KR20000005369A - 신금-히드록시산유도체,그의제조및용도 - Google Patents

신금-히드록시산유도체,그의제조및용도

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KR20000005369A
KR20000005369A KR1019980708091A KR19980708091A KR20000005369A KR 20000005369 A KR20000005369 A KR 20000005369A KR 1019980708091 A KR1019980708091 A KR 1019980708091A KR 19980708091 A KR19980708091 A KR 19980708091A KR 20000005369 A KR20000005369 A KR 20000005369A
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다크마르 클린게
빌헬름 암베르크
에른스트 바우만
안드레아스 클링
하르트무트 리헤르스
릴리안 웅게르
만프레드 라샤크
스테판 헤르겐뢰데르
사빈 슐트
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스타르크, 카르크
바스프 악티엔게젤샤프트
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Abstract

본 발명은 라디칼들이 명세서에 명시된 바와 같은 하기 화학식의 카르복실산 유도체, 이 화합물의 제조 및 약물로서 이들의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

신규 α-히드록시산 유도체, 그의 제조 및 용도
본 발명은 신규 α-히드록시산 유도체, 그의 제조 및 용도에 관한 것이다.
엔도텔린은 21개의 아미노산으로 이루어진 펩티드이고 합성되어서 혈관 내피에 의하여 방출된다. 엔도텔린은 세가지 이성질형, ET-1, ET-2 및 ET-3으로 존재한다. "엔도텔린" 또는 "ET"는 하기에 엔도텔린의 1 종 또는 모든 이성질형을 의미한다. 엔도텔린은 효능있는 혈관 수축 신경약이고 혈관 긴장 상태에서 가장 큰 효과가 있다. 이 혈관 수축은 엔도텔린과 그의 수용체와 결합에 기인한다는 것이 알려져 있다(Nature, 332, 411-415, 1988; FEBS Letters, 231, 440-444, 1988 및 Biochem. Biophys. Res. Commun., 154, 868-875, 1988).
엔도텔린의 증가된 또는 비정상 방출은 신장 및 대뇌의 말초 혈관에서 끊임없는 수축을 야기하여 질병을 유도할 수 있다. 문헌에 보고된 바와 같이, 엔도텔린은 수맣은 질병에 관련되는데, 고혈압, 심근 경색, 심장 기능부전, 신장 기능부전, 폐동맥고혈압, 레이노(Raynaud) 증후군, 대뇌 혈관 경련, 아테롬성 동맥 경화증, 뇌졸중, 양성 전립선 비대증 및 천식등이 있다(Japan J. Hyperteusion 12, 79(1989), j. Vascular Med. Biology 2, 207(1990), J. Am. Med. Association 264, 2868(1990), Nature 344, 114(1990), N. Engl. J. Med. 322, 205(1989), N, Engl. J. Med. 328 1732(1993), Nephton 66, 373(1994), Stroke 25, 904(1994), Nature 365, 759(1993), J. Mol. Cell. Cardist. 27, A234(1995), Cancer Research 56, 663(1996)).
화학식 A의 화합물은 서류 번호 P 44 36 851.8(p 32, 화합물 I-28)의 유럽 특허 출원에 언급된다. 그러나, 이 화합물은 본 특허 출원에서 언급되는 제조 방법에 의하여 제조될 수는 없다.
R3이 예를 들면, 페닐일 수 있고, R2및 R4가 수소 또는 C1-C4-알킬일 수 있는 경우, 화학식 B의 화합물은 유럽 특허 제0 347 811 B1호에 제초제 활성을 갖는 물질로서 개시된다.
본 발명은 R이 포르밀, 테트라졸, 니트릴, COOH기 또는 COOH로 가수분해 될 수 있는 라디칼인 경우, 화학식 I의 α-히드록시 카르복실산 유도체에 관한 것이다.
상기식에서, R은 예를 들면,
(여기서 R1은
a) 수소이거나,
b) 숙시닐이미독시기이거나,
c) 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴 및 트리아졸릴과 같은 5 원 헤테로방향족 계(이는 질소 원자를 통하여 결합되고 1 개 또는 2 개의 할로겐 원자 또는 1 개 또는 2 개의 C1-C4-알킬 또는 1 개 또는 2 개의 C1-C4-알콕시기를 포함할 수 있음)이거나,
d) R1은 더욱이
(상기식에서, k의 값은 0, 1 및 2라고 가정할 수 있고, p의 값은 1, 2, 3 및 4로 가정할 수 있고, R9은 C1-C4-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C6-알케닐, C3-C6-알키닐 또는 비치환되거나, 또는 1 개 이상 예를 들면, 1 개 내지 3 개의 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, 히드록실, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, 머캅토, 아미노, C1-C4-알킬아미노, C1-C4-디알킬아미노 라디칼에 의하여 치환될 수 있는 치환될 수 있는 페닐임)기이거나,
e) 또한 R1은 라디칼 OR10
(여기서, R10은
수소; 리튬, 나트륨, 칼륨과 같은 알칼리 금속의 양이온; 또는 칼슘, 마그네슘 및 바륨과 같은 알칼리토 금속의 양이온; 및 생리학상 내성의 알킬암모늄 이온 또는 암모늄 이온이거나,
시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸과 같은 C3-C8-시클로알킬,
C1-C8-알킬, 구체적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸과 같은 C1-C4-알킬,
1 개 이상의 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, 히드록실, C1-C4-알콕시, 머캅토, C1-C4-알킬티오, 아미노, C1-C4-알킬아미노, C1-C4-디알킬아미노의 라디칼에 의하여 치환될 수 있는 CH2-페닐,
또한 1 개 내지 5 개의 할로겐 원자를 포함하는 것이 가능한 C3-C6-알케닐 또는 C3-C6-알키닐기이거나,
R10은 더욱이 1개 내지 5개의 할로겐 원자 및(또는) 1개 내지 3개의 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, 히드록실, C1-C4-알콕시, 머캅토, C1-C4-알킬티오, 아미노, C1-C4-알킬아미노, C1-C4-디알킬아미노의 라디칼을 포함할 수 있는 페닐 라디칼일 수 있거나,
질소 원자를 통하여 결합되고 1개 내지 3개의 질소 원자를 포함하며, 1개 또는 2개의 할로겐 원자 및(또는) 1개 또는 2개의 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 페닐 및(또는) C1-C4-알킬티오의 라디칼을 포함할 수 있는 5-원 헤테로방향족계이고, 특히 1-피라졸릴, 3-메틸-1-피라졸릴, 4-메틸-1-피라졸릴, 3,5-디메틸-1-피라졸릴, 3-페닐-1-피라졸릴, 4-페닐-1-피라졸릴, 4-클로로-1-피라졸릴, 4-브로모-1-피라졸릴, 1-이미다졸릴, 1-벤즈이미다졸릴, 1,2,4-트리아졸-1-일, 3-메틸-1,2,4-트리아졸-1-일, 5-메틸-1,2,4-트리아졸-1-일, 1-벤조트리아졸릴, 3,4-디클로로이미다졸-1-일을 언급할 수 있음)이거나,
f) R1은 또한 다음
,
(여기서, R11은 C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, 및(또는) 페닐을 포함할 수 있는 C1-C4-알킬, C3-C6-알케닐, C3-C6-알키닐, C3-C8-시클로알킬이거나; 구체적으로 상기에 언급된 바와 같은 비치환되거나 또는 치환된 페닐임) 라디칼이거나,
g) R1은 다음
,
(여기서, R12은 R11과 동일함) 라디칼이거나,
h) R1은 또한
(여기서, R13및 R14은 동일하거나 또는 다를 수 있고 수소, C1-C7-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-알카닐, C3-C7-알키닐, 벤질, 상기와 같이 비치환되거나 또는 치환된 페닐이거나,
또는 R13및 R14는 함께 고리로 폐쇄되고 C1-C4-알킬로 치환되거나 또는 비치환되고, 예를 들면, 산소, 질소 또는 황과 같은 헤테로 원자를 -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)2-S-(CH2)2-, -CH2-NH-(CH2)2-, -(CH2)2-NH-(CH2)2-로 포함할 수 있는 C4-C7-알킬렌 쇄를 함께 형성함)이다.
다른 치환체들은 다음과 같다.
W는 질소 또는 C-NO2이거나, 더욱이 R2, R3, R15및(또는) R16중 하나 이상의 치환체가 질소기이거나, 또는 X 및(또는) Y가 질소일 경우 W는 CH기일 수 있고,
R2는 수소, 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 히드록실, 머캅토, C1-C4-알킬티오, 니트로, 아미노, C1-C4-알킬아미노 또는 C1-C4-디알킬아미노, 시아노이거나; 또는 할로겐, 히드록실, 아미노, 모노- 또는 디알킬(C1-C3)-아미노, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, 머캅토 또는 C1-C3-알킬티오, 카르복실, C1-C3-알킬카르복실로 1회 내지 3회 임의로 치환되는 페닐이거나,
또는 1개 내지 3개의 질소 원자 및(또는) 1개의 황 또는 산소 원자를 포함하며, 상기에 언급된 바와 같이 1개 내지 3개의 치환체를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로방향족계이거나,
R2는 더욱이 인접 탄소 원자 및 X와 함께, 그 각각의 1개 또는 2개의 탄소 원자가 질소, 황 또는 산소와 같은 헤테로 원자로 치환될 수 있고, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 머캅토, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-알킬티오, 아미노, C1-C3-알킬아미노, 및 C1-C3-디알킬아미노의 라디칼로 1회 내지 3회 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 알킬렌 또는 알킬리덴 고리를 형성할 수 있고,
X는 질소 또는 CR15(여기서, R15는 수소, 니트로이거나, 히드록실, 카르복실 또는 또한 C1-C3-알킬, 히드록실 또는 카르복실로 치환될 수 있는 페닐로 1회 또는 2회 임의로 치환되는 C1-C5-알킬 또는 C2-C5-알케닐이거나, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오, 페닐, 히드록실, 머캅토, 니트로, 아미노, C1-C4-알킬아미노, C1-C4-디알킬아미노, 시아노 또는 카르복실이거나,
CR15가 R2에 결합되어 상기에 언급된 바와 같은 5- 또는 6-원 고리를 제공할 수 있거나, 또는 CR15는 R3및 인접 탄소 원자와 함께 그 각각의 1개 또는 2개의 탄소 원자가 질소, 산소 또는 황으로 치환될 수 있고, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 머캅토, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-알킬티오, 아미노, C1-C3-알킬아미노, C1-C3-디알킬아미노 또는 카르복실의 라디칼로 1회 내지 3회 치환될 수 있고, 5-원 고리 중의 질소가 포르밀 또는 아세틸기로 또한 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 알킬렌 또는 알킬리덴 고리를 형성할 수 있음)이고,
R3은 R2와 동일한 의미를 가질 수 있고, R2및 R3은 동일하거나 또는 다를 수 있으며, R3은 또한 인접 탄소 원자 및 X와 함께 상기에 언급된 바와 같은 5- 또는 6-원 고리를 형성할 수 있고, R3은 또한 인접 탄소 원자 및 Y와 함께 그 각각의 1개 또는 2개의 탄소 원자가 질소, 산소 또는 황으로 치환될 수 있고, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 머캅토, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-알킬티오, 아미노, C1-C3-알킬아미노, C1-C3-디알킬아미노 또는 카르복실의 라디칼로 1회 내지 3회 임의로 치환될 수 있고, 5-원 고리 중의 질소가 또한 포르밀 또는 아세틸기로 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 알킬렌 또는 알킬리덴 고리를 형성하는 것이 가능하고,
Y는 질소 또는 CR16(여기서, R16은 수소, C1-C5-알킬, C1-C5-알콕시, C1-C5-알킬티오, 니트로, 페닐, 히드록실, 할로겐, 시아노, 아미노, C1-C4-알킬아미노, C1-C4-디알킬아미노, 머캅토 또는 카르복실이거나, 또는 CR16은 R3및 인접 탄소 원자와 함께 상기에 언급된 바와 같은 5- 또는 6-원 고리를 형성함)이고,
R4는 하나 이상의 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 페녹시, 페닐, C1-C4-알킬티오, 아미노, C1-C4-알킬아미노 또는 C1-C4-디알킬아미노의 라디칼로 치환될 수 있는 페닐, 나프틸, 디히드로나프틸 또는 테트라히드로나프틸이거나, 인접 탄소 원자 상의 2개의 라디칼은 탄소 원자와 함께 알킬렌 또는 알킬리덴기에 의해 연결되고 그중 하나 이상의 메틸렌 또는 메틸리덴기가 산소, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH=CH-O-, -O-CH2-O-, -O-(CH2)2-O-, -CH=CH-CH2- 또는 -O-CH=CH-O-으로 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 고리를 형성하는 것이 가능하거나,
R4는 예를 들면, 다음
,
라디칼일 수 있거나,
R4는 또한 질소, 황 또는 산소 원자를 포함하고, 1개 또는 2개의 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, 페녹시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-알킬아미노 또는 C1-C4-디알킬아미노 라디칼을 포함할 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로방향족계일 수 있거나,
더욱이, R4및 R5는 직접 결합으로 오르토 위치에서 메틸렌, 에틸렌 또는 에테닐렌기, 산소 또는 황 원자 또는 SO2-, NH- 또는 N-알킬기로 연결되는 페닐기일 수 있다.
R5는 R4와 동일하고, R4및 R5가 동일하거나 또는 다를 수 있다.
R6은 수소, C1-C8-알킬, C2-C8-알케닐 또는 C3-C8-알키닐(이 라디칼의 각각은 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알콕시, 히드록실, C1-C4-알킬티오, 머캅토, C1-C4-할로알콕시, 카르복실, C1-C4-알킬카르복실, C1-C4-알킬카르보닐, 아미노, C1-C4-알킬아미노, C1-C4-디알킬아미노 또는 페닐에 의하여 1회 이상 치환되는 것이 가능함)이거나, 또는 또한 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-할로알콕시, 머캅토, C1-C4-알킬티오, 아미노, C1-C4-알킬아미노, C1-C4-디알킬아미노 또는 페녹시에 의하여 1회 이상 치환되는 것이 가능한 나프틸이거나, R6은 또한 페닐기가 할로겐, 메틸 또는 메톡시에 의하여 1회 또는 2회 치환될 수 있는 페녹시메틸에 의하여 치환되는 C1-C4-알킬이거나,
더욱이 R6은 또한 1개 내지 3개의 질소 원자 및(또는) 1개의 황 또는 산소 원자를 포함하고, 1개 내지 4개의 할로겐 원자 및(또는), 1개 또는 2개의 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알킬티오, 페닐, 페녹시 또는 페닐카르보닐 라디칼(여기서, 페닐 라디칼은 또한 1개 내지 5개의 할로겐 원자 및(또는) 1개 내지 3개의 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 및(또는) C1-C4-알킬티오를 포함할 수 있음)을 포함할 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로방향족계이거나,
또는 다음 중 하나의 라디칼로 치환되는 C1-C8-알킬, C3-C8-알케닐 또는 C3-C8-알키닐 쇄이다.
화합물 및 이를 제조하는 중간물 II는 하나 이상의 비대칭 치환 탄소 원자를 가질 수 있다. 이러한 화합물들은 순수한 거울상이성질체 또는 순수한 부분입체이성질체 또는 그의 혼합물의 형태일 수 있다. 거울상이성질체적으로 순수한 화합물을 활성 물질로서 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명은 더욱이 약물을 제조하기 위한, 구체적으로 엔도텔린 수용체에 대한 억제제를 제조하기 위한 상기에 언급된 아미노산 유도체의 사용에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 치환체가 정해진 의미를 갖는 히드록시산 유도체 II를 화학식 III의 화합물과 반응시킴으로써 제조한다.
(여기서, R17은 할로겐 또는 R18-SO2-, 여기서 R18은 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬 또는 페닐임)
반응은 바람직하게는 적합한 염기, 즉 중간체 II를 제단백하는 염기의 첨가로 실온 내지 용매의 비등점 사이의 온도에서 불활성 희석액 중에서 발생한다.
이러한 용매 또는 희석액의 실례로는 염화될 수 있는 물, 지방족, 지환식 및 방향족 탄화수소가 있는데, 헥산, 시클로헥산, 석유 에테르, 나프타, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 염화 메틸렌, 클로로포름, 4염화 탄소, 염화 에틸렌 및 트리클로로에틸렌, 디이소프로필 에테르, 디부틸 에테르, 프로필렌 옥시드, 디옥산 및 테트라히드로푸란과 같은 에테르, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소프로필 케톤 및 메틸 이소부틸 케톤과 같은 케톤, 아세토니트릴 및 프로피온니트릴과 같은 니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올 및 에틸렌 글리콜과 같은 알콜, 에틸 아세테이트 및 아밀 아세테이트와 같은 에스테르, 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드와 같은 아미드, 디메틸 술폭시드 및 술포란과 같은 술폭시드 및 술폰, 및 피리딘, N-메틸피롤리돈, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논과 같은 환형 우레아와 같은 염기들이 있다. 반응을 바람직하게는 0℃ 내지 용매 또는 용매 혼합물의 비등점의 범위에서 수행할 수 있다.
염기로서 수소화 나트륨, 수소화 칼륨 또는 수소화 칼슘과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속 수소화물, 예로, 탄산 나트륨 또는 탄산 칼륨의 탄산 알칼리 금속과 같은 탄산염, 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속 수산화물, 부틸리튬과 같은 유기 금속 화합물 또는 리튬 디이소프로필아미드 또는 리튬 아미드와 같은 알칼리 금속 아미드, 또는 예로 트리에틸아민, 피리딘, 4-N,N-디메틸아미노피리딘, 이미다졸 또는 디아조비시클로운데칸과 같은 4차 아민을 사용하는 것이 가능하다.
본 발명은 또한 알려지지 않은 화학식 II의 화합물에 관한 것이다. 이들은 공지된 방식으로 제조될 수 있다.
예로, [Ca. J. of Chem. 47 (1969) 1587 이하 참조]에서, K가 할로겐, 토실레이트, 메실레이트 또는 트리플레이트와 같은 이탈기인 경우, 예를 들면, 화학식 IV의 니트릴을 염기 및 화합물 R6-K의 도움으로 알킬화하여 명시된 바와 같은 니트릴 V로 전환시킴으로써 화학식 II의 화합물을 제조할 수 있다.
니트릴 V를 이어서 [Synth. Comm. 19 (1989) 355 이하 참조 또는 J. Am. Chem. Soc. 107 (1985) 4577 이하 참조]에서 개시된 바와 같이 알데히드 VI로 환원시킨다. 사용될 수 있는 환원제는 LiAlH4또는 (n-Bu)2AlH와 같은 금속 수소화물이다.
알데히드 VI을 공지된 방법(예를 들면, [Chem. Pharm. Bull. 37 (1989) 2570-2]에서 개시된 바와 같음)으로 대응하는 시아노히드린 VII으로 전환시킨다.
시아노히드린 VII을 예를 들면, HCl 수용액으로, 또는 알콜 R10OH 중의 HCl 가스를 사용하는 피너(Pinner) 방법에 의한 가수분해로 R이
또는인 경우, α-히드록시 카르복실산 유도체 II로 전환할 수 있다.
화학식 II을 또한 예를 들면, 아질산 나트륨 및 황산 수용액을 사용하는 공지된 방법으로 아미노산 유도체 VIII을 디아조화시키고, 예를 들면, [Synthesis(1987) 478-80]에 기재된 바와 같이 히드록시산 유도체 II로 가수분해함으로써 켜서 제조할 수 있다.
아미노산 유도체 VIII을 예를 들면, [Angew. Chem. Int. Ed. 26 (1987), 557 이하 참조]에 기재된 바와 같이 스트레커(Strecker) 반응으로 알데히드 VI로부터 제조할 수 있다.
게다가, 화합물 VIII은 화합물 IX을 그리나드(Grignard) 화합물 X과 반응시키고, 생성물 XI을 산을 사용하여 [Liebigs Ann. (1977) 1174-1182]에 개시된 바와 유사한 VIII으로 가수분해시킴으로써 제조할 수 있다.
또한 화합물 II를 예를 들면, [Tetrahedron Letters 21 (1975) 1731-4]에 기재된 바와 같이 탈양자화 이후에 산소를 사용하거나, 또는 [J. Org. Chem. 47 (1982) 1775-77]에 기재된 바와 같이 데이비스(Davis') 시약을 사용하여 카르복실산 유도체 XII의 친전자성 산화에 의하여 합성할 수 있다.
화합물 XII을 적합한 포스폰산염 화합물 XIII과 카르보닐 화합물 XIV와 비티히-호너(Wittig-Horner) 반응으로 반응시킴으로써 불포화 화합물 XV를 얻을 수 있다.
이어서 화합물 XV를 [Chem. Ber. 64 (1931) 1493 이하 참조]의 방법에 의하여 3염화 알루미늄과 같은 프리델-크라프츠(Friedel-Crafts) 촉매의 존재하에서 R5-H를 사용하여 카르복실산 유도체 XVI로 전환시킬 수 있다.
화합물 I은 또한 시아노히드린 VII을 화합물 III과 반응시켜 니트릴 XVII를 얻어서 제조할 수 있다.
반응은 바람직하게는 상기에 언급된 적합한 염기를 첨가하여 불활성 용매 중에서 일어난다.
이어서 화합물 XVII를 알콜을 첨가하거나 또는 첨가하지 않고, 예를 들면, 공지된 방식으로 염산 또는 황산과 같은 산과 반응시킴으로써 화합물 I로 전환시킬 수 있다.
화학식 I의 화합물은 전형적인 라세미체 분해에 의하여 또는 거울상 선택적 합성(예로, Pure Appl. Chem., 55 (1983) 1799 이하 참조; Helv. Chim. Acta, 71 (1988) 224 이하 참조; J. Am. Chem. Soc, 110 (1988) 1547-1557; Chem. Eng. News (1989) 25-27)에 의하여 거울상 이성질체적으로 순수하고, 적절하다면, 부분 입체 이성질체적으로 순수한 형태로 제조될 수 있는, 거울상 이성질체 화합물 II로부터 출발하여 이러한 화합물 II를 상기의 III과 반응시켜 거울상 이성질체적으로 순수한 형태로 얻을 수 있다. 화학식 I의 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물을 얻는 다른 가능성은 브루신, 스트리키닌, 퀴닌, 퀴니딘, 킨코니딘, 킨코닌, 요힘빈, 모르핀, 디히드로아비에틸아민, 에페드린 (-), (+), 디옥시페드린 (+), (-), 트레오-2-아미노-1-(p-니트로페닐)-1,3-프로판디올 (+), (-), 트레오-2-(N,N-디메틸아미노)-1-(p-니트로-페닐)-1,3-프로판디올 (+), (-) 트레오-2-아미노-1-페닐-1,3-프로판디올 (+), (-), α-메틸벤질아민 (+), (-), α-(1-나프틸)에틸아민 (+), (-), α-(2-나프틸)에틸아민 (+), (-), 아미노메틸피논, N,N-디메틸-1-페닐에틸아민, N-메틸-1-페닐에틸아민, 4-니트로페닐에틸아민, 모조 에페드린, 노르에페드린, 노르모조에페드린, 아미노산 유도체 및 펩티드 유도체와 같은 적합한 거울상 이성질체적으로 순수한 염기를 사용하는 라세미체 또는 부분 입체 이성질체 화합물 I의 전형적인 라세미체 분해법이다.
순수한 거울상 이성질체 및 순수한 부분 입체 이성질체 또는 그의 혼합물로서, 화학식 I의 바람직한 화합물은 치환체들이 다음과 같은 경우이다.
R은 카르복실산, 카르복실산 염 또는 상기에 명시된 바와 같이 카르복실산으로 가수분해될 수 있는 기이다.
W는 질소 또는 C-NO2이고,
X는 질소 또는 CR15(여기서, R15가 수소, 니트로이거나, 히드록실, 카르복실 또는 또한 C1-C3-알킬, 히드록실 또는 카르복실로 치환될 수 있는 페닐로 임의로 치환되는 C1-C5-알킬 또는 C1-C5-알케닐이거나, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, 히드록실, 니트로, 아미노, 시아노 또는 카르복실이거나, 또는 CR15는 R2및 인접 탄소 원자와 함께 1개 또는 2개의 탄소 원자가 질소, 산소 또는 황과 같은 헤테로 원자로 치환될 수 있고, C1-C3-알킬 또는 C1-C3-알콕시기로 1회 또는 2회 치환될 수 있고, 5-원 고리 중의 질소가 CHO 또는 COCH3기로 또한 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 알킬렌 또는 알킬리덴 고리를 형성함)이고,
R2는 수소, 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, 니트로, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노 또는 시아노이거나; R2는 또한 인접 탄소 원자 및 X와 함께 상기에 언급된 바와 같은 5- 또는 6-원 고리를 형성할 수 있고;
R3은 수소, 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알킬티오, 니트로, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노 또는 시아노이거나; R3은 또한 인접 탄소 원자 및 Y와 함께 1개 또는 2개의 탄소 원자가 질소, 산소 또는 황으로 치환될 수 있고, C1-C3-알킬 또는 C1-C3-알콕시기로 1회 내지 2회 치환될 수 있고, 5-원 고리 중의 질소가 포르밀 또는 아세틸기로 또한 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 알킬렌 또는 알킬리덴 고리를 형성할 수 있고;
Y는 질소 또는 CR16(여기서, R16은 수소, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-알킬티오, 니트로, 할로겐, 시아노, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노 또는 카르복실이거나, 또는 CR16은 R3및 그의 인접 탄소 원자와 함께 상기에 언급된 바와 같은 5- 또는 6-원 고리를 형성함)이고;
R4는 하나 이상의 할로겐, 히드록실, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오 또는 페닐로 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸이고, 방향족 시스템은 추가로 독점적으로 또는 상기에 언급된 라디칼에 더하여, 함께 1,3-디옥소메틸렌 또는 1,4-디옥소에틸렌기를 나타내는 인접 탄소 원자 상의 2개의 라디칼로 치환되어 인접 탄소와 함께 개별적으로 5- 또는 6-원 고리를 형성할 수 있거나;
더욱이, R4및 R5는 오르토 위치에서 직접 결합으로 메틸렌, 에틸렌 또는 에테닐렌기, 또는 산소 또는 황 원자로 함께 연결되는 페닐기일 수 있고;
R5는 R4와 동일하고, R4및 R5가 동일하거나 또는 다를 수 있고;
R6은 수소, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐 또는 C3-C6-알키닐(이 라디칼의 각각은 할로겐, 시아노, C1-C3-알콕시, 히드록실, C1-C3-알킬티오, 머캅토, C1-C3-할로알콕시, 카르복실, C1-C3-알킬카르복실 또는 페닐에 의하여 1회 내지 3회 치환되는 것이 가능함)이거나, 또는 할로겐, 시아노, 히드록실, C1-C3-알콕시, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C3-할로알콕시, 머캅토, C1-C3-알킬티오, 페닐 또는 페녹시에 의하여 또한 1회 내지 3회 치환될 수 있는 나프틸이거나, 또는, 독점적으로 또는 상기에 언급된 라디칼에 더하여, 인접 탄소 원자 상의 2개의 라디칼은 함께 1,3-디옥소메틸렌 또는 1,4-디옥소에틸렌기를 나타낼 수 있고, R6은 또한 페닐기가 메틸, 메톡시 또는 할로겐에 의하여 치환되는 페닐메톡시메틸, -에틸 또는 -프로필기일 수 있다.
순수한 거울상 이성질체 및 순수한 부분 입체 이성질체 또는 그의 혼합물로서, 화학식 I의 특히 바람직한 화합물은 치환체들이 다음과 같을 경우이다.
R은 카르복실산, 카르복실산 염 또는 상기에 명시된 바와 같이 카르복실산으로 가수분해될 수 있는 기이고;
W는 질소이고;
X는 질소 또는 CR15(여기서, R15는 수소이거나, 히드록실, 카르복실 또는 또한 C1-C3-알킬, 히드록실 또는 카르복실로 치환되는 페닐로 임의로 치환되는 C1-C5-알킬 또는 C1-C5-알케닐이거나, C1-C3-알콕시, C1-C3-알킬티오, 히드록실, 시아노 또는 카르복실이거나, 또는 CR15는 R3및 인접 탄소 원자와 함께 1개의 탄소 원자가 산소로 치환될 수 있고, 메톡시 또는 메틸기로 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 알킬렌 또는 알킬리덴 고리를 형성하는데; 예를 들면, 5- 또는 6-원 알킬렌 및 알킬리덴 고리는 다음 구조를 가질 수 있고;
R2는 수소, 염소, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 니트로, 메톡시, 에톡시, 메틸머캅토, 아미노, 디메틸아미노, 메틸아미노이거나; R2는 또한 인접 탄소 원자 및 X와 함께 상기에 명시된 바와 같은 5- 또는 6-원 고리를 형성할 수 있고;
R3은 수소, 염소, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 니트로, 메톡시, 에톡시, 메틸머캅토, 아미노, 메틸아미노 또는 디메틸아미노이거나;
R3은 또한 Y와 함께 1개 또는 2개의 탄소 원자가 질소 또는 산소로 치환될 수 있고, 메틸 또는 메톡시기로 치환될 수 있는 5-또는 6-원 알킬렌 또는 알킬리덴을 형성할 수 있는데; 이러한 알킬렌 또는 알킬리덴 고리의 예로는
이 있고,
Y는 질소 또는 CR16(여기서, R16은 수소, 니트로, 메틸, 에틸, 염소 또는 시아노이거나, CR16은 R3및 인접 탄소 원자와 함께 상기에 언급된 바와 같은 5- 또는 6-원 고리를 형성함)이고,
R4는 1개 또는 2개의 할로겐, 히드록실, 메톡시, 에톡시, C1-C3-알킬, 트리플루오로메틸, 메틸머캅토, 에틸머캅토 또는 페닐 라디칼을 포함하는 페닐이고; 또한 2개의 치환체가 독점적으로 또는 다른 치환체에 더하여 디옥소메틸렌기를 나타내는 것이 가능하고; 이러한 R4를 나타내는 기의 실례들은
이거나;
또한, R4및 R5는 오르토 위치에서 직접 결합으로 메틸렌, 에틸렌기로 연결되는 페닐기일 수 있고;
R5는 R4와 동일하고, R4및 R5가 동일하거나 또는 다를 수 있고,
R6은 수소, C1-C6-알킬 또는 C3-C6-알케닐(이 라디칼의 각각은 염소, 시아노, 히드록실, 카르복실, 메톡시, 에톡시, 메틸머캅토, 메틸카르복실, 페닐메톡시, p-메틸페닐메톡시, p-메톡시페닐메톡시, p-플루오르페닐메톡시 또는 페닐에 의하여 1회 내지 2회 치환되는 것이 가능함)이고, 이는 염소, 플루오로, 시아노, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메틸머캅토, 페닐 또는 페녹시에 의하여 1회 내지 2회 치환될 수 있고, 또는, 상기에 언급된 라디칼에 독점적으로 또는 이에 더하여, 인접 탄소 원자 상의 2개의 라디칼이 1,3-디옥소메틸렌기를 나타낸다. 본 발명의 화합물은 고혈압, 폐고혈압, 심근 경색, 협심증 폐병, 급성 신장 기능부전, 신장 기증 부전, 대뇌 혈관 경련, 대뇌 허혈증, 지주막 출혈, 편두통, 천식, 아테롬성 경화증, 내독소 쇼크, 내독소 유발 장기 기능부전, 혈관내 응고, 혈관 형성술후의 재협착, 양성 전립선 비후증, 또는 허혈증, 또는 중독에 의한 고혈압 또는 신장 기능부전 치료와 암 구체적으로 전립선암 및 피부암 치료에 신규한 치료 가능성을 제공한다.
본 발명의 화합물은 다음 시험에서 양호한 효과를 나타낼 수 있다.
수용체 결합 연구
클로닝된 인간 ETA수용체-발현 CHO 세포 및 ETA수용체와 비교했을 때60% 이상의 ETB가 존재하는 기니아 피그 소뇌 막을 결합 연구에 사용하였다.
막 제제
ETA수용체-발현 CHO 세포를, 10% 우태아 혈청, 1% 글루타민, 100 E/㎖ 페니실린 및 0.2% 스트렙토마이신(미국 메릴랜드주 게터스버그 소재, Gibco BRL 제품)을 포함하는 F12배지에서 배양하였다. 48 시간 후에 세포를 PBS로 세척한 후, 0.05% 트립신-함유 PBS와 5 분 동안 배양하였다. F12배지를 중화시킨 후, 300 x g에서 원심분리하여 세포를 모았다. 세포를 용해(lyze)시킨 후 침전물을 용해 완충제(5 mM Tris-HCl, pH 7.4의 10 % 글리세롤)로 짧게 세척한 후, 이어서 107세포/㎖ 농도의 용해 완충제에서 30 분간 4 ℃에서 배양하였다. 막을 20,000 x g에서 10 분간 원심분리하고, 침전물을 액체 질소에 보관하였다.
포터-엘베젬(Potter-Elvejhem) 균질화기로 기니아 피그 소뇌를 균질화하고, 1000 x g에서 10 분 동안의 시차 원심분리와, 20,000 x g에서 10 분동안의 반복적인 상층액 원심분리로 수득하였다.
결합 분석
ETA및ETB수용체 결합 분석을 하기 위해, 분석 혼합물당 50 ㎍의 단백질의 농도로 배양용 완충제(50 mM tris-HCl, pH 7.4인 5 mM MnCl2, 40 ㎍/㎖ 바시트라신 및 0.2% BSA)에 막을 현탁시키고, 시험 물질의 존재 및 부재하에서 25 pM [125 I]-ET1(ETA수용체 분석) 또는 25 pM [125 I]-RZ3(ETB수용체 분석)와 함께 배양하였다. 비특이적 결합은 10-7M ET1을 사용하여 측정하였다. 30 분 후에, 스카트론(Skatron) 세포 수집기(노르웨이 라이어 소재, Skatron 제품)의 GF/B 유리 섬유 필터(영국 소재, Whatman 제품)로 여과를 수행하여 유리 및 결합 방사성리간드를 분리하고, 필터를 빙냉된 pH 7.4의 0.2% BSA가 포함된 tris-HCl 완충제로 세척하였다. 필터에 모인 방사능을 팩카드(Packard) 2200 CA 액체 신틸레이션 카운터(scintillation counter)로 측정하였다.
엔도텔린 수용체(서브타입 A) 길항제 탐구용 생체외 기능 분석 시스템
이러한 분석 시스템은 엔도텔린 수용체에 대한 기능성, 세포 근거 분석이다. 임의의 세포가 엔도텔린 I(ET1)에 의하여 자극을 받을 때, 세포 내부 칼슘 농도가 증가되는 것이 관찰된다. 이러한 증가는 칼슘-민감 염료로 염색된 무손상 세포를 사용하여 측정할 수 있다.
내생 엔도텔린 수용체의 서브타입 A가 관찰되는, 쥐로부터 분리한 1-섬유아세포를 형광 염료인 푸라 2-안(Fura 2-an)으로 다음과 같이 염색하였다: 트립신 처리한 후, 세포를 완충제 A(120 mM NaCl, 5 mM KCl, 1.5 mM MgCl2, 1 mM CaCl2, 25 mM HEPES, 10 mM 글루코스, pH 7.4)에 2 x 106/㎖의 농도가 되도록 재현탁시키고 푸라 2-암 (2 μM), 플루로닉스(Pluronics) F-127 (0.04%) 및 DMSO (0.2%)와 함께 온도가 37 ℃인 어두운 곳에서 30 분 동안 배양하였다. 이어서 세포를 완충제 A로 2 회 세척하고 2 x 106/㎖의 농도로 재현탁하였다.
2 x 105세포 /㎖의 형광 시그날은 Ex/Em 380/510으로 30 ℃에서 연속으로 기록되었다. 3 분간 배양 후에, 시험 물질 및 세포에 대한 ET1 형광 최대 변화를 측정하였다. 앞의 시험 물질을 첨가하지 않은 ET1에 대한 세포의 반응을 대조구로 사용하였고 100%에 해당 하는 것으로 하였다.
ET 길항제의 생체내 시험
중량이 250 내지 300 g인 수컷 SD 쥐를 아모바르비탈로 마취시키고, 인공적으로 환기, 미주신경절단 및 뇌척수천자를 하였다. 경동맥의 동맥 및 경정맥에 카테테르를 삽입하였다.
대조구 동물에서는, 1 ㎍/㎏ ET1을 정맥내 투여하게 되면 혈압이 현저히 증가하여 오랜 기간 증가 상태가 지속되었다.
ET1을 투여하기 5 분전에 시험 화합물(1 ㎖/㎏)을 시험 동물에 정맥 주사하였다. ET-길항적 특성을 측정하기 위하여, 시험 동물에서의 혈압 상승을 대조구 동물의 경우와 비교하였다.
생쥐의 엔도텔린-1 유도 "급"사
본 시험의 원리는 생쥐에 있어서 엔도텔린에 의한 관상동맥 혈관의 수축으로 유도되는 것으로 보이는 급심장사를 엔도텔린 수용체 길항제로 전처리함으로써 억제하는 것이다. 체중(㎏)당 5㎖ 부피로 엔도텔린 10 nmol/㎏을 정맥내 주사하면 수 분 이내에 동물의 죽음을 초래한다.
소군 동물의 각각의 경우에 엔도텔린-1의 치사 용량을 조사하였다. 시험 물질을 정맥 투여하는 경우에, 참고군에서 치명적이었던 엔도텔린-1 주사는 보통 그로부터 5 분후에 행하였다. 다른 투여 방법으로 투여 전 시간을 적당하게는 수 시간까지 증가시켰다.
생존률을 기록하고, 24 시간 이상 동안의 시험 동물 50%의 엔도텔린-유도 심장사를 예방하는 효용량(ED 50)을 결정하였다.
혈관에 대한 엔도텔린 수용체 길항제의 기능 시험
2 g의 초기 장력을 가하고 pH 7.3 내지 7.4인 37 ℃의 크렙스-헨셀레이트(Krebs-Henseleit)용액에서 1 시간 동안의 이완 과정 후에, 토끼 대동맥 조각은 먼저 K+로 수축이 유도되었다. 세척한 후, 엔도텔린 용량-효과 플롯을 최대까지 작성하였다.
엔도텔린 용량-효과 플롯이 시작되기 15 분 전에 동일한 혈관의 다른 제형에 잠정적인 엔도텔린 길항제를 투여하였다. 엔도텔린의 효과를 K+-유도 수축의 %로 서 계산하였다. 유효한 엔도텔린 길항제는 엔도텔린 용량-효과 플롯의 오른쪽으로의 이동을 초래한다.
본 발명에 따른 화합물은 경구 또는 비경구(피하, 정맥, 근육내, 복강내)의 통상적인 방법으로 투여할 수 있다. 비인두 공간으로 증기 또는 스프레이로도 투여할 수 있다.
용량은 환자의 나이, 질환 및 체중과 투여 방법에 따라 다르다. 활성 물질의 1일 용량은, 일반적으로, 경구 투여시 체중의 약 0.5 내지 50 ㎎/㎏이고, 비경구 투여시 체중의 약 0.1 내지 10 ㎎/㎏이다.
신규 화합물은 통상적인 고체 또는 액체 제약 형태, 예를 들어 코팅 되지 않거나, 또는 (필름으로) 코팅된 정제, 캡슐, 분말, 과립, 좌제, 용액, 연고, 크림 또는 스프레이로 사용할 수 있다. 이들은 통상적인 방법으로 제조된다. 활성 물질은 이러한 목적을 위해, 정제 결합제, 부피조정제, 방부제, 정제 붕해제, 유동 조절제, 가소제, 습윤제, 분산매, 유화제, 용매, 서방제, 산화방지제 및(또는) 추진용 가스와 같은 통상적인 제약 보조물로 가공처리된다 ([H. Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991]을 참조). 이러한 방법으로 얻은 투여 형태는 보통 0.1 내지 90 중량%의 활성 물질을 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 Ⅰ의 화합물과 레닌-앤지오텐신계 (RAS)의 억제제와의 배합물에 관한 것이다. RAS 억제제는 예를 들면, 유럽 특허 제634 175호에 개시되어 있다.
본 발명에 따른 배합물은 화학식 I의 화합물이 또한 그들 단독으로 효능을 나타내는, 특히 고혈압 및 만성 심장 기능부전에 대한 질병을 치료하는 데 적합하다.
본 발명은 또한 화학식 A의 구조적 단편의 용도에 관한 것이다.
여기서, R-R6은 엔도텔린 수용체-길항 활성을 갖는 제약상 활성 화합물의 구조 부재로서, 화학식 I의 화합물에 대하여 상기에 명시된 바와 같다.
합성 실시예
<실시예 1>
2,2-디페닐프로피온알
2,2-디페닐프로피온니트릴 50.0 g(0.241 mol)을 무수 디에틸 에테르 200 ml 중에 용해시키고, 에테르 중의 LiAlH41 몰 용액 74.2 ml를 적가한다. 이어서 혼합물을 1 시간 동안 환류하고 16 시간 동안 실온에서 교반시킨다.
이어서 물 29 ml를 가하고, 유기상을 분리 제거하고, 수성상을 에테르로 추출한다. 배합된 유기상들을 MgSO4로 건조하고, 용매를 감압하에서 제거한다. 유성 조 생성물 52.1 g을 얻고 즉시 추가 반응 시킨다.
<실시예 2>
2-히드록시-3,3-디페닐부티로니트릴
2,2-디페닐프로피온니트릴 42.3 g(0.201 mol)을 THF 230 ml 중에 용해시키고, p-톨루엔술폰산 41.4 g(0.217 mol)을 가한다. 이어서 물 60 ml 중의 KCN 14.09 g(0.217 mol)을 적가한다. 이어서 혼합물을 3 시간 동안 40℃에서 가열한다. 반응 혼합물을 감압하에서 약 30 %로 농축시키고, 물 중에 용해시키고 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 배합된 유기상들을 2아황산 나트륨 용액으로 2회 세척하고, MgSO4로 건조하고 감압하에서 농축시킨다. 조 생성물을 n-헵탄/에틸 아세테이트(20:1)로 실리카 겔 상 크로마토그래프시킨다. 2-히드록시-3,3-디페닐부티로니트릴 41.2 g(86 %)을 얻는다.
1H-NMR[CDCl3],
δ = 1.9 (s, 3H); 2.7 (d, 1H); 5.1 (d, 1H); 7.2-7.4 (m, 10H)
<실시예 3>
에틸 2-히드록시-3,3-디페닐부티레이트
2-히드록시-3,3-디페닐부티로니트릴 1.0 g(4.2 mmol)을 에탄올 10 ml 중에 용해시키고, 농축 HCl 10 ml를 가한다. 혼합물을 24 시간 동안 환류시키고, 이어서 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 물 중에 용해시키고 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 배합된 유기상들을 10 % NaOH로 세척하고, MgSO4로 건조하고 감압하에서 농축시킨다. 생성물 0.8 g(67 %)를 얻는다.
1H-NMR[CDCl3],
δ = 0.9 (t, 3H); 1.8 (s, 3H); 3.0 (d, 1H); 3.9 (q, 2H); 5.0 (d, 1H); 7.1-7.4 (m, 10H)
<실시예 4>
2-히드록시-3,3-디페닐부티르아미드
2-히드록시-3,3-디페닐부티로니트릴 10.0 g(4.22 mmol)을 메탄올(무수) 500 ml 중에 용해시키고, 5-10℃에서 HCl을 3 시간 동안 통과시킨다. 이어서 혼합물을 5℃에서 3 시간 동안 및 실온에서 16 시간 동안 교반시킨다. 이어서 6 몰 HCl 200 ml를 가하고 혼합물을 감압하에서 건조할 때까지 증발시킨다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/헵탄 혼합물로부터 재결정시킨다. 2-히드록시-3,3-디헤닐부티르아미드 2.5 g(23 %)를 백색 고체로 얻는다.
<실시예 5>
에틸 2-히드록시-3,3-디페닐부티레이트
2-히드록시-3,3-디페닐부티르아미드 2.15 g(8.4 mmol)을 에탄올 15 ml 중에 용해시키고 농축 HCl 15 ml를 가하고 혼합물을 40 시간 동안 환류시킨다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 물 중에 용해시킨다. 수성상을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하고 배합된 유기상을 10 % 수산화 나트륨 용액으로 2회 세척한다. MgSO4로 건조하고 감압하에서 용매를 제거하여 에틸 2-히드록시-3,3-디페닐부티레이트 1.75 g(73 %)를 얻는다.
<실시예 6>
2-히드록시-3,3-디페닐부티르산
에틸 2-히드록시-3,3-디페닐부티레이트 1.75 g(6.2 mmol)을 THF 10 ml 중에 용해시키고, 물 6 ml 중의 LiOH 0.23 g(9.3 mmol) 용액을 가한다. 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 및 4 시간 동안 40℃에서 교반시킨다. 혼합물을 이어서 감압하에서 농축시키고, 물 중에 용해시키고 에틸 아세테이트로 세척한다. 이어서 HCl로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 배합된 에틸 아세테이트 상들을 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압하에서 제거한다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH(2:1)로 실리카 겔 상 크로마토그래프 시킨다. 2-히드록시-3,3-디페닐부티르산 0.80 g(50 %)을 얻는다.
1H-NMR[DMSO-d6],
δ = 1.75 (s, 3H); 4.85 (s, 1H); 5.5 (s, broad, 1H); 7.1-7.4 (m, 10H), 12.2 (s, broad, 1H)
<실시예 7>
2-(4,6-디메틸-2-피리미디닐옥시)-3,3-디페닐부티르산
NaH 0.29 g(9.5 mmol)을 DMF 중에 도입하고, 질소 하에서, DMF 3 ml 중에 2-히드록시-3,3-디페닐부티르산 0.80 g(3.15 mmol)을 가한다. 30 분 동안 실온에서 교반시킨 이후에, DMF 4 ml 중의 4,6-디메틸-1,2-클로로-피리미딘 0.45 g(3.15 mmol)을 가하고, 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반시킨다. 용매를 감압하에서 제거한 이후에, 잔류물을 물 중에 용해시키고, HCl로 산성화하고 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 배합된 유기상들을 MgSO4로 건조하고, 용매를 감압하에서 제거한다. 잔류물을 CH2Cl2/메탄올(10:1)로 실리카 겔 상 크로마토그래프 시킨다.
융점 225-230℃의 2-(4,6-디메틸-2-피리디닐옥시)-3,3-디페닐-부티르산 0.37 g(32 %)을 얻는다.
1H-NMR[DMSO-d6],
δ = 1.95 (s, 3H); 2.3 (s, 6H); 5.95 (s, 1H); 6.8 (s, 1H); 7.0-7.45 (m, 10H)
화합물을 라세미체 분해법에 의하여 두 거울상 이성질체로 분별시킨다(표 2 참조).
<실시예 8>
메틸 2-히드록시-3,3-디페닐부티레이트
2-히드록시-3,3-디페닐부티로니트릴 15.0 g(63.3 mmol)을 무수 메탄올 250 ml 중에 용해시키고, 30-50℃에서 HCl을 포화상태로 통과시킨다. 이어서 혼합물을 72 시간 동안 환류시키고 이어서 감압하에서 농축시키고 잔류물을 물 중에 용해시킨다. 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 배합된 유기상들을 MgSO4상에 건조시키고, 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 n-헵탄/에틸 아세테이트(20:1)로 실리카 겔 상 크로마토그래프시킨다.
메틸 2-히드록시-3,3-디페닐부티레이트 1.2 g(7 %)을 얻는다.
1H-NMR[CDCl3],
δ = 1.8 (s, 3H); 2.95 (d, 1H); 3.45 (s, 3H); 5.0 (d, 1H); 7.1-7.4 (m, 10H)
<실시예 9>
메틸 2-(4,6-디메톡시-2-피리미디닐옥시)-3,3-디페닐부티레이트
메틸 2-히드록시-3,3-디페닐부티레이트 1.2 g(4.4 mmol)을 무수 DMF 10 ml 중에 용해시키고, 질소하에서, K2CO31.2 g(8.8 mmol) 및 2-메탄술포닐-4,6-디메톡시피리미딘 0.97 g(4.4 mmol)을 가한다. 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반시킨다. 이어서 증발시키고, 잔류물을 물 중에 용해시키고 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 배합된 유기상들을 MgSO4상 건조시키고, 농축시킨다. 조 생성물 1.8 g을 얻어서 추가의 정제없이 반응시킨다.
1H-NMR[CDCl3],
δ = 2.0 (s, 3H); 3.25 (s, 3H); 3.9 (s, 6H); 5.75 (d, 1H); 5.8 (s, 1H); 7.1-7.3 (m, 10H)
<실시예 10>
2-(4,6-디메톡시-2-피리미디닐옥시)-3,3-디페닐부티르산
메틸 2-(4,6-디메톡시-2-피리미디닐-옥시)-3,3-디페닐부티레이트 1.8 g(4.4 mmol)을 디옥산 25 ml 중에 용해시키고, 1 M KOH 용액 26.5 ml(26.5 mmol)을 가하고, 혼합물을 6 시간 동안 90℃에서 교반시킨다. 이어서 혼합물을 농축시키고 물 중에 용해시키고 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 배합된 유기상들을 MgSO4상 건조시킨다. 잔류물을 에탄올로부터 재결정화한다. 229-234℃의 융점을 갖는 2-(4,6-디메톡시-2-피리미디닐옥시)-3,3-디페닐-부티르산 1.12g(65 %)을 얻는다.
1H-NMR[DMSO-d6],
δ = 1.9 (s, 3H); 3.85 (s, 6H); 5.85 (s, 1H); 5.95 (s, 1H); 7.1-7.4 (m, 10H); 12.5 (s, broad, 1H)
<실시예 11>
2,2-디페닐부티로니트릴
THF 중의 LDA 1.5 M 용액 173 ml(0.259 mol)을 아르곤 하 -78℃에서 THF(무수) 500 ml 중의 디페닐아세토니트릴 50.0 g(0.259 mol) 용액에 적가하고, 이어서 혼합물을 1 시간 동안 -30℃에서 교반시킨다. 이어서, -78℃에서, 브롬화 에틸 28.23 g(0.259 mol)을 가한다. 혼합물을 실온이 되게 하고 16 시간 동안 교반시킨다. 이어서 인산염 완충액(pH 7) 80 ml를 가하고 혼합물을 증발시킨다. 잔류물을 물 중에 용해시키고 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 배합된 유기상들을 MgSO4상 건조시키고, 용매를 감압하에서 제거한다. 조 생성물을 n-헵탄/아세트산(20:1)로 실리카 겔 상 크로마토그래프시킨다. 2,2-디페닐부티로니트릴 38.2 g(67 %)을 얻는다.
<실시예 12>
2,2-디페닐부티르알데히드
2,2-디페닐부티로니트릴 21.1 g(95 mmol)을 톨루엔 100 ml 중에 용해시키고, 질소하 -78℃에서, 수소화 디이소부틸알루미늄 1 M 용액 95 ml(95 mmol)을 적가한다. 이어서 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반시키고, 이어서 비 2:1의 포화 염화 암모늄 용액 및 2 NH2SO4의 혼합물 60 ml를 가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반시킨다. 상들을 분리하고 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 배합된 유기상들을 MgSO4상 건조시키고, 감압하에서 농축시킨다. 조 생성물을 디클로로메탄으로 실리카 겔 상 크로마토그래프시킨다. 2,2-디페닐부티르알데히드 19.0 g(89 %)을 담오일로 얻는다.
<실시예 13>
2-히드록시-3,3-디페닐발레로니트릴
p-톨루엔술폰산·H2O 17.4 g(91.6 mmol), 이어서 물 25 ml 중의 KCN 5.9 g(91.6 mmol)을 35℃에서 THF(무수) 97 ml 중의 2,2-디페닐부티르알데히드 19.09 g(84.8 mmol)의 용액에 가한다. 이어서 혼합물을 4 시간 동안 40℃ 및 16 시간 동안 실온에서 교반시킨다. 혼합물을 부피의 1/3로 증발시키고, 물을 가하고, 상들을 분리한다. 이어서 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 배합된 유기상들을 10 % 2아황산 나트륨 용액으로 세척하고, MgSO4상 건조시키고, 감압하에서 농축시킨다. 조 생성물을 n-헵탄/아세트산(20:1)로 실리카 겔 상 크로마토그래프시킨다. 2-히드록시-3,3-디페닐발레로니트릴 19.5 g(92 %)을 담오일로 얻는다.
1H-NMR[CDCl3],
δ = 0.7 (t, 3H); 2.2-2.5 (m, 3H); 5.25 (d, 1H); 7.1-7.4 (m, 10H)
<실시예 14>
2-(4,6-디메톡시-2-피리미디닐옥시)-3,3-디페닐발레로니트릴
2-히드록시-3,3-디페닐발레로니트릴 7.0 g(27.9 mmol)을 DMF(무수) 100 ml 중에 용해시키고, 질소하에서, 탄산 칼륨 7.57 g(55.7 mmol) 및 2-메탄술포닐-4,6-디메톡시피리미딘 6.1 g(27.9 mmol)을 가하고, 혼합물을 72 시간 동안 실온에서 교반시킨다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 물 중에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 배합된 유기상들을 MgSO4상 건조시키고, 용매를 증발 제거한다. 조 생성물을 n-헵탄/에틸 아세테이트(20:1)로 실리카 겔 상 크로마토그래프시킨다. 생성물 8.8 g(81 %)을 얻는다.
δ = 0.8 (t, 3H); 2.45 (dq, 2H); 3.95 (s, 6H); 5.8 (s, 1H); 6.25 (s, 1H); 7.2-7.4 (m, 10H)
<실시예 15>
2-(4,6-디메톡시-2-피리미디닐옥시)-3,3-디페닐발레르산
2-(4,6-디메톡시-2-피리미디닐-옥시)-3,3-디페닐발레로니트릴 0.5 g(1.3 mmol)을 에탄올 5 ml 중에 용해시키고, 농축 HCl 5 ml를 가한 이후에, 혼합물을 3 시간 동안 환류시킨다. 이어서 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 물 중에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 배합된 에틸 아세테이트 상들을 MgSO4상 건조시키고, 증발시킨다. 잔류물을 용출액으로 아세토니트릴/물로 역상 물질 상 MPLC로 크로마토그래프시킨다. 융점 78-87℃의 2-(4,6-디메톡시-2-피리미디닐옥실-3,3-디페닐발레르산 0.17 g(32 %)를 얻는다.
1H-NMR[DMSO-d6],
δ = 0.7 (t, 3H); 2.2-2.55 (m, 2H); 3.85 (s, 6H); 5.9 (s, 2H); 70-74 (m, 10H); 12.7 (s, broad, 1H)
다음 표 1에서 나타나는 실례들을 처음에 명시된 방법으로 제조할 수 있다.
<실시예 16>
수용체 결합 데이터를 하기에 명시된 화합물에 대하여 상기에 명시된 결합 분석법으로 측정한다.
결과는 표 2에 나타난다.
수용체 결합 데이터(Ki값)
화합물 ETA[nM/l] ETB[nM/l]
I-3 4 325
I-3 거울상 이성질체 I 0.85 73
I-3 거울상 이성질체 I 450 >720
I-1 25 950
I-2 3.5 290
I-11 20 1400
I-12 4 250
I-15 4 540
I-20 5 445
<화학식 I>
번호 R1 R4 R5 R6 R2 X R3 Y W
I-1 OH 페닐 페닐 메틸 OCH3 CH OCH3 N N
I-2 OH 페닐 페닐 메틸 CH3 CH OCH3 N N
I-3 OH 페닐 페닐 메틸 CH3 CH CH3 N N
I-4 OH 페닐 페닐 메틸 -O-CH2-CH2-C OCH3 N N
I-5 OH 페닐 페닐 메틸 -CH2-CH2-CH2-C OCH3 N N
I-6 OH 4-OMe-페닐 4-OMe-페닐 메틸 OCH3 CH OCH3 N N
I-7 OH 페닐 페닐 메틸 에틸 CH 에틸 N N
I-8 OH 페닐 페닐 메틸 에틸 CH CH3 N N
I-9 OH 페닐 페닐 에틸 에틸 CH OCH3 N N
I-10 OH 4-Me-페닐 4-Me-페닐 에틸 OCH3 CH OCH3 N N
I-11 OH 페닐 페닐 에틸 OCH3 CH OCH3 N N
번호 R1 R4 R5 R6 R2 X R3 Y W
I-12 OH 페닐 페닐 에틸 CH3 CH OCH3 N N
I-13 OCH3 페닐 페닐 에틸 CH3 CH OCH3 N N
I-14 O벤질 페닐 페닐 에틸 CH3 CH OCH3 N N
I-15 OH 페닐 페닐 에틸 CH3 CH CH3 N N
I-16 OH 페닐 페닐 에틸 -O-CH2-CH2-C OCH3 N N
I-17 OH 페닐 페닐 에틸 -CH2-CH2-CH2-CH2 OCH3 N N
I-18 OH 4-F-페닐 4-F-페닐 에틸 CH3 CH OCH3 N N
I-19 OH 4-F-페닐 4-F-페닐 에틸 CH3 CH OCH3 N N
I-20 OH 페닐 페닐 HO-CH2 CH3 CH OCH3 N N
I-21 OH 페닐 페닐 HO-CH2 CH3 CH OCH3 N N
I-22 OH 페닐 페닐 HO-CH2 CH3 CH 에틸 N N
I-23 OH 페닐 페닐 HO-CH2 -O-CH2-CH2-C OCH3 N N
I-24 OH 페닐 페닐 HO-CH2 -O-CH=CH-C OCH3 N N
I-25 OH 페닐 페닐 HO-CH2-CH2 CH3 CH CH3 N N
I-26 OH 페닐 페닐 HO-CH2-CH2 OCH3 CH CH3 N N
I-27 O벤질 페닐 페닐 HO-CH2-CH2 OCH3 CH CH3 N N
I-28 OH 페닐 페닐 벤질-O-CH2 CH3 CH CH3 N N
I-29 OH 페닐 페닐 4-Me-벤질-O-CH2 CH3 CH CH3 N N
I-30 OH 페닐 페닐 4-Me-벤질-O-CH2 CH3 CH CH3 N N
번호 R1 R4 R5 R6 R2 X R3 Y W
I-31 OH 페닐 페닐 HO-CH2-(HO-CH)-CH2 CH3 CH OCH3 N N
I-32 OH 페닐 페닐 HO-CH2-(HO-CH)-CH2 CH3 CH CH3 N N
I-33 OH 페닐 페닐 HO-CH2-(HO-CH)-CH2 -O-CH2-CH2C OCH3 N N
I-34 OH 페닐 페닐 Cl-CH2-CH2 CH3 CH 에틸 N N
I-35 OH 페닐 페닐 Cl-CH2-CH2 OCH3 CH OCH3 N N
I-36 OH 페닐 페닐 프로필 CH3 CH CH3 N N
I-37 OH 페닐 페닐 프로필 OCH3 CH OCH3 N N
I-38 OH 페닐 페닐 프로필 CH3 CH CH3 N N
I-39 OH 페닐 페닐 프로필 -CH2-CH2-CH2-C OCH3 N N
I-40 OH 페닐 페닐 프로필 -O-CH2-CH2-C OCH3 N N
I-41 OH 페닐 페닐 이소프로필 CH3 CH OCH3 N N
I-42 OH 4-Cl-페닐 4-Cl-페닐 에틸 CH3 CH CH3 N N
I-43 OH 4-Cl-페닐 4-Cl-페닐 에틸 CH3 CH CH3 N N
I-44 O벤질 페닐 페닐 에틸 CH3 CH CH3 N N
I-45 OH 페닐 페닐 4-Me-페닐- CH2-CH2 CH3 CH CH3 N N
I-46 OH 페닐 페닐 4-OMe-페닐- CH2-CH2 CH3 CH CH3 N N
I-47 OH 페닐 페닐 4-Cl-페닐- CH2-CH2 CH3 CH CH3 N N
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I-48 OH 페닐 페닐 4-Me-페닐- CH2-CH2-CH2 CH3 CH CH3 N N
I-49 OH 페닐 페닐 4-OMe-페닐- CH2-CH2-CH2 CH3 CH CH3 N N
I-50 OH 페닐 페닐 4-Cl-페닐- CH2-CH2-CH2 CH3 CH CH3 N N
I-51 OH 페닐 페닐 4-OMe-페닐- CH2-CH2-CH2 CH3 CH OCH3 N N
I-52 OH 페닐 페닐 4-Me-페닐- CH2-CH2-CH2 CH3 CH OCH3 N N
I-53 OH 페닐 페닐 4-Cl-페닐- CH2-CH2-CH2 CH3 CH CH N N
I-54 OH 페닐 페닐 4-OMe-페닐- CH2-CH2-CH2 -O-CH2-CH2-C CH3 N N
I-55 OH 페닐 페닐 4-Me-페닐- CH2-CH2-CH2 -O-CH2-CH2-C CH3 N N
I-56 OH 페닐 페닐 4-Cl-페닐- CH2-CH2-CH2 -O-CH2-CH2-C OCH3 N N
I-57 OH 4-F-페닐 4-F-페닐 4-OMe-페닐- CH2-CH2-CH2 -O-CH2-CH2-C OCH3 N N
I-58 OH 4-F-페닐 4-F-페닐 4-OMe-페닐- CH2-CH2-CH2 -O-CH2-CH2-C OCH3 N N
I-59 OH 4-F-페닐 4-F-페닐 4-Cl-페닐- CH2-CH2-CH2 -O-CH2-CH2-C OCH3 N N
I-60 OH 4-F-페닐 4-F-페닐 4-OMe-페닐- CH2-CH2-CH2 CH3 CH CH3 N N
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I-61 OH 4-F-페닐 4-F-페닐 4-Me-페닐- CH2-CH2-CH2 CH3 CH CH3 N N
I-62 OH 4-F-페닐 4-F-페닐 4-Cl-페닐- CH2-CH2-CH2 CH3 CH CH3 N N
I-63 OH 4-Me-페닐 4-Me-페닐 4-OMe-페닐- CH2-CH2-CH2 CH3 CH CH3 N N
I-64 OH 4-Me-페닐 4-Me-페닐 4-Me-페닐- CH2-CH2-CH2 CH3 CH CH3 N N
I-65 OH 4-Me-페닐 4-Me-페닐 4-Cl-페닐- CH2-CH2-CH2 CH3 CH CH3 N N
I-66 OH 페닐 페닐 HOOC-CH2 CH3 CH CH3 N N
I-67 OH 페닐 페닐 HOOC-CH2 CH3 CH CH3 N N
I-68 OH 페닐 페닐 HOOC-CH2 -O-CH2-CH2-C OCH3 N N
I-69 OH 페닐 페닐 HOOC-CH2 -CH2-CH2-CH2-C OCH3 N N
I-70 OH 페닐 페닐 HOOC-CH2 에틸 CH CH3 N N
I-71 OH 페닐 페닐 HOOC-CH2 에틸 CH 에틸 N N
I-72 OH 페닐 페닐 HOOC-CH2- CH2 OCH3 CH CH3 N N
I-73 OH 페닐 페닐 HOOC-CH2- CH2 CH3 CH CH3 N N
I-74 OH 페닐 페닐 HOOC-CH2- CH2 에틸 CH CH3 N N
I-75 OH 페닐 페닐 HOOC-CH2- CH2 -O-CH2-CH2-C OCH3 N N
I-76 OH 4-OMe-페닐 4-OMe-페닐 메틸 OCH3 CH OCH3 N N
I-77 OH 4-OMe-페닐 4-OMe-페닐 메틸 CH3 CH OCH3 N N
I-78 OH 4-OMe-페닐 4-OMe-페닐 메틸 CH3 CH CH3 N N
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I-79 OH 4-OMe-페닐 4-OMe-페닐 메틸 CH3 CH 에틸 N N
I-80 OH 4-OMe-페닐 4-OMe-페닐 메틸 -O-CH2-CH2-C OCH3 N N
I-81 OH 4-OMe-페닐 4-OMe-페닐 에틸 OCH3 CH OCH3 N N
I-82 OH 4-OMe-페닐 4-OMe-페닐 에틸 CH3 CH OCH3 N N
I-83 OH 4-OMe-페닐 4-OMe-페닐 에틸 CH3 CH CH3 N N
I-84 OH 4-OMe-페닐 4-OMe-페닐 4-Me-벤질-O-CH2 CH3 CH OCH3 N N
I-85 OH 4-OMe-페닐 4-OMe-페닐 4-Me-벤질-O-CH2 CH3 CH CH3 N N
I-86 OH 4-OMe-페닐 4-OMe-페닐 4-Me-벤질-O-CH2 CH3 CH 에틸 N N
I-87 OH 4-OMe-페닐 4-OMe-페닐 4-OMe-벤질-O-CH2 OCH3 CH CH3 N N
I-88 OH 4-OMe-페닐 4-OMe-페닐 4-OMe-벤질-O-CH2 CH3 CH CH3 N N
I-89 OH 4-OMe-페닐 4-OMe-페닐 4-OMe-벤질-O-CH2 -O-CH2-CH2-C OCH3 N N
I-90 OH 4-OMe-페닐 4-OMe-페닐 4-OMe-페닐-CH2-CH2-CH2 CH3 CH CH3 N N
I-91 OH 4-OMe-페닐 4-OMe-페닐 4-OMe-페닐-CH2-CH2-CH2 CH3 CH CH3 N N
I-92 OH 4-OMe-페닐 4-OMe-페닐 4-OMe-페닐-CH2-CH2-CH2 -O-CH2-CH2-C OCH3 N N
I-93 OH 페닐 페닐 4-OMe-페닐-CH2-CH2-CH2-CH2 CH3 CH OCH3 N N
번호 R1 R4 R5 R6 R2 X R3 Y W
I-94 OH 페닐 페닐 4-OMe-페닐-CH2-CH2-CH2-CH2 CH3 CH CH3 N N
I-95 OH 페닐 페닐 4-OMe-페닐-CH2-CH2-CH2-CH2 -O-CH2-CH2-C OCH3 N N
I-96 OH 페닐 페닐 4-OMe-페닐-CH2-CH2-CH2-CH2 CH3 CH 에틸 N N
I-97 OH 페닐 페닐 4-Me-페닐-CH2-CH2-CH2-CH2 CH3 CH OCH3 N N
I-98 OH 페닐 페닐 4-Me-페닐-CH2-CH2-CH2-CH2 CH3 CH CH3 N N
I-99 OH 페닐 페닐 4-Me-페닐-CH2-CH2-CH2-CH2 -O-CH2-CH2-C OCH3 N N
I-100 OH 페닐 페닐 4-Me-페닐-CH2-CH2-CH2-CH2 에틸 CH CH3 N N
I-101 OH 페닐 페닐 메틸 CH3 CH SCH3 N N
I-102 OH 페닐 페닐 메틸 N(CH3)2 CH N(CH3)2 N N
I-103 OH 페닐 페닐 메틸 OCH3 CH SCH3 N N
I-104 OH 페닐 페닐 에틸 CH3 CH SCH3 N N
I-105 OH 페닐 페닐 에틸 N(CH3)2 CH N(CH3)2 N N
I-106 OH 페닐 페닐 이소프로필 CH3 CH SCH3 N N
I-107 OH 페닐 페닐 4-OMe-페닐-CH2-CH2-CH2 CH3 CH SCH3 N N
I-108 OH 페닐 페닐 4-Me-페닐-CH2-CH2-CH2 CH3 CH SCH3 N N
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I-109 OH 페닐 페닐 4-SMe-페닐-CH2-CH2-CH2 CH3 CH CH3 N N
I-110 OH 페닐 페닐 4-SMe-페닐-CH2-CH2-CH2 OCH3 CH CH3 N N
I-111 OH 페닐 페닐 4-SMe-페닐-CH2-CH2-CH2 O-CH2-CH2-C- OCH3 N N
I-112 OH 페닐 페닐 4-SMe-페닐-CH2-CH2-CH2 CH2-CH2-CH2-C- OCH3 N N
I-113 OH 4-F-페닐 4-F-페닐 4-SMe-페닐-CH2-CH2-CH2 CH3 CH CH3 N N
I-114 OH 4-F-페닐 4-F-페닐 4-SMe-페닐-CH2-CH2-CH2 CH3 CH OCH3 N N
I-115 OH 4-F-페닐 4-F-페닐 4-SMe-페닐-CH2-CH2-CH2 OCH3 CH CH3 N N
I-116 OH 4-F-페닐 4-F-페닐 4-SMe-페닐-CH2-CH2-CH2 CH3 CH CH3 N N
I-117 OH 4-F-페닐 4-F-페닐 4-SMe-페닐-CH2-CH2-CH2 O-CH2-CH2-C- OCH3 N N
I-118 OH 페닐 페닐 4-에틸-페닐-CH2-CH2-CH2 CH3 CH CH3 N N
I-119 OH 페닐 페닐 HO-CH2- CH3 CH SCH3 N N
I-120 OH 페닐 페닐 HO-CH2-CH2 CH3 CH SCH3 N N
I-121 OH 페닐 페닐 HOOC-CH2-CH2 CH3 CH SCH3 N N
I-122 OH 페닐 페닐 메틸 OCH3 N OCH3 N N
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I-123 OH 페닐 페닐 메틸 CH3 N OCH3 N N
I-124 OH 페닐 페닐 메틸 CH3 N CH3 N N
I-125 OH 페닐 페닐 메틸 에틸 N 에틸 N N
I-126 OH 페닐 페닐 메틸 에틸 N CH3 N N
I-127 OH 페닐 페닐 에틸 에틸 N OCH3 N N
I-128 OH 페닐 페닐 에틸 OCH3 N OCH3 N N
I-129 OH 페닐 페닐 에틸 CH3 N OCH3 N N
I-130 OH 페닐 페닐 에틸 CH3 N CH3 N N
I-131 OH 페닐 페닐 HO-CH2 CH3 N OCH3 N N
I-132 OH 페닐 페닐 HO-CH2 CH3 N CH3 N N
I-133 OH 페닐 페닐 HO-CH2 CH3 N 에틸 N N
I-134 OH 페닐 페닐 HO-CH2-CH2 CH3 N CH3 N N
I-135 OH 페닐 페닐 벤질-O-CH2 CH3 N CH3 N N
I-136 OH 페닐 페닐 4-Me-벤질-O-CH2 CH3 N CH3 N N
I-137 OH 페닐 페닐 4-OMe-벤질-O-CH2 CH3 N CH3 N N
I-138 OH 페닐 페닐 HO-CH2-(HO-CH)-CH2 CH3 N OCH3 N N
I-139 OH 페닐 페닐 프로필 CH3 N OCH3 N N
I-140 OH 페닐 페닐 프로필 CH3 N CH3 N N
I-141 OH 페닐 페닐 프로필 OCH3 N OCH3 N N
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I-142 OH 페닐 페닐 이소프로필 CH3 N CH3 N N
I-143 OH 4-OMe-페닐 4-OMe-페닐 메틸 OCH3 N OCH3 N N
I-144 OH 4-OMe-페닐 4-OMe-페닐 에틸 CH3 N OCH3 N N
I-145 OH 4-OMe-페닐 4-OMe-페닐 에틸 CH3 N CH3 N N
I-146 OH 4-OMe-페닐 4-OMe-페닐 메틸 CH3 N CH3 N N
I-147 OH 4-OMe-페닐 4-OMe-페닐 4-OMe-페닐-CH2-CH2-CH2 CH3 N CH3 N N
I-148 OH 4-OMe-페닐 4-OMe-페닐 4-OMe-페닐-CH2-CH2-CH2 CH3 N OCH3 N N
I-149 OH 4-Me-페닐 4-Me-페닐 에틸 CH3 N OCH3 N N
I-150 OH 4-Me-페닐 4-Me-페닐 메틸 CH3 N CH3 N N
I-151 OH 4-Me-페닐 4-Me-페닐 4-OMe-페닐-CH2-CH2-CH2 CH3 N CH3 N N
I-152 OH 4-Me-페닐 4-Me-페닐 4-Me-페닐-CH2-CH2-CH2 CH3 N CH3 N N
I-153 OH 페닐 페닐 4-OMe-페닐-CH2-CH2-CH2 CH3 N CH3 N N
I-154 OH 페닐 페닐 4-Me-페닐-CH2-CH2-CH2 CH3 N CH3 N N
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I-155 OH 페닐 페닐 4-SMe-페닐-CH2-CH2-CH2 CH3 N CH3 N N
I-156 OH 페닐 페닐 4-SMe-페닐-CH2-CH2-CH2 OCH3 N CH3 N N
I-157 OH 페닐 페닐 HOOC-CH2 CH3 N CH3 N N
I-158 OH 페닐 페닐 메틸 CH3 N SCH3 N N
I-159 OH 페닐 페닐 메틸 N(CH3)2 N N(CH3)2 N N
I-160 OH 페닐 페닐 에틸 CH3 N SCH3 N N
I-161 OH 페닐 페닐 메틸 OCH3 N OCH3 CH N
I-162 OH 페닐 페닐 메틸 OCH3 N CH3 CH N
I-163 OH 페닐 페닐 메틸 CH3 N OCH3 CH N
I-164 OH 페닐 페닐 메틸 CH3 N CH3 CH N
I-165 OH 페닐 페닐 메틸 CH3 N 에틸 CH N
I-166 OH 페닐 페닐 메틸 에틸 N 에틸 CH N
I-167 OH 페닐 페닐 메틸 에틸 N CH3 CH N
I-168 OH 페닐 페닐 메틸 OCH3 N SCH3 CH N
I-169 OH 페닐 페닐 메틸 OCH3 N CF3 CH N
I-170 OH 페닐 페닐 에틸 OCH3 N OCH3 CH N
I-171 OH 페닐 페닐 에틸 CH3 N CH3 CH N
I-172 OH 페닐 페닐 에틸 OCH3 N CH3 CH N
I-173 OH 페닐 페닐 에틸 CH3 N OCH3 CH N
I-174 OH 페닐 페닐 에틸 CH3 N 에틸 CH N
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I-175 OH 페닐 페닐 에틸 에틸 N 에틸 CH N
I-176 OH 페닐 페닐 에틸 에틸 N CH3 CH N
I-177 OH 페닐 페닐 에틸 OCH3 N SCH3 CH N
I-178 OH 페닐 페닐 에틸 OCH3 N CF3 CH N
I-179 OH 페닐 페닐 프로필 CH3 N CH3 CH N
I-180 OH 페닐 페닐 프로필 OCH3 N CH3 CH N
I-181 OH 페닐 페닐 프로필 CH3 N OCH3 CH N
I-182 OH 페닐 페닐 HO-CH2 CH3 N CH3 CH N
I-183 OH 페닐 페닐 HO-CH2 OCH3 N CH3 CH N
I-184 OH 페닐 페닐 HO-CH2 CH3 N OCH3 CH N
I-185 OH 페닐 페닐 HO-CH2(OH-CH)-CH2 CH3 N CH3 CH N
I-186 OH 페닐 페닐 HO-CH2(OH-CH)-CH2 CH3 N OCH3 CH N
I-187 OH 페닐 페닐 HO-CH2(OH-CH)-CH2 OCH3 N CH3 CH N
I-188 OH 페닐 페닐 4-OMe-페닐-CH2-CH2-CH2 CH3 N CH3 CH N
I-189 OH 페닐 페닐 4-OMe-페닐-CH2-CH2-CH2 OCH3 N CH3 CH N
I-190 OH 페닐 페닐 4-OMe-페닐-CH2-CH2-CH2 CH3 N OCH3 CH N
I-191 OH 페닐 페닐 4-OMe-페닐-CH2-CH2-CH2 에틸 N CH3 CH N
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I-192 OH 페닐 페닐 4-SMe-페닐-CH2-CH2-CH2 OCH3 N CH3 CH N
I-193 OH 페닐 페닐 4-SMe-페닐-CH2-CH2-CH2 CH3 N OCH3 CH N
I-194 OH 페닐 페닐 4-SMe-페닐-CH2-CH2-CH2 OCH3 N CH3 CH N
I-195 OH 페닐 페닐 4-SMe-페닐-CH2-CH2-CH2 에틸 N 에틸 CH N
I-196 OH 페닐 페닐 4-SMe-페닐-CH2-CH2-CH2 CH3 N 에틸 CH N
I-197 OH 페닐 페닐 HOOC-CH2 CH3 N CH3 CH N
I-198 OH 페닐 페닐 HOOC-CH2 CH3 N 에틸 CH N
I-199 OH 페닐 페닐 HOOC-CH2 CH3 N OCH3 CH N
I-200 OH 페닐 페닐 HOOC-CH2 OCH3 N CH3 CH N
I-201 OH 4-F-페닐 4-F-페닐 메틸 CH3 N CH3 CH N
I-202 OH 4-OMe-페닐 4-OMe-페닐 메틸 CH3 N CH3 CH N
I-203 OH 4-Me-페닐 4-Me-페닐 메틸 CH3 N CH3 CH N
I-204 OH 4-Me-페닐 4-Me-페닐 에틸 CH3 N CH3 CH N
I-205 OH 4-Me-페닐 4-Me-페닐 에틸 CH3 N OCH3 CH N
I-206 OH 4-Me-페닐 4-Me-페닐 에틸 OCH3 N CH3 CH N
I-207 OH 4-Me-페닐 4-Me-페닐 에틸 에틸 N CF3 CH N
I-280 OH 4-Me-페닐 4-Me-페닐 HOOC-CH2-CH2 CH3 N CH3 CH N
I-281 OH 4-Me-페닐 4-Me-페닐 HOOC-CH2-CH2 OCH3 N CH3 CH N
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I-210 OH 4-Me-페닐 4-Me-페닐 HOOC-CH2-CH2 에틸 N CH3 CH N
I-211 OH 페닐 페닐 HOOC-CH2-CH2 CH3 N CH3 CH N
I-212 OH 페닐 페닐 HOOC-CH2-CH2 OCH3 N CH3 CH N
I-213 OH 페닐 페닐 HOOC-CH2-CH2 에틸 N CH3 CH N
I-214 OH 페닐 페닐 HOOC-CH2-CH2 에틸 N CF3 CH N
I-215 OH 페닐 페닐 HOOC-CH2-CH2 CH3 N OCH3 CH N
I-216 OH 페닐 페닐 HOOC-CH2-CH2 CH3 N 에틸 CH N
I-217 OH 페닐 페닐 HOOC-CH2-CH2 CF3 N 에틸 CH N
I-218 OH 페닐 페닐 HO-CH2-(HO-CH)-CH2 CF3 N 에틸 CH N
I-219 OH 페닐 페닐 HO-CH2-(HO-CH)-CH2 CH3 N 에틸 CH N
I-220 OH 페닐 페닐 HO-CH2-(HO-CH)-CH2 에틸 N CH3 CH N
I-221 OH 페닐 페닐 (HO-CH2)2CH-CH2 CH3 N CH3 CH N
I-222 OH 페닐 페닐 (HO-CH2)2CH-CH2 OCH3 N CH3 CH N
I-223 OH 페닐 페닐 (HO-CH2)2CH-CH2 CH3 N OCH3 CH N
I-224 OH 페닐 페닐 (HO-CH2)2CH-CH2 CH3 N 에틸 CH N
I-225 OH 페닐 페닐 메틸 CH=CH-CH=CH-C CH3 CH N
I-226 OH 페닐 페닐 메틸 CH=CH-CH=CH-C H CH N
I-227 OH 페닐 페닐 메틸 CH3 CH CH3 CH N
I-228 OH 페닐 페닐 메틸 CH3 CH OCH3 CH N
번호 R1 R4 R5 R6 R2 X R3 Y W
I-229 OH 페닐 페닐 메틸 CH3 CH 에틸 CH N
I-230 OH 페닐 페닐 메틸 에틸 CH CH3 CH N
I-231 OH 페닐 페닐 에틸 CH=CH-CH=CH-C CH3 CH N
I-232 OH 페닐 페닐 에틸 CH=CH-CH=CH-C H CH N
I-233 OH 페닐 페닐 프로필 CH=CH-CH=CH-C CH3 CH N
I-234 OH 페닐 페닐 에틸 CH2-CH2-CH2-C CH3 CH N
I-235 OH 페닐 페닐 메틸 CH2-CH2-CH2-C CH3 CH N
I-236 OH 페닐 페닐 프로필 CH2-CH2-CH2-C CH3 CH N
I-237 OH 페닐 페닐 에틸 CH3 CH 에틸 CH N
I-238 OH 페닐 페닐 에틸 CH3 CH CH3 CH N
I-239 OH 페닐 페닐 에틸 에틸 CH CH3 CH N
I-240 OH 페닐 페닐 에틸 CH3 CH OCH3 CH N
I-241 OH 페닐 페닐 메틸 OCH3 XH CH3 CH N
I-242 OH 페닐 페닐 메틸 O-CH2-CH2-C H CH N
I-243 OH 페닐 페닐 메틸 O-CH2-CH2-C CH3 CH N
I-244 OH 페닐 페닐 에틸 OCH3 CH CH3 CH N
I-245 OH 페닐 페닐 에틸 O-CH2-CH2-C H CH N
I-246 OH 페닐 페닐 에틸 O-CH2-CH2-C CH3 CH N
I-247 OH 페닐 페닐 에틸 O-CH2-O-C H CH N
I-248 OH 페닐 페닐 에틸 O-CH2-O-C CH3 CH N
I-249 OH 페닐 페닐 에틸 CH3 CH CH=CH-CH=CH-C N
번호 R1 R4 R5 R6 R2 X R3 Y W
I-250 OH 페닐 페닐 에틸 OCH3 CH CH=CH-CH=CH-C N
I-251 OH 페닐 페닐 메틸 CH3 CH CH=CH-CH=CH-C N
I-252 OH 페닐 페닐 메틸 OCH3 CH CH=CH-CH=CH-C N
I-253 OH 페닐 페닐 메틸 CH3 CH O-CH2-O-C N
I-254 OH 페닐 페닐 메틸 OCH3 CH O-CH2-O-C N
I-255 OH 페닐 페닐 에틸 CH3 CH O-CH2-O-C N
I-256 OH 페닐 페닐 에틸 OCH3 CH O-CH2-O-C N
I-257 OH 페닐 페닐 에틸 CH3 CH CH2-CH2-O-C N
I-258 OH 페닐 페닐 에틸 OCH3 CH CH2-CH2-O-C N
I-259 OH 페닐 페닐 메틸 CH3 CH CH2-CH2-O-C N
I-260 OH 페닐 페닐 메틸 OCH3 CH CH2-CH2-O-C N
I-261 OH 페닐 페닐 메틸 CH3 CH N=CH-NH-C N
I-262 OH 페닐 페닐 메틸 OCH3 CH N=CH-NH-C N
I-263 OH 페닐 페닐 에틸 CH3 CH N=CH-NH-C N
I-264 OH 페닐 페닐 에틸 OCH3 CH N=CH-NH-C N
I-265 OH 페닐 페닐 에틸 CH3 CH CH=CH-NH-C N
I-266 OH 페닐 페닐 에틸 OCH3 CH CH=CH-NH-C N
I-267 OH 페닐 페닐 HO-CH2 CH3 CH CH=CH-NH-C N
I-268 OH 페닐 페닐 HO-CH2 OCH3 CH CH=CH-NH-C N
I-269 OH 페닐 페닐 HO-CH2-CH2 CH3 CH CH=CH-NH-C N
I-270 OH 페닐 페닐 HO-CH2-CH2 OCH3 CH CH=CH-NH-C N
번호 R1 R4 R5 R6 R2 X R3 Y W
I-271 OH 페닐 페닐 메틸 CH3 CH CH=CH-NH-C N
I-272 OH 페닐 페닐 메틸 OCH3 CH CH=CH-NH-C N
I-273 OH 페닐 페닐 메틸 CH3 N CH=CH-NH-C N
I-274 OH 페닐 페닐 메틸 OCH3 N CH=CH-NH-C N
I-275 OH 페닐 페닐 에틸 CH3 N CH=CH-NH-C N
I-276 OH 페닐 페닐 에틸 OCH3 N CH=CH-NH-C N
I-277 OH 페닐 페닐 HO-CH2 CH3 N CH=CH-NH-C N
I-278 OH 페닐 페닐 HO-CH2 OCH3 N CH=CH-NH-C N
I-279 OH 페닐 페닐 메틸 CH3 N N=CH-NH-C N
I-280 OH 페닐 페닐 에틸 CH3 N N=CH-NH-C N
I-281 OH 페닐 페닐 프로필 CH3 N N=CH-NH-C N
I-282 OH 페닐 페닐 HO-CH2-CH2 CH3 N N=CH-NH-C N
I-283 OH 페닐 페닐 페닐-CH2-CH2 CH3 N N=CH-NH-C N
I-284 OH 페닐 페닐 페닐-CH2-CH2-CH2 CH3 N N=CH-NH-C N
I-285 OH 페닐 페닐 4-Me-페닐-CH2-CH2 CH3 N N=CH-NH-C N
I-286 OH 페닐 페닐 메틸 CH3 N O-CH2-CH2-C N
I-287 OH 페닐 페닐 에틸 CH3 N O-CH2-CH2-C N
I-288 OH 페닐 페닐 HO-CH2 CH3 N O-CH2-CH2-C N
I-289 OH 페닐 페닐 HO-CH2-CH2 CH3 N O-CH2-CH2-C N
I-290 OH 페닐 페닐 페닐-CH2-CH2 CH3 N O-CH2-CH2-C N
번호 R1 R4 R5 R6 R2 X R3 Y W
I-291 OH 페닐 페닐 페닐-CH2-CH2 CH3 N CH2-CH2-O-C N
I-292 OH 페닐 페닐 메틸 CH3 N CH2-CH2-O-C N
I-293 OH 페닐 페닐 에틸 CH3 N CH2-CH2-O-C N
I-294 OH 페닐 페닐 에틸 CH3 N CH2-CH2-CH2-C N
I-295 OH 페닐 페닐 에틸 OCH3 N CH2-CH2-CH2-C N
I-296 OH 페닐 페닐 메틸 CH3 N CH2-CH2-CH2-C N
I-297 OH 페닐 페닐 메틸 OCH3 N CH2-CH2-CH2-C N
I-298 OH 페닐 페닐 HO-CH2 CH3 N CH2-CH2-CH2-C N
I-299 OH 페닐 페닐 HO-CH2-CH2 CH3 N CH2-CH2-CH2-C N
I-300 OH 페닐 페닐 페닐-CH2-CH2 CH3 N CH2-CH2-CH2-C N
I-301 OH 페닐 페닐 4-MeO-페닐-CH2-CH2-CH2 CH3 N CH2-CH2-CH2-C N
I-302 OH 2-나프틸 페닐 메틸 OCH3 N OCH3 CH N
I-303 OH 2-나프틸 페닐 메틸 CH3 N CH3 CH N
I-304 OH 2-나프틸 페닐 메틸 OCH3 N CH3 CH N
I-305 OH 2-나프틸 페닐 메틸 CH3 N OCH3 CH N
I-306 OH 2-나프틸 페닐 메틸 에틸 CH CH3 CH N
I-307 OH 2-나프틸 페닐 에틸 OCH3 CH OCH3 CH N
I-308 OH 2-나프틸 페닐 에틸 CH3 N CH3 CH N
I-309 OH 2-나프틸 페닐 에틸 OCH3 N CH3 CH N
I-310 OH 2-나프틸 페닐 에틸 CH3 CH OCH3 CH N
I-311 OH 2-나프틸 페닐 에틸 에틸 CH CH3 CH N
번호 R1 R4 R5 R6 R2 X R3 Y W
I-312 OH 2-나프틸 페닐 프로필 CH3 N CH3 CH N
I-313 OH 2-나프틸 페닐 프로필 OCH3 N CH3 CH N
I-314 OH 2-나프틸 페닐 HO-CH2 CH3 N CH3 CH N
I-315 OH 2-나프틸 페닐 HO-CH2 OCH3 N CH3 CH N
I-316 OH 2-나프틸 페닐 HO-CH2 OCH3 N OCH3 CH N
I-317 OH 2-나프틸 페닐 HO-CH2-CH2 OCH3 N OCH3 CH N
I-318 OH 2-나프틸 페닐 HO-CH2-CH2 CH3 N CH3 CH N
I-319 OH 2-나프틸 페닐 HO-CH2-CH2 OCH3 N CH3 CH N
I-320 OH 2-나프틸 페닐 p-Me-페닐-CH2-CH2 CH3 N CH3 CH N
I-321 OH 2-나프틸 페닐 p-Me-페닐-CH2-CH2 OCH3 N CH3 CH N
I-322 OH 2-나프틸 페닐 p-Me-페닐-CH2-CH2 CH3 N OCH3 CH N
I-323 OH 2-나프틸 페닐 p-Me-페닐-CH2-CH2 CH3 N CH3 CH N
I-324 OH 2-나프틸 페닐 p-Me-페닐-CH2-CH2-CH2 CH3 N CH3 CH N
I-325 OH 2-나프틸 페닐 p-Me-페닐-CH2-CH2-CH2 OCH3 N CH3 CH N
I-326 OH 2-나프틸 페닐 p-Me-페닐-CH2-CH2-CH2 CH3 N CH3 CH N
I-327 OH 2-나프틸 페닐 p-Me-페닐-CH2-CH2-CH2 OCH3 N CH3 CH N
번호 R1 R4 R6 R3 R2 X R3 Y W
I-328 OH 2-나프틸 페닐 p-MeO-페닐-CH2-CH2-CH2 CH3 N OCH3 CH N
I-329 OH 2-나프틸 페닐 p-MeO-페닐-CH2-CH2-CH2 CH3 CH CH3 N N
I-330 OH 2-나프틸 페닐 p-MeO-페닐-CH2-CH2-CH2 OCH3 CH CH3 N N
I-331 OH 2-나프틸 페닐 p-MeO-페닐-CH2-CH2-CH2 OCH3 CH OCH3 N N
I-332 OH 2-나프틸 페닐 p-MeO-페닐-CH2-CH2-CH2 CH2-CH2-CH2-C CH3 N N
I-333 OH 2-나프틸 페닐 p-MeO-페닐-CH2-CH2-CH2 CH2-CH2-CH2-C H N N
I-334 OH 2-나프틸 페닐 p-MeO-페닐-CH2-CH2-CH2 CH2-CH2-CH2-C OCH3 N N
I-335 OH 2-나프틸 페닐 p-MeO-페닐-CH2-CH2-CH2 CH2-CH2-CH2-C CH3 N N
I-336 OH 2-나프틸 페닐 p-MeO-페닐-CH2-CH2-CH2 CH2-CH2-CH2-C H N N
I-337 OH 2-나프틸 페닐 p-MeO-페닐-CH2-CH2-CH2 CH2-CH2-CH2-C OCH3 N N
I-338 OH 2-나프틸 페닐 HO-CH2-CH2 CH2-CH2-CH2-C CH3 N N
I-339 OH 2-나프틸 페닐 HO-CH2-CH2 CH2-CH2-CH2-C H N N
I-340 OH 2-나프틸 페닐 HO2-C-CH2 CH2-CH2-CH2-C CH3 N N
I-341 OH 2-나프틸 페닐 HO2-C-CH2 CH2-CH2-CH2-C H N N
I-342 OH 2-나프틸 페닐 메틸 CH2-CH2-CH2-C CH3 N N
번호 R1 R4 R6 R3 R2 X R3 Y W
I-343 OH 2-나프틸 페닐 메틸 CH2-CH2-CH2-C H N N
I-344 OH 2-나프틸 페닐 에틸 CH2-CH2-CH2-C CH3 N N
I-345 OH 2-나프틸 페닐 에틸 CH2-CH2-CH2-C H N N
I-346 OH 2-나프틸 페닐 에틸 CH3 CH CH3 N N
I-347 OH 2-나프틸 페닐 에틸 OCH3 CH CH3 N N
I-348 OH 2-나프틸 페닐 에틸 에틸 CH CH3 N N
I-349 OH 2-나프틸 페닐 에틸 OCH3 CH OCH3 N N
I-350 OH 2-나프틸 페닐 메틸 CH3 CH CH3 N N
I-351 OH 2-나프틸 페닐 메틸 OCH3 CH CH3 N N
I-352 OH 2-나프틸 페닐 메틸 OCH3 CH OCH3 N N
I-353 OH 2-나프틸 페닐 HO-CH2 CH3 CH CH3 N N
I-354 OH 2-나프틸 페닐 HO-CH2 OCH3 CH CH3 N N
I-355 OH 2-나프틸 페닐 HO-CH2 OCH3 CH OCH3 N N
I-356 OH 2-나프틸 페닐 HO-CH2 에틸 CH CH3 N N
I-357 OH 2-나프틸 페닐 HO-CH2-CH2 CH3 CH CH3 N N
I-358 OH 2-나프틸 페닐 HO-CH2-CH2 OCH3 CH CH3 N N
I-359 OH 2-나프틸 페닐 HO-CH2-CH2 OCH3 CH OCH3 N N
I-360 OH 2-나프틸 페닐 HO2C-CH2 CH3 CH CH3 N N
I-361 OH 2-나프틸 페닐 HO2C-CH2 OCH3 CH CH3 N N
I-362 OH 2-나프틸 페닐 HO2C-CH2 OCH3 CH CH3 N N
I-363 OH 2-나프틸 페닐 p-Me-페닐-CH2-CH2 CH3 CH CH3 N N
번호 R1 R4 R6 R3 R2 X R3 Y W
I-364 OH 2-나프틸 페닐 p-Me-페닐-CH2-CH2 OCH3 CH CH3 CH N
I-365 OH 2-나프틸 페닐 p-Me-페닐-CH2-CH2 OCH3 CH OCH3 N N
I-366 OH 2-나프틸 페닐 p-Me-페닐-CH2-CH2-CH2 CH3 CH CH3 N N
I-367 OH 2-나프틸 페닐 p-Me-페닐-CH2-CH2-CH2 OCH3 CH CH3 N N
I-368 OH 2-나프틸 페닐 p-Me-페닐-CH2-CH2-CH2 OCH3 CH OCH3 N N
I-369 OH 2-나프틸 페닐 p-MeO-페닐-CH2-CH2-CH2 CH3 CH CH3 N N
I-370 OH 2-나프틸 페닐 p-MeO-페닐-CH2-CH2-CH2 OCH3 CH CH3 N N
I-371 OH 2-나프틸 페닐 p-MeO-페닐-CH=CH2-CH2 CH3 CH CH3 N N
I-372 OH 2-나프틸 페닐 p-MeO-페닐-CH=CH2-CH2 OCH3 CH CH3 N N
I-373 OH 2-나프틸 페닐 p-MeO-페닐-CH=CH2-CH2 CH3 CH CH3 N N
I-374 OH 2-나프틸 페닐 p-MeO-페닐-CH=CH2-CH2 OCH3 CH CH3 N N
I-375 OH 2-나프틸 페닐 p-MeO-페닐-CH=CH2-CH2 OCH3 CH OCH3 N N
I-376 OH 2-나프틸 페닐 p-MeO-페닐-CH2-CH2-CH2 CH3 CH CH3 N N
번호 R1 R4 R6 R3 R2 X R3 Y W
I-377 OH 1-나프틸 페닐 p-MeO-페닐-CH2-CH2-CH2 OCH3 CH CH3 N N
I-378 OH 1-나프틸 페닐 p-MeO-페닐-CH2-CH2-CH2 OCH3 CH OCH3 N N
I-379 OH 1-나프틸 페닐 페닐메틸-O-CH2 CH3 CH CH3 N N
I-380 OH 1-나프틸 페닐 페닐메틸-O-CH2 OCH3 CH CH3 N N
I-381 OH 1-나프틸 페닐 HO-CH2 CH3 CH CH3 N N
I-382 OH 1-나프틸 페닐 HO-CH2 OCH3 CH CH3 N N
I-383 OH 1-나프틸 페닐 HO-CH2-CH2 CH3 CH CH3 N N
I-384 OH 1-나프틸 페닐 HO-CH2-CH2 OCH3 CH CH3 N N
I-385 OH 1-나프틸 페닐 프로필 CH3 CH CH3 N N
I-386 OH 1-나프틸 페닐 프로필 OCH3 CH CH3 N N
I-387 OH 1-나프틸 페닐 에틸 OCH3 CH OCH3 N N
I-388 OH 1-나프틸 페닐 에틸 OCH3 CH CH3 N N
I-389 OH 1-나프틸 페닐 에틸 CH3 CH CH3 N N
I-390 OH 1-나프틸 페닐 메틸 CH3 CH CH3 N N
I-391 OH 1-나프틸 페닐 메틸 OCH3 CH CH3 N N
I-392 OH 1-나프틸 페닐 메틸 OCH3 CH OCH3 N N
I-393 OH 3,4-디옥소메틸-에닐페닐 페닐 메틸 CH3 CH CH3 N N
번호 R1 R4 R6 R3 R2 X R3 Y W
I-394 OH 3,4-디옥소메틸-에닐페닐 페닐 메틸 OCH3 CH CH3 N N
I-395 OH 3,4-디옥소메틸-에닐페닐 페닐 메틸 OCH3 CH OCH3 N N
I-396 OH 3,4-디옥소메틸-에닐페닐 페닐 에틸 CH3 CH CH3 N N
I-397 OH 3,4-디옥소메틸-에닐페닐 페닐 에틸 OCH3 CH CH3 N N
I-398 OH 3,4-디옥소메틸-에닐페닐 페닐 에틸 OCH3 CH OCH3 N N
I-399 OH 3,4-디옥소메틸-에닐페닐 페닐 HO-CH2 CH3 CH CH3 N N
I-400 OH 3,4-디옥소메틸-에닐페닐 페닐 HO-CH2 OCH3 CH CH3 N N
I-401 OH 3,4-디옥소메틸-에닐페닐 페닐 HO-CH2-CH2 CH3 CH CH3 N N
I-402 OH 3,4-디옥소메틸-에닐페닐 페닐 HO-CH2-CH2 OCH3 CH CH3 N N
I-403 OH 3,4-디옥소메틸-에닐페닐 페닐 p-Me-페닐-CH2-CH2-CH2 CH3 CH CH3 N N
I-404 OH 3,4-디옥소메틸-에닐페닐 페닐 p-Me-페닐-CH2-CH2-CH2 OCH3 CH CH3 N N
I-405 OH 3,4-디옥소메틸-에닐페닐 페닐 p-MeO-페닐-CH2-CH2-CH2 CH3 CH CH3 N N
I-406 OH 3,4-디옥소메틸-에닐페닐 페닐 p-MeO-페닐-CH2-CH2-CH2 OCH3 CH CH3 N N
I-407 OH 3,4-디옥소메틸-에닐페닐 페닐 p-MeO-페닐-CH2-CH2-CH2 OCH3 CH OCH3 N N

Claims (11)

  1. 화학식 I의 α-히드록시 카르복실산 유도체.
    <화학식 I>
    상기식에서, R은
    (여기서 R1은
    a) 수소이거나,
    b) 숙시닐이미독시기이거나,
    c) 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴 및 트리아졸릴과 같은 5-원 헤테로방향족계(이는 질소 원자를 통하여 연결되고 1 개 또는 2 개의 할로겐 원자 또는 1 개 또는 2 개의 C1-C4-알킬 또는 1 개 또는 2 개의 C1-C4-알콕시기를 포함할 수 있음)이거나,
    d)
    (상기식에서, k는 0, 1 및 2라고 가정할 수 있고, p는 1, 2, 3 및 4로 가정할 수 있고, R9은 C1-C4-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C6-알케닐, C3-C6-알키닐 또는 비치환되거나, 또는 1 개 이상의 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, 히드록실, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, 머캅토, 아미노, C1-C4-알킬아미노, C1-C4-디알킬아미노 라디칼에 의하여 치환될 수 있는 치환된 페닐임)기이거나,
    e) 또한 R1은 라디칼 OR10
    (여기서, R10은
    수소; 리튬, 나트륨, 칼륨과 같은 알칼리 금속의 양이온; 또는 칼슘, 마그네슘 및 바륨과 같은 알칼리토 금속의 양이온; 및 생리학상 내성의 알킬암모늄 이온 또는 암모늄 이온이거나,
    C3-C8-시클로알킬,
    C1-C8-알킬,
    1 개 이상의 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, 히드록실, C1-C4-알콕시, 머캅토, C1-C4-알킬티오, 아미노, C1-C4-알킬아미노, C1-C4-디알킬아미노의 라디칼에 의하여 치환될 수 있는 CH2-페닐,
    또한 1 개 내지 5 개의 할로겐 원자를 포함하는 것이 가능한 C3-C6-알케닐 또는 C3-C6-알키닐기이거나,
    R10은 더욱이 1개 내지 5개의 할로겐 원자 및(또는) 1개 내지 3개의 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, 히드록실, C1-C4-알콕시, 머캅토, C1-C4-알킬티오, 아미노, C1-C4-알킬아미노, C1-C4-디알킬아미노의 라디칼을 포함할 수 있는 페닐 라디칼일 수 있거나,
    질소 원자를 통하여 결합되고 1개 내지 3개의 질소 원자를 포함하며, 1개 또는 2개의 할로겐 원자 및(또는) 1개 또는 2개의 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, 페닐, C1-C4-할로알콕시, 및(또는) C1-C4-알킬티오의 라디칼을 포함할 수 있는 5-원 헤테로방향족계임)이거나,
    f) R1은 또한 다음
    ,
    (여기서, R11은
    C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, 및(또는) 페닐 라디칼을 포함할 수 있는 C1-C4-알킬, C3-C6-알케닐, C3-C6-알키닐, C3-C8-시클로알킬이거나; 비치환되거나 또는 치환된 페닐임) 라디칼이거나,
    g) R1은 다음
    ,
    (여기서, R12은 R11과 동일함) 라디칼이거나,
    h) R13은 또한
    (여기서, R13및 R14은 동일하거나 또는 다를 수 있고,
    수소, C1-C7-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-알케닐, C3-C7-알키닐, 벤질, 비치환되거나 또는 치환된 페닐이거나,
    또는 R13및 R14는 함께 고리로 폐쇄되고, C1-C4-알킬로 치환되거나 또는 비치환되고, 헤테로 원자를 포함할 수 있는 C4-C7-알킬렌 쇄를 형성함)임)이거나,
    R은 테트라졸 또는 니트릴이고,
    W는 질소, C-NO2이거나, R2, R3, R15및(또는) R16중 하나 이상의 치환체가 니트로기이거나, 또는 X 및(또는) Y가 질소인 경우 CH기이고,
    R2는 수소, 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 히드록실, 머캅토, C1-C4-알킬티오, 니트로, 아미노, C1-C4-알킬아미노 또는 C1-C4-디알킬아미노, 시아노이거나, 할로겐, 히드록실, 아미노, 모노- 또는 디알킬 (C1-C3)-아미노, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, 머캅토 또는 C1-C3-알킬티오, 카르복실, C1-C3-알킬카르복실로 1회 내지 3회 임의로 치환되는 페닐, 또는 1개 내지 3개의 질소 원자 및(또는) 1개의 황 또는 산소 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로방향족계이거나,
    R2는 더욱이 인접 탄소 원자 및 X와 함께, 그 각각의 1개 또는 2개의 탄소 원자가 질소, 황 또는 산소와 같은 헤테로 원자로 치환될 수 있고, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 머캅토, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-알킬티오, 아미노, C1-C3-알킬아미노, C1-C3-디알킬아미노의 라디칼로 1회 내지 3회 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 알킬렌 또는 알킬리덴 고리를 형성할 수 있고,
    X는 질소 또는 CR15(여기서, R15가 수소이거나 또는 히드록실 또는 카르복실로 1회 또는 2회 임의로 치환되는 C1-C5-알킬이거나, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오, 페닐, 벤질, 히드록실, 머캅토, 니트로, 아미노, C1-C4-알킬아미노, C1-C4-디알킬아미노, 시아노 또는 카르복실이거나,
    CR15는 R2에 결합되어 상기에 언급된 바와 같은 5- 또는 6-원 고리를 제공할 수 있거나, 또는 CR15는 R3및 그의 인접 탄소 원자와 함께 그 각각의 1개 또는 2개의 탄소 원자가 질소, 산소 또는 황으로 치환될 수 있고, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 머캅토, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-알킬티오, 아미노, C1-C3-알킬아미노, C1-C3-디알킬아미노 또는 카르복실의 라디칼로 1회 내지 3회 치환될 수 있고, 5-원 고리 중의 질소가 포르밀 또는 아세틸기로 또한 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 알킬렌 또는 알킬리덴 고리를 형성할 수 있음)이고,
    R3은 R2와 동일한 의미를 가질 수 있고, R2및 R3은 동일하거나 또는 다를 수 있으며, R3은 또한 인접 탄소 원자 및 X와 함께 상기에 언급된 바와 같은 5- 또는 6-원 고리를 형성할 수 있고, R3은 또한 인접 탄소 원자 및 Y와 함께 그 각각의 1개 또는 2개의 탄소 원자가 질소, 산소 또는 황으로 치환될 수 있고, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 머캅토, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-알킬티오, 아미노, C1-C3-알킬아미노, C1-C3-디알킬아미노 또는 카르복실의 라디칼로 1회 내지 3회 임의로 치환될 수 있고, 5-원 고리 중의 질소가 포르밀 또는 아세틸기로 또한 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 알킬렌 또는 알킬리덴 고리를 형성하는 것이 가능하고,
    Y는 질소 또는 CR16(여기서, R16은 수소, C1-C5-알킬, C1-C5-알콕시, C1-C5-알킬티오, 니트로, 페닐, 히드록실, 할로겐, 시아노, 아미노, C1-C4-알킬아미노, C1-C4-디알킬아미노, 머캅토 또는 카르복실이거나, 또는 CR16은 R3및 그의 인접 탄소 원자와 함께 상기에 언급된 바와 같은 5- 또는 6-원 고리를 형성함)이고,
    R4는 하나 이상의 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 페녹시, 페닐, C1-C4-알킬티오, 아미노, C1-C4-알킬아미노 또는 C1-C4-디알킬아미노의 라디칼로 치환될 수 있는 페닐, 나프틸, 디히드로나프틸 또는 테트라히드로나프틸이거나, 인접 탄소 원자 상의 2개의 라디칼은 탄소 원자와 함께 알킬렌 또는 알킬리덴기에 의해 연결되고 그 중 하나 이상의 메틸렌 또는 메틸리덴기가 산소로 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 고리를 형성하는 것이 가능하고,
    R5는 R4와 동일하고, R4및 R5가 동일하거나 또는 다를 수 있고,
    R6은 수소, C1-C8-알킬, C3-C8-알케닐 또는 C3-C8-알키닐(이 라디칼의 각각은 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알콕시, 히드록실, C1-C4-알킬티오, 머캅토, C1-C4-할로알콕시, 카르복실, C1-C4-알킬카르복실, C1-C4-알킬카르보닐, 아미노, C1-C4-알킬아미노, C1-C4-디알킬아미노에 의하여 1회 이상 치환되는 것이 가능함)이거나; 1개 내지 3개의 질소 원자 및(또는) 1개의 황 또는 산소 원자를 포함하고, 1개 내지 4개의 할로겐 원자 및(또는) 1개 또는 2개의 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알킬티오, 페닐, 페녹시 또는 페닐카르보닐 라디칼(여기서, 페닐 라디칼은 또한 1개 내지 5개의 할로겐 원자 및(또는) 1개 내지 3개의 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 및(또는) C1-C4-알킬티오를 포함할 수 있음)을 포함할 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로방향족계이거나; 또는 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-할로알콕시, 머캅토, C1-C4-알킬티오, 아미노, C1-C4-알킬아미노, C1-C4-디알킬아미노 또는 페녹시에 의하여 1회 이상 치환될 수 있는 페닐, 나프틸이거나,
    또는 다음 중 하나의 라디칼이다.
  2. 제1항에 있어서, R이 COOH인 α-히드록시 카르복실산 유도체.
  3. 제1 또는 2항에 있어서, 라디칼 R4및 R5의 적어도 하나가 페닐인 α-히드록시 카르복실산 유도체.
  4. 제3항에 있어서, R4및 R5가 둘 다 페닐인 α-히드록시 카르복실산 유도체.
  5. 제1 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 OH 또는 C1-C4-알콕시로 치환되거나 비치환된 C1-C8-알킬인 α-히드록시 카르복실산 유도체.
  6. 제1 내지 5항 중 어느 한 항에 있어서, X가 CH인 α-히드록시 카르복실산 유도체.
  7. 제1 내지 6항 중 어느 한 항에 있어서, 라디칼 W, Y 중 적어도 하나가 질소(N)인 α-히드록시 카르복실산 유도체.
  8. 제1 내지 7항 중 어느 한 항에 있어서, 라디칼 R2, R3중 적어도 하나가 C1-C4-알킬인 α-히드록시 카르복실산 유도체.
  9. 고혈압, 폐고혈압, 급성 및 만성 신장 기능부전, 만성 심장 기능부전, 대뇌 허혈증, 혈관확장술 이후의 재협착, 전립선 암을 치료하는 의약을 제조하기 위한 제1 내지 8항 중 어느 한 항에서 청구된 화합물의 용도.
  10. 레닌-엔지오텐신계(RAS)의 억제제와 제1 내지 8항 중 어느 한 항에서 청구된 화합물과의 배합물의 용도.
  11. R-R6이 엔도텔린 수용체-길항 활성을 갖는 제약상 활성 화합물의 구성 요소로서, 화학식 A의 구조 단편의 용도.
    <화학식 A>
    상기식에서, R 내지 R6은 제1항에서 정의된 바와 같다.
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