JP2000508326A

JP2000508326A - 新規α―ヒドロキシ酸誘導体、その製造および使用

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Publication number: JP2000508326A
Application number: JP9536699A
Authority: JP
Inventors: クリンゲダグマー; アムベルクヴィルヘルム; バウマンエルンスト; クリンゲアンドレアス; リーヒャースハルトムート; ウンガーリリアーネ; ラシャックマンフレート; ヘルゲンレーダーシュテファン; シュルトザビーネ
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1996-04-12
Filing date: 1997-04-04
Publication date: 2000-07-04
Also published as: AU2636597A; HUP9901312A3; ID16501A; NO984717D0; ZA973097B; SK134498A3; NZ332096A; NO984717L; CO4900040A1; HUP9901312A2; DE59710272D1; EP0892787B1; TR199802039T2; DE19614533A1; AR007767A1; HRP970198A2; UA49884C2; NO311801B1; PL329241A1; IL126350A0

Abstract

(57)【要約】本発明は、式Ｉ：

Description

【発明の詳細な説明】新規α−ヒドロキシ酸誘導体、その製造および使用本発明は、新規α−ヒドロキシ酸誘導体、その製造および使用に関する。エンドセリンは、血管の内皮により合成され放出される、２１個のアミノ酸から構成されるペプチドである。エンドセリンは３つのイソ型、ＥＴ−１、ＥＴ− ２およびＥＴ−３で存在する。次に、“エンドセリン”または“ＥＴ”は、エンドセリンの１つまたはすべてのイソ型を指示する。エンドセリンは、有力な血管収縮因子であり、血管緊張に対し強い効果を有する。これらの血管収縮はエンドセリンがそのレセプターに結合することにより惹起されることは公知である（Na ture，332，411-415，1988;FEBS Letters，231，440-444，1988 and Biochem.Bi -ophys.Res.Commun.，154，868-875，1988)。エンドセリンの増加または異常な放出は、疾病を生じ得る末梢血管、腎臓血管および脳血管に継続的血管収縮をを惹起する。文献に報告されているように、エンドセリンは一連の疾病に包含されており；これに数えられるのは高血圧、心筋梗塞、心不全、腎機能不全、肺高血圧、レイノー症候群、脳血管痙彎、アテローム性動脈硬化症、卒中発作、良性前立腺肥大および喘息である［Japan J.Hypertension 12，79（1989），J.Vascular Med．Biology 2 ，207（1990），J.Am.Med.Association 264，2868（1990），Nature 344，114（ 1990），N.Engl.J.Med.322，205（1989），N.Engl.J.Med.328 1732（1993），Ne phton 66，373（1994），Stroke 25，904（1994），Nature 365，759（1993）， J.Mol.Cell.Cardist.27, A234（1995），Cancer Research 56，663（1996）］。式Ａ：を有する化合物は、ファイル番号Ｐ４４３６８５１．８を有するヨーロッパ特許出願に記載されている（ページ３２、化合物Ｉ−２８）。しかし、この化合物はこの特許出願にに記述された製造方法によっては製造できない。式Ｂ：［式中Ｒ³はたとえばフェニルであってもよく、Ｒ²およびＲ⁴は水素またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであってもよい］の化合物は、番号０４７８１１Ｂ１を有するヨ一ロッパ特許に除草作用を有する物質として記載されている。本発明の対象は、式Ｉ：［式中Ｒはホルミル基、テトラゾール、ニトリル、ＣＯＯＨ基を表すかまたはＣＯＯＨに加水分解しうる基を表す］のα−ヒドロキシカルボン酸誘導体である。たとえば、Ｒは基：を表し、ここでＲ¹は次の意味を有する：ａ）水素ｂ）スクシニルイミドオキシ基ｃ）１ないし２個のハロゲン原子または１ないし２個のＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基または１ないし２個のＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基を有することのできる、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびトリアゾリルのような１個の窒素原子を介して結合した５員のへテロ芳香環；ｄ）Ｒ¹はさらに基：ここでｋは値０、１および２、ｐは値１、２、３および４をとり、Ｒ⁹はＣ₁〜Ｃ₄ −アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₆− アルキニルまたは場合により置換されたフェニルを表し、該フェニルは１個または数個、たとえば１ないし３個の次の基によって置換されていてもよい：ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、メルカプト、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄ジアルキルアミノ；ｅ）Ｒ¹はさらに基ＯＲ¹⁰、ここでＲ¹⁰は次のものを表す：水素、リチウム、ナトリウム、カリウムのようなアルカリ金属のカチオンまたはカルシウム、マグネシウムおよびバリウムのようなアルカリ土類金属のカチオンならびに生理的に認容性のアルキルアンモニウムイオンまたはアンモニウムイオン、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルのようなＣ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル、殊にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ −ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルのようなＣ₁〜Ｃ₈−アルキル；次の基の１個または数個によって置換されていてもよいＣＨ₂−フェニル：ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、メルカプト、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ジアルキルアミノ、Ｃ₃〜Ｃ₆−アルケニル基またはＣ₃〜Ｃ₆−アルキニル基、その際これらの基はそれ自体１ないし５個のハロゲン原子を有することができる；Ｒ¹⁰はさらに、１ないし５個のハロゲン原子および／または１ないし３個の次の基を有することができる：ニトロ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、メルカプト、Ｃ₁〜Ｃ₄ −アルキルチオ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ジアルキルアミノ；１個の窒素原子を介して結合した、１ないし３個の窒素原子を含有する５員のヘテロ芳香環、該環は１ないし２個のハロゲン原子および／または次の基の１ないし２個を有することができる：Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、フェニル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルコキシ、および／またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ。殊に次のものが挙げられる：１−ピラゾリル、３−メチル−１−ピラゾリル、４−メチル−１−ピラゾリル、３，５−ジメチル−１−ピラゾリル、３− フェニル−１−ピラゾリル、４−フェニル−１−ピラゾリル、４−クロル−１− ピラゾリル、４−ブロモ−１−ピラゾリル、１−イミダゾリル、１−ベンズイミダゾリル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル、５−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル、１ −ベンズトリアゾリル、３，４−ジクロルイミダゾール−１−イル；ｆ）Ｒ¹はさらに基：ここでＲ¹¹は次のものを表す：殊に上記に記述したようなＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₆−アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル、その際これらの基は上記に記述したような１個のＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ基および／または１個のフェニル基を有することができる；殊に上記に記述したような、場合により置換されたフェニル；ｇ）Ｒ¹は基：ここでＲ¹²はＲ¹¹と同じ意味を有する；ｈ）さらに、Ｒ¹はを表すことができ、その際Ｒ¹³およびＲ¹⁴は同じかまたは異なっていてもよく、かつ次の意味を有する：水素、Ｃ₁〜Ｃ₇−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₇−アルキニル、べンジル、場合により上記に記載したように置換されたフェニル、またはＲ¹³およびＲ¹⁴は一緒になって閉環され、場合により置換され、たとえばＣ₁〜Ｃ₄−アルキルにより置換された、１個のヘテロ原子、たとえば酸素、窒素または硫黄を含有しうるＣ₄〜Ｃ₇−アルキレン鎖、たとえば−（ＣＨ₂）₄−、− （ＣＨ₂）₅−、−（ＣＨ₂）₆−、−（ＣＨ₂）₇−、−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−（ＣＨ₂ ）₂−、−（ＣＨ₂）₂−Ｓ−（ＣＨ₂）₂−、ＣＨ₂−ＮＨ−（ＣＨ₂）₂−、−（ＣＨ₂）₂−ＮＨ−（ＣＨ₂）₂−を形成する。その他の置換基は次の意味を有する：Ｗは、窒素またはＣ−ＮＯ₂、さらにＷは、置換基Ｒ₂ 、Ｒ³、Ｒ¹⁵および／またはＲ¹⁶の１個または数個がニトロ基を表すかまたはＸおよび／またはＹが窒素を表す場合にＣＨ基を表す；Ｒ²は、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルコキシ、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、ニトロ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノまたはＣ₁〜Ｃ₄−ジアルキルアミノ、シアノ、場合によりハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、モノ−またはジアルキル（Ｃ₁〜Ｃ₃）アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃−アルコキシ、メルカプトまたはＣ₁〜Ｃ₃−アルキルチオ、カルボキシル、Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキルカルボキシルで１ないし３回置換されたフェニル；または１ないし３個の窒素原子および／または１個の硫黄原子または酸素原子を含有する、上記に記載したように、１ないし３個の置換基を有する５員または６員のヘテロ芳香族系；さらに、Ｒ²は隣接炭素原子およびＸと共に５員または６員のアルキレン環またはアルキリデン環を形成することができ、その際その都度１個または２個の炭素原子は、窒素、硫黄または酸素のようなヘテロ原子によって置換されていてもよく、かつ次の基によって１ないし３回置換されていてもよい：ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃−ハロゲンアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキルチオ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₃−ジアルキルアミノ；Ｘは、窒素またはＣＲ¹⁵、ここでＣＲ¹⁵は水素、ニトロ、場合によりヒドロキシル、カルボキシルまたはフェニルで１または２回置換されたＣ₁〜Ｃ₅−アルキルまたはＣ₂〜Ｃ₅−アルケニル、該フェニルは再びＣ₁〜Ｃ₃−アルキル、ヒドロキシルまたはカルボキシルで置換されていてもよい；Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、Ｃ₁ 〜Ｃ₆−アルキルチオ、フェニル、ヒドロキシル、メルカプト、ニトロ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ジアルキルアミノ、シアノまたはカルボキシルを表す；さらに、ＣＲ¹⁵はＲ²と結合して、上記に記載したように、５員または６員環を形成していてもよいかまたはＣＲ¹⁵はＲ³およびその隣接炭素原子と共に５員または６員のアルキレン環またはアルキリデン環を形成することができ、ここでその都度１個または２個の炭素原子は窒素、酸素または硫黄によって置換されていてもよく、５員環または６員環は場合により次の基で１ないし３回置換されていてもよい：ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃−ハロゲンアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキルチオ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₃−ジアルキルアミノまたはカルボキシル；５員環中の窒素はホルミル基またはアセチル基によって置換されていてもよい；Ｒ³は、Ｒ²と同じ意味を有す、ることができ、Ｒ²およびＲ³は同じかまたは異なっていてもよく；さらにＲ³は隣接炭素原子およびＸと共に、上記に記載したように、５員環または６員環を形成することができ；さらにＲ³は隣接炭素原子およびＹと一緒に５員または６員のアルキレン環またはアルキリデン環を形成することができ、ここでその都度１個または２個の炭素原子は窒素、酸素または硫黄によって置換されていてもよく；５員環または６員環は場合により次の基で１ないし３回置換されていてもよい：ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃−ハロゲンアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキルチオ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₃−ジアルキルアミノまたはカルボキシル；５員環中の窒素はホルミル基またはアセチル基により置換されていてもよい；Ｙは、窒素またはＣＲ¹⁶、ここでＲ¹⁶は水素、Ｃ₁〜Ｃ₅−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₅− アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₅−アルキルチオ、ニトロ、フェニル、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ジアルキルアミノ、メルカプトまたはカルボキシルを表すかまたはＣＲ¹⁶はＲ³およびその隣接炭素原子と一緒に、上記に記載したように、５員環または６員環を形成することができる；Ｒ⁴は、次の基の１個または数個によって置換されていてもよいフェニル、ナフチル、ジヒドロナフチルまたはテトラヒドロナフチルを表す：ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルコキシ、フェノキシ、フェニル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノまたはＣ₁〜Ｃ₄−ジアルキルアミノ、その際隣接炭素原子にある２個の基はこれらと一緒にアルキレン基またはアルキリデン基を介して結合した５員環または６員環を形成することができ、この場合１個または数個のメチレン基またはメチリデン基は、たとえば：−（ＣＨ₂）₃、−（ＣＨ₂）₄−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、 −Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−または− Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−のように酸素によって置換されていてもよい；たとえばＲ⁴は次の基を表すことができる：さらにＲ⁴は、１個の窒素原子、硫黄原子または酸素原子を含有し、１個または２個の次の基を有する５員または６員のヘテロ芳香族系を表すことができる：ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、フェノキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノまたはＣ₁〜Ｃ₄−ジアルキルアミノ；さらにＲ⁴およびＲ⁵は、オルト位で直接結合、メチレン基、エチレン基またはエテニレン基、酸素原子もしくは硫黄原子またはＳＯ₂基、ＮＨ基またはＮ−アルキル基を介して互いに結合されたフェニル基であってもよい；Ｒ⁵は、Ｒ⁴と同じ意味を有することができ、その際Ｒ⁴およびＲ⁵は同じかまたは異なっていてもよい；Ｒ⁶は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₈−アルケニルまたはＣ₃〜Ｃ₈−アルキニルを表し、その際これらの基はその都度次の基により１回または数回置換されていてもよい：ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、メルカプト、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ジアルキルアミノまたはそれ自体次の基により１回または数回置換されていてもよいフェニルないしはナフチル：ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁ 〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルコキシ、メルカプト、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ジアルキルアミノまたはフェノキシを表す。さらにＲ⁶は、フェニルメトキシまたはフェノキシによって置換されているＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表し、ここでフェニル基はハロゲン、メチルまたはメトキシによって１回または２回置換されていてもよい；さらにＲ⁶は、次の基のいずれかにより置換されているＣ₁〜Ｃ₈−アルキル、Ｃ₃ 〜Ｃ₈−アルケニル鎖またはＣ₃〜Ｃ₈−アルキニル鎖をも表す：１ないし３個の窒素原子および／または１個の硫黄原子または酸素原子を含有し、１ないし４個のハロゲン原子および／または１ないし２個の次の基を有することのできる５員または６員のヘテロアリールまたはヘテロアリールオキシ：Ｃ₁ 〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、フェニル、フェノキシまたはフェニルカルボニル、その際フェニル基はそれ自体１ないし５個のハロゲン原子および／または次の基の１ないし３個を有することができる：Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルコキシ、および／またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ；それ自体次の基により１回または数回置換されていてもよいフェニル、ナフチル：ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄ −アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルコキシ、メルカプト、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ₄−アルキルアミノ、Ｃ₁ 〜Ｃ₄−ジアルキルアミノまたはフェノキシ；または次の基のいずれか：を表す。化合物およびそれを製造するための中間生成物ＩＩは、１個または数個の不斉置換された炭素原子を有することができる。かかる化合物は純粋な鏡像異性体ないしは純粋なジアステレオマーとしてまたはその混合物として存在しうる。作用物質として鏡像異性体純粋な化合物の使用が好ましい。さらに、本発明の対象は医薬製造のため、殊にエンドセリンレセプターに対する阻害物質製造のために上述したアミノ酸誘導体の使用である。本発明による化合物の製造は、置換基が記載した意味を有するヒドロキシ酸誘導体ＩＩと一般式ＩＩＩ：の化合物との反応によって行われ、ここでＲ¹⁷はハロゲンまたはＲ¹⁸−ＳＯ₂− を表し、その際Ｒ¹⁸はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキルまたはフェニルであってもよい。反応は、好ましくは不活性希釈剤中、適当な塩基、つまり中間生成物ＩＩの脱プロトンを惹起する塩基の添加下、室温から溶媒の沸点までの温度範囲内で行われる。かかる溶媒ないしは希釈剤の例は、水、脂肪族、脂環式および芳香族の、場合により塩素化されていてもよい炭化水素、たとえばヘキサン、シクロヘキサン、石油エーテル、リグロイン、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、塩化エチレンおよびトリクロルエチレン、たとえばジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、プロピレンオキシド、ジオキサンおよびテトラヒドロフランのようなエーテル、たとえばアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトンおよびメチルイソブチルケトンのようなケトン、たとえばアセトニトリルおよびプロピオニトリルのようなニトリル、たとえばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールおよびエチレングリコールのようなアルコール、たとえば酢酸エチルおよび酢酸アミルのようなエステル、たとえばジメチルホルムアミドおよびジメチルアセトアミドのような酸アミド、たとえばジメチルスルホキシドおよびスルホランのようなスルホキシドおよびスルホン、およびたとえばピリジン、Ｎ−メチルピロリドンのような塩基、１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−オンおよび１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノンのような環状尿素である。その際、反応は好ましくは０℃および溶媒ないしは溶媒混合物の沸点の間の温度範囲内で実施される。塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウムまたは水素化カルシウムのようなアルカリ金属水素化物またはアルカリ土類金属水素化物、アルカリ金属炭酸塩、たとえば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムのような炭酸塩、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物、ブチルリチウムのような有機金属化合物またはリチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムアミドのようなアルカリ金属アミド、または第三級アミン、たとえばトリエチルアミン、ピリジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、イミダゾールまたはジアゾビシクロウンデカンを使用することができる。式ＩＩの化合物（これが公知でない限り）は、同様に本発明の対象である。該化合物は公知方法により製造することができる。たとえば、式ＩＩの化合物は、たとえばCa.J.of Chem.47（1969）1587 et seq .に記載されているように、式ＩＶのニトリルを塩基および化合物Ｒ⁶−Ｋを用いてニトリルＶに変えることにより製造することができ、その際Ｋはハロゲン、トシレート、メシレートまたはトリフレート（Triflat）のような離脱基を表す。次いで、ニトリルＶは、Synth.Comm.19（1989）355 et seq.またはJ.Am.Chem.So c.107（1985）4577 et seq.に記載されているように、アルデヒドＶＩに還元される。還元剤としては、たとえばＬｉＡｌＨ₄または（ｎ−Ｂｕ）₂ＡｌＨのような金属水素化物を使用することができる。アルデヒドＶＩは、公知方法により（たとえばChem.Pharm.Bull.37（1989）25 70-2に記載されているように）相応するシアンヒドリンＶＩＩに転化される：シアンヒドリンＶＩＩは、加水分解により、たとえば含水ＨＣｌまたはピンナー（Pinner）法によりアルコールＲ¹⁰ＯＨ中ＨＣｌガスを用いてα−ヒドロキシカルボン酸誘導体ＩＩに転化することができ、ここで化合物ＩＩは同様に、アミノ酸誘導体ＶＩＩＩを公知方法によりたとえば亜硝酸ナトリウムおよび含水硫酸を用いてジアゾ化し、たとえばSynthesis（1987），479-80に記載されているように、ヒドロキシ酸誘導体を加水分解することにより製造することができる。アミノ酸誘導体ＶＩＩＩは、たとえばストレッカー（Strecker）反応でアルデヒドＶＩから、たとえばAngew.Chem.Int.Ed.26（1987），557 et seq.に記載されているように製造することができる。さらに化合物ＶＩＩＩは、化合物ＩＸをグリニャール化合物Ｘと反応させ、生成物ＸＩを、Llebigs Ann．（1977）1174-1182に類似に記載されているように、酸の作用下にＶＩＩＩに加水分解することにより製造することができる。さらに化合物ＩＩは、カルボン酸誘導体ＸＩＩを、Tetrahedron Letters 21（ 1975）1731-4に記載されているように脱プロトンにより、たとえば酸素を用いる求電子性酸化によるかまたはJ.Org.Chem.47（1982）1775-77に記述されているように、デビス（Ｄａｖｉｓ）試薬を用いて合成することができる。化合物ＸＩＩは、適当なホスホネート化合物ＸＩＩＩを、ウィッチヒ・ホーナー（Wittig-Honer）反応で、カルボニル化合物ＸＩＶと反応させて不飽和化合物ＸＶにすることにより製造することができる。次いで、化合物ＸＶをChem.Ber.64（1931）1493 et seq.からの指示に従いＲ⁵ −Ｈと、たとえば三塩化アルミニウムのようなフリーデル・クラフツ触媒の助けをかりて反応させてカルボン酸誘導体ＸＶＩに転化することができる。化合物Ｉは、シアノヒドリンＶＩＩを化合物ＩＩＩと反応させてニトリルＸＶＩＩにすることにより製造することもできる。反応は、好ましくは不活性溶媒中で、上記に記載したような適当な塩基の添加下に行われる。次いで、化合物ＸＶＩＩを公知方法により、たとえば塩酸または硫酸のような酸との反応により、アルコールを添加するかまたは添加せずに、タイプＩの化合物に変えることができる。式Ｉの化合物は、、該化合物を古典的ラセミ分割によるかまたはエナンチオ選択的合成（たとえばPure Appl.Chem.，55（1983）1799 et seq.;Helv.Chim.Acta ，71（1988）224 et seq.;J.Am.Chem.Soc，110（1988）1547-1557;Chem.Eng.New s（1989）25-27のように）により鏡像異性体純粋（enantiomerenrein）および場合によりジアステレオマー純粋（diastereomerenrein）な形で製造することのできる鏡像異性体化合物ＩＩから出発し、これらの化合物ＩＩを、上記に記載したように、ＩＩＩと反応させることにより製造することができる。式Ｉの鏡像異性体純粋化合物を得るもう一つの方法は、ラセミ化合物またはジアステレオマー化合物Ｉをたとえばブルシン、ストリキニン、キニン、キニジン、キンコニジン（ Kinchonidin）、キンコニン（Chinchonin）、ヨヒンビン、モルフィン、デヒドロアビエチルアミン、エフェドリン（−），（＋）、デオキシエフェドリン（＋），（−）、トレオ−２−アミノ−１−（ｐ−ニトロフェニル）−１，３−プロパンジオール（＋），（−）、トレオ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１− （ｐ−ニトロフェニル）−１，３−プロパンジオール（＋），（−）、トレオ− ２−アミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール（＋），（−）、α−メチルベンジルアミン（＋），（−）、α−（１−ナフチル）エチルアミン（＋），（−）、α−（２−ナフチル）エチルアミン（＋），（−）、アミノメチルピノン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニルエチルアミン、Ｎ−メチル−１−フェニルエチルアミン、４−ニトロフェニルエチルアミン、４−クロルフェニルエチルアミン、プソイドエフェドリン、ノルエフェドリン、ノルプソイドエフェドリン、アミノ酸誘導体およびペプチド誘導体のような適当な鏡像異性体純粋塩基を用いる古典的ラセミ分割である。置換基が次の意味を有する式Ｉの化合物（純粋な鏡像異性体ないしは純粋なジアステレオマーとしてまたはその混合物として）が好ましい：Ｒは、カルボン酸、カルボン酸塩または上記に記載したような、カルボン酸に加水分解しうる基。Ｗは、窒素またはＣ−ＮＯ₂；Ｘは、窒素またはＣＲ¹⁵、ここでＲ¹⁵は水素、ニトロ、場合によりヒドロキシル、カルボキシルまたはフェニルで置換されたＣ₁〜Ｃ₅ −アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₅−アルケニル（該フェニルは再びＣ₁〜Ｃ₃−アルキル、ヒドロキシルまたはカルボキシルで置換されていてもよい）；Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、シアノまたはカルボキシルを表すか、またはＣＲ¹⁵はＲ²および隣接炭素原子と一緒に５員または６員のアルキレン環またはアルキリデン環を形成し、ここで１個または２個の炭素原子は窒素、酸素または硫黄のようなヘテロ原子によって置換されていてもよく、かつＣ₁〜Ｃ₃−アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₃−アルコキシ基によって１回または２回置換されていてもよい；さらに５員環中の窒素はＣＨＯ基またはＣＯＣＨ₃基によって置換されていてもよい；Ｒ²は、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはシアノ；さらにＲ₂は隣接炭素原子およびＸと一緒に、上記に記載したように、５員環または６員環を形成することができる；Ｒ³は、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄ −ハロゲンアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはシアノ；さらにＲ³は隣接炭素原子およびＹと一緒に５員または６員のアルキレン環またはアルキリデン環を形成することができ、ここで１個または２個の炭素原子は窒素、酸素または硫黄により置換されていてもよく、かつＣ₁〜Ｃ₃−アルキル基またはＣ₁〜Ｃ₃−アルコキシ基によって１回または２回置換されていてもよい；さらに５員環中の窒素はホルミル基またはアセチル基によって置換されていてもよい；Ｙは、窒素またはＣＲ¹⁶、ここでＲ¹⁶は水素、Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃− アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキルチオ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはカルボキシルを表すか、またはＣＲ¹⁶はＲ³ およびその隣接炭素原子と一緒に、上記に記載したように、５員環または６員環を形成する；Ｒ⁴は、次の基の１個または数個により置換されていてもよいフェニルまたはナフチルを表す：ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオまたはフェニル、さらに芳香族系は専らまたは上記の基に対して付加的に隣接炭素原子にある２個の基により置換されていてもよく、該基は一緒に１，３−ジオキソメチレン基または１，４− ジオキソエチレン基を表し、かつ隣接炭素原子と共に５員環ないしは６員環を形成する；さらにＲ⁴およびＲ⁵は、オルト位で直接結合、メチレン基、エチレン基またはエテニレン基、酸素原子または硫黄原子を介して互いに結合しているフェニル基であってもよい；Ｒ⁵Ｒ⁴と同じ意味を有することができ、その際Ｒ⁴およびＲ⁵は同じかまたは異なっていてもよい；Ｒ⁶水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルケニルまたはＣ₃〜Ｃ₆−アルキニルを表し、その際これらの基はその都度次の基によって１ないし３回置換されていてもよい：ハロゲン、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₃−アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキルチオ、メルカプト、Ｃ₁〜Ｃ₃−ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、Ｃ₁〜Ｃ₃− アルキルカルボキシルまたはフェニルないしはナフチル、最後の２つの基は同様に次の基により１ないし３回置換されていてもよい：ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₃−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃−ハロゲンアルコキシ、メルカプト、Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキルチオ、フェニルまたはフェノキシ、または専らまたは上記の基に対して付加的に隣接炭素原子にある２個の基は一緒に１，３−ジオキソメチレン基または１，４−ジオキソエチレン基を表すことができ、さらにＲ⁶は、フェニルメトキシまたはフェノキシにより置換されているＣ₁〜Ｃ₃−アルキルを表し、ここでフェニル基はメチル、メトキシまたはハロゲンによって置換されている。置換基が次の意味を有する式Ｉの化合物（純鏡像異性体ないしは純ジアステレオマーとしてまたはその混合物として）がとくに好ましい：Ｒは、カルボン酸、カルボン酸塩または上記に記載したように、カルボン酸に加水分解しうる基；Ｗは、窒素；Ｘは、窒素またはＣＲ¹⁵、ここでＲ¹⁵は水素、場合によりヒドロキシル、カルボキシルまたはフェニルで置換されたＣ₁〜Ｃ₅−アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₅−アルケニル（該フェニルは再びＣ₁〜Ｃ₃−アルキル、ヒドロキシルまたはカルボキシルで置換されていてもよい）；Ｃ₁〜Ｃ₃−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキルチオ、ヒドロキシシアノまたはカルボキシルを表すか、またはＣＲ¹⁵はＲ³および隣接炭素原子と一緒に５員または６員のアルキレン環またはアルキリデン環を形成し、ここで１個の炭素原子は酸素により置換されていてもよく、かつメトキシ基またはメチル基によって置換されていてもよい；たとえば５員または６員のアルキレン環およびアルキリデン環は次の構造を表す：Ｒ²は、水素、塩素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチルメルカプト、アミノ、ジメチルアミノ、メチルアミノ；さらにＲ²は隣接炭素原子およびＸと一緒に、上記に記載したように、５員環または６員環を形成することができる；Ｒ³は、水素、塩素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチルメルカプト、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノ；さらにＲ³はＹと一緒に５員または６員のアルキレン環またはアルキリデン環を形成することができ、ここで１〜２個の炭素原子は窒素または酸素により置換されていてもよく、かつメチル基またはメトキシ基によって置換されていてもよい；このようなアルキレン環またはアルキリデン環の例は：Ｙは、窒素またはＣＲ¹⁶、ここでＲ¹⁶は水素、ニトロ、メチル、エチル、塩素またはシアノを表すか、またはＣＲ¹⁶はＲ³およびその隣接炭素原子と一緒に、上記に記載したように、５員環または６員環を形成する；Ｒ⁴は、次の基の１個または２個を有するフェニルを表す：ハロゲン、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキル、トリフルオロメチル、メチルメルカプトまたはフェニル；さらに２個の置換基は、専らまたは他の置換基に対して付加的に、ジオキソメチレン基を形成することができ；Ｒ⁴が表すこのような基の例は：さらにＲ⁴およびＲ⁵は、オルト位で直接結合、メチレン基またはエチレン基を介して互いに結合しているフェニル基であってもよい；Ｒ⁵は、Ｒ⁴と同じ意味を有することができ、Ｒ⁴およびＲ⁵は同じかまたは異なっていてもよい；Ｒ⁶は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルまたはＣ₃〜Ｃ₆−アルケニルを表し、その際これらの基はその都度次の基によって１回または２回置換されていてもよい：塩素、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、メトキシ、エトキシ、メチルメルカプト、メチルカルボキシル、フェニルメトキシ、ｐ−メチルフェニルメトキシ、ｐ−メトキシフェニルメトキシ、ｐ−フルオロフェニルメトキシまたは次の基によって１ないし２回置換されていてもよいフェニル：塩素、フッ素、シアノ、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルメルカプト、フェニルまたはフェノキシ、または隣接炭素原子にある２個の基は専らまたは上記の基に対して付加的に１，３ −ジオキソメチレン基を形成することができる。本発明の化合物は、高血圧、肺高圧、心筋梗塞、狭心症、急性腎機能停止、腎不全、脳血管痙攣、脳虚血症、蜘蛛膜下出血、偏頭痛、喘息、アテローム性動脈硬化症、内毒素ショック、エンドトキシン誘発性器官機能停止、脈管内凝固、血管形成術後のレステノーゼ（Resenose nach Angioplastie）、良性前立腺肥大、虚血性および中毒により惹起される腎機能停止ないしは過緊張ならびに癌疾病、殊に前立腺癌および皮膚癌を治療するための新規治療可能性を提供する。化合物の良好な作用は、次の実験で明らかにすることができる：レセプター結合研究結合研究のために、クローニングヒトＥＴ_Aレセプター（発現ＣＨＯ細胞および＞６０％ＥＴ_Bを有するモルモットの小脳膜）をＥＴ_Aレセプターと比較して使用した。膜調製ＥＴ_Aレセプター（発現ＣＨＯ細胞）を、胎児の子牛血清１０％、グルタミン１％、ペニシリン１００単位／ｍｌおよびストレプトマイシン（Gibco BRL，Gai thersburg，MD，USA）0.２％を有するＦ₁₂培地中で培養した。４８時間後、細胞をＰＢＳで洗浄し、０．０５％トリプシン含有ＰＢＳと共に５分間インキュベートした。その後、Ｆ₁₂培地で中和し、細胞を３００×ｇでの遠心分離により集めた。細胞の溶解のために、溶解緩衝液（５ｍＭトリスＨＣｌ、１０％グリセリンでｐＨ７．４）で短時間洗浄し、その後細胞１０７／溶解緩衝液１ｍｌの濃度で３０分４℃でインキュベートした。膜を２００００×ｇで１０分遠心分離し、ペレットを液体窒素中に貯蔵した。モルモットの小脳をポッター（Potter）−エルベム（ELvejhem）のホモジナイザー中で均質化し、１０００×ｇで１０分間分画遠心分離し、かつ上澄みを２００００×ｇで１０分反復遠心分離によって膜を製造した。結合試験ＥＴ_AおよびＥＴ_Bのレセプター結合試験のため、膜をインキュベーション緩衝液（５０ｍＭトリスＨＣｌ、５ｍＭＭｎＣｌ₂でｐＨ７．４、４０μｇ／ｍｌバシトラシンおよび０．２％ＢＳＡ）中に、試験バッチあたりタンパク質５０μｇの濃度に懸濁させ、試験物質の存在および不在で、２５℃で［１２５Ｉ］ −ＥＴ₁（ＥＴ_Aレセプター試験）２５ｐＭまたは［１２５Ｉ］−ＲＺ₃（ＥＴ_Bレセプター試験）２５ｐＭと共にインキュベートした。非特異性結合は、ＥＴ₁１０^-7Ｍを用いて測定した。30分後、遊離の放射性リガンドおよび結合した放射性リガンドを、細胞捕集器（Skatron，Lier、ノルウェー）にあるＧＦ／Ｂガラス繊維フィルター（Whatman）イギリス）による濾過により分離し、フィルターを氷冷トリスＨＣｌ緩衝液（０．２％ＢＳＡでｐＨ７．４）で洗浄した。フィルター上に集められた放射能を、パッカード（Packard）２２００ＣＡ液体シンチレーションカウンターを用いて定量した。エンドセリンレセプター（サブタイプＡ）−アンタゴニスト探索のための機能性試験管内試験系この試験系は、エンドセリンレセプターに対する細胞に基づく機能性試験である。特定の細胞は、エンドセリン１（ＥＴ１）で刺激する場合、細胞内カルシウム濃度の増加を示す。この増加は、カルシウム感受性色素で負荷された完全な細胞中で測定することができる。ラットから単離された、サブタイプＡの内因性エンドセリンレセプターが検出された１−線維芽細胞を、蛍光染料Ｆｕｒａ２−ａｎで次のように負荷した：トリプシン処理後、細胞を緩衝液Ａ（１２０ｍＭＮａＣｌ、５ｍＭＫＣｌ、１．５ｍＭＭｇＣｌ₂、１ｍＭＣａＣｌ₂、２５ｍＭＨＥＰＥＳ、１０ｍＭグルコース、ｐＨ７．４）中に２×１０⁶／ｍｌの密度になるまで再懸濁し、暗所中３７℃で３０分、Ｆｕｒａ２−ａｍ（２μＮ）、プルロニクス（Pluronic s）Ｆ−１２７（０．０４％）およびＤＭＳＯ（０．２％）と共にインキュベートした。その後、細胞を緩衝液Ａで２回洗浄し、２×１０⁶／ｍｌに再懸濁した。Ｅｘ／Ｅｍ３８０／５１０における１ｍｌあたり細胞２×１０⁵の蛍光シグナルを、３０℃で連続的に記録した。細胞に、試験物質および３分のインキュベーション時間後にＥＴ１を添加して、蛍光の最大変化を測定した。試験物質を予め添加しない場合のＥＴ１に対する細胞の応答を対照として使用し、１００％に等しいとした。生体内のＥＴアンタゴニストの試験雄の体重２５０〜３００ｇのＳＤラットをアモバルビタールで麻酔をかけ、人工呼吸を施し、迷走神経切断を行い、穿刺した。頚動脈および頚静脈にカテーテルを挿入した。対照動物において、ＥＴ１１μｇ／ｋｇの静脈内投与は長期間持続する明瞭な血圧上昇を生じる。実験動物に、ＥＴ１投与の５分前に、試験化合物を静脈内注射した（１ｍｌ／ｋｇ）。ＥＴアンタゴニスト特性の測定のために、実験動物における血圧上昇を対照動物における血圧上昇と比較した。エンドセリン−１が誘発するマウスの“突然死” 試験原理は、エンドセリンにより惹起されるマウスの突然の心臓死（恐らく心臓冠状血管の狭窄によって生じた）の、エンドセリンレセプターアンタゴニストでの前処理による阻止である。体重１ｋｇあたり５ｍｌの体積でエンドセリン１０ｎモル／ｋｇの静脈注射後、数分内に動物の死が起きる。エンドセリン−１の致死量は、その都度小さい動物集団で検査する。試験物質を静脈内適用する場合、大抵その５分後に対照集団に致死量のエンドセリン−１の注射を行なう。他の適用形式においては、所定時間が場合により数時間にまで延長する。生存率を記録し、動物の５０％が２４時間以上エンドセリン心臓死に対し保護される有効用量（ＥＤ５０）を確かめる。エンドセリン−レセプターアンタゴニストに対する血管機能性試験ウサギの大動脈区域に、２ｇの予張力負荷および癌ヘンセライト溶液（Krebs- Henseleitloesung）中３７℃および７．３および７．４の間のｐＨ値で１時間の弛緩時間後、差し当たりＫ⁺拘縮（Kontraktur）が発褌される。十分に洗浄した後、エンドセリンの用量／作用曲線は最大にまで到達する。可能なエンドセリン−アンタゴニストは、同じ血管の他のプレパラートに、エンドセリンの用量／作用曲線の開始１５分前に適用される。エンドセリンの効果は、Ｋ⁺拘縮の％で計算される。有効なエンドセリン−アンタゴニストにおいては、エンドセリンの用量／作用曲線が右方へずれる。本発明による化合物は、通常経口的または非経口的（皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内）に適用される。適用は、鼻咽頭室を通しての蒸気処理またはスプレーで行なうこともできる。用量は、患者の年齢、状態および体重ならびに適用形式に依存する。通例、１日の作用物質用量は、経口投与の場合体重１ｋｇあたり約０．５ｍｇおよび５０ｍｇの間であり、非経口投与の場合体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇおよび１０ｍｇの間である。新規化合物は、慣例の製薬適用形において固体または液体で、たとえば錠剤、フィルム錠剤、カプセル、粉末、顆粒、糖衣錠、座薬、溶液、軟膏、クリームまたはスプレーとして適用することができる。これらは慣用の方法で製造される。その際、作用物質は錠剤結合剤、充填剤、保存剤、錠剤砕解剤、流動調節剤、柔軟化剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶剤、遅延剤、酸化防止剤および／または噴射ガスのような通常の製薬助剤を用いて加工することができる（H.Sucker等：Pharmazeutische Technologi e、Tieme出版、ストットガルト、1991年参照）。こうして得られた適用形は、作用物質を一般に０．１〜９０重量％の量で含有する。本発明のもう１つの対象は、式Ｉの化合物と、レニンのアンギオテンシン系（ＲＡＳ）の阻害物質との組合せである。ＲＡＳ阻害物質は、たとえばヨーロッパ特許６３４１７５号から公知である。本発明による組合せは、式Ｉの化合物も単独で有効性を示すかかる疾病の治療のため、殊に高血圧症および慢性心不全の治療のために適当である。本発明のもう１つの対象は、式（Ａ）：（ここでＲ〜Ｒ⁶は式Ｉの化合物につき上記に記載した意味を有する）の構造フラグメントを、エンドセリンレセプター拮抗作用を有する医薬活性化合物中の構造要素として使用することである。合成例例１２，２−ジフェニルプロピオナール２，２−ジフェニルプロピオニトリル５０．０ｇ（０．２４１モル）を無水ジエチルエーテル２ＯＯｍｌに溶解し、エーテル中のＬｉＡｌＨ₄１モル溶液７４．２ｍｌを滴加した。引き続き、１時間還流下に加熱し、室温で１６時間後撹拌した。その後、水２９ｍｌを添加し、有機相を分離し、水相をエーテルで抽出した。合した有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を真空中で蒸留した。油状粗生成物５２．１ｇが得られ、これを直接さらに反応させた。例２２−ヒドロキシ−３，３−ジフェニルブチロニトリル２，２−ジフェニルプロピオニトリル４２．３ｇ（０．２０１モル）をＴＨＦ２３０ｍｌに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸４１．４ｇ（０．２１７モル）を添加した。その後、水６０ｍｌ中のＫＣＮ１４．０９ｇ（０．２１７モル）を滴加した。引き続き、なお３時間４０℃に加熱した。反応混合物を真空中で約３０％に濃縮し、水にとり酢酸エステルで３回抽出した。合した有機層を二亜硫酸ナトリウム溶液で２回洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上でｎ−ヘプタン／酢酸エステル（２０：１）を用いクロマトグラフィー分離した。２−ヒドロキシ−３，３−ジフェニルブチロニトリル４１．２ｇ（８６％）が得られた。 ¹Ｈ−ＮＭＲ［ＣＤＣｌ₃］ δ=１．９（ｓ，３Ｈ）；２．７（ｄ，１Ｈ）；５．１（ｄ，１Ｈ）；７．２− ７．４（ｍ，１０Ｈ）例３２−ヒドロキシ−３，３−ジフェニル酪酸エチルエステル２−ヒドロキシ−３，３−ジフェニルブチロニトリル１．０ｇ（４．２ミリモル）をエタノール１０ｍｌに溶解し、濃ＨＣｌ１０ｍｌを添加した。混合物を２４時間還流下に加熱した。その後、溶媒を真空中で蒸留し、残留物を水にとり、酢酸エステルで２回抽出した。合した有機相を１０％濃度のＮａＯＨで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空中で濃縮した。生成物０．８ｇ（６７％）が得られた。 ¹Ｈ−ＮＭＲ［ＣＤＣｌ₃］ δ＝０．９（ｔ，３Ｈ）；１．８（ｓ，３Ｈ）；３．０（ｄ，１Ｈ）；３．９（ｑ，２Ｈ）；５．０（ｄ，１Ｈ）；７．１−７．４（ｍ，１０Ｈ）例４２−ヒドロキシ−３，３−ジフェニル酪酸アミド２−ヒドロキシ−３，３−ジフェニルブチロニトリル１０．０ｇ（４．２２ミリモル）をメタノール（無水）５００ｍｌに溶解し、５〜１０℃で３時間ＨＣｌを導入した。引き続き、なお５℃で３時間、室温で１６時間撹拌した。次いで、６モルのＨＣｌ２００ｍｌを添加し、混合物を真空中で蒸発乾固した。粗生成物を酢酸エステル−ヘプタン混合物から再結晶した。２−ヒドロキシ−３，３−ジフェニル酪酸アミド２．５ｇ（２３％）が白色固体として得られた。例５２−ヒドロキシ−３，３−ジフェニル酪酸エチルエステル２−ヒドロキシ−３，３−ジフェニル酪酸アミド２．１５ｇ（８．４ミリモル）をエタノール１５ｍｌに溶解し、濃ＨＣｌ１５ｍｌを添加し、４０時間還流下に加熱した。溶媒を真空中で蒸留し、残留物を水にとった。水相を酢酸エステルで３回抽出し、合した有機相を１０％のカセイソーダ溶液で２回洗浄した。ＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を真空中で蒸留した後、２−ヒドロキシ−３，３−ジフェニル酪酸エチルエステル１．７５ｇ（７３％）が得られた。例６２−ヒドロキシ−３，３−ジフェニル酪酸２−ヒドロキシ−３，３−ジフェニル酪酸エチルエステル１．７５ｇ（６．２ミリモル）をＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、水６ｍｌ中のＬｉＯＨ０．２３ｇ（９．３ミリモル）の溶液を添加した。室温で１６時間、４０℃で４時間撹拌した。引き続き、混合物を真空中で濃縮し、水にとり、酢酸エステルで洗浄した。その後、ＨＣｌで酸性にし、酢酸エステルで３回抽出した。合した有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を真空中で蒸留した。残留物を、シリカゲル上でＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（２：１）を用いクロマトグラフィー分離した。２−ヒドロキシ−３，３−ジフェニル酪酸０．８０ｇ（５０％）が得られた。 ¹Ｈ−ＮＭＲ［ＤＭＳＯ−ｄ₆］ δ＝１．７５（ｓ，３Ｈ）；４．８５（ｓ，１Ｈ）；５．５（ｓ，ブロード，１Ｈ）；７．１−７．４（ｍ，１０Ｈ）、１２．２（ｓ，ブロード，１Ｈ）例７２−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルオキシ）−３，３−ジフェニル酪酸ＮａＨ０．２９ｇ（９．５ミリモル）をＤＭＦ中に装入し、窒素下にＤＭＦ３ｍｌ中の２−ヒドロキシ−３，３−ジフェニル酪酸０．８０ｇ（３．１５ミリモル）を添加した。室温で３０分撹拌した後、ＤＭＦ４ｍｌ中の４，６−ジメチル −２−クロロピリミジン０．４５ｇ（３．１５ミリモル）を添加し、室温でなお１６時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸留した後、残留物を水にとり、ＨＣＬで酸性にし、酢酸エステルで２回抽出した。合した有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を真空中で蒸留した。残留物をシリカゲル上でＣＨ₂ Ｃｌ₂／メタノール（１０：１）を用いクロマトグラフィー分離した。融点２２５〜２３０℃の２−（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−３，３−ジフェニル酪酸０．３７ｇ（３２％）が得られた。 ¹Ｈ−ＮＭＲ［ＤＭＳＯ−ｄ₆］ δ＝１．９５（ｓ，３Ｈ）；２．３（ｓ，６Ｈ）；５．９５（ｓ，１Ｈ）；６．８（ｓ，１Ｈ）；７．０−７．４５（ｍ，１０Ｈ）化合物は、ラセミ分割によりその両鏡像異性体に分離した（第２表参照）。例８２−ヒドロキシ−３，３−ジフェニル酪酸メチルエステル２−ヒドロキシ−３，３−ジフェニルブチロニトリル１５．０ｇ（６３．３ミリモル）を無水メタノール２５０ｍｌに溶解し、３０〜５０℃でＨＣｌを飽和するまで導入した。引き続き、７２時間還流下に加熱し、その後真空中で濃縮し、残留物を水にとった。水相を酢酸エステルで３回抽出し；合した有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、溶媒を真空中で蒸留し、残留物をシリカゲル上でｎ−ヘプタン／酢酸エステル（２０：１）を用いクロマトグラフィー分離した。２−ヒドロキシ−３，３−ジフェニル酪酸メチルエステル１．２ｇ（７％）が得られた。¹Ｈ−ＮＭＲ［ＣＤＣｌ₃］ δ＝１．８（ｓ，３Ｈ）；２．９５（ｄ，１Ｈ）；３．４５（ｓ，３Ｈ）；５．０（ｄ，１Ｈ）；７．１−７．４（ｍ，１０Ｈ）例９２−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルオキシ）−３，３−ジフェニル酪酸メチルエステル２−ヒドロキシ−３，３−ジフェニル酪酸メチルエステル１．２ｇ（４．４ミリモル）を無水ＤＭＦ１０ｍｌに溶解し、窒素下にＫ₂Ｃｏ₃１．２ｇ（８．８ミリモル）および２−メタンスルホニル−４，６−ジメトキシピリミジン０．９７ｇ（４．４ミリモル）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。その後、蒸発濃縮し、残留物を水にとり、酢酸エステルで３回抽出した。合した有機相をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮した。粗生成物１．８ｇが得られ、これを精製せずにさらに反応させた。 ¹Ｈ−ＮＭＲ［ＣＤＣｌ₃］ δ＝２．０（ｓ，３Ｈ）；３．２５（ｓ，３Ｈ）；３．９（ｓ，６Ｈ）；５．７５（ｄ，１Ｈ）；５．８（ｓ，１Ｈ）；７．１−７．３（ｍ，１０Ｈ）例１０２−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルオキシ）−３，３−ジフェニル酪酸２−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルオキシ）３，３−ジフェニル酪酸メチルエステル１．８ｇ（４．４ミリモル）をジオキサン２５ｍｌに溶解し、１ＭＫＯＨ溶液２６．５ｍｌ（２６．５ミリモル）を添加し、９０℃で６時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、水にとり、酢酸エステルで３回抽出した。合した有機相をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、蒸発濃縮した。残留物をエタノールから再結晶した。融点２２９〜２３４℃の２−（４，６ −ジメトキシピリミジン−２−イルオキシ）−３，３−ジフェニル酪酸１．１２ｇ（６５％）が得られた。 ¹Ｈ−ＮＭＲ［ＤＭＳＯ−ｄ₆］ δ=１．９（ｓ，３Ｈ）；３．８５（ｓ，６Ｈ）；５．８５（ｓ，１Ｈ）；５．９５（ｓ，１Ｈ）；７．１−７．４（ｍ，１０Ｈ）；１２．５（ｓ，ブロード，１Ｈ）例１１２，２−ジフェニルブチロニトリルＴＨＦ（無水）５００ｍｌ中のジフェニルアセトニトリル５０．０ｇ（０．２５９モル）の溶液に、−７８℃でアルゴン下にＴＨＦ中のＬＤＡの１．５Ｍ溶液１７３ｍｌ（０．２５９モル）を滴加し、引き続き−３０℃で１時間撹拌した。次に、−７８℃で臭化エチル２８．２３ｇ（０．２５９モル）を添加した。室温に昇温させ、なお１６時間撹拌した。引き続き、リン酸緩衝液（ｐＨ７）８０ｍｌを添加し、混合物を蒸発濃縮した。残留物を水にとり、酢酸エステルで３回抽出した。合した有機相をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、溶媒を真空中で蒸留した。粗生成物をシリカゲル上でｎ− ヘプタン／酢酸（２０：１）を用いクロマトグラフィー分離した。２，２−ジフェニルブチロニトリル３８．２ｇ（６７％）が得られた。例１２２，２−ジフェニルブチルアルデヒド２，２−ジフェニルブチロニトリル２１．１ｇ（９５ミリモル）をトルエン１００ｍｌに溶解し、−７８℃で窒素下にジイソブチルアルミニウムヒドリドの１Ｍ溶液９５ｍｌ（９５ミリモル）を滴加した。引き続き、室温でなお１６時間攪拌し、その後２：１の割合の塩化アンモニウム飽和溶液および２ＮＨ₂ＳＯ₄からなる混合物６０ｍｌを添加し、３０分後撹拌した。相を分離し、水相を酢酸エステルで３回抽出した。合した有機相をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上でジクロロメタンを用いクロマトグラフィー分離した。淡色油状物として２，２−ジフェニルブチルアルデヒド１９．０ｇ（８９％）が得られた。例１３２−ヒドロキシ−３，３−ジフェニルバレロニトリルＴＨＦ（無水）９７ｍｌ中の２，２−ジフェニルブチルアルデヒド１９．０９ｇ（８４．８ミリモル）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸・Ｈ₂Ｏ１７．４ｇ（９１．６ミリモル）、その後水２５ｍｌ中のＫＣＮ５．９ｇ（９１．６ミリモル）を３５℃で添加した。引き続き、４０℃でなお４時間、室温で１６時間撹拌した。混合物を体積の１／３に蒸発濃縮し、水を加え、相を分離した。水相を酢酸エステルでなお３回抽出し、合した有機相を１０％濃度の二亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上でｎ−ヘプタン／酢酸（２０：１)を用いクロマトグラフィー分離した。淡色油状物として２−ヒドロキシ−３，３−ジフェニルバレロニトリル１９．５ｇ（９２％）が得られた。 ¹Ｈ−ＮＭＲ［ＣＤＣｌ₃］ δ＝０．７（ｔ，３Ｈ）；２．２−２．５（ｍ，３Ｈ）；５．２５（ｄ，１Ｈ）；７．１−７．４ｍ，１０Ｈ）例１４２−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルオキシ）−３，３−ジフェニルバレロニトリル２−ヒドロキシ−３，３−ジフェニルバレロニトリル７．０ｇ（２７．９ミリモル）をＤＭＦ（無水）１００ｍｌに溶解し、窒素下に炭酸カリウム７．５７ｇ（５５．７ミリモル）および２−メタンスルホニル−４，６−ジメトキシピリミジン６．１ｇ（２７．９ミリモル）を添加し、室温で７２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水にとり、酢酸エステルで３回抽出した。合した有機相をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル上でｎ−ヘプタン／酢酸エステル（２０：１）を用いクロマトグラフィー分離した。生成物８．８ｇ（１８％）が得られた。 ¹Ｈ−ＮＭＲ［ＣＤＣｌ₃］ δ＝０．８（ｔ，３Ｈ）；２．４５（ｄｑ，２Ｈ）；３．９５（ｓ，６Ｈ）、５．８（ｓ，１Ｈ）；６．２５（ｓ，１Ｈ）；７．２−７．４（ｍ，１０Ｈ）例１５２−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルオキシ）−３，３−ジフェニル吉草酸２−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルオキシ）−３，３−ジフェニルバレロニトリル０．５ｇ（１．３ミリモル）をエタノール５ｍｌに溶解し、濃ＨＣｌ５ｍｌを添加し、混合物を３時間還流下に加熱した。引き続き、混合物を真空中で濃縮し、残留物を水にとり、酢酸エステルで２回抽出した。合した酢酸エステル相をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、蒸発濃縮した。残留物を、逆相材料上でのＭＰＬＣにより溶離剤としてアセトニトリル／水を用いクロマトグラフィー分離した。融点７８〜８７℃の２−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルオキシ−３，３−ジフェニル吉草酸０．１７ｇ（３２％）が得られた。 ¹Ｈ−ＮＭＲ［ＤＭＳＯ−ｄ₆］ δ＝０．７（ｔ，３Ｈ）；２．２−２．５５（ｍ，２Ｈ）；３．８５（ｓ，６Ｈ）；５．９（ｓ，２Ｈ）、７０−７４（ｍ，１０Ｈ）；１２．７（ｓ，ブロード，１Ｈ）次の第１表に挙げた例は、冒頭に記載した方法によって製造することができる：例16 上記に記載した結合試験により、次に記載した化合物に対するレセプター結合データが測定された。結果は第２表に示されている。第２表レセプター結合データ（Ｋｉ値）

【手続補正書】【提出日】１９９８年１２月７日（１９９８．１２．７）【補正内容】請求の範囲１．式Ｉ：［式中、Ｒは基：を表し、ここでＲ¹は次の意味を有する：ａ）水素ｂ）スクシニルイミドオキシ基ｃ）１個の窒素原子を介して結合した、１ないし２個のハロゲン原子または１ないし２個のＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基または１ないし２個のＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基を有することのできる、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびトリアゾリルのような５員のヘテロ芳香族系；ｄ）基：ここでｋは値０、１および２、ｐは値１、２、３および４をとり、Ｒ⁹はＣ₁〜Ｃ₄ −アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₆− アルキニルまたは場合により置換されたフェニルを表し、フェニルは次の基の１個または数個により置換されていてもよい：ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、メルカプト、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ジアルキルアミノ；ｅ）Ｒ¹はさらに基ＯＲ¹⁰、ここでＲ¹⁰は次の基を表す：水素、リチウム、ナトリウム、カリウムのようなアルカリ金属のカチオンまたはカルシウム、マグネシウムおよびバリウムのようなアルカリ土類金属のカチオンならびに生理的に認容性のアルキルアンモニウムイオンまたはアンモニウムイオン；Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル、次の基の１個または数個により置換されていてもよいＣＨ₂フェニル：ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、メルカプト、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ジアルキルアミノ、Ｃ₃〜Ｃ₆−アルケニル基、Ｃ₃〜Ｃ₆−アルキニル基、その際これらの基はそれ自体１ないし５個のハロゲン原子を有することができる；Ｒ¹⁰はさらに１ないし５個のハロゲン原子および／または１ないし３個の次の基を有することのできるフェニル基であってもよい：ニトロ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₄− アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、メルカプト、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ジアルキルアミノ；１個の窒素原子を介して結合した、１〜３個の窒素原子を含有し、１ないし２個のハロゲン原子および／または１ないし２個の次の基を有することのできる５員のへテロ芳香族系：Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、フェニル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルコキシおよび／またはＣ₁ 〜Ｃ₄−アルキルチオ、ｆ）Ｒ¹はさらに基：ここでＲ¹¹は次の基を表す：Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₆−アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₈ −シクロアルキル、その際これらの基はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ基および／またはフェニル基を有することができる；場合により置換されたフェニル；ｇ）Ｒ¹は基：ここでＲ¹²はＲ¹¹と同じ意味を有する；ｈ）さらにＲ¹はを表すことができ、その際Ｒ¹³およびＲ¹⁴は同じかまたは異なっていてもよく、かつ次の意味を有する：水素、Ｃ₁〜Ｃ₇−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₇−アルキニル、ベンジル、場合により置換されたフェニル、またはＲ¹³およびＲ¹⁴は一緒に閉環した、場合によりＣ₁〜Ｃ₄−アルキルにより置換され、１個のヘテロ原子を含有しうるＣ₄〜Ｃ₇−アルキレン鎖を形成する；またはＲはテトラゾールまたはニトリルであってもよい；Ｗは、窒素、Ｃ−ＮＯ₂、置換基Ｒ²、Ｒ³、Ｒ¹⁵および／またはＲ¹⁶がニトロ基を表すかまたはＸおよび／またはＹが窒素を表す場合、ＣＨ基を表す；Ｒ²は、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルコキシ、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、ニトロ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノまたはＣ₁〜Ｃ₄−ジアルキルアミノ、シアノ、場合によりハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、モノ−またはジアルキル（Ｃ₁〜Ｃ₃）アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃−アルコキシ、メルカプトまたはＣ₁〜Ｃ₃−アルキルチオ、カルボキシル、Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキルカルボキシルによって１ないし３回置換されたフェニル；１ないし３個の窒素原子および／または１個の硫黄原子または酸素原子を含有する５員または６員のヘテロ芳香族系、さらに、Ｒ²は隣接炭素原子およびＸと共に５員または６員のアルキレン環またはアルキリデン環を形成することができ、ここでその都度１個または２個の炭素原子は窒素、硫黄または酸素のようなヘテロ原子により置換されていてもよく、かつ次の基によって１回または２回置換されていてもよい：ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃−ハロゲンアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキルチオ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキルアミノ、Ｃ₁ 〜Ｃ₃−ジアルキルアミノ；Ｘは、窒素またはＣＲ¹⁵、ここでＲ¹⁵は水素または場合によりヒドロキシルまたはカルボキシルで１ないし２回置換されたＣ₁〜Ｃ₅−アルキル；Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルチオ、フェニル、ベンジル、ヒドロキシル、メルカプト、ニトロ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ジアルキルアミノ、シアノまたはカルボキシルを表す；さらに、ＣＲ¹⁵はＲ²と結合して、上記に記載したように、５員環または６員環を形成していてもよいか、またはＣＲ¹⁵はＲ³およびその隣接炭素原子と共に５員または６員のアルキレン環またはアルキリデン環を形成し、ここでその都度１個または２個の炭素原子は窒素、酸素または硫黄により置換されていてもよく、５員環または６員環は場合により次の基で１ないし３回置換されていてもよい：ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃−ハロゲンアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキルチオ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₃−ジアルキルアミノまたはカルボキシル；５員環中の窒素はホルミル基またはアセチル基により置換されていてもよい；Ｒ³は、Ｒ²と同じ意味を有することができ、Ｒ²およびＲ³は同じかまたは異なっていてもよく；さらにＲ³は隣接炭素原子およびＸと共に、上記に記載したように、５員環または６員環を形成することができ；さらにＲ³は隣接炭素原子およびＹと一緒に５員または６員のアルキレン環またはアルキリデン環を形成することができ、ここでその都度１個または２個の炭素原子は窒素、酸素または硫黄によって置換されていてもよく；５員環または６員環は場合により次の基で１ないし３回置換されていてもよい：ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃−ハロゲンアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキルチオ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₃−ジアルキルアミノまたはカルボキシル；５員環中の窒素はホルミル基またはアセチル基によって置換されていてもよい；Ｙは、窒素またはＣＲ¹⁶、ここでＲ¹⁶は水素、Ｃ₁〜Ｃ₅−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₅− アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₅−アルキルチオ、ニトロ、フェニル、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ジアルキルアミノ、メルカプトまたはカルボキシルを表すかまたはＣＲ¹⁶はＲ³およびその隣接炭素原子と一緒に、上記に記載したように、５員環または６員環を形成することができる；Ｒ⁴は、次の基の１個または数個によって置換されていてもよいフェニル、ナフチル、ジヒドロナフチルまたはテトラヒドロナフチルを表す：ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルコキシ、フェノキシ、フェニル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノまたはＣ₁〜Ｃ₄−ジアルキルアミノ、その際隣接炭素原子にある２つの基はこれらと一緒にアルキレン基またはアルキリデン基を介して結合した５員環または６員環を形成することができ、この場合１個または数個のメチレン基またはメチリデン基は酸素により置換されていてもよい；Ｒ⁵は、Ｒ⁴と同じ意味を有することができ、その際Ｒ⁴およびＲ⁵は同じかまたは異なっていてもよい；Ｒ⁶水素、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈−アルケニルまたはＣ₃〜Ｃ₈−アルキニルを表し、その際これらの基はその都度次の基によって１回まれていてもよい：ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄ −アルキルチオ、メルカプト、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ジアルキルアミノまたはそれ自体次の基によって１回または数回置換されていてもよいフェニルまたはナフチル：ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁ 〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルコキシ、メルカプト、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ジアルキルアミノまたはフェノキシ。さらに、Ｒ⁶は、フェニルメトキシまたはフェノキシにより置換されているＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表し、ここでフェニル基はハロゲン、メチルまたはメトキシにより１回または２回置換されていてもよい；さらに、Ｒ⁶は次の基のいずれかによって置換されているＣ₁〜Ｃ₈−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈−アルケニル鎖またはＣ₃〜Ｃ₈−アルキニル鎖を表す：１ないし３個の窒素原子および／または１個の硫黄原子または酸素原子を含有し、１ないし４個のハロゲン原子および／または次の基の１ないし２個を有することができる５員または６員のヘテロアリールまたはヘテロアリールオキシ、：Ｃ₁ 〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁ 〜Ｃ₄−ハロゲンアルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、フェニル、フェノキシまたはフェニルカルボニル、その際フェニル基はそれ自体１ないし５個のハロゲン原子および／または次の基の１ないし３個を有することができる：Ｃ₁〜Ｃ₄− アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルコキシおよび／またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ；それ自体次の基により１回または数回置換されていてもよいフェニルまたはナフチル：ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁ 〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルコキシ、メルカプト、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ジアルキルアミノまたはフェノキシ；または次の基のいずれか：を表す］のα−ヒドロキシカルボン酸誘導体。２．ＲがＣＯＯＨを表す、請求項１記載のα−ヒドロキシカルボン酸誘導体。３．基Ｒ⁴およびＲ⁵の少なくとも１つがフェニルを表す、請求項１または２記載のα−ヒドロキシカルボン酸誘導体。４．Ｒ⁴およびＲ⁵が双方共フエニルを表す、請求項３記載のα−ヒドロキシカルボン酸誘導体。５．Ｒ⁶が場合によりＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシにより置換されたＣ₁〜Ｃ₈ −アルキルまたは場合により置換されたフェニルを表す、請求項１から４までのいずれか１項記載のα−ヒドロキシカルボン酸誘導体。６．ＸがＣＨを表す、請求項１から５までのいずれか１項記載のα−ヒドロキシカルボン酸誘導体。７．基Ｗ、Ｙの少なくとも１つが窒素（Ｎ）を表す、請求項１から６までのいずれか１項記載のα−ヒドロキシカルボン酸誘導体。８．基Ｒ²、Ｒ³の少なくとも１つがＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表す、請求項１から７までのいずれか１項記載のα−ヒドロキシカルボン酸誘導体。９．高血圧、肺高血圧、急性および慢性の腎機能不全、慢性心不全、脳虚血症、血管形成術後のレステノーゼ、前立腺癌の治療のための薬剤製造のための請求項１から８までのいずれか１項記載の化合物の使用。１０．請求項１から８までのいずれか１項記載の化合物とレニン−アンギオテンシン系（ＲＡＳ）阻害剤との組合せの使用。１１．エンドセリンレセプター拮抗作用を有する医薬活性化合物中の構造要素として式（Ａ）：［式中基Ｒ〜Ｒ⁶は請求項１に記載したものを表す］の構造フラグメントの使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｄ 239/60 Ｃ０７Ｄ 239/60 239/70 239/70 251/22 251/22 Ａ 403/12 403/12 405/12 405/12 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者エルンストバウマンドイツ連邦共和国Ｄ―67373 ドゥーデンホーフェンファルケンシュトラーセ６アー (72)発明者アンドレアスクリンゲドイツ連邦共和国Ｄ―68239 マンハイムリーゲラーヴェーク 14 (72)発明者ハルトムートリーヒャースドイツ連邦共和国Ｄ―67435 ノイシュタットミュラー―トゥルガウ―ヴェーク５ (72)発明者リリアーネウンガードイツ連邦共和国Ｄ―67065 ルートヴィッヒスハーフェンヴォルシュトラーセ 129 (72)発明者マンフレートラシャックドイツ連邦共和国Ｄ―67256 ヴァイゼンハイムドナースベルクシュトラーセ７ (72)発明者シュテファンヘルゲンレーダードイツ連邦共和国Ｄ―55128 マインツハンス―ベックラー―シュトラーセ 108 (72)発明者ザビーネシュルトドイツ連邦共和国Ｄ―67346 シュパイアードクトル―エドゥアルト―オルト― シュトラーセ 13

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ： [式中、Ｒは基：を表し、ここでＲ¹は次の意味を有する：ａ）水素ｂ）スクシニルイミドオキシ基ｃ）１個の窒素原子を介して結合した、１ないし２個のハロゲン原子または１ないし２個のＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基または1ないし２個のＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基を有することのできる、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびトリアゾリルのような５員のヘテロ芳香族系；ｄ）基：ここでｋは値０、１および２、ｐは値１、２、３および４をとり、Ｒ⁹はＣ₁〜Ｃ₄ −アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₆− アルキニルまたは場合により置換されたフェニルを表し、フェニルは次の基の１個または数個により置換されていてもよい：ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、メルカプト、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ジアルキルアミノ；ｅ）Ｒ¹はさらに基ＯＲ¹⁰、ここでＲ¹⁰は次の基を表す：水素、リチウム、ナトリウム、カリウムのようなアルカリ金属のカチオンまたはカルシウム、マグネシウムおよびバリウムのようなアルカリ土類金属のカチオンならびに生理的に認容性のアルキルアンモニウムイオンまたはアンモニウムイオン；Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル、次の基の１個または数個により置換されていてもよいＣＨ₂フェニル：ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、メルカプト、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ジアルキルアミノ、Ｃ₃〜Ｃ₆−アルケニル基、Ｃ₃〜Ｃ₆−アルキニル基、その際これらの基はそれ自体１ないし５個のハロゲン原子を有することができる；Ｒ¹⁰はさらに１ないし５個のハロゲン原子および／または１ないし３個の次の基を有することのできるフェニル基であってもよい：ニトロ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₄− アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、メルカプト、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ジアルキルアミノ；１個の窒素原子を介して結合した、１〜３個の窒素原子を含有し、１ないし２個のハロゲン原子および／または１ないし２個の次の基を有することのできる５員のヘテロ芳香族系：Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、フェニル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルコキシおよび／またはＣ₁ 〜Ｃ₄−アルキルチオ、ｆ）Ｒ¹はさらに基：ここでＲ¹¹は次の基を表す：Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₆−アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₈ −シクロアルキル、その際これらの基はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ基および／またはフェニル基を有することができる；場合により置換されたフェニル；ｇ）Ｒ１は基：ここでＲ¹²はＲ¹¹と同じ意味を有する；ｈ）さらにＲ¹はを表すことができ、その際Ｒ¹³およびＲ¹⁴は同じかまたは異なっていてもよく、かつ次の意味を有する：水素、Ｃ₁〜Ｃ₇−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₇−アルキニル、ベンジル、場合により置換されたフェニル、またはＲ¹³およびＲ¹⁴は一緒に閉環した、場合によりＣ₁〜Ｃ₄−アルキルにより置換され、１個のヘテロ原子を含有しうるＣ₄〜Ｃ₇−アルキレン鎖を形成する；またはＲはテトラゾールまたはニトリルであってもよい：Ｗは、窒素、Ｃ−ＮＯ₂、置換基Ｒ²、Ｒ³、Ｒ¹⁵および／またはＲ¹⁶がニトロ基を表すかまたはＸおよび／またはＹが窒素を表す場合、ＣＨ基を表す；Ｒ²は、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルコキシ、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、ニトロ、アミノ、Ｃ₁ 〜Ｃ₄−アルキルアミノまたはＣ₁〜Ｃ₄−ジアルキルアミノ、シアノ、場合によりハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、モノ−またはジアルキル（Ｃ₁〜Ｃ₃）アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃−アルコキシ、メルカプトまたはＣ₁〜Ｃ₃− アルキルチオ、カルボキシル、Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキルカルボキシルによって１ないし３階置換されたフェニル；１ないし３個の窒素原子および／または１個の硫黄原子または酸素原子を含有する５員または６員のヘテロ芳香族系、さらに、Ｒ²は隣接炭素原子およびＸと共に５員または６員のアルキレン環またはアルキリデン環を形成することができ、ここでその都度１個または２個の炭素原子は窒素、硫黄または酸素のようなヘテロ原子により置換されていてもよく、かつ次の基によって１回または２回置換されていてもよい：ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃−ハロゲンアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキルチオ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキルアミノ、Ｃ₁ 〜Ｃ₃−ジアルキルアミノ；Ｘは、窒素またはＣＲ¹⁵、ここでＲ¹⁵は水素または場合によりヒドロキシルまたはカルボキシルで１ないし２回置換されたＣ₁〜Ｃ₅−アルキル；Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルチオ、フェニル、ベンジルヒドロキシル、メルカプト、ニトロ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ、Ｃ₁ 〜Ｃ₄−ジアルキルアミノ、シアノまたはカルボキシルを表す；さらに、ＣＲ¹⁵はＲ²と結合して、上記に記載したように、５員環または６員環を形成していてもよいか、またはＣＲ¹⁵はＲ³およびその隣接炭素原子と共に５員または６員のアルキレン環またはアルキリデン環を形成し、ここでその都度１個または２個の炭素原子は窒素、酸素または硫黄により置換されていてもよく、５員環または６員環は場合により次の基で１ないし３回置換されていてもよい：ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃−ハロゲンアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキルチオ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₃−ジアルキルアミノまたはカルボキシル；５員環中の窒素はホルミル基またはアセチル基により置換されていてもよい；Ｒ³は、Ｒ²と同じ意味を有することができ、Ｒ²およびＲ³は同じかまたは異なっていてもよく；さらにＲ³は隣接炭素原子およびＸと共に、上記に記載したように、５員環または６員環を形成することができ；さらにＲ³は隣接炭素原子およびＹと一緒に５員または６員のアルキレン環またはアルキリデン環を形成することができ、ここでその都度１個または２個の炭素原子は窒素、酸素または硫黄によって置換されていてもよく；５員環または６員環は場合により次の基で１ないし３回置換されていてもよい：ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃−ハロゲンアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキルチオ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₃− アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₃−ジアルキルアミノまたはカルボキシル；５員環中の窒素はホルミル基またはアセチル基によって置換されていてもよい；Ｙは、窒素またはＣＲ¹⁶、ここでＲ¹⁶は水素、Ｃ₁〜Ｃ₅−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₅− アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₅−アルキルチオ、ニトロ、フェニル、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ジアルキルアミノ、メルカプトまたはカルボキシルを表すかまたはＣＲ¹⁶はＲ³およびその隣接炭素原子と一緒に、上記に記載したように、５員環または６員環を形成することができる；Ｒ⁴は、次の基の１個または数個によって置換されていてもよいフェニル、ナフチル、ジヒドロナフチルまたはテトラヒドロナフチルを表す：ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルコキシ、フェノキシ、フェニル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノまたはＣ₁〜Ｃ₄−ジアルキルアミノ、その際隣接炭素原子にある２つの基はこれらと一緒にアルキレン基またはアルキリデン基を介して結合した５員環または６員環を形成することができ、この場合１個または数個のメチレン基またはメチリデン基は酸素により置換されていてもよい；Ｒ⁵は、Ｒ⁴と同じ意味を有することができ、その際Ｒ⁴およびＲ⁵は同じかまたは異なっていてもよい；Ｒ⁶水素、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈−アルケニルまたはＣ₃〜Ｃ₈−アルキニルを表し、その際これらの基はその都度次の基によって１回または数回置換されていてもよい：ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、メルカプト、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、Ｃ₁〜Ｃ⁴−アルキルカルボキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ジアルキルアミノまたはそれ自体次の基によって１回または数回置換されていてもよいフェニルまたはナフチル：ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁ 〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルコキシ、メルカプト、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ジアルキルアミノまたはフェノキシ。さらに、Ｒ⁶は、フェニルメトキシまたはフェノキシにより置換されているＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表し、ここでフェニル基はハロゲン、メチルまたはメトキシにより１回または２回置換されていてもよい；さらに、Ｒ⁶は次の基のいずれかによって置換されているＣ₁〜Ｃ₈−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈−アルケニル鎖またはＣ₃〜Ｃ₈−アルキニル鎖を表す：１ないし３個の窒素原子および／または１個の硫黄原子または酸素原子を含有し、１ないし４個のハロゲン原子および／または次の基の１ないし２個を有することができる５員または６員のヘテロアリールまたはヘテロアリールオキシ、：Ｃ₁ 〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁ 〜Ｃ₄−ハロゲンアルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、フェニル、フェノキシまたはフェニルカルボニル、その際フェニル基はそれ自体１ないし５個のハロゲン原子および／または次の基の１ないし３個を有することができる：Ｃ₁〜Ｃ₄− アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルコキシおよび／またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ；それ自体次の基により１回または数回置換されていてもよいフェニルまたはナフチル：ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁ 〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルコキシ、メルカプト、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ジアルキルアミノまたはフェノキシ；または次の基のいずれか：を表す］のα−ヒドロキシカルボン酸誘導体。２．ＲがＣＯＯＨを表す、請求項１記載のα−ヒドロキシカルボン酸誘導体。３．基Ｒ⁴およびＲ⁵の少なくとも１つがフェニルを表す、請求項１または２記載のα−ヒドロキシカルボン酸誘導体。４．Ｒ⁴およびＲ⁵が双方共フェニルを表す、請求項３記載のα−ヒドロキシカルボン酸誘導体。５．Ｒ⁶が場合によりＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシにより置換されたＣ₁〜Ｃ₈ −アルキルまたは場合により置換されたフェニルを表す、請求項１から４までのいずれか１項記載のα−ヒドロキシカルボン酸誘導体。６．ＸがＣＨを表す、請求項１から５までのいずれか１項記載のα−ヒドロキシカルボン酸誘導体。７．基Ｗ、Ｙの少なくとも１つが窒素（Ｎ）を表す、請求項１から６までのいずれか１項記載のα−ヒドロキシカルボン酸誘導体。８．基Ｒ²、Ｒ³の少なくとも１つがＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表す、請求項１から７までのいずれか１項記載のα−ヒドロキシカルボン酸誘導体。９．高血圧、肺高血圧、急性および慢性の腎機能不全、慢性心不全、脳虚血症、血管形成術後のレステノーゼ、前立腺癌の治療のための薬剤製造のための請求項１から８までのいずれか１項記載の化合物の使用。１０．請求項１から８までのいずれか１項記載の化合物とレニン−アンギオテンシン系（ＲＡＳ）阻害剤との組合せの使用。１１．エンドセリンレセプター拮抗作用を有する医薬活性化合物中の構造要素として式（Ａ）：［式中基Ｒ〜Ｒ⁶は請求項１に記載したものを表す］の構造フラグメントの使用。