyskupina, C^-C-j-alkyl, trif luórmetyl, metylmerkaptoskupina, etylmerkaptoskupina alebo fenyl; ďalej môžu dva substituenty predstavovať dioxometylénovú skupinu, výlučne alebo dodatočne k ostatným substituentom; príkladmi skupín, ktoré môžu reprezentovať R⁴ sú:

ιΛΛΛΑ/

okrem toho, R⁴ a R^ môžu znamenať fenylovú skupinu, ktoré sú spolu spojené v orto polohách priamou väzbou, metylénovou skupinou alebo etylénovou skupinou,;

R⁵ môže mat rovnaké významy ako R⁴, pričom R⁴ a R⁵ môžu byť rovnaké alebo rozdielne;

r

R znamená vodík, C^-Cg-alkyl alebo Cj-Cg-alkenyl, pričom každý z týchto zvyškov môže byť substituovaný jedenkrát alebo dvakrát substituentami ako je:

chlór, kyanoskupina, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, metoxyskupina, etoxyskupina, metylmerkaptoskupina, metylkarboxylová skupina, fenylmetoxyskupina, p-metylfenylmetoxyskupina, p-metoxyfenylmetoxyskupina, p-fluórfenylmetoxyskupina alebo fenyl, ktorý môže byt substituovaný jedenkrát až dvakrát nasledujúcimi zvyškami :

chlór, fluór, kyanoskupina, hydroxylová skupina, metoxyskupina, etoxyskupina, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, metylmerkaptoskupina, · fenyl alebo fenoxy, alebo výlučne alebo dodatočne k vyššie uvedeným zvyškom môžu dva zvyšky na susediacich atómoch uhlíka predstavovať 1,3-dioxometylénovú skupinu.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu poskytujú nové terapeuticky účinné látky na liečenie ochorení ako je vysoký krvný tlak, pulmonárna hypertenzia, infarkt myokardu, angína pectoris, akútne zlyhanie obličiek, nedostatočnosť obličiek, cerebrálny angiospazmus, cerebrálna ischémia, subarachnoidálna hemorágia, migréna, astma, ateroskleróza, endotoxický šok, endotoxínom vyvolané zlyhanie orgánu, intravaskulárna koagulácia, restenóza po angioplastike, benígna hyperplázia prostaty ischemické a intoxikáciou spôsobené zlyhanie obličiek prípadne vysoký tlak, ako aj rakovinové ochorenia, predovšetkým rakovina prostaty a rakovina kože.

Dobrý účinok zlúčenín sa dá ukázať v nasledujúcich testoch:

Štúdie väzby receptora

Pri štúdiách väzby sa použili klonované ľudské ET_A receptor exprimujúce CHO bunky a cerebrálne membrány morčiat s > 60 % ETg v porovnaní s ET_A receptormi.

Príprava membrán

ET& receptor exprimujúce CHO bunky rástli na F₁₂ médiu obsahujúcom 1Ó % fetálneho teľacieho séra, 1 % glutamínu, 100 U/ml penicilínu a 0,2 % streptomycínu (Gibco BRL, Gaithersburg, MD, USA). Po 48 hodinách sa bunky premyli s PBS a inkubovali sa s 0,05 % trypsín obsahujúceho PBS počas 5 minút. Neutralizácia sa potom uskutočnila s F₁₂ médiom a bunky sa oddelili centrifúgovaním pri 300 x g. Na lýzu buniek sa pelety krátko premyli lýznym roztokom (5 mM tris-HCl, pH 7,4 a 10 % glycerolu) a potom sa inkubovali pri koncentrácii 10⁷ buniek/ml lýzneho roztoku pri teplote 4 °C počas 30 minút. Membrány sa centrifúgovalipri 20 000 x g počas 10 minút a pelety sa potom uskladnili v kvapalnom dusíku.

Mozog morčiat sa homogenizoval v Potter-Elvejhemovom homogenizátore a získal sa rozdielnym centrifúgovaním pri 1000 x g počas 10 minút a opakovaným centrifúgovaním supernatantu pri 20 000 x g počas 10 minút.

Skúšky väzby

Pre ET_Ä a ΕΤ_β skúšky väzby receptora sa membrány suspendovali v inkubačnom pufre (50 mM tris-HCl, pH 7,4 s 5 mM MnCl₂, 40 μ9/ιη1 bacitracínu a 0,2 % BSA) pri koncentrácii 50 μ9 proteínu na vzorku zmesi a inkubovali sa pri teplote 25 ’C s 25 pM [125J]-ET₁ (^eta receptorová skúška) alebo 25 pM [125J]-RZ₃T (ETg-receptorová skúška) v.prítomnosti a v neprítomnosti testovanej látky. Nešpecifická väzba sa stanovila s použitím 10 “⁷ M ET^. Po 30 minútach sa uskutočnila filtrácia cez GF/B filtre so • sklenenými vláknami (Whatman, England) v Skatronovom kolektore buniek (Skatron, Lier, Nórsko), čím sa oddelili volné a viazané ⁵ rádioligandy a filtre sa premyli ľadovo chladným tris-HCl pufrom, pH 7,4 s 0,2 % BSA. Rádioaktivita zachytená na filtroch sa kvantifikovala s použitím kvapalinového scintilačného počítača Packard 2200 CA.

Funkčný in vitro testovací systém na hľadanie antagonistov endotelínového receptora (podtyp A)

Tento testovací systém je funkčný test pre receptory endotelínu, na báze buniek. Ak sú určité bunky stimulované endotelínom 1 (ET1), vykazujú zvýšenie vnútrobunečnej koncentrácie vápnika. Toto zvýšenie sa môže merať v intaktných bunkách, ktoré sú naplnené voči vápniku citlivými farbivami.

l-Fibroblasty, ktoré sa izolovali z potkanov, a v ktorých sa detegoval endogénny receptor endotelínu podtypu A sa naplnili fluorescenčným farbivom Fúra 2-an nasledovne nizácii sa bunky resuspendovali v pufre A (120 mM po trypsiNaCl, 5 mM

KCl, 1,5 mM MgCl₂,· 1 mM CaCl₂,- 25 mM . HEPES, 10 mM glukóza, p'H 7,4) do hustoty 2 x 10⁶/ml sa inkubovali sa s Fúra 2-am (2 μΜ), Pluronics F-127 (0,04 %) a DMSO (0,2 %) pri teplote 37 ° C v tme počas 30 minút. Bunky sa potom dvakrát premyli pufrom A a resuspendovali pri 2 x 10⁶/ml.

Fluorescenčný signál z 2 x 10⁵ buniek na ml s Ex/Em 380/510 sa kontinuálne zaznamenával pri teplote 30 °C. K bunkám sa pridali testované zlúčeniny a po inkubácii počas 3 minút ET1, a stanovila sa zmena fluorescencie. Odozva buniek na ET1 bez predchádzajúceho pridania testovanej zlúčeniny sa použila ako kontrola a určila sa ako 100 %.

Testovanie ET antagonistov in vivo

Samce SD potkanov s hmotnosťou 250 až 300 g sa anestetizovali s amobarbitalom, umelo ventilovali, vagotomizovali a despinalizovali. Krčná artéria a jugulárna žila sa katetrizovali.

Pri kontrolných zvieratách intravenózne podanie 1 μg/kg ET1 viedlo k zjavnému zvýšeniu krvného tlaku, ktoré pretrvávalo počas dlhšieho časového obdobia.

Testovaným zvieratám sa podala i.v. injekcia testovaných zlúčenín (1 ml/kg) 5 minút pred podaním ET1. Na stanovenie ET-antagonistických vlastností sa zvýšenie krvného tlaku pri testovaných zvieratách porovnalo s krvným tlakom kontrolných zvierat.

I

Náhla smrť u myší vyvolaná endotelínom-1

Princíp testu predstavuje prevenciu náhlej smrti srdca u myší, spôsobenej endotelínom, ktorá je pravdepodobne vyvolaná konstrikciou koronárnych ciev, pri predošetrení s použitím antagonistov endotelínových receptorov. Intravenózna injekcia 10 nmol/kg endotelínu pri objeme 5 ml/kg telesnej hmotnosti má za následok smrť zvierat v rozsahu niekoľkých minút.

¹ 1 ’

Letálna dávka endotelínu-1 sa skúmala pri každom prípade na malej skupine zvierat. Ak sa testovaná látka podá intravenózne, injekcia endotelínu-1, ktorá bola letálna v referenčnej skupine sa zvyčajne aplikuje o 5 minút neskôr. Pri iných spôsoboch podania čas pred podaním sa predlžuje, prípadne až na niekoľko hodín.

Zaznamenával sa pomer prežitia a zaznamenali sa účinné dávky, ktoré ochránili 50 % zvierat pred srdcovou smrťou vyvolanou endotelínom (ED 50) počas 24 hodín alebo dlhšie.

Funkčný test na cievach pri antagonistoch receptora endotelínu

Segmenty aorty potkana sa, po počiatočnom napätí 2 g a relaxačnom čase 1 hodina v .Krebs-Henseleitovom roztoku pri teplote 37 ’C a hodnote pH 7,3 až 7,4, najskôr podrobili kontrakcii s K⁺. Po premytí sa zostrojila krivka účinnosti . dávky endotelínu až po maximum.

ⁱ Účinné antagonisty endotelínu sa podávali k iným preparátom tej istej cievy 15 minút pred začiatkom krivky účinnosti dávky endotelínu. Účinky endotelínu sa vypočítali ako percento z K⁺ vyvolanej kontrakcie. Účinné antagonisty endotelínu mali za následok posun doprava v krivke účinnosti dávky endolínu.

Zlúčeniny podlá vynálezu sa môžu podávať orálne alebo parenterálne (subkutánne, intravenózne, intramuskulárne, intraperitoneálne) bežným spôsobom. Podávanie sa môže tiež uskutočňovať pomocou pár alebo sprejov cez nosohltan.

Dávka závisí od veku, statusu a hmotnosti pacienta a spôsobu podávania. Denná dávka účinnej látky je zvyčajne okolo 0,5 až 50 mg/kg telesnej hmotnosti pri orálnom podaní a okolo 0,1 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti pri parenterálnom podaní.

Nové zlúčeniny sa môžu použiť vo zvyčajných pevných alebo kvapalných farmaceutických formách aplikácie, napríklad ako • nepoťahované alebo (filmom) poťahované tablety, kapsule, prášky, granuly, čipky, roztoky, masti, krémy alebo spreje.

⁴ Tieto sa pripravujú bežným spôsobom. Účinné látky sa môžu na tento účel spracovať s bežnými farmaceutickými prísadami, ako sú spájadlá tabliet, plnidlá, konzervačné činidlá, dezintegrátory tabliet, regulátory tečenia, plastifikačné činidlá, zvlhčovacie činidlá, dispergačné činidlá, emulzifikátory, rozpúšťadlá, činidlá na spomalenie uvoľňovania, antioxidanty a/alebo hnacie plyny (porovnaj H. Sucker a kol.: Pharmaceu27 tische Technológie, Thieme-Verlag, Stuttgnrt, 1991), Formy podávania získané týmto spôsobom zvyčajne obsahujú od 0,1 do 90 % hmotnostných účinnej látky.

Vynález sa ďalej týkal kombinácií zlúčenín vzorca I s inhibítormi renínovo-angiotenzínového systému (RAS). Inhibítory RAS sú známe napríklad z EP 634 175.

Kombinácie podľa vynálezu sú vhodné na ošetrenie ochorení, pre ktoré samotné zlúčeniny vzorca I tiež vykazujú účinnosť, predovšetkým na liečenie vysokého krvného tlaku a chronického zlyhania srdca.

Vynález sa ďalej týka použitia štruktúrnych fragmentov vzorca (A)

R⁴ _R _R6--CH-0-|- .

R⁵ v ktorom R až R ma vyššie uvedene významy pre zlúčeniny vzorca I, ako štruktúrneho elementu vo farmaceutický účinnej zlúčenine s antagonižujúcim účinkom endotelínového receptora.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad l

2,2-Dífenylpropional

50,0 g (0,241 mol) 2,2-difenylpropionitrilu sa rozpustilo v 200 ml absolútneho dietyléteru a po kvapkách sa pridalo 74,2 ml jednomolárneho roztoku LiAlH^ v étere. Zmes sa potom refluxovala počas jednej hodiny a miešala sa pri laboratórnej teplote počas 16 hodín.

Následne sa pridalo 29 ml vody, organická fáza sa oddelila a vodná fáza sa extrahovala éterom. Spojené organické fázy sa vysušili s MgSO₄ a rozpúšťadlo sa odstránilo pri zníženom tlaku. Získalo sa 52,1 g surového olejovitého produktu, ktorý sa priamo použil v ďalšej reakcii.

Príklad 2

2-Hydroxy-3,3-difenylbutyronitril • 42,3 g (0,201 mol) 2,2-difenylpropionitrilu sa rozpustilo v 230 ml THF a pridalo sa 41,4 g (0,217 mol) kyseliny p-toluénsulfónovej. Potom sa po kvapkách pridalo 14,09 g (0,217 mol) KCN v 60 ml vody. Zmes sa ďalej zahrievala pri teplote 40 °C počas 3 hodín. Reakčná zmes sa zahustila na približne 30 % pri zníženom tlaku, vytrepala sa do vody a extrahovala sa trikrát s etylacetátom. Spojené organické fázy sa premyli dvakrát roztokom disulfitu sodného, vysušili s MgSO₄ a zahustili pri zníženom tlaku. Surový produkt sa chromatografoval na silikagéle so zmesou n-heptán/etylacetát (20 : 1). Získalo sa 41,2 g (86 %) 2-hydroxy-3,3-difenylbutyronitrilu.

¹H-NMR [CDC1₃], δ = 1,9 (s, 3H), 2,7 (d, 1H), 5,1 (d, 1H), 7,2 - 7,4 (m, 10H) .

Príklad 3

Etylester kyseliny 2-hydroxy-3,3-difenylmaslovej

1,0 g (4,2 mmol) 2-hydroxy-3,3-difenylbutyronitrilu sa rozpustilo v 10 ml etanolu a pridalo sa 10 ml koncentrovanej HCI. Zmes sa refluxovala počas 24 hodín a potom sa rozpúšťadlo odparilo pri zníženom tlaku a zvyšok sa vytrepal do vody a extrahoval dvakrát etylacetátom. Spojené organické fázy sa premyli s 10 %-ným NaOH, vysušili s MgSO₄ a zahustili pri zníženom tlaku. Získalo sa 0,8 g (67 %) produktu.

¹H-NMR [CDC1₃], δ = 0,9 (t, 3H), 1,8 (s, 3H), 3,0 (d, 1H), 3,9 (q, 2H), 5,0 (d, 1H), 7,1 - 7,4 (m, 10H).

Príklad 4

I

2-Hydroxy-3,3-difenylbutyramid

10,0 g (4,22 mmol) 2-hydroxy-3,3-dif eny lbutyronitrilu. sa rozpustilo v 500 ml metanolu (abs.) a pri teplote 5 až 10 ’C sa nechal prebublávať HC1 počas 3 hodín. Zmes sa potom miešala pri teplote 5 ’C počas 3 hodín a pri laboratórnej teplote počas 16 hodín. Potom sa pridalo 200 ml 6-molárnej HC1 a zmes sa odparila do sucha pri zníženom tlaku. Surový produkt sa rekryštalizoval zo zmesi etylacetát/heptán. Získalo sa 2,5 g (23 %) 2-hydroxy-3,3-difenylbutyramidu vo forme pevnej látky.

Príklad 5 l

Etylester kyseliny 2-hydroxy-3,3-difenylmaslovej

2,15 g (8,4 mmol) 2-hydroxy-3,3-difenylbutyramidu sa rozpustilo v 15 ml etanolu, pridalo sa 15 ml koncentrovanej HC1 a zmes sa refluxovala počas 40 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo pri zníženom tlaku a zvyšok sa vytrepal do vody. Vodná fáza sa trikrát extrahovala etylacetátom a spojené organické fázy sa dvakrát premyli s 10 %-ným roztokom hydroxidu sodného. Vysušením s MgSO₄ a odparením rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa získálo 1,75 g ·(73 %) etylesteru kyseliny,2-hydroxy-3,3-difenylmaslovej .

Príklad 6

Kyselina 2-hydroxy-3,3-difenylmaslová

1,75 g (6,2 mmol) etylesteru kyseliny 2-hydroxy-3,3-difenylmaslovej sa rozpustilo v 10 ml THF a pridal sa roztok 0,23 g (9,3 mmol) LiOH v 6 ml vody. Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 16 hodín a potom pri teplote 40 ’C počas 4 hodín. Zmes sa následne zahustila pri zníženom tlaku, vytrepala do vody a premyla etylacetátom. Potom sa okyslila s HCI a trikrát extrahovala etylacetátom. Spojené etylacetátové fázy sa vysušili s MgSO₄ a rozpúšťadlo sa odparilo pri zníženom tlaku. Zvyšok sa .chromatografoval na silikagéle so zmesou CH₂H₂/MeOH (2 : 1). Získalo sa 0,80 g (50 %) kyseliny 2-hydroxy-3,3-difenylmaslovej.

¹H-NMR [DMSO-dg],

S = 1,75 (s, 3H), 4,85 (s, 1H), 5,5 (s, široký, 1H), 7,1 - 7,4 (m, 10H), 12,2 (s, široký, 1H).

Príklad 7 ¹

Kyselina 2-(4,6-dimetyl-2-pyrimidinyloxy)-3,3-difenylmaslová

0,29 g (9,5 mmol) NaOH sa zaviedlo do DMF a pod dusíkovou atmosférou sa pridalo Ó,80 g (3,15 mmol) kyseliny 2-hydroxy—3,3—difenylmaslovej v 3 ml DMF. Po miešaní pri laboratórnej teplote počas 30 minút sa pridalo 0,45 g (3,15 mmol) 4,6-dimetyl-l,2-chlórpyrimidínu v 4 ml DMF a zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 16 hodín. Následne sa rozpúšťadlo odstránilo pri zníženom tlaku, zvyšok sa vytrepal do vody, okyslil sa s HCI a dvakrát extrahoval etylacetátom. Spojené organické fázy sa vysušili s MgSO₄ a rozpúšťadlo sa odstránilo pri zníženom tlaku. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéle so zmesou CH₂H₂/MeOH (10 : 1).

Získalo sa 0,37 g (32 %) kyseliny 2-(4,6-dimetyl-2-pyrimidinyloxy)-3,3-difenylmaslovej s teplotou topenia 225 až 230 ’C.

¹H-NMR [DMSO-d₆], δ = 1,95 (s, 3H), 2,3 (s, 6H), 5,95 (s, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,0

-7,45 (m, 10H).

Príklad 8

Metylester kyseliny 2-hydroxy-2,3-difenylmaslovej

15,0 g (63,3 mmol) 2-hydroxy-3,3-difenylbutyronitrilu sa rozpustilo v 250 ml absolútneho metanolu a pri teplote 30 až 50 ’C sa až do nasýtenia ' zavádzala HCI. Zmes sa potom refluxovala počas 72 hodín a následne sa zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa vytrepal do vody. Vodná fáza sa extrahovala trikrát s etylacetátom, spojené organické fázy sa vysušili s MgSO₄, rozpúšťadlo sa odstránilo pri zníženom tlaku a zvyšok sa chromatografoval na silikagéle so zmesou n-heptán/etylacetát (20 : 1).

Získalo sa 1,2 g (7 %) metylesteru kyseliny 2-hydroxy-3,3-difenylmaslovej.

¹H-NMR [CDC1₃], δ =1,8 (s, 3H), 2,95 (d, 1H), 3,45 (s, 3H), 5,0 (d, 1H), 7,1

- 7,4 (m, 10H).

Príklad 9

Metylester kyseliny 2-(4,6-dimetoxy-2-pyrimidinyloxy)-3,3-difenylmaslovej

1,2 g (4,4 mmol) metylesteru kyseliny 2-hydroxy-3,3-difenylmaslovej sa rozpustilo v 10 ml absolútneho DMF a pod dusíkom sa pridalo 1,2 g (8,8 mmol) K₂CO₃ a 0,97 g (4,4 mmol) 2-metansulfonyl-4,6-dimetoxypyrimidínu. Zmes sa miešala ; pri laboratórnej teplote počas 16 hodín. Potom sa odparila a zvyšok sa vytrepal do vody a trikrát extrahoval etylacetátom. Spojené organické fázy sa vysušili nad MgSO₄ a zahustili. Získalo sa

1,8 g surového produktu, ktorý sa bez čistenia použil v ďalšej reakcii.

^H-NMR [CDC1₃], δ = 2,0 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,9 (s, 6H), 5,75 (d, 1H), 5,8 (S, 1H), 7,1 - 7,3 (m, 10H).

Príklad 10

Kyselina 2-(4,6-dimetoxy-2-pyrimidinyloxy)-3,3-difenylmaslová

1,8 g (4,4 mmol) metylesteru kyseliny 2-(4,6-dimetoxy-2-pyrimidinyloxy)-3,3-difenylmaslovej sa rozpustilo v 25 ml dioxánu a pridalo sa 26,5 ml (26,5 mmol) 1 M roztoku KOH a zmes sa miešala pri teplote 90 °C počas 6 hodín. Zmes sa potom zahustila, vytrepala do vody a trikrát extrahovala etylacetátom. Spojené organické fázy sa vysušili nad MgSO₄ a odparili. Zvyšok sa rekryštalizoval z etanolu. Získalo sa 1,12 g (65 %) kyseliny 2-(4,6-dimetoxy-2-pyrimidinyloxy)-3,3-difenylmaslovej s teplotou topenia 229 až 234 ’C.

¹H-NMR [DMSO-dg], δ = 1,9 (S, 3H), 3,85 (s, 6H), 5,85 (s, IH), 5,95 (s, IH), 7,1

- 7,4 (m, 10H), 12,5 (s, široký, IH).

Príklad 11

2,2-Difenylbutyronitril

173 ml (0,259 mol) 1,5 M roztoku LDA v THF sa po kvapkách pridalo k k roztoku 50,0 g (0,259 mol) difenylacetonitrilu v 500 ml THF (abs.) pri teplote -78 ’C pod argónom a zmes sa potom miešala pri teplote -30 ’C počas jednej hodiny. Potom sa pri teplote -78 ’C pridalo 28,23 g (0,259 mol) etylbromidu. Teplota reakčnej zmesi sa nechala vystúpiť na laboratórnu teplotu a zmes sa miešala počas 16 hodín. Následne sa pridalo 80 ml fosfátového tlmivého roztoku (pH 7) a zmes sa odparila. Zvyšok sa vytrepal do vody a trikrát extrahoval etylacetátom. Spojené organické fázy sa vysušili nad MgSO₄ a rozpúšťadlo sa odparilo pri zníženom tlaku. Surový produkt sa chromatografoval na silikagéle so zmesou n-heptán/kyselina octová (20 : 1). Získalo sa 38,2 g (67 %) 2,2-difenylbutyronitrilu.

Príklad 12

2,2-Difenylbutyraldehyd

21,1 g (95 mmol) 2,2-difenylbutyronitrilu sa rozpustilo v 100 ml toluénu a pri teplote -78 ’C pod dusíkom sa po kvapkách pridalo 95 ml (95 mmol) 1 M roztoku diizobutylalumíniumhydridu. Zmes sa následne miešala pri laboratórnej teplote počas 16 hodín a potom sa pridalo 60 ml zmesi nasýteného roztok chloridu amónneho a 2 NH₂SO₄ v pomere 2:1 a zmes sa miešala počas 30 minút. Fázy sa oddelili a vodná fáza sa trikrát extrahovala etylacetátom. Spojené organické fázy sa vysušili nad MgSO₄ a zahustili pri zníženom tlaku. Surový produkt sa chromatograf oval na silikagéle s dichlórmetánom. Získalo sa 19,0 g (89 %) 2,2-difenylbutyraldehydu vo forme bledého oleja.

Príklad 13

2-Hydroxy-3,3-difenylvaleronitril

17,4 g (91,6 mmol) kyseliny p-toluénsulfónovej í H₂0 a potom 5,9 g (91,6 mmol) KCN v 25 ml vody sa pridalo pri teplote 35 ’C k roztoku 19,09 g (84,8 mmol) 2,2-difenylbutyraldehydu v 97 ml THF (abs.). Zmes sa potom miešala pri teplote 40 ’C počas 4 hodín a pri laboratórnej teplote počas 16 hodín. Zmes sa odparila na 1/3 objemu, pridala sa voda a fázy sa oddelili. Vodná fáza sa potom trikrát extrahovala etylacetátom a spojené organické fázy sa premyli 10 %-ným roztokom disulfitu sodného, vysušili nad MgSO₄ a zahustili pri zníženom tlaku. Surový produkt sa chromatografoval ha silikagéle so zmesou n-heptán/kyselina octová (20 : 1). Získalo sa 19,5 g (92 %) 2-hydroxy-3,3-difenylvaleronitrilu vo forme bledého oleja.

¹H-NMR [CDC1₃], = 0,7 (t, 3H), 2,2 - 2,5 (m, 3H), 5,25 (d, IH), 7,1 - 7,4 (m, 10H).

Príklad 14

2-(4,6-Dimetoxy-2-pyrimidinyloxy)-3,3-difenylvaleronitril

7,0 g (27,9 mmol) 2-hydroxy-3,3-difenylvaleronitrilu sa rozpustilo v 100 ml DMF (abs.) a pod dusíkom sa pridalo 7,57 g (55,7 mmol) uhličitanu draselného a 6,1 g (27,9 mmol) 2-metansulfonyl-4,6-dimetoxypyrimidínu a zmes sa miešala pri labora1 tórnej teplote počas 72 hodín. Zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa vytrepal do vody a extrahoval trikrát etylacetátom. Spojené organické fázy sa vysušili nad MgSO₄ a rozpúšťadlo sa odparilo. Surový produkt sa chromatografoval na silikagéle so zmesou n-heptán/etylacetát (20 : 1). Získalo sa

8,8 g (81 %) produktu.

¹H-NMR [CDC1₃], & = 0,8 (t, 3H), 2,45 (dq, 2H), 3,95 (s, 6H), 5,8 (s, IH) ,

6,25 (s, IH), 7,2 - 7,4 (m, 10H).

Príklad 15

Kyselina 2-(4,6-dimetoxy-2-pyrimidinyloxy)-3,3-difenylvalérová

0,5 g (1,3 mmol) 2-(4,6-dimetoxy-2-pyrimidinyloxy)-3,3-difenylvaleronitrilu sa rozpustilo v 5 ml etanolu a po pridaní 5 ml koncentrovanej sa zmes nechala refluxovať počas 3 hodín. Zmes sa potom zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa vytrepal vo vode a dvakrát extrahoval etylacetátom. Spojené etylacetátové fázy sa vysušili nad MgSO₄ a odparili. Zvyšok sa chromatografoval pomocou MPLC s reverznou fázou so zmesou acetonitril/vodá ako eluentom. Získalo sä 0,17 g (32 %) kyseliny 2- (4,6-dimetoxy-2-pyrimidinyloxy) -3,3-difenylvalérovej s teplotou topenia 78 až 87 C.

¹H-NMR [DMSO-dg], δ = 0,7 (t, 3H), 2,2 - 2,55 (m, 2H), 3,85 (s, 6H), 5,9 (s,

2H), 7,0 - 7,4 (m, 10H), 12,7 (s, široký, IH).

Príklady znázornené v nasledujúcej tabuľke 1 sa môžu pripraviť podľa vyššie uvedených spôsobov:

•—4

Di o =u

Di ta in

Di

Tabuľka

S	z	z	z	Z	z	Z	z	z	z	z	z
	z	z	z	Z	z	z	z	z	z	z	z
	n	n	m	m	n	n	r-(	<->	n	m	n
<*>	x	22	E	22	E	k>1	E	E	E
Di	o	c;	o	c;	o	U		o	O	O	U
o	o	o	o	O	-P CJ	O	O	O
	E	E	x	U I	u	E	E	E	rn	E	E
X	a	U	u	CN	O	O	U	o	U	(J
				CN	E
				E	O
				O 1	1 CN
				CN	X
				E	o
	m			O \|	í				rH	m
CN	n	n	o	x				>,
100	CH	CH	1	u 1	O o	Eth	Eth	Eth	OCI	O o
	rH	r^-1	r—1	r-H	l~1	r-í	f-H	>—1
	>.	»>1			>1	>,	>1	>,
X>	JZ	jz		JZ	JZ	JZ	JZ	43
Di	P	4-1	4-»	4->	4J	4J	4->	4-)
	0	d)	Φ	OJ	Φ	Φ	Φ	Φ	W	w	H
	s	Z	Z	Z!	Z	Z	Z	Z
	t—1	r-H	t—1	1—1	r“'1	enyl	rP	Γ—1	r—1	r“¹1 >1 C Φ	»~l
	>1	>1	>1	>1	>1	JZ	Í>1	>1
\n	C	C	C	c	C	Di	c	C	c		C
Di	φ	φ	Φ	Φ	Φ	1	Φ	Φ	Φ	Φ
	JZ	JZ	JZ	JZ	43	Φ	43	43		Φ z 1	43
	CU	CU	Dt	Di	CU	S o	cu	CU	cu	CU
						1				sj*

	í~H	Ή	rH	rH	H	enyl	Ή	rU	Ή	r-í C, Φ	Ή
	>1	>,	>.		>.	JZ	>1	>,	>,	>,
’ť	c	c	c	c	C	CU	c	C	£3	cu	c
Di	φ	Φ	a)	Φ	Φ	1	Φ	Φ	Φ	Φ
	43	JZ	4=	JZ	JZ	Φ	JZ	JZ	JZ	Φ z 1	43
	P4	CU	CU	CU	cu	Z O	cu	CU	CU	CU
						I

H	E	E	E	E	E	E	E	E	E	E	E
Di	O	O	O	O	O	O	O	O	O	O	O
										O	tH
>u	r—1	CN	m	’T	LD	<o	r*	CO	σ>	f-t
	H	H	H	H	H	H	H	H	H	K	H

3=

2

>ι

2

m PÍ

ro 2 O O

ΓΟ 2 U o

n 2 U O

m 2 O

n X U O

m X O o

Π 2 U O

m 2 tj

ro 2 υ o

ro 2 U O

H >0 2 P W

tO 2 U O

ro 2 U o

n U

n X υ

n U

ro 2 U

ro 2 O

n X O

x

2 O

2 U

2 O

2 u

o 1 ľS 2 U 1 CS 2 O 1 o I

CS 2 O 1 CS 2 U 1 CN 2 U 1 N 2 O 1

x o

2 υ

2 U

2 O

Q 1 rs 2 U 1 rs 2 υ 1 o 1

o 1 2 U II 2 U 1 o 1

2 0

2 U

2 u

2 U

2 υ

CN Pá

n 2 U

m 2 O

n 2 O

ro 2 O

m 2 U

n 2 O

ro 2 O

ro 2 U

ro 2 U O

m -r· O O

n X O

ro 2 O

MO Pá

r--1 >1 2 P Ul

r-1 >, 2 P W

r—f >1 2 P Cd

rH >1 XZ P Cd

H >, XZ P Cd

rH >, XZ P H

>0 2 P Cd

H 2 P W

rs 2 U 1 O 2

CS K U 1 o 2

rs 2 υ 1 o s

rs 2 O 1 O 2

rs 2 U 1 O 2

rs 2 O 1 rs 2 U 1 0 2

rs 2 Ό 1 rs 2 O 1 O 2

rs 2 U L · rs 2 U 1 0 2

rs 2 υ 1 o 1 r-l >1 N C (U 2

rH >! N G rs (U 2 2 (J 1 1 (U O s 1 si

rH >1 N G rs (U 2 2 O 1 1 (U O S 1 SÍ

in Pá

t—1 rh C 0) XZ 2

rH >1 G (U XZ 2

rH >1 C tu xz Di

1—í >1 C (U XZ CM

H >1 C tu x: CM

H >1 C tu 2 CM

rM >1 G (U 2 Di 1 2 1 si

rH Rl C (U 2 CM 1 Cm 1 si

H >1 c tu 2 CM

(—I >o G Q) 2 CM

í-i >1 C tu 2 CM

r-H >1 G (U 2 CM

H C Φ x cu

1—I C 0 -C 04

rd >0 G tu 2 CM

rM >1 C (U 2 2

1—1 >s G (U 2 CM

rd >1 G (U 2 Di

I—i >1 c (U 2 2

-o· Pá

f—1 >0 c tu XZ 2

r—1 >0 C (U XZ 2

H >1 c tu 2 CM

rH >1 c tu r* 2

r—4 >T C tu 2 CM

i—I >, C (U 2 Di

rH ►, G (U 2 CM 1 Cm 1 ’a*

4-F-Phenyl

H c (U 2 CM

r—í C tu 2 CM

H >o C (U 2 CM

f—i c tu 2 CM

H >o G (U 2 CM

rH >1 c (U 2 CM

H >! C tu 2 CM

H c tu 2 CM

H >s c (U 2 Di

1—1 >1 c tu 2 2

rH G tu 2 2

r-4 or

2 O

ro 2 U O

1 c 7; tU >1 (3 N O

2 O

Č Ή (U >0 2 N O

2 O

• XJ

CN r-< I H

m r*H 1 H

r-H 1 H

LD «—4 1 M

VO 1—( 1 M

r* r—{ 1 H

00 r-H 1 K

cn r-H 1 M

O CN 1 H

r-f CN 1 H

CN CN 1 H

n CN 1 H

CN 1 H

m CN 1 H

VO CN 1 H

r* CN 1 M

CO CN 1 H

cn CN í M

0 m 1 H

z

s

z

s

z

m tí

n 32 O O

m 32 U

cn X O o

rH x -P w

m X O o

n X O

r*) X u o

n X U

n X O o

Č-) x o o

cn > x o o

n tí U

cn X O

cn X U

M x u

cn X U

x

x u

u CN x u 1 ťN x u 1 o 1

x o

x u

u 1 CN x o 1 CN x u 1 CN x u 1

o 1 CN x u 1 CN x u 1 o 1

x u

x υ

CM tí

n X U

cn X o

M x u o

n X U

n X u o

n X O

cn X o

m X U

cn X U

cn X υ

cn X U

X

1 o X CN —· X ' v cn 1 X υ x 1 o o x

1 o x _ X ¹ ? CN 1 x —> u x 1 o o x

t o s 4ľ ¹ ľ CN 1 x — o x 1 o o x

cn X u 1 CN x u 1. rú u

(N x u 1 CN x a 1 rU U

rH CU o >u CU

rU >1 CU o >u CU

H CU 0 !u CU

f—í >c CU o M CU

r-U >1 CU 0 u x

rH >1 CU o M X 1 0 w -iH

rH >1 X X H

rH x x H

x X x H

1 rH c K -s X k i tí Oo I

1 rH >, C CN <u x x u X 1 * 4? <u x z O o 1 x

1 rH C £ x 5 S 'c ¹ tí 1

m tí

rH >, c ω X CU

rH >1 c ω x cu

i-H 5η a Q) X CU

1—I ŕn c <u x CU

rH >1 c ω x CU

rH >, c ω x CU

rH >1 c Q) X CU

rU c Φ x CU

rH >! C (D X CU

C—1 >, c ω x x

1—1 >1 c Φ x x

rH >1 C 0) x x 1 rH u 1 «r

rH >1 C a> x x 1 rH υ 1 'T

rH >1 c ω x x

x >. c ω x x

rH >1 c ω x x

rH c ω x x

ry tí

i—H >1 c ω x cu

rH >! C (U X CU

rH >1 c Q) X CU

rH >1 C ω x CU

rH >c c ω x CU

r-U >1 C d) x x

rH >1 c 0) x CU

rH >n C Q) X CU

rH >c C ω x x

rH Sn c Q) X X

rH > c (D X X

4-Cl-Phenyl

rH >1 C 0) x x 1 x o 1 •cr

rH c (U x x

rH >, c Φ x x

x >1 c φ x x

rH. >n C ω x x

i CS

x o

X o

x o

tí o

x o

X o

x o

X o

1 C x ω >i n n o

x o

rH CQ 1 M

CN cq 1 H

n m 1 H

Ν’ m 1 H

in n 1 M

’so rQ ! H

r- cq 1 H

CO CQ 1 H

cn m 1 H

o 1 M

rH 1 w

CN ’a* 1 H

CQ 1 H

1 H

m 1 H

MO 1 H

1 H

s

Z

z

x

Z

z

m tí

r» E O

n Z U

m Z U

o Z u o

n E U O

m , E U O

M z u

n Z O

M z o o

n T· u o

ľ| Z u o

n Z U o

n Z υ

x

z O

E U

z o

z u

Z u

z o

u 1 CM z u 1 ÍM z u 1 o 1

u 1 im Z u 1 (M z u 1 o 1

u 1 CM z u 1 ÍM z u 1 o 1

o 1 CM Z u 1 CM z υ 1 o 1

u 1 ÍM z o 1 CM z o 1 o 1

u 1 (M Z u 1 ΓΜ z u 1 o 1

z o

OJ tí

m E U

n Z υ

n Z U

n Z u

CO Z o

n Z U

n Z O

vo tí

Λ £ £5 u ω U s Z 1 U ’sr

1 í—I CM >1 Z C o ω i JZ ÍM cm z 1 u <U 1 '-7* CM ?s ’C¹

1 rd 4? c u S 'cm -¹² Z * s i 1 Γ“1 pq U Z i υ q·

1 (H CM >1 Z C o Φ 1 X ÍM CM E 1 o Φ I z ™ ?5

rd ™ C U j'cm * s Q) 'cm 2 Z 1 u

Λ ™ c Ϋ Λ 'cm O x 1 U -q·

1 Η CM >1 Z c υ ω ι x ™ Z z 1 u φ i s ?s

1 rd 4? 1 ~ Φ 'cm 2 Z 1 O 'ď

Λ - j ~ Sg •H U O z • a

1 H <m >1 Z c u Φ 1 X ΓΜ CM Z 1 u Φ 1 Á E* 1 U

1 rd CM >1 Z c u Φ 1 X ÍM CM z 1 u Φ 1 T CM °s

1 h 4? c Ϋ X v s rd ‘cm o z i o a·

1 rd CM >1 Z c u ω i X ÍM CM Z 1 u Φ 1 2 ?s '«r

m tí

H >. c (U x cm

rH ^“1 c o X Z

«—1 Ca c ω JZ Z

rH >1 c OJ x CM

i-H c 0) x CM

r—í >1 c Q) X CM

rH >n C Φ x CM

rH >, c ω x CM

c—i C-t C Φ X CM

rH >M C Φ X CM 1 Cm 1 mt

r-H c Q) X CM 1 Cm 1 ’T'

rH >! C Φ X CM 1 Cm 1 «q·

rd >, C Φ x CM 1 Cm 1 ’q·

tí

t—í >, c ω JZ Z

rH >1 C ω JZ z

f—i >! C ω x CM

rH CS c Q) JZ CM

rH >1 c Φ x CM

r—I >1 C Φ X Z

rH >, c Φ x CM

rH Cm c Φ x CM

r-l >M C Φ JZ CM

«—l >1 C Φ X CM 1 Cm 1 q·

rH c Φ x CM 1 Cm 1 •q·

rH c Φ x CM 1 Cm 1 <Γ

»-H c Φ x CM 1 Cm 1 ΜΓ

•—d ca

z o

Z O

Z o

Z O

Z o

Z O

Z o

Ό

00 1 M

ΟΊ I H

o in 1 M

r-f m 1 H

CH tn 1 H

n tn 1 H

tn 1 H

m m 1 M

kO m 1 H

r* LTi 1 w

CO tn 1 H

σ> m 1 H

o kO 1 H

s

2

n ps

n T U

n' 2 O

m 2 U

r-> 2 O

n 2 U

n 2 CJ

n 2 O o

n 2 υ o

m u» U

rH >, 2 2 W

m CC O

' n 2 U

m O

ro 2 U o

1 m 2 U O

n 2 U o

m 2 CJ

x

2 U

2 CJ

2 U

2 O

u 1 OJ 2 U 1 OJ 2 U 1 o 1

υ 1 OJ 2 υ 1 OJ 2 (J 1 OJ 2 CJ 1

2 CJ

2 U

2 O

2 U

2 O

u 1 OJ 2 O 1 OJ 2 U 1 o 1

2 U

2 CJ

(M PS

m T u

m 2 U

ΓΊ 2 U

n 2 U

m 2 O

n 2 O

m 2 O

rH >1 2 2 W

rH >1 2 2 H

ΡΊ 2 U O

CC 2 O

rH >n r* +J H

n 2 U O

m 2 U

n 2 CJ

tó

Λ ™ 1 ~ Sg Φ O) S X 1 o nr

Λ 1 ~ £g H 'oj U x 1 U

1 i—1 oj >i 2 C u ω i 2 <N CM 2 1 u Φ 1 S ?S

1 Ή 47 >1 g c y 2 *5 (D 'oj 2 2 1 U

Λ ™ j H 'cm O X i u T

OJ 2 U 1 U o o 2

C4 2 O 1 a o o 2

OJ 2 O 1 υ o o 2

M 2 U 1 U o o 2

oi 2 U 1 a o o 2

OJ 2 O 1 O o o 2

CM 2 O 1 OJ 2 O 1 u o o 2

OJ 2 O 1 OJ 2 O 1 u o o 2

OJ 2 O 1 OJ X; U 1 o o o 2

OJ 2 υ 1 OJ 2 U 1 u o o 2

rH >, 2 2 Φ S

1 Ί

1 'l

in PS

Γ—( >, c ω JZ 2 1 2 1 sr

rH >1 c Φ xz 2 1 2 1 5ľ

rH >1 C 0) 2 CM 1 0) 2 1 •ď

od >1 C Φ 2 CM 1 Φ 2 1 •^r

rH >, c Φ 2 CM 1 Φ 2 1 ’T

rH c Φ 2 CM

rH >, c Φ 2 CM

rH >. c Φ 2 CM

cd >, C Φ 2 2

rH >, c Φ 2 2

rH >1 G Φ 2 2

1—i G Φ 2 2

rd >1 G Φ 2 2

rH > c Φ 2 2

rH cď C Φ 2 2

4-OMe-Phenyl

1 'l

1 Ί

PS

rH c Q) 2 2 1 2 1 •3·

Ή >, C Φ 2 2 1 2 1 =?

rH >1 C Φ 2 CM 1 Φ 2 1 ”5·

rH >1 c Φ 2 CM 1 Φ 2 1 ’T’

r-H >1 C Φ 2 CM 1 Φ 2 1 sr

rH >n C Φ 2 CM

rH >1 c Φ 2 2

rH >1 C Φ 2 2

rH >, c Φ r· 2

rH c Φ 2 2

rH >1 C Φ 2 2

rH; >n C Φ 2 2

rH >d G Φ 2 2

rH c Φ 2 2

rH >, c Φ 2 2

4-OMe-Phenyl

t Ί

1 Ί

r-i PS

2 O

T· o

2 O

XJ

r—t kD 1 M

CH kO J H

m kD 1 H

kO 1 H

m kO 1 H

kD kD 1 W

Γ kD 1 H

CD kD 1 w

cn kD 1 H

O 1 w

rH r** 1 HH

CH r- 1 H

m r- 1 M

r* 1 FH

m r·*· 1 M

kO c* 1 H

r- r- 1 FH

CO r* 1 H

&

•ζ

χ

2

X

x

Z

x

X

x

>1

ζ.

s

X

x

Ρί

ι—1 >1 r* 7> w

ο X ο ο

η X υ ο

m X ο ο

η X Ο

η X υ ο

n X O

i-1 x +J H

n X O

n X U

n X O o

n X O

m o

n X O o

n X U o

X

S ο

υ 1 rs X ο 1 rs X Ο 1 ο 1

X ο

X υ

x u

X O

x o

u 1 rs X U 1 rs X D 1 O 1

x u

x o

o 1 rs X U 1 rs X (J 1 o 1

x o

04 Ρί

η S υ

Γ) X υ ο

η X Ο

m X U

n X O

r-) X u o

ΙΌ X u

n X U

n X O

n X U

ο Pi

1 Ί

, 1 Ί

1—ί χ: -μ W

γΗ >, -μ W

rd >1 χ: +> ω

1 rd >1 c G τ* % 5 ® 1 Q, ° S 1 -3·

’ 1 Ί

1 i

1 rd >, N C rs <u X m o 1 1 Q) O s o 1 s*

1 'l

1 Ί

1 rd rs >i X c u Q) 1 X rs Ps W 1 U OJ 1 S ⁰⁴o K 1 o <·

1 1

1 Ί

1 x Ti ^u C rs Φ X Ä O ft 1 2 O O ι 1 ⁰⁴Λ x o

ΙΛ Ρί

ι Ί

I ')

1 'ι

ι Ί

1 Ί

1 'l

1 Ί

Phenyl

Pi

1 Ί

1 'ι

1 Ί

1 'ι

ι 'ι

1 'l

I 'l

1 'l

1 i

1 Ί

1 Ϊ

1 Ί

1 'l

t 'l

Phenyl

r—1 (X

s ο

X ο

x o

>ό

σ> Γ*· I Μ

ο C0 1 Μ

γΗ CO 1 κ

(Ν CO 1 Μ

η C0 1 Η

sj* CO 1 H

m co 1 w

vo CO 1 H

r* CO 1 M

CO CO 1 H

cn co 1 H

σ cn 1 H

i—< cn 1 H

CM CD i H

m cn 1 H

Σ5

s

z

>4

z

m tí

m X O

n Ä ' U o

rH >4 JZ -P w

n Z O O

m X U

04 z u 0

04 z υ

n Z U CQ

04 01 Z O z

m X O w

n x u w

CH r) X O K_>> z

04 Z u cn

fO x u CQ

04 Z u cn

x

z u

o 1 o< Z U 1 04 z u 1 o 1

z u

Z 0

z u

u 1 04 z υ 1 04 Z u 1 0 1

z a

Z u

z 0

z a

z 0

z υ

z u

z 0

γη tí

n Z U

m z o

04 Z υ

n Z O

rH >4 JZ •P M

04 z υ

04 04 Z u z

04 Z 0 0

04 Z υ

CH O X u z

04 Z o

n z 0

04 z u

tí

(N l z * ¹ C 04 Φ Z x: o z 1 Q, Z S O O U -5

04 1 ffi τ'o ŕ ¹ d n Φ z z u 04 1 ¹ 4? Φ z z U ? « ** O

l z τ' ^u >? ¹ C 04 Φ Z Z o Z 1 ¹ 4ľ φ z s φ ? ~ -5

CH Λ3 d £ aS Z 1 χ a> 0 ? i 1 04 ’S· Z O

CH Λ3 d K * s Š ¹ T* CH 1 £ 0 0 f ¹ 1 04 Z υ

CN 1 ^KΛ o 04 U • z OJ u ? 1 1 04 sp z 0

CH 1 ^xΛ o £*1 L· d Jľ zt x ä v Λ 'o4 * x £ u ? 1 1 04 SP x υ

rH >1 JZ -P φ s

rH >4 JZ -P Φ z

r-H >4 JZ -P Φ z

op Ερ JZ -P ω

rH >1 x; -P w

rH >4 04 0 P 04 1 0 w •P

1 Ή 04 >4 Z C u Φ 1 x: m 04 K ¹ ? Φ 1 S ?3

1 rp Jľ 1 ~ ’ I Q) U S X l O ’ζΤ

m tí

r—í >4 d Φ JZ Z

rH >4 d φ x: Z

r-1 >1 d φ JZ z

1—í >4 d φ x: 04

ι-H >1 c Φ x: z

r-f >4 d Φ C Z

rH >1 d Φ JZ z

oP >4 d Φ JZ 04

rH >4 d Φ r¹ S

rH >4 c Φ JZ z

f-i Op d Φ x: z

rH >4 d Φ x: 04

rH >1 d Φ JZ Z

rH >4 d Φ JZ z

tí

r1 >1 c ω x: Z

«—H >1 d φ x: 04

rH >4 d φ r; S

í—} >4 d φ JZ 04

rH >1 d φ JZ z

rH >4 d φ JZ z

od >, d φ JZ 04

rH >4 d φ JZ z

rP >4 d Φ JZ z

rH >4 d φ JZ &

rH >4 c Φ JZ 04

rH >4 d φ JZ z

rH >1 d φ JZ &

rH >1 d Φ z 04

op >4 c Cl) JZ Z

H 05

Z O

Z o

z 0

z O

z 0

z O

z 0

• XJ

*3* σ\ 1 M

tn cn 1 H

vo Ολ 1 H

cn 1 M

00 cn 1 H

cn cn 1 H

0 0 rH f H

«-Η 0 1—í 1 M

OH 0 r—| 1 M

ro 0 rH 1 K

O rH 1 M

tn 0 rH 1 M

vo 0 rH 1 H

0 rH 1 H

CO 0 rH 1 H

S

s

2

ΪΗ

2

m Cí

m O

n X U

m X O o

n X O o

ri X O

x ! u o

n X O

m X U o

r-i X U

n X a ω

n X O to

rn X U to

ΓΊ X CJ o

x

♦r* u

x υ

1 o 1 rs X o 1 fS X cj 1 o

1 u 1 rs X U 1 rs X CJ 1 rs X O

x u

1 a 1 rs X O 1 rs X U 1 o

x CJ

x o

x u

2

CN tí

n X CJ

n X O o

m X CJ

n X υ

m X U o

m X O

m X υ

m X O

m X U

m X cj

<*> X O o

VD tí

1 r-l (S >1 X C u OJ 1 x <n cm x 1 O d) 1 2 4ľ Ý S

1 I—¹ rs >i X c u Φ 1 X n 0, X 1 cj ω i »c* íN ?s

1 r“1 CS >1 X c u Φ 1 X in CM X 1 o Φ 1 2 ^; Jľ ?s

1 i—l rs Ch X C u d) 1 X rs CM X 1 u (U 1 X ‘N ?s S*

H . C = í¹ -ľ Σ k 10 X ι a st

1 Ή rs >ι X C u d) 1 X rs CM W 1 u Φ 1 2 x m ³³i u

1 H rs Ch X C O d) 1 X rs CM X 1 O d) 1 s ™ «3*

1 Ή rs Ch x C U Φ 1 X 1 rs CM X 1 O OJ 1 ’C’ CN ?s <*

1 i—l rs Ch x C U φ 1 X rs CM X 1 O d) 1 Σ J? Ý S

1 d) X 1 CM rs ™ 1 ^K n rM υ Y Ch 1 !s X H P >? U W c 1

1 rs X a 1 o x

rs X υ 1 rs X O 1 o x

1 rs X CJ rs 1 X U Q O O X

r-4 Ch X P d) 2

m tí

/—i CH c Φ x CM

r-l >r C Φ x Ps

^4 CH C d) x CM

r—1 >1 C d) x CM

r4 Ch c d) x CM 1 Cm 1 st

i4 >1 c ä) x CM 1 Ús 1 •Sľ

r-{ Ch c ω x CM 1 ω 2 1 ST

r-l >1 C ω x CM 1 d> 2 1

r-l rH C φ x CM 1 d) 2 1 sT

r—i Ch C d) X CM

i-4 >1 c d) x CM

r4 Ch C Φ X CM

r—J Ch C ä) X CM

i—l CH q φ x CM

tí

r4 >1 c Q) X CM

«“í s c Q) X CM

i—4 c OJ x CM

r-4 · >1 c ω x CM

r-1 >1 C 0) X CM 1 fis 1 st

r“4 >1 C d) X CM 1 ŕs 1 sT

i—1 Ch c ä) x CM 1 d) 2 1 st

r4 Ch C d) X CM 1 d) 2 1 ST

r^-4 Ch C tu x CM 1 d) 2 1 sT

r—1 Ch C d) X CM

t—1 >1 c d) x CM

f-H Ch q o x CM

r—1 >•1 c d) x CM

r-4 Ch q Φ x CM

r—f Pí

X O

X . o

X O

X o

X O

x o

X o

x o

xj

cn o r-( 1 K

o r4 r—í 1 M

«—1 i“4 «-H 1 n

CM f“4 (—( 1 M

ΓΩ r-4 f-H 1 H

r4 r~{ J H

in »4 »-4 1 H

ko r«4 t-4 1 H

r- «-4 r*4 1 H

CO r4 r—4 1 H

cn r-4 r-4 I H

o CM r—( 1 H

l“4 CM r-4 I H

CM CM r-4 1 H

S

s

2

Z

2

Z

2

s

2

Z

2

Z

2

m &

n X O o

m X O

Ethyl

n X U

n X O o

m d o

m U O

n 2 CJ

n X O o

n X O

Ethyl

m X O

n X O

o ' X O

o X υ

r> O O

Cl X U O

m t* CJ

n X U o

x

s

2

Z

2

(N dí

n X υ

n X O

Ethyl

j Ethyl

Ethyl

n X O o

n X υ

n X U

m X O

n X O

n X U

n X O

m X O

M X υ

m X O

n »T* O

cn X CJ

n X O

cl X t_> O

<0 &

Methyl

Ethyl

Ethyl i

CM X u 1 o x

(N X o 1 o x

CM X o 1 o x

CM x υ 1 CM X ' υ 1 o x

CM X o 1 o 1 rH >1 N C Q) (Q

t r—| >1 C S ® α> q “ 1 i° S 1 5Γ

1 rH >, N C CM G) X ca u 1 I G) O Σ o 1 •tí·

^zH0 -(HO-OH) -^ZHO-OH

Propyl

m Ä

Phenyl

r-f >1 d ω x X

Phenyl

i Phenyl

Phenyl

j Phenyl j

Phenyl

i—I >1 d Q) X x

Phenyl

<3* Ďí

Phenyl

Phenyl.

rH >M c G) X X

cM >1 c G) X x

Phenyl

Phenyl_

Phenyl

X

OH

HO

x o

HO

OH

HO

1 HO

HO

OH

KJ

1-123

1-124

1-125

1-126 1

1-127

1-128 j

1-129

1-130

1-131

1-132

1-133

tr n «—1 1 H

X—135 1

1-136

1-137

1-138 i

1-139

1-140

1-141

S

2

z

x

Z

2

X

2

z

ro tí

m X O

n 2 CJ O

ri 2 O

Ci X U

H ! 2 O

r-i ¹ 2 O O

n 2 CJ O

m 2 U

H 2 υ

n 2 CJ

H 2 CJ

n 2 CJ

x

2

Z

<N PS

<*> 2 U

m 2 O o

n 2 CJ

M 2 U

n 2 CJ

m 2 O

n 2 CJ

H 2 CJ

m 2 CJ

H 2 CJ

m 2 CJ

ko tí

r~1 >, CL O l-i 2 1 0 w •H

rH >! jz -P 0) 2

rH >1 JZ 4-> W

i-H >1 JZ P W

r—4 >> JZ P OJ 2

1 rH >1 C oj Q) . 2 C U U CL 47 1 1 n ™ Q ° 2 2 O O 1

1 rH X C OJ 0 , 2 -c U u CL 4ľ 1 ¹ o 47 d) 2 2 <J O 1 sr

rH >, 2 P w

rH 2 P d) 2

1 rH >1 G oj ω . 2 c CL 47 ¹ 1 n ⁰⁴<y ° 2 2 υ o 1 ^P

1 rH >1 G 0) 1 g 2 01 Y Ť S 47 0 _υ 1

1 rH >1 C oj d) . ffi 2 U O CL £ 1 1 ŕi ™ CD ^U 2 2 υ o 1 ^3*

1 rH >1 G OJ 1 g 2 01 y ŤS ~ * 0 1 sj*

m tí

rH >. C OJ 2 ÍL

rH >1 C OJ JZ CL 1 d) 2 O 1 H

rH >1 C d) JZ CL 1 d) 2 O 1 •3>

r—( >! C d) JZ CL 1 ω 2 O 1 *3·

»—í ÍH C d) JZ CL 1 ω 2 O 1 -3*

rH >1 C Q) JZ CL 1 Q) 2 O 1 H·

Γ-1 c d) JZ CL 1 d) 2 O 1 >3*

rH >1 G 0) JZ CL 1 d) 2 1 H*

rH >, c d) 2 CL 1 d) 2 1 3¹

rH >1 C d) 2 CL 1 (U 2 1 H

f—i C d) JZ CL 1 CD 2 1 «3·

rH c d) 2 (L

rH G CD 2 CL

tí

rH >, c dl JZ cu

rH s*, c d) 2 ÍL 1 ω 2 O 1 O·

rH c CD JZ CL 1 Q) 2 O 1 3·

rH >, C d) JZ CL 1 Q) 2 O 1 o·

rH >, C cd JZ CL 1 d) 2 O 1 vr

1—i >1 C CD JZ CL 1 Q) 2 O 1 -3¹

rH c d) JZ CL 1 d) 2 O 1 <

rH x G d) 2 CL 1 d) 2 l »3·

rH x G d) 2 CL 1 d) 2 1

(H >1 C 0) 2 CL 1 OJ 2 1 <3·

rH >. c OJ 2 CL 1 CD 2 1 H·

c-H >, c d) 2 CL

rH >1 G CD JZ CL

rH tí

2 O

• XJ

(N •^p i-H 1 H

ΓΟ i-H J W

^3* «θ’ «-Η 1 H

m r—H I HH

LO ’T rH 1 M

Γ- ’O* r—t 1 ►H

CO rH 1 H

σ\ •ςρ rH 1 H

O in rH i H

rH Lf) rH 1 H

CN m 1—1 1 M

m tn rH 1 H

«ςρ m rH i H

2

s

2

CH

T· u

CH

x u

CH

m

r-l X U

m X O

n X CJ

r*i X a CP

CM n X U 2

n X O w

M X u o

M x o

r-i X U o

n S O

Ethyl

Cl X O

n X U ω

n 2 U

r-i X· U o

(*) □2 O

r*l X υ

n X CJ o

Ethyl

x

2

CM Oí

n X O

n X υ o

ro X o

n X U

CM n X O 2

m Sm u

M X u o

m X O o

n X t»

m X CJ

r-i X O

Ethyl

n X CJ o

m X O o

o X U o

n X O

n X υ o

m X O

r-l X CJ

O Cí

1 r—í CM >, X c u Φ 1 x: <n X 2 1 o ω i s í* T 5 'd*

1 rH CM >1 X c o φ 1 X r-J Pm X 1 o Φ 1 s f? ?s

r-l X u I u o o x

Methyl |

Methyl

Ethyl

Methyl

Ethyl

ιΛ oí

Phenyl

’T Cl

Phenyl

PS

OH

x o

HO

OH

»T< o

HO

OH

HO

XJ

1-155

1-156

1-157

1-158

1-159

1-160

1-161

1-162

1-163

*5* kO r-l 1 H

1-165

1-166 1

1-167

1-168

1-169

1-170

1-171

1-172

1-173

1-174

s

Z

z

S

z

M

x o

x u

x α

x u

x o

x u

x υ

x u

x o

m Pi

rd >, x x w

n X U

ΓΌ X o CQ

m d O

n • X O

n X U

m X U o

n X U

n X ¹O

n X O o

ω X . O

m X U o

n X U

n . Ε O

n X O

n X U o

m X O

x

Z

z

Z

z

CM Pi

rd >. x -P H

Ή >1 x P w

m X U o

n X υ o

n X U

n X O o

m X U

n X o

n X U O

n X O

m X O

ro X o

n X O o

m X υ

r) X O o

n X U

1—1 >1 X X w

o Pi

r-d >1 X X W

rd >1 x: -P w

r^-{ >1 x -P u

f—1 >» x -P H

! Propyl

*—I a 0 P d

»-i a 0 K d

fsl X o 1 o x

(N X o 1 o x

(M X u 1 o x

1 O a -Ϊ x ¹ ľ = o ^υx

1 s ™ O x -V k L Ϊ ~ ó ^u x

1 s O x -v x ¹ v * o ^Ux

1 1—) p, >1 X c u Q> 1 X M d X 1 U <U 1 V (N ?s

1 1—1 (M >1 X c u Q) 1 X oi d x 1 o G) 1 z ~ ?s <3·

1 d <M >ι X C o ω i X <N d x 1 o ω i z ™ o Z i u θ'

1 rd cm >1 X C CJ G) 1 X .01 d X 1 O ω i z ™ ?s

in Pi

rd x c ω x λ

r—| >< c ω x d

rd c (U x dl

rd x c (U x d

rd c <u x d

ι—I C G) X d

l—f C Q) X d

d C ω x d

Phenyl j

Phenyl '

d d G) X d

Phenyl _1

rd >! C Q) x d

d >1 c G) X d

Phenyl

fd >1 C 4) X d

fd >1 C Q) X d

’T Pí

rd . >, c G) X d

Phenyl

r-1 >1 c Q) x: d

f-1 >, c w x d

r—í ►. c ω x d

r—1 >! C G) X d

rd >1 C QJ X d

rd. >1 c OJ x d

rd c G) X d

r~t >n C Q) X d

rd >! C Q) X d

rd >1 c Q) X d

rd >n C G) X d

rd >1 c G) X d

d ‘ >, C ω x d

rd >i C G) X d

Phenyl

•H (X

X o

x o

X O

x o

X O

x o

X o

X O

x o

O

lA r* »-< 1 M

Ό r-4 1 H

Γ** r- i—f 1 M

CO r* r—( 1 M

cn r* r-l 1 H

O CO i—f 1 H

CO 1”f 1 H

CN CO r—f 1 H

ΓΌ CO r-1 1 w

CO l—f í M

la a? »—f 1 H

vo CO r—f 1 H

r* CO r4 I H

CO CO T—f 1 M

cn CO r-( t H

o cn »—f 1 K

i—f cn r—f 1 H

3

Z

2

Z

2

Z

z

s

z

X

X u

2 U

2 C,

2 υ

2 U

2 C3

2 U

E o

2 U

2 C3

2 Q

2 U

n tó

n 2 U

r> . x u o

f-l 2 U

t—1 >1 2 P W

<H >, 2 P H

M 2 O

rH >1 2 -P H

r-> 2 U o

f-l 2 U

n 2 C3

Γ7 X u

n 2 C3 O

f-l 2 O

f-l tM U

n S C3

f-l 2 C3

x

Z

z

Z

z

Z

z

Z

z.

Z

(N tí

m 2 U O

n •-r* U

n 2 O O

ί-H rH 2 2 W

m 2 O

m 2 U

m 2 L3

f-l 2 U

f-l 2 O O

n 2 O

Γ-1 2 C3

f-l 2 U

n 2 U

f-l 2 C3

f-l 2 U O

I—I >1 2 P M

n 2 O

n 2 O O

VO tí

1 Γ-l (M >i 2 c u 03 1 2 <n 2 2 1 U 03 . 1 ?5 <Ú*

1 2 (M >i 2 c u 03 1 2 IN 2 2 1 U d) 1 z í* 1 ω «3*

1 2 pj >1 2 c u 03 1 2 in PM 2 1 C3 03 1 S ™ ?s

1 i—1 (N >1 2 C U 03 1 2 in CM 2 1 O 03 1 2 in ?s

1 2 PJ >i 2 C U 03 1 2 in CM 2 1 o 0 1 2 IN ?s H·

PJ 2 O 1 O o o 2

PJ 2 υ 1 L3 o o 2

PI 2 a 1 o o o 2

IN 2 C_3 1 U O O 2

»H >1 2 -P ω s

rH >1 2 2 03 Z

rH >1 2. 2 03 S

rH 2 P W

rH ►, 2 2 W

rH >1 2 2 W

rH >1 2 P W

IM 2 C3 1 IN 2 U 1 C3 O O 2

PJ 2 U 1 fN 2 U 1 U o o 2

ΙΛ tí

i—I >1 c 0) 2 PM

rH >1 c 0) 2 PM

rH c 03 2 CM

«—Ϊ >. C 03 2 CM

rH >1 c 03 2 CM

2 >1 C Q) 2 CM

rH >1 C 03 2 CM

rH >1 c a) 2 CM

i—( ÍH C 03 2 CM

rH >. C 03 2 CM 1 tM 1

4-OMe-Phenyl

rH >1 c 03 2 CM 03 S 1 -3*

H >1 C 0> 2 CM 0) Z 1 -r

1—1 >1 c 03 2 CM 1 03 Z 1 -3·

rH >1 c 03 2 CM 1 03 Z 1

rH x c 0) 2 CM 1 03 Z 1 -3*

rH c 03 2 CM 1 03 Z 1 -31

<—1 >1 c 03 2 CM 1 03 Z 1 NT

*3· tí

rH >1 C 03 2 PM

rH >1 c 03 2 CM

H >1 c 03 2 CM

rH’ >1 C 0) 2 CM

rH >1 c 0) 2 CM

rH >1 c 03 2 CM

f-H >1 c 03 2 CM

rH >1 C 03 2 CM

rH c 03 2 CM 1 ti 1 vj·

4-OMe-Phenyl

rH >1 C 03 2 CM 1 03 Z 1

4-Me-Phenyl

rH >1 C 0) 2 CM 1 03 Z 1 -3·

4-Me-Phenyl

rH >1 C 03 2 CM 1 03 Z 1 -3¹

2 P-i C 03 2 CM 1 0) z 1 -3¹

2

2 O

o

2 O

x o

2 O

o

CM σ\ t—< 1 w

ΓΟ σ\ t-i I H

*53* σ\ r—i 1 M

m σ\ t—< 1 M

tO σ\ rH 1 H

Γ σ\ T—1 1 H

CO 0\ «—i 1 H

ΟΛ ΟΛ r—( I M

O o CM 1 H

rH O CM 1 H

CH O CH 1 K

m o CH 1 H

•53· o CM 1 H

m o CM 1 H

to o CM 1 H

r* o CM 1 H

CO o CM 1 H

σ> o CH 1 H

s

2

2 j 2

2

X

2

s

2

Ph

I CJ

2 O

2 U

2 O

n·* o

2 O

2 U

T“ 5

2 U

2 CJ

2 (J

2 CJ

2 U

2 CJ

m tí

n 2 U

m 2 U

n 2 U

m Út O

n 2 U O

f—4 2 P W

c-i pH 2 P w

r^-<I PH 2 P W

i—I Ph 2 P W

ÍH 2 O

ÍH 2 CJ

CH 2 o

ÍH Čj O

<—4 Ph 2 P ' W

ÍH 2 U

X

ÍH 2 O

n X CJ o

x

2

CH=CH-CH=CH-C

CH=CH—CH=CH—C

2 CJ

x o

CM tí

r-t Ph 2 P W

M 2 U

íh 2 U O

rH >1 2 P W

r-i >1 2 P W

n 2 O

n 2 υ

n 2 O

CH Pm O

CH 2 CJ

i—í PH 2 P W

CH 2 O

ÍH 2 U o

n 22 O

ÍH 2 U

ÍH 2 CJ

Ό tí

CM 2 U 1 CM 2 υ 1 o o o 2

CJ 2 U 1 CM 2 U 1 u o o 2

CM 2 O 1 CM 2 O 1 O o o 2

CM 2 U 1 CM 2 CJ 1 u o o 2

CM 2 CJ 1 CM 2 O 1 O o o 2

CM 2 O 1 CM 2 υ 1 u o o 2

CM 2 U 1 CM 2 O 1 u o o 2

CM 2 U 1 CM 2 U 1 o o o

1 O X CM O 2 ¹ v CM 1 2 — U 2 1 O O 2

1 O u CM _ x ¹ ? CM 1 2 O 2 1 U O 2

1 o 23 CM 2 ¹ V CM 1 2 — U 2 1 O o 2

CM 2 O 1 2 CJ CM CM 2 U 1 O 2

CM 2 O 1 2 O CM CM 2 U 1 O 2

CJ 2 (J 1 2 U CM CM 2 O 1 O 2

CM 2 CJ 1 2 CJ CM CM 2 O 1 O 2

r-4 2 P d)

<H Ph 2 P Q). S

rH Ph 2 P d) S

r-4 PH 2 P d) 2

m tí

rH >1 C Q) JZ 2 1 d) 2 1 MP

Ή PH C dl 2 2

(—í >1 c d) 2 2

r—1 >1 c d) 2 CH

r—4 pH C d) 2 2

P pH C d) 2 2

(—1 >1 C OJ 2 2

r—1 PH C ω 2 Pm

rH pH C d) 2 Pm

r~i PH C d) 2 Pm

i—4 >1 d ω 2 Pm

rH PH tí d) 2 CH

r—M PH tí d) 2 CH

i-H >1 c G) 2 2

rH Ph tí d) 2 2

rH PH C CD 2 2

i—Í Ph C ω f— 2

P Ph C Q) 2 2

P Ph C CD 2 2

*3· tí

Γ-Η >1 c d) JZ CH 1 ω 2 1

P . >i C d) 2 2

r—1 >1 C d) 2 CH

r-Í PH CZ d) 2 CH

r-4 CZ d) 2 2

r-4 >H C ω 2 2

r~4 pH C d) 2 2

í—1 >1 C d) 2 Pm

í—1 PH C dJ 2 Pm

P ?H C d) 2 Pm

i—t Ph C d) 2 Pm

rH Ph C d) 2 Pm

rH Ph C CD 2 2

rH Ph C d) 2 2

i-H Ph c d) 2 2

rH Ph C d) 2 2

rH Ph C OJ 2 2

í—4 PH C d) 2 2

p CH

2 O

K O

2 O

S o

2 O

K O

2 O

>Cj'

o r—< CM 1 M

Í-H r-H CM í H

CM rH CM í H

cn r-H CM 1 w

r—1 CM 1 H

m «—< CM 1 H

kO f—< CM í M

Γ·* i-H CM t M

CO i-H CM í M

CTk f—H CM 1 H

O CM CM 1 H

t-H CM CM 1 H

CM CM CM 1 H

m CM CM 1 H

’zr CM CM 1 M

m CM CM í H

Ό CM CM 1 H

r* CM CM 1 H

CO CM CM 1 w

S

2

z

s

z

2

X

1

x

2

U

5η

o

u

U

O

U

CJ

U

CJ

X

II

2

r—1

1 ’

P

CJ

>1

m

n

m

S

ľ)

m

OCH;

n

m

n

m

.C

x

X

2

X

2

X

2

X

x

X

-P w

u

CJ

U

CJ

P W

CJ

U

O

CJ

o II x

o

x

2

u

o

U 1

CJ 1

CJ

2

u

2

CJ

2

X

o

U

1

CJ

O

CJ

X

O

υ

CJ

2

ÍM

CM

1

U

CJ

2

(M

CM

es

cs

1

11

II

CJ 1

2

o

2

2 O i

2 O I

CJ

U

CJ

1 rs

1 cs

U I

1

X

2

X

cs

CS

es

CM

X

x

2

CJ l

CJ

2

CJ

u

cj

U

1

m X O o

U

CJ

U

O

1

(M X

m 2 O

Sp 2 •P

II 2 U

(N 2 a

(M ρη O

<N 2 CJ

n 2 CJ

Sp 2 P

m 2 CJ

1 o

2 O o

1 o

o

n 2 CJ

W

CO X

rd >1 2 P

r-l Sp 2 P

thyl

r-l Sp 2 p

rP SP Ch 0

,Ρ >1 2 p

P Sp 2 P

rd Sp Cb 0

thyl

Methyl

thyl

(U 2

0) s

M

W

>4 P4

M

a> s

id de

H

W

w

a

W

w .

w

W

rd

r-l

rd

Sp

>1

Sp

>1

Sp

Ϊ>1

Sp

r*l

in

C

c

C

c

C

d

C

c

CZ

0)

Q)

ω

Q)

QJ

(D

QJ

Q)

QJ

Q)

QJ

Q)

QJ

Q)

QJ

Q)

sz

2

r*

2

X

2

p

P

Λ

0«

P

Pi

P

Oj

P

rd ’

rd

1 rd

sp

Sp

SP

Sp

SP

Sp

^1

>1

^1

c

C

c

C

c

C

c

C4

QJ

ú)

QJ

Q)

QJ

Q)

QJ

Q)

QJ

Q)

2

r·

2

CM

P

CM

P

Λ

P

X

2

►r

2

CZ

o

O

o

O

<7S

o

CS

en

tn

kD

r*

00

en

o

r-H

CS

m

S*

m

kO

r*

CO

en

•

CS

en

m

en

m

en

m

en

S¹

n*

*3*

s·

'sr

sľ

TJ*

sr

>u

CS

(S

cs

es

cs

es

cs

CS

cs

cs |

1 w

1 H

1 M

1 w

M

H

K

w

K

H

K

H

Z

z

2

*-4

2

cj

u

>-<

1 x u

CH-

o

CJ

CJ 1

u 1

o-c

CJ 1

u

O

U

O

CJ 1

U 1

CJ 1

1

o

X

II x

o 1

1 n

i CN

1 PN

X X

š s

X 2

x x

x t

x 1

z 1

z

z t

m (X

u Λ čj II

u 1 X u II x

u 1 x o. II x

CN ' X o 1 o

CN X CJ 1 o

CN x CJ 1 o

rt X CJ 1 o

x CJ 1 ct X CJ

x CJ 1 n X CJ

x CJ 1 ÍN x a

x CJ 1 CN x CJ

1 x CJ II z

1 x o II 2

1 X CJ II 2

1 x CJ II 2

CH=CH-

X CJ Δ x CJ

.x Ό Λ υ

u

υ

u

x

s

x

X

x

X

x

o

u

o

CJ

u

CJ

n

m

tn X CJ

PO

PO x CJ

PO

tn X CJ

PO

m X CJ

PO

PO x CJ

PO

CN Pi

OCH;

m X U

OCH;

n X o

x CJ o

tn X CJ

HOO

OCH

x CJ

OCH

x CJ

OCH

CN

ΓΝ

x

CO Pi

Ethyl

Methyl

Ethyl

Methyl

Ethyl

CN X CJ 1 o x

CJ 1 CN x CJ 1 o

CJ 1 CN X CJ 1 o

x

r-Í

r—1

rH

pH

rH

t—1

rH

»—1

rH

>.

>1

Sn

>1

>.

>t

>.

>1

>!

>.

ďí

c

C

c

d

c

G

c

C

c

tó

d)

φ

0)

Φ

φ

Φ

SZ

sz

JZ

x

X

Pt

Pi

Pt

x

r—H

rH

t—1

rH

pH '

rH

i—í

rH

>,

>n

>1

>,

>1

>t

s

>,

Dn

>,

>t

>n

>1

>,

>t

c

C

c

C

c

C

c

Dá

φ

ω

Q)

Φ

r“

JZ

X

x

X

x

X

x

5

X

x

Οι

Pt

Pi

Pt

Pi

x

X

x

X

x

Pá

o

O

o

O

o

O

rH

CN

co

N·

m

tO

r*

CO

c\

o

f-I

CN

co

’ď·

uo

to

r*

CO

σ>

o

•

m

LA

LD

m

to

r*

CN

CN j

H

M

H

S

2

υ 1 2 2 1 2 υ II 2 U

O 1 2 2 1 2 O II 2 U

U 1 2 2 1 2 Ο II 2 Ο

α 1 2 2 1 2 Ο II 2 α

Ο 1 2 2 1 2 Ο II 2 υ

U 1 2 2 1 2 Ο II 2 Ο

O 1 2 2 1 2 U II 2 U

U 1 2 2 1 2 U II 2 U

CJ 1 2 2 1 2 O II 2

O 1 2 2 1 2 O II 2

U 1 2 Z 1 2 O II Z

L> 1 2 2 1 2 ' O II 2

U 1 2 Z 1 2 υ II 2

U 1 2 Z 1 2 O II 2

U 1 2 2 1 2 O II 2

U 1 CM 2 υ 1 CM 2 (J 1 O

U 1 CM 2 O 1 CM 2 U 1 O

O 1 CM 2 U 1 CM 2 U 1 o

υ 1 CM 2 O 1 CM 2 U 1 o

U 1 CM 2 O 1 CM 2 a 1 o

f*) Pi

x

2 υ

2 U

2

CN Pi

n 2 U

f*l 23 U O

ΓΊ 2 Ο

ω 2 U Ο

η 2 υ

η 2 U Ο

ΓΊ 2 U

n 2 O O

n 2 O

ΓΊ 2 U

M 2 υ

ΓΊ 2 O

n 2 O

n 2 U

m 2 U

n 2 O

ΓΊ 2 υ

ΓΊ 2 O

n 2 O

Ό Pi

r—1 >1 2 P Q) Σ

r—( >, 2 P Φ Σ

1-) >1 2 Ρ Φ Σ

1-4 >! 2 Ρ Φ Σ

Ρ 2 Ρ Μ

Γ“4 >, 2 Ρ Μ

CM 2 O 1 o 2

CM 2 U 1 O 2 '

P >Ί 2 P Φ Σ

r-4 >1 2 P H

P >1 CL 0 P CL

CM 2 U 1 CM 2 U 1 O 2

CM 2 U 1 CM 2 U 1 P >1 C Φ 2 CL

CM 2 1 o P 1 >1 J? C 2 φ O 2 l CL ™ 2 O

1 r4 c £ «S CL ¹ E l

P >1 2 P Φ Σ

P >1 2 P W

CM 2 U 1 o 2.

CM 2 U 1 CM 2 tj 1 O 2

CM 2 U 1 CM 2 O 1 P >1 C Φ 2 IL

m Pi

»Η C 0) 2 CL

r-1 >, c φ 2 CL

Ρ >, C φ 2 CL

(Η >1 C φ 2 CL

Ρ >. C Φ 2 (L

Ρ >, C φ 2 IL

r4 >1 c Φ 2 CL

r-1 >1 c Φ 2 CL

i—1 >1 c Φ 2 CL

P >1 c φ 2 IL

r4 >n C Φ 2 CL

r4 c Φ 2 CL

i-4 >1 c Φ 2 CL

r4 >Ί C Φ 2 CL

P >1 C Φ 2 CL

i-4 >1 c Φ c- s

P >M C Φ 2 IL

r-4 ŕd c φ 2 CL

*3* Pi

r—1 c φ 2 CL

/-4 c φ 2 CL

γΗ >1 c φ 2 CL

ι-4 >Ί c φ 2 ÍL

γ-4 >1 c φ 2 CL

r-4 >1 c φ 2 CL

1 p c*l C Φ 2 CL

i-4 >1 c Φ 2 CL

r-4 >1 c Φ 2 CL

i-4 s c φ 2 CL

i-4 c Φ 2 CL

r4 c Φ 2 CL

i-4 >1 C Φ 2 CL

i-4 >1 c Φ 2 CL

P C-l c Φ 2 CL

P >1 C Φ 2 IL

r-4 C 0 r S

c4 >, c Φ 2 IL

i-4 ' >, c Φ 2 CL

ctí

2 O

2 Ο

2 O

*T* o

2 O

xj

r4 r* CN J H

CN Γ CN 1 Η

η Γ* CN 1 Η

*3* Γ- CN 1 Η

m Γ CN 1 w

VO Γ*» CN 1 w

r- r* CN 1 H

CO r- CN 1 H

ΟΊ r* CN 1 H

O CO CN J ŕ-4

f“i CO CN 1 M

CN CO CN 1 H

ΓΩ CO CN I H

«3· 00 CM 1 H

in co CN 1 H

kO co CN 1 H

r* co CN 1 M

co CO CN 1 H

cr» CO CN 1 1-4

O cn CN 1 M

S

z

s

z

Ϊ-Λ

z

>í

u o 1 rs Z O 1 rs Z U

u 1 o 1 rs Z U 1 rs Z O

o 1 o 1 rs Z U 1 rs Z O

o 1 rs Z (J 1 rs Z CJ 1 rs Z CJ

u 1 rs Z CJ 1 rs Z CJ 1 rs Z CJ

CJ 1 rs Z CJ 1 rs Z U 1 rs Z CJ

CJ 1 rs Z CJ 1 rs Z CJ 1 rs Z U

a 1 rs Z O 1 rs Z O 1 tS Z CJ

CJ 1 rs Z CJ 1 rs Z CJ 1 rs Z CJ

z CJ

Z CJ

u

z CJ

z υ

z CJ

m Z CJ o

ΡΊ Z O

m Z CJ

η Z U o

n δ

n Z CJ o

r-l Z CJ

r-l Z O

o Z CJ O

r-l Z CJ

m

x

z

Z

z

S

z

Z

z

(N tí

m Z O

n Z U

m Z CJ

n Z CJ

n Z CJ o

m Z O

m Z CJ o

n Z O

m a

m Z CJ

n Z CJ

n Z CJ o

m Z CJ

o Z CJ o

n Z O

H >. r* Z w

m Z CJ o

m Z CJ

m Z CJ O

t-i Z CJ

H >1 z z w

O PS

rs Z U 1 rs Z O 1 rH >s C <u z Ctí

r—1 >1 <— z ω s

H >1 z z w

H ?H z z H

rH ?H z z H

rtí CH Z z Q) 2

pH >1 Z Z CD 2

rs Z CJ 1 o z

rs Z CJ 1 rs Z CJ 1 o z

rs Z CJ 1 rs Z ^!CJ 1 rtí >1 C o z Ctí

1 r^-· rs >1 Z C cj <D 1 Z rs Ctí z 1 CJ. O 1 Φ J? S ³³ 1 U 4«

H >1 Z Z Q) 2

rH >1 Z Z Φ 2

H >1 Z Z 0) S

H >1 Z Z 0) 2

H >1 r* z Φ 2

H >, z z w

H >1 Z Z H

H z z w

H Ch Z z w

H Ch Z Z W

ΙΛ PS

r—( >1 c <u JZ Ctí

H Ch c Q) Z Ctí

rtí CH C (U z Ctí

H ?H C ω JZ Ctí

rtí >1 C Φ Z Ctí

z >1 c CD Z Ctí

r—I Ch CZ Φ z Ctí

H Ch c Φ Z Ctí

rH Ch c Q) Z Ctí

H x c 0) z (tí

H >1 c Q) Z Ctí

H >1 C φ z Ctí

H >1 C Φ Z Ctí

H CH C (U Z Ctí

H >, c or z Ctí

r-í rH C Φ Z Ctí

H >! C Φ z Ctí

H Ch c φ z Ctí

H >1 C <1> Z Ctí

i—1 Ch c cu z Ctí

N· tí

r-~í >1 c Φ xz Ctí

CH c ω z Ctí

i—í >1 c ω z Ctí

f—1 c ω z Ctí

<—1 CH C Q) Z Ctí

H >1 c ω z Ctí

H >, c OJ z Ctí

pH >, c Q) Z Ctí

rH s c í) z Ctí

H >1 c Φ z Ctí

pH >1 c (U z Ctí

H Ch z z z Ctí ifl Z 1 CN

rH >1 Z Z z Ctí Φ z 1 CN

H >. z z z Ctí ra z 1 CN

rtí rH Z z z Ctí ra z 1 CN

H >1 z z z Ctí ra z 1 CN

H Ch z z z Ctí ra z 1 CN

r—1 Z z z Ctí ra z 1 CN

H Ch Z Z z Ctí ra z 1 CN

H Ch z z z Ctí ra z 1 CN

H Ch z z z Ctí ta z 1 CN

F—4 ctí

T· δ

z o

Z O

z o

Z O

E O

z o

Z o

z o

δ

z o

Z o

z o

Z o

>u

r—1 cn <N 1 H

CN O CN 1 H

m cn CN 1 M

SP cn CN 1 M

m cn CN í hH

KO cn CN i H

cn CN 1 H

CO cn CN 1 IH

<n cn CN 1 H

o o m 1 H

pH O m 1 H

CN O ΓΌ 1 H

H O m 1 H

O m 1 H

m o m 1 H

KO o m 1 H

r- o m 1 H

CO o m 1 H

cn o m 1 H

o pH m 1 H

r—1 pH m 1 H

2

z

Z

2

z

Z

ΪΗ

X υ

X O

X U

x Q

X U

*T* u

x u

x o

x u

X O

ΓΟ Ρί

η X υ

n X O

M x o

n X O

m X U O

m X U o

n X U

ro 32 O

n X U

m X U

c-1 X u o

n X a

en X O

n X O

r-i x O

o X u

X

2

Z

z

Z

ΓΜ Ρί

η X υ

n X O o

n X U

n X O o

M X o o

m X O o

m X U

m Τ’ O O

fO 32 O

M x o o

m X U

C-1 X o

m X U o

m X O

en X U o

\£> Ρί

ι—ϊ >1 a 0 u a

I“í a 0 M a i

(M X u 1 o x

CM X υ 1 o x

CM x υ 1 o x

CM x u 1 CM X u 1 o x

CM X o 1 CM X u 1 o x

CM X υ t CM X o 1 o x

1 r-4 d ™ a 1 tc a

I r-H C K x.5 Λ 'cm ¹ x ΦΟ 1 a

1 r—I >1 C CM <U X X O a i ¹ -P¹o ® tu o z 1 a

1 r-4 >1 C CM (U X x o a i ¹ o ^xtu u z 1 a

á 1 ~ 1 1 Φ CM Z x λ ° a

1 rM -P¹d u x ~ *5 ω k, Z x λ t) a

1 <—* CM >1 X c U ω i X CM a x 1 o O 1 tu z ^E 1 O a

1 i CM >ι X c u Φ 1 X CM a x 1 u O .1 Φ Jľ 5- X I ω a

ιΛ Ρί

rH >1 c φ x Λ

r—t >1 d Q) X a

>1 c (D X a

rH >1 C Φ X a

T—i >c C Φ X a

.—1 >1 d φ x a

»—1 >1 d Φ x a

l“i >1 d Φ X a

i—1 >i d Φ x a

c—1 >1 d Φ x a

r—( >1 d Φ x a

r-l >1 d Φ x a

>1 d Φ X a

Γ—I >1 d φ x a

>1 c ω x a

r—l >1 d Φ x a

Ρί

r—í >1 X x x a (0 z 1 CM

r—f x x x a d 2 1 CM

o •H tn >1 X X a <0 2 1 CM

a •H tn i—1 >i X X a d Z 1 CM

r—t υ •H W »—1 >1 X X a d 2 1 CM

o •H tn r—1 X x a ctí Z 1 CM

o •rl tn <—1 X X a ctí z 1 CM

o •H w r—1 >, X x a ctí z 1 CM

ŕ—1 o •H tn r—1 >1 X X a ctí Z 1 CM

o •H tn r—1 >1 X X a ctí z 1 CM

υ -H tn i—1 >i x x a ctí z 1 CM

u •H tn i—1 >c X x a ctí z 1 CM

O •H tn . r—1 >1 X X a ctí 2 1 CM

o •rl tn c—1 >5 X x a ctí Z 1 CM

o •H tn i—I >1 x x a ctí 2 1 CM

u *ri tn 1—1 X x a ctí 2 1 CM

X

X o

X O

X o

X O

x o

X o

x o

X o

X O

X o

X O

• KJ

OJ f-1 m 1 H

ro i-1 CO I H

rH CO 1 H

m r-H CO I H

vo ι—1 CO 1 H

o»—I CO 1 H

CO r—< CO 1 M

cn t^-i co 1 H

o OJ Γ0 1 M

r-H OJ CO 1 H

04 04 CO 1 M

n OJ co 1 H

OJ CO 1 H

uo OJ CO 1 H

vo OJ CO 1 H

o· OJ CO 1 H

S

z

x CJ

z

s

z

s

z

ro

o X u o

n X U

m X a

m X U o

Cl X U

x

Cl X u o

m X U

x

cl X i ' u ¹ 0

m T· 0

x

m X U

x

ri X 0

x

z

x u

x υ

U l CM x o 1 CM x u 1 Cl X u

u 1 CM x υ 1 CM X υ 1 CM X a

u l CM x υ 1 CM X u 1 CM X o

u 1 CM x D 1 CM X U 1 CM X 0

u 1 CM x u 1 CM X 0 1 CM X O

u 1 CM x u 1 CM x u 1 CM X 0

0 1 CM X υ 1 CM X CJ 1 CM x 0

u 1 CM x u 1 (M x u 1 CJ x 0

u 1 CM x u 1 CM x CJ 1 CM x u

CJ 1 CM x u 1 CM x CJ 1 CM x CJ

CJ 1 CM x CJ 1 CM x CJ 1 CM x CJ

Cí &5

n X U

n X a

m X U o

n X O o

Ô5

1 r-1 CM >1 X C o φ i X CM X X 1 u O ι ω <? *s* X 1 o Oj

1 r—I cm >i X C O φ i X CM X x 1 u O 1 o 4? MC X 1 O Oj

1 r-t γμ >M X c u φ i X CM x x 1 u O I o ~ v X f O Oj

1 ι—t fM 6ί X c u Q) 1 X CJ X x i a o i o ~ y X 1 u Oj

1 r-t cm >1 X C o Φ 1 X CJ X x 1 o O I o 4? MC X 1 O 0.

1 l-l CM >1 X c u Φ 1 X CM X X 1 o O l Φ Jľ y X I υ Oj

t c-ι CM >1 X C u ω i z -V x X 1 o o I o J? 5· x 1 <-> Oj

Λ £ >i® ο υ x a> k S E λ ^υ Oj

Λ « d γ X ~ •c x * 5 O 'cm s ³⁵λ ^υ Oj

Λ « d γ tu ¹x 4? ? 5 <n k. s x λ ° Oj

CM X 0 1 CM X U 1 . 0 x

CM x a 1 CM X u 1 0 x

CM x 0 1 u CM 0 x

CM x CJ 1 CJ CM 0 x

>1 x P (U x

tn Oí

i—1 >1 C OJ x x

t—I >1 C φ x x

rH >1 c Φ x x

rH >M C Φ x x

ip c Φ X x

j—1 >1 C Φ x x

1—t >1 C tu x x

γΗ d 0) x x

(—í >. d tu x x

t—·I >1 d tu x x

1-1 >1 C (U X x

r—1 >1 d tu x x

r—1 >1 d (U x x

>1 C CU x x

r-t C Φ X x

f 05

o. •H tn 1—I >i -P X Oj <a z 1 CM

r““N O H tn r-1 >1 -P X Oj rtj Z 1 CN

υ •H w * r“H >1 P X Oj <0 Z 1 CN

υ •H tn r-t >1 P X Oj ttJ Z 1 CN

r—i o •H tn rH >1 P X Oj «1 Z 1 CN

o •l-t tn r-t >1 P X Oj d z 1 CN

r-^ 0 •r| tn r-l >M P x Qj ctí Z 1 CN

u •P tn 1—1 >1 P x Oj td Z 1 CN

r·—* υ •P tn 1—t >1 P x Oj td z 1 CN

r— 0 •P tn 1—t >1 P x Oj td Z 1 CM

O •P čn rp >. P x Oj CO Z 1 CN

0 •P tn jp >M P x Oj (d Z 1 CN

0 Ή W rH r^l P Ä fX (0 Z 1 OJ

0 •P tn cP >1 P x Oj td Z 1 CN

u •P tn jp >, P x Qj ttJ Z 1 (N

•H X

X O

X o

►r· o

X o

X O

x O

X O

X 0

x 0

X 0

x 0

X 0

x 0

KJ

CO OJ ro 1 M

o OJ ro 1 M

o ro ro 1 M

ro ro 1 M

OJ PO ro 1 n

ro ro ro 1 H

tí¹ ro ro 1 H

uo ro ro 1 H

<0 ro ro 1 M

O* ro ro 1 M

00 ro ro 1 K

σ\ ro ro 1 H

0 ’ď’ ro l H

H ro 1 W

OJ ro 1 H

S

z

Z

z

Z

z

Z

z

n

E

n X a

E

n E υ

d X o

n E O

n E υ o

m E O

n

n E U O

rl E a

r^-» E O

m E U O

m E CJ

n E U

m E O

n E O o

m E a

n E O

n E U

m E U

x

U 1

u 1

O 1

E

X

E

S

E

υ

O

U

u

U

O

o

U

a

U

O

CM

E

U 1

O 1

CN

CM

E

U

O

U

CM

1 CM X u

í CM X u

1 CM X (J

n E υ

n E O O

Ethyl

n E O O

n E U

n E U o

ΡΊ E O O

m E U

r*l E O o

f-> E U O

Ethyl

n E O

ť> E O O

r} E O O

M E O

rl E O O

n E O O

m E U

CM

1 P

E

CM

>,

CM

O

U

E

c

O rz

Í>1

cP >1

/P

r—1

ip

P

Γ—J

>1 X

X

>1 x:

E U 1

E O 1

E U

1 CM

U 1

CJ 1

U 1

Φ G

a

JZ

G

JZ

x

jj

p

1

E

U

O

CU 1

i

(D S

P

-P

P

Q)

<D

OJ

O

o

O

U

fM

CM

E O

Ľ)

W

w

UI

w

s

2

s

E

x

E

1 O

1 o

O E

Φ s

E

1 cu

fp

r-1

r—f

ι-d

(P

fp

P

r—1

P

>-,

>,

>1

>!

>n

>,

>1

>,

>1

>.

>1

>!

>1

í*1

m

G

c

G

C

c

G

c

G

C

G

C

G

c

G

Pi

Q)

a)

Φ

d)

OJ

d)

Φ

d)

ä)

d)

Φ

OJ

Φ

x

JZ

G

x

G

cu

CU

cu

CU

r“^

F—»

1—^

r^-“?

r“i

P“^

o

u

o

u

ϋ

u

o

a

o

O

o

0

u

o

u

•P

•H

P

•P

CO

w

tn

W

u

w

M

W

w

cn

to

n

cn

in

tn

cň

(0

l—»

L—.

*-»

*—*

·—’

·“—*

·*“'

P

r—1

H

Ή

P

M

P

PS

>1

>,

>.

>1

>,

ÍH

>í

>n

>

>,

>1

>,

>!

>1

>,

>.

P

p

P

x

JZ

G

JZ

G

JZ

G

JZ

G

cu

CU

cu

CU

cu

CU

cu

CU

nJ

CÚ

flj

(Ú

tú

<ú

ä

G

<ú

tú

(Ú

G

tú

Íú

d

tú

<Ú

td

tú

fÚ

z

Z

z

Z

z

X I

X

X t

X

X i

X |

x |

X

1 CN

I CN

CN

CM

CN

E

Pi

O

m

’ζΓ

LO

to

r*

CO

O

CN

cn

m

to

r-

CO

cn

O

P

CN

cn

•

•5¹

*□*

'S*

<3*

Ν»

m

tn

in

cn

m

in

tO

to

o

cn

m

ΓΌ

O

m

rn

CO

m

cn

m

m I

m |

m

cn I

cn |

rn 1

cn

I M

1 H

í H

I H

P

H

M

H

P

H

P

H

X

s

x

Z

x

z

x

m Pi

n X U

Γ0 x o o

, n X O

n X U

m X O o

m X O

n X O

i O X U

n X U

n X υ

m X υ o

n X O

x

x o

x u

x o

x υ

x u

x o

X a

x υ

x u

x υ

ΓΜ Pi

n X O o

m X u o

rd x o

m X O o

n X U o

n X O

n X O o

n X O

n X O o

m X O

n X U o

n X υ

ko tí

1 rH >> r. β -E y u 2 ° 1 a

I r—t c £ ^3 a k i x 0) o s 1 a

1 x úľ q υ 1 yS Q) 'rs s x 1 o a

1 x úľ j U ys Φ 'rs S X 1 ^υa

j,= F. y s Φ 'rs 2 x λ ^υa

1 rd rs >< x tí u Φ 1 X cs a x 1 u o I Φ úľ 2 I O a

1 rd rs >1 X tí u Φ 1 X rs a a 1 o o I Φ úľ 2 ³³Ť o a

1« <u y X rs a χ ó v žs a

1 ^x 5y X rs a ob ÓY f S a

1 5y í* ^Mx ó v, f s a

1 úľ r X 5 y í* ⁰⁴ Ó? Φ X f ^U a

1 ^x Sy y £ Ó v f 3 a

1 X rs >d X c υ Φ 1 X rs a x 1 u o 1 o úľ 2 ³³ 1 o a

m Pi

i—1 >, C Φ X a

rH ŕd c 0 ň a

»“I >, c 0) x a

r4 >d c Φ x a

x >1 C Q) X a

1—I c φ x a

rd Sd C OJ x a

rS >1 c Φ x a

r-1 Sd c Φ x a

x Sd c φ x a

x Sd c Φ x a

rH >1 c Φ x a

x >, c φ x a

ττ Pi

U •H W rd S -P jC tí (0 x 1 cm

υ •H W r^-J S +l x a rt 2 1 rs

u rd in · i—í >1 X X a (0 x 1 CM

υ •H m rd >s X x a (0 x 1 CM

o •H ω rd íd X x a (0 x 1 CM

o •rd Iff rd >. X x a (0 x 1 CM

o •rd CO rd >! X X a <0 x 1 CM

u •rd CO rd >1 X X a «3 X 1 CM

o •rd m , x >1 X X a «j x 1 CM

u •H in x >! X x a Ití X 1 x

a •<d W X Sd X X a m x 1 «Ή

υ •H CO X >1 X X a (0 x 1 x

a •rd w · i—1 >1 X X a rfl X 1 x

tí

x o

a o

X o

X O

X o

X O

x o

X o

XJ

*3* vo CO 1 H

m vo co 1 M

vo vo co í M

f^· vo CO 1 H

co vo CO 1 M

σν vo CO 1 M

o r*· co 1 M

r—4 r* CO 1 H

CM r· co 1 H

CO r· CO 1 H

θ’ r* co 1 H

lD r* CO 1 H

vo r* CO 1 H

S

z

Z

z

>4

z

Z

z

Z

z

n tí

o X U

cn X O o

cn X . a

n tí O

cn X U

cn X O

m O

cn X U

cn X O

cn X U

m X O o

cn X υ

cn X U

m X U

cn X O

m X O o

cn X υ

x

CH

CH 1

CH

x υ

tí

n X U o

cn X U o

cn X υ

cn X U o

cn X O

cn X U o

cn X O

m X U o

cn X υ

cn X U o

en X U o

m X O

cn X υ

cn X U o

m X O o

m X O

VD tí

1 i—i CN >1 X c o ω i X CN X x 1 u o I ω J? *7 X 1 O CU

1 r-H CN >1 X C u fl> 1 X CN x x 1 u o t <y 47 Z ^E 1 u CU

1 rH >1 X Jj CN a, x e u rH 1 >o c <D X x

1 rH >Ί X -p CN d) x e o rH 1 >o c OJ x x

CN X o 1 o x

CN X U 1 o x

CN X u 1 CN X υ 1 o x

CN X u 1 CN X O 1 o x

Propyl

Ethyl

Methyl

r-) >1 -P (D Σ

Methyl

m tí

Phenyl

rH c (U x: fu

Phenyl

»□* x

1-Naphtyl [sic]

3,4-Dioxomethylenylphenyl [sic]

X

HO

. OH ! 1

«O

HO

T* o

HO

xJ

1-377

1-378

1-379

1-380

1-381

1-382

1-383

CO rQ I w

1-385

1-386

r*· co CQ I H

1-388

OS CO CQ 1 H

1-390

1-391

1-392

1-393

3

2

t*

2

m Pá

n 2 υ

ro 2 O O

ro 2 U

n X ω

ro 2 υ o

' ro 2 O

to 2 t>

ro 2 U

ro E O

ro E υ

x

CH

CH í

CH

CH |

CH 1

CH

E O

E U

CM Pá

m 2 U O

n E υ o

ro 2 U

ro 2 U O

ro 2 O O

ro 2 υ

ro 2 υ o

ro 2 O

^εΗ00

ro E U

ro 2 U O

^cH0

MO Pá

H >n 2 P (D S

P > 2 P Q) S

Ethyl

C\l 2 a 1 o 2

rs 2 υ 1 o 2

rs 2 U 1 rs 2 U 1 O 2

rs 2 O 1 CS i E U 1 O E

Λ ~ >,= c y -c x u 1 i Q) rs 2 E λ ^υ Or

1 lH 47 1 - 1 1 C 'rs 2 2 λ ° CM

1 i—t rs >o E c υ (U 1 2 rs CM 2 1 o O ι S E V Um i υ Os

ΙΛ Pi

Phenyl

Phenyl í

Phenyl

ST Pá

3,4-Dioxomethylenylphenyl'[sic]

3,4-Dioxomethylenylphenyl (sic]

3,4-Dioxomethylenylphenyl [sic]

3,4-Dioxomethylt enylphenyl (sic]

3,4-Dioxomethy1enylphenyl [sic]

I rP o >1 *Η, 2 tn P — Q) £ >-t 0 >0 X C 0 Φ •rl 2 a cm 1 H sr x - c PO Q)

3,4-Dioxomethylenylphenyl [sic]

3,4-Dioxomethy1enylphenyl [sic]

3,4-Dioxomethylenylphenyl [sic]

3,4-Dioxomethy1enylphenyl [sic]

rH Pi

I HO ;

' OH i

HO

OH

HO

2 O

OH

HO

xj

1-394

1-395

1-396

1-397

1-398

1-399

1-400

1-401

1-402

1-403 J

’C* o ’C* 1 K

m o ’C* 1 H

2	z	2
	2	2
η Ρί	n X υ	m X υ o
x	CH	CH
ΓΝ Ρί	m X U o	n X U o
VO Pi	1 »—1 rsj >5 X c u <U 1 X <N x x 1 u O i tt) 5r* X 1 o Ot	1 c-4 (M >1 X c o <U 1 X ΓΊ x x 1 O O 1 0) Jľ 5* X 1 O Oj
m Pí	Phenyl	Phenyl
’ď* PS	3,4-Dioxomethylenylphenyí [sic]	3,4-Dioxomethylenylphenyl [sic]
i—H Pi	OH	HO
• >o	1-406	r* o 1 H

Príklad 16

Údaje väzieb receptora pre nižšie uvedené zlúčeniny sa merali pomocou vyššie opísaných skúšok väzby.

Výsledky sú znázornené v tabuľke 2.

Tabuľka 2

Údaje väzieb receptora

Zlúčenina/	ET_a [nM/1]	ET₃ [nM/1]
1-3	4	325
1-3 Enanciomer I	0, 85	73
1-3 Enanciomer II	450	>720
1-1	25	950
1-2	3.5	290
I-il	20	14 00
1-12	4	250
1-15	4	540
1-20	5	445

?(/ 43¼

Claims

PATENTOVÉ

NÁROKY

1. Deriváty α-hydroxykarboxylovej kyseliny všeobecného vzorca I

R⁶R⁴

R

I

-CHR²

W

0-(^z X

Ύ(I)

R⁵

R³ v ktorom

R znamená skupinu

O = C - R¹ pričom R¹ má nasledujúce významy

a) vodík;

b) sukcinylimidoxylová skupina;

c) 5-členný heteroaromatický systém, ako je pyrolyl, pyrazolyl, imidazolyl a triazolyl, ktorý je viazaný cez atóm dusíka a ktorý môže niesť jeden alebo dva atómy halogénu alebo · jednu alebo dve C-^-C^-alkylové alebo jednu alebo dve C₁-C₄~alkoxylové skupiny;

d) skupinu (O)_k li

- 0 (CH
2) p' “ s v ktorej k môže znamenať hodnoty 0, 1 a 2, p predQ stavuje hodnoty 1, 2, 3 a 4 a R znamena

C₁-C₄-alkyl, C₃-C₇-cykloalkyl, C₃-Cg-alkenyl, C₃-Cg-alkinyl alebo nesubstituovaný alebo substituovaný fenyl, ktorý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými, napríklad jedným až tromi, z nasledujúcich zvyškov, ako je halogén, nitroskupina, kyanoskupina, C₁-C₄-alkyl, C^-C^j-halogénalkyl, hydroxylová skupina, C₁-C₄~ -alkoxy, C₁-C₄~alkyltio, merkaptoskupina, aminoskupina, C₁-C₄-alkylamino alebo C^-C₄-dialkylamino;

e) R¹ ďalej znamená zvyšok OR¹⁰, kde R¹⁰ predstavuje vodík, katión alkalického kovu, ako je lítium, sodík, draslík, alebo katión kovu alkalickej zeminy, ako je vápnik, horčík a bárium, a fyziologicky prijateľný alkylamóniový ión alebo amóniový ión;

C₃-Cg-^cykloalkyl,

C^-Cg-alkyl,

CH₂-fenyl, ktorý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich zvyškov, ako je halogén, nitroskupina, kyanoskupina, C₁-C₄-alkyl, ^ci“^c4“ -halogénalkyl, hydroxylová skupina, C^-C^-alkoxy, ‘ merkaptoskupina, C₁-C₄~alkyltio, aminoskupina, C₁-C₄-alkylamino, C₁-C₄~dialkylamino;

C₃-Cg-alkenylová alebo C₃-Cg-alkinylová skupina, pričom táto skupina môže niesť jeden až päť atómov halogénu;

R¹⁰ môže ďalej predstavovať fenylový zvyšok, ktorý môže niesť jeden až päť atómov halogénu a/alebo jeden až tri z nasledujúcich zvyškov, ako je nitro63 skupina, kyanoskupina, C^-C^-alkyl, C₁-C₄~halogénalkyl, hydroxylová skupina, C₁-C₄~alkoxy, merkaptoskupina, C₁-C₄-alkyltio, aminoskupina, Cj^-C^^-alkylamino, C₁-C₄-dialkylamino;

5-členný heťeroaromatický systém, ktorý je viazaný cez atóm dusíka a obsahuje jeden až tri atómy dusíka, a ktorý môže niesť jeden alebo dva atómy halogénu a/alebo jeden alebo dva z nasledujúcich zvyškov, ako je C^-C^-alkyl, C-^-C^-halogénalkyl, C₁-C₄-alkoxy, fenyl, C^-C₄~halogénalkoxy a/alebo C₁-C₄-alkyltio;

f) R¹ ďalej predstavuje zvyšok

O

-NH -S-R v ktorom R¹¹ znamená

C₁-C₄-alkyl, C₃-C₆-alkenyl, C₃-C₆-alkinyl, C₃-C₈-cykloalkyl, pričom tieto zvyšky môžu niesť C-^-C^-alkoxylový, C₁-C₄~alkyltio a/alebo fenylový zvyšok;

fenyl, ktorý je nesubstituováný alebo substituovaný;

g) R¹ predstavuje zvyšok

0 II

CH₂- S — R¹²

II o

T 7 11 v ktorom R ma rovnaký význam ako R---¹-;

h) R¹ môže ďalej znamenať

R13

R14 pričom R¹³ a R¹⁴ sú rovnaké alebo rozdielne a majú nasledujúce významy vodík, C-^-Cy-alkyl, C₃-C₇~cykloalkyl, C₃-C₇-alkenyl, C₃-C₇-alkinyl, benzyl, fenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný, alebo R¹³ a R¹⁴ spolu tvoria C₄-C₇-alkenylénový reťazec, ktorý je uzatvorený do kruhu, je nesubstituovaný alebo substituovaný C^-C₄-alkylom a môže obsahovať heteroatóm;

alebo R znamená tetrazol alebo nitril;

W dusík alebo C-NO₂, CH skupinu, ak jeden alebo viac substituentov R², R³, R¹⁵ a/alebo R¹⁶ znamenajú nitroskupinu alebo ak X a/alebo Y predstavujú dusík;

R² je vodík, halogén, C₁-C₄-alkyl, CjL-C^^-halogénalkyl,

C^-C₄-alkoxy, C^-C₄~halogénalkoxy, hydroxylová skupina, merkaptoskupina, CjL-C^alkyltio, nitroskupina, aminoskupina, C^-C₄-alkylamino alebo C^-C₄~ -dialkylamino, kyanoskupina, fenylovú'skupina, prípadne substituovaná jeden až trikrát substituentom ako je halogén, hydroxylová skupina, aminoskupina, mono- alebo dialkyl-ÍC-^-C;^ )-amino, Cj-Cg-alkyl, Ci-C₃-alkoxy, merkaptoskupina alebo C-^-C₃-alkyltio, karboxylová skupina, C₁-C₃~alkylkarboxyl;

päť- alebo šesť-členný heteroaromatický systém obsahujúci jeden až tri atómy dusíka a/alebo jeden atóm síry alebo kyslíka,

R² môže ďalej tvoriť, s priľahlým atómom uhlíka a X, 5- alebo 6-členný alkylénový alebo alkylidénový kruh, z ktorých v každom jeden alebo dva atómy uhlíka môžu byť nahradené heteroatómom, ako je dusík, síra alebo kyslík, a ktorý môže byť substituovaný jedenkrát až trikrát nasledujúcimi zvyškami, ako je halogén, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, merkaptoskupina, -alkyl,

C-^-C-j-halogénalkyl, ^c1~C₃-alkoxy, C₁-C₃-alkyltio, t aminoskupina, C₁-C₃-alkylamino, C₁-C₃~dialkylamino;

X znamená dusík alebo CR¹⁵, pričom R¹⁵ znamená vodík alebo C-^-Cg-alkyl, prípadne substituovaný jedenkrát alebo dvakrát hydroxylovou skupinou alebo karboxylovou skupinou; C-pCg-alkoxy, C-^-Cg-alkyltio, fenyl, benzyl, hydroxylová skupina, merkaptoskupina, nitroskupina, aminoskupina, C^-C^-alkylamino, ^ci^-c4^_-dialkylamino,' kyanoskupina alebo karboxylová skupina;

ďalej môže byť tiež CR¹⁵ pripojený ku R², za vzniku 5- alebo 6-členného kruhu, ako je opísané vyššie, alebo CR¹⁵ môže tvoriť s R³ a jeho priiahlým atómom uhlíka 5- alebo 6-členný alkylénový alebo alkylidénový kruh, pričom v každom môže byť vždy jeden alebo dva atómy uhlíka nahradené dusíkom, kyslíkom alebo sírou, a 5- alebo 6-členný kruh môže byt prípadne substituovaný jedenkrát až trikrát nasledujúcimi _e zvyškami, ako je

ŕ. halogén, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, merkaptoskupina, C₁~C₃-alkyl, C₁~C₃-halogénalkyl, C₁-C₃-alkoxy, C-_L~C₃-alkyltio, aminoskupina, C₁-C₃-alkylamino, C₁-C₃-dialkylamino alebo karboxylová skupina; dusík v 5-člennom kruhu môže tiež byť substituovaný formylovou alebo acetylovou skupinou;

R³ môže mať rovnaké významy ako R², R² a R³ môžu byt rovnaké alebo rozdielne; dalej môže R³ tvoriť spolu s priľahlým atómom uhlíka a s X 5- alebo 6-členný kruh, ako je opísané vyššie; ďalej môže R³ tvoriť spolu s priľahlým atómom ' 'uhlíka a s Y 5- alebo 6-členný alkylénový alebo alkylidénový kruh, pričom v každom môže byt jeden alebo dva atómy uhlíka nahradené dusíkom, kyslíkom alebo sírou; 5- alebo 6-členný kruh môže byť prípadne substituovaný jeden, krát až trikrát nasledujúcimi zvyškami, ako je halogén, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, merkaptoskupina, C^^-Cg-alkyl, C-^-Cg-halogénalkyl, C-^-Cg-alkoxy, Cj-Cg-alkyltio, aminoskupina, C₁-C₃-alkylamino, C-^-Cg-dialkylamino alebo karboxylová skupina; dusík v 5-člennom kruhu môže tiež byt substituovaný formylovou alebo acetylovou skupinou;

Y znamená dusík alebo CR¹⁶, pričom R¹⁶ znamená vodík,

C-_L-C₅-alkyl, C₁-C₅~alkoxy, C-^-Cg-alkyltio, nitroskupinu, fenyl, hydroxylovú skupinu, halogén, kyanoskupinu, aminoskupinu, C₁-C₄-alkylamino,

C₁-C₄-dialkylamino, merkaptoskupinu alebo karboxylovú skupinu; alebo CR¹⁶ tvorí spolu s R³ a jeho priľahlým atómom uhlíka 5- alebo 6-členný kruh, ako je opísané vyššie;

R⁴ znamená fenyl, naftyl, dihydro- alebo tetrahydronaftyl, ktorý môže byť substituovaný jedným alebo t dvoma z nasledujúcich zvyškov, ako je halogén, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, C₁-C₄-alkyl, C₁-C₄-halogénalkyl, ^ci“C₄~ -alkoxy, C₁-C₄-halogénalkoxy, fenoxy, fenyl, C^-C₄-alkyltio, aminoskupina, C-^-C^-alkylamino alebo C₁-C₄-dialkylamino, pričom dva zvyšky priľahlých atómov uhlíka môžu tvoriť spolu s nimi päť- alebo šesť-členný kruh, ktorý je viazaný alkylénovou alebo alkylidénovou skupinou a v ktorom môže byt jedna alebo viac metylénových alebo metylidénových skupín nahradených kyslíkom;

R⁵ môže mat rovnaké významy ako R⁴, pričom R⁴ a R⁵ sú rovnaké alebo rozdielne?

• R znamená vodík, C-^-Cg-alkyl, C₂-Cg-alkenyl alebo

,. Cg-Cg-alkinyl, pričom každý z týchto zvyškov môže byť substituovaný jedenkrát alebo viackrát substituentami, ako je halogén, nitroskupina, kyanoskupina, C-^-C^-alkoxy, hydroxylová skupina, C^^-C^^-alkyltio, merkaptoskupina, C₁-C₄-halogénalkoxy, karboxylová skupina, C₁-C₄~alkylkarboxyl, C₁~C₄-alkylkarbonyl, aminoskupina, C₁-C₄-alkylamino, C₁-C₄-dialkylamino;

päť- alebo šesť-členný heteroaromatický systém, ktorý obsahuje jeden až tri atómy dusíka a/alebo jeden atóm síry alebo kyslíka a ktorý môže niesť jeden až štyri atómy halogénu a/alebo jeden alebo dva z nasledujúcich zvyškov, ako je C₁~C₄-alkyl, C₁-C₄-halogénalkyl, C₁-C₄~alkoxy, C₁-C₄-halogén/ alkoxy, C₁-C₄-alkyltio, fenyl, fenoxy alebo fenylkarbonyl, pričom fenylové zvyšky môžu byť niesť jeden až päť atómov halogénu .a/alebo jeden až tri _b z nasledujúcich zvyškov, ako je Cj-C^-alkyl, Cj-C₄~

-halogénalkyl, C₁-C₄~alkoxy, C₁-C₄-halogénalkoxy r, a/alebo C₁~C₄-alkyltio;

fenyl, naftyl, ktorý môže byť substituovaný jedenkrát alebo viackrát substituentami ako je halogén, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, C₁-C₄-alkoxy, C₁-C₄~alkyl, C₁-C₄~halogénalkyl, C₁-C₄-halogénalkoxy, merkaptoskupina, C₁-C₄-alkyl68 tio, aminoskupina, c₁~C₄-alkylamino, C₁-C₄-dialkylamino alebo fenoxy;

alebo jeden z nasledujúcich zvyškov, ako je

CH₃ och₃

Derivát α-hydroxykarboxylovej kyseliny podľa nároku 1, kde R znamená COOH.
3. Derivát α-hydroxykarboxylovej kyseliny podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde najmenej jeden zo zvyškov R⁴ a R⁵ znamená fenyl.
4. Derivát α-hydroxykarboxylovej kyseliny podľa nároku 3, kde obidva zvyšky R⁴ a R⁵ znamenajú fenyl.
5. Derivát α-hydroxykarboxylovej kyseliny podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R⁶ znamená C-^-Cg-alkyl, nesubstituovaný alebo substituovaný skupinou OH alebo C₁-C₄-alkoxyskupinou.
6. Derivát α-hydroxykarboxylovej kyseliny podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde X znamená CH.
7. Derivát α-hydroxykarboxylovej kyseliny podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde najmenej jeden zo zvyškov W, Y znamená dusík (N).
8. Derivát α-hydroxykarboxylovej kyseliny podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde najmenej jeden zo zvyškov , R³ znamená C^-C^-alkyl.
9. Použitie zlúčenín pódia ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, na prípravu liečiva na liečenie vysokého krvného tlaku, pulmonárnej hypertenzie, akútneho a chronického zlyhania obličiek, chronickej srdcovej nedostatočnosti, cerebrálhej ischémie, restenózy po angioplastike, rakoviny prostaty.
10. Použitie kombinácie zlúčeniny pódia ktoréhokoľvek z nárokov .1 až 8 s inhibítorom renínovo-angiotenzínového systému (RAS).
11. Použitie štruktúrneho fragmentu vzorca (A)

R⁴

R⁶— 0-4-CH-0

R⁵ (A) pričom zvyšky R až R⁶ majú významy uvedené v nároku 1, ako štruktúrneho elementu vo farmaceutický účinnej zlúčenine s antagonizujúcim účinkom endotelínového receptora.