CN101522642B - 在奎宁环或n-甲基吡咯烷衍生物的存在下制备6-苯氧基嘧啶-4-醇衍生物的方法 - Google Patents
在奎宁环或n-甲基吡咯烷衍生物的存在下制备6-苯氧基嘧啶-4-醇衍生物的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明尤其涉及制备式(I)的化合物的方法:
Description
本发明涉及一种用于制备非对称4,6-双(芳氧基)嘧啶衍生物的方法。特别地,本发明提供一种用于制备strobilurin杀菌剂如(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(嘧菌酯(azoxystrobin))的方法。
用于制备嘧菌酯的方法描述于WO 92/08703中。在一种方法中,嘧菌酯是通过使2-氰基苯酚与(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯反应制备的。用于生产非对称的4,6-双(芳氧基)嘧啶衍生物的高产方法公开在WO 01/72719中,其中在添加2-40mol%的1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)的情况下,任选地在溶剂和/或碱存在下,使6-氯-4-芳氧基嘧啶与酚反应。
令人惊讶地,现在已经发现某些奎宁环型催化剂和吡咯烷型催化剂也能够催化该反应。
因此,根据本发明,提供了一种用于制备式(I)的化合物的方法
其包括:
a)在0.05-40mol%的
(i)式(VI)的奎宁环型分子:
(ii) 式(VI)的奎宁环型分子的酸性盐;或者
(iii)式(VII)的任选的3位取代的N-甲基吡咯烷:
(iv) 式(VII)的任选的3位取代的N-甲基吡咯烷的酸性盐存在下,使式(II)的化合物
与式R6-OH的化合物或其盐反应;
或者
b)在0.05-40mol%的
(i)式(VI)的奎宁环型分子:
(ii)式(VI)的奎宁环型分子的酸盐;或
(iii)式(VII)的任选的3位取代的N-甲基吡咯烷:
(iv)式(VII)的任选的3位取代的N-甲基吡咯烷的酸性盐存在下使式(III)的化合物
与式(IV)的化合物
或其盐反应;
其中:
(i)R1、R2、R3和R4独立地是氢、卤素、氰基、硝基、烷基羰基、甲酰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基,或者任选地被卤素取代的烷基、芳基、烷氧基、烷基硫基、烷基亚磺酰基或烷基磺酰基;
(ii)R5是氢、卤素、氰基、硝基、烷基羰基、甲酰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基,或者任选地被卤素取代的烷基、芳基、烷氧基、烷基硫基、烷基亚磺酰基或烷基磺酰基,或者
其中*表示式(I)的苯基的连接点;
(iii)R6是取代的或未被取代的芳基或杂环基,或者其盐;
(iv)R7是氢、氟、氯或溴,
(v)R10,R11,R12,R13,R14和R15独立地是氢,氟,甲基,甲氧基,亚甲基或氰基,或者,独立地,R10和R11,R12和R13,R14和R15一起形成=O,=S,=N或=CR30R31,其中R30和R31独立地是氢或取代基;
(vi)R16,R17,R18,R19,R20和R21独立地是氢,氟,链烯基,炔基,烷基羰基,甲酰基,烷氧基羰基,氨基羰基,烷基氨基羰基,二烷基氨基羰基,烷基,芳基,烷氧基,烷基硫基,烷基亚磺酰基或烷基磺酰基芳基,杂环基,环烷基,烷氧基,芳氧基,环烷氧基,任选被取代的甲硅烷氧基,或者,独立地,R16和R17,R18和R19以及R20和R21一起形成=O,=S,=N或=CR30R31,其中R30和R31独立地是氢或取代基;
(vii)R22是氢,氟,链烯基,炔基,烷基羰基,甲酰基,烷氧基羰基,氨基羰基,烷基氨基羰基,二烷基氨基羰基,烷基,芳基,烷 氧基,烷基硫基,烷基亚磺酰基或烷基磺酰基芳基,杂环基,环烷基,烷氧基,芳氧基,环烷氧基或任选被取代的甲硅烷氧基;
(viii)R23是氢或C1-4直链或支链烷基,
前提是R6和基团:
彼此不同。
在本发明的特别的实施方案中,催化剂是式(VI)的奎宁环型分子或式(VI)分子的盐。在进一步的实施方案中,催化剂是奎宁环,奎核醇或奎宁环酮或式(VI)的奎宁环型分子,其中R10-R15和R18-22是氢和(i)R16是氢和R17是氟,链烯基,炔基,烷基羰基,甲酰基,烷氧基羰基,氨基羰基,烷基氨基羰基,二烷基氨基羰基,烷基,芳基,烷氧基,烷基硫基,烷基亚磺酰基或烷基磺酰基芳基,杂环基,环烷基,烷氧基,芳氧基,环烷氧基或任选被取代的甲硅烷氧基,或者(ii)R17是氢和R16是氟,链烯基,炔基,烷基羰基,甲酰基,烷氧基羰基,氨基羰基,烷基氨基羰基,二烷基氨基羰基,烷基,芳基,烷氧基,烷基硫基,烷基亚磺酰基或烷基磺酰基芳基,杂环基,环烷基,烷氧基,芳氧基,环烷氧基或任选被取代的甲硅烷氧基。
在本发明的更进一步的实施方案中,催化剂是奎宁环,3-奎核醇或3-奎宁环酮或奎宁环,3-奎核醇或3-奎宁环酮的酸性盐。在本发明的进一步的实施方案中,催化剂是奎宁环或3-奎核醇或其酸性盐。合适地,酸性盐是盐酸盐。
在本发明的特别的实施方案中,催化剂是式(VII)的任选的3位取代的N-甲基吡咯烷或其酸性盐。在进一步的实施方案中,式(VII)的化合物是N-甲基吡咯烷或其酸性盐。
在本发明的特别的实施方案中,催化剂可以通过取代基R16-R22之一键合到聚合载体(polymeric support)。合适的聚合载体包括但不局限于官能化交联的聚苯乙烯和二氧化硅凝胶或者通过合适的连接基团的二氧化硅凝胶。
原材料R6-OH和式(II)、(III)、(IV)和式(I)的最终产物可以以不同的可能的异构形式的纯的异构体形式存在,例如E或Z异构体或者,视情况而定,以不同的可能的异构形式的混合物的形式存在,特别地杂异构体的混合物,例如E/Z混合物。
合适地,R1、R2、R3和R4独立地是氢,卤素,氰基,硝基,甲酰基,烷基羰基,烷氧基羰基,氨基羰基,烷基氨基羰基,二烷基氨基羰基或者任选被1-5个卤素原子取代的烷基,烷氧基,烷基硫基,烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。
更合适地,R1、R2、R3和R4独立地是氢,氟,氯,溴,氰基,硝基,乙酰基,丙酰基,甲氧羰基,乙氧羰基,氨基羰基,甲基氨基羰基,乙基氨基羰基,二甲基氨基羰基,二乙基氨基羰基,甲基,乙基,正或异丙基,正、异、仲或叔丁基,甲氧基,乙氧基,正或异丙氧基,甲硫基,乙硫基,甲基亚磺酰基,乙基亚磺酰基,甲基磺酰基,乙基磺酰基,三氟甲基,三氟乙基,二氟甲氧基,三氟甲氧基,二氟氯甲氧基,三氟乙氧基,二氟甲硫基,二氟氯甲硫基,三氟甲硫基,三氟甲基亚磺酰基或三氟甲基磺酰基。
更加合适地,R1、R2、R3和R4独立地是氢或者甲基。
最合适地,R1、R2、R3和R4各自是氢。
合适地,R5是氢,卤素,氰基,硝基,甲酰基,烷基羰基,烷氧基羰基,氨基羰基,烷基氨基羰基,二烷基氨基羰基或者任选被1-5个卤素原子取代的烷基,烷氧基,烷基硫基,烷基亚磺酰基或烷基磺酰基或者
其中*表示苯基的连接点。另外,本发明方法还可以使用式(II)或者(IV)的化合物来进行,其中R5是以上基团的混合物。
更合适地,R5是:
或其混合物,其中*表示苯基的连接点。
最合适地,R5是:
或其混合物,其中*表示苯基的连接点。
合适地,R6是:
(a)具有3-7个环元素、任选被卤素或C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷基或C1-6卤烷氧基取代的杂环;或
(b)苯基或萘基,其每个任选地被相同或不同的选自以下的取代基单至五取代:
(i)卤素,氰基,甲酰基或缩醛保护的甲酰基(例如二甲基或者二乙基缩醛,1,3-二氧戊环-2-基,1,3-二噁烷-2-基)羧基,氨基甲酰基,硫代氨基甲酰基,氨基羰基;
(ii)C1-8直链或者支链的烷基,氧基烷基(oxyalkyl),烷氧基,烷氧基烷基,烷基硫基烷基,二烷氧基烷基,烷基硫基,烷基亚磺酰基或烷基磺酰基,其在各自情况下具有1-8个碳原子;
(iii)C2-6直链或者支链的链烯基或链烯氧基;
(iv)C1-6直链或者支链的具有1-13个相同或不同的卤素原子的卤烷基,卤烷氧基,卤烷基硫基,卤烷基亚磺酰基或卤烷基磺酰基;
(v)C2-6直链或支链的具有1-11个相同或不同的卤素原子的卤链烯基或卤链烯氧基;
(vi)C1-6直链或者支链的二烷基氨基;烷基羰基,烷基羰氧基,烷氧基羰基,烷基氨基羰基,二烷基氨基羰基,芳基烷基氨基羰基,二烷基氨基羰氧基,链烯基羰基或者炔基羰基;
(vii)C3-6环烷基或环烷氧基;
(viii)双连接的C3-4亚烷基、C2-3氧基亚烷基或C1-2二氧基亚烷基,其每个任选地被相同或不同的选自氟、氯、氧、甲基、三氟甲基和乙基的取代基单至四取代;或
(ix)基团
其中:
R8是氢,羟基,C1-4烷基或C1-6环烷基;和
R9是
i羟基,甲氧基,乙氧基,氨基,甲基氨基,苯基或苄基;
或
iiC1-4烷基或烷氧基,其任选地被氰基-、烷氧基-、烷基硫基-、烷基氨基-、二烷基氨基-或苯基取代;
iiiC2-4链烯氧基或炔氧基;
iv苯甲酰基、苯甲酰乙烯基、肉桂酰基、杂环基;或
v苯基烷基、苯基烷氧基或杂环基烷基,其在各自情况下在烷基部分中具有1-3个碳原子并且在各自情况下任选地在 环部分中被卤素和/或直链或者支链的C1-4烷基或烷氧基单至三取代。
更合适地,R6是:
(a)噻吩基,吡啶基或者呋喃基,其任选被甲基,乙基,甲氧基,乙氧基,三氟甲基或者三氟甲氧基取代,;或
(b)苯基,其任选地被相同或不同的选自以下的取代基单至五取代:
(i)氟,氯,溴,碘,氰基,硝基,甲酰基或缩醛保护的甲酰基(例如二甲基或二乙基缩醛,1,3-二氧戊环-2-基,1,3-二噁烷-2-基),羧基,氨基甲酰基,硫代氨基甲酰基,甲基,乙基,正或异丙基,正、异、仲或叔丁基,1-,2-,3-或新戊基,1-,2,-3或4-(2-甲基丁基),1-,2-或3-己基,1-,2-,3-,4-或5-(2-甲基戊基),1-,2-或3-(3-甲基戊基),2-乙基丁基,1-,3-或4-(2,2-二甲基丁基),1-或2-(2,3-二甲基丁基),3-氧丁基(3-oxobutyl),甲氧基甲基,二甲氧基甲基,甲氧基,乙氧基,正或异丙氧基,甲硫基,乙硫基,正或异丙基硫基,甲基亚磺酰基,乙基亚磺酰基,甲基磺酰基或乙基磺酰基,乙烯基,烯丙基,2-甲代烯丙基,丙烯-1-基,巴豆酰基,炔丙基,乙烯基氧基,烯丙氧基,2-甲基烯丙氧基,丙烯-1-基氧基,巴豆酰基氧基,炔丙氧基,三氟甲基,三氟乙基,二氟甲氧基,三氟甲氧基,二氟氯甲氧基,三氟甲氧基,二氟甲硫基,三氟甲硫基,二氟氯甲硫基,三氟甲基亚磺酰基,三氟甲基磺酰基,二甲基氨基,二乙基氨基,乙酰基,丙酰基,C1-6烷氧基羰基,氨基羰基,甲基氨基羰基,乙基氨基羰基,二甲基氨基羰基,二乙基氨基羰基,二甲基氨基羰氧基,二乙基氨基羰氧基,苄基氨基羰基,丙烯酰基,丙炔酰,环戊基,环己基,
(ii)在各自情况下双连接的丙烷二基或亚乙基氧基,其每个任选地被相同或不同的选自氟,氯,氧(oxo),甲基和三氟甲基的取代基单至四取代,或者
(iii)基团:
其中R8是氢,甲基或羟基和R9是
i.羟基,甲氧基,乙氧基,氨基,甲基氨基,苯基或苄基,
ii.苯基,苯甲酰基,苯甲酰乙烯基,肉桂酰基,苄基,苯乙基,苯丙基,苄氧基,5,6-二氢-1,4,4-二噁嗪-3-基甲基,三唑基甲基,苯并噁唑-2-基甲基,1,3-二噁烷-2-基,苯并咪唑-2-基,间二氧杂环戊烯-2-基,噁二唑基,其每个任选地在环部分中被卤素和/或具有1-4个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基单至三取代。
更合适地,R6是任选地被单至五取代的苯基,其中取代基选自卤素,氰基,甲酰基或缩醛保护的甲酰基(例如二甲基或二乙基缩醛,1,3-二氧戊环-2-基,1,3-二噁烷-2-基),甲氧羰基,乙氧羰基,氨基羰基,甲基氨基羰基,乙基氨基羰基,二甲基氨基羰基,二乙基氨基羰基,在各自情况下直链或者支链的C1-4烷基或卤烷基或基团:
其中R8是氢和R9是羟基,甲氧基或乙氧基。
更加合适地,R6是任选地被单至五取代的苯基,其中取代基选自卤素,氰基,在各自情况下特别地具有1-4个碳原子的直链或者支链的烷基或卤烷基。
最合适地,R6是氰基苯基和,特别地,R6-OH基团是2-氰基苯酚。
合适地,R7是氢,氟或氯,最合适地R7是氢。
在优选实施方案中,R1、R2、R3和R4是氢,R5是
或其混合物,R6是2-氰基苯基和R7是氢。
在以上定义中,除非另外规定之外:
(a)饱和或不饱和的烃链,如烷基,烷烃二基,链烯基或炔基,可以是直链或者支链的。合适地,并且除非另外规定之外,烷基和源自烷基的链具有1-6个碳原子,链烯基和源自链烯基的链以及炔基和源自炔基的链具有2-6个碳原子。烃链可以包括杂原子(例如,它们可 以是烷氧基,烷基硫基或烷基氨基)并且还可以被例如卤素原子和/或羟基单或多取代(例如卤烷基,卤烷氧基,羟烷基)。
(b)卤素或卤是指氟、氯、溴或碘。合适地,卤素或卤是指氟、氯或溴。最合适地,卤素或卤是指氟或氯。
(c)芳基是芳族的、单或多环烃环,例如,苯基、萘基、蒽基(anthranyl)、菲基。合适地芳基是苯基或萘基并且最合适地是苯基。
(d)杂环基团是饱和或不饱和的(并且可以是芳族的)环状化合物,其中至少一个环元素是杂原子,即非碳原子。如果所述环包含多个杂原子,它们可能是相同的或者不同的。合适的杂原子是氧,氮或硫。环状组分可以与其它碳环或杂环的、稠合或桥接的环一起形成多核环体系。合适地,杂环基团可以是单或双环体系,更合适地,单或二环芳族环体系。杂环基团还可以是单或多取代的,合适地被甲基、乙基或卤素取代。
(e)环烷基是饱和的碳环化合物,其可以与其它碳环的稠合或桥接环一起形成多核环体系。多核环体系还可以连接到杂环基团或环体系。
上述的一般或优选的基团定义适用于式(I)的最终产物和制备式(I)所需的原材料两者。
在进一步优选的实施方案中,本发明的方法包括在0.05-40mol%的如上所定义的催化剂存在下,使式(V)的化合物:
其中R5是
或其混合物
与2-氰基苯酚或其盐(合适地,2-氰基苯酚钠或钾)反应。
当本发明的方法如以上刚刚详述的实施方案中所描述的那样或 者使用式(IV)的化合物进行时,其中R5是
这可能发生,因为有可能的是甲醇在所述方法的条件下被从2-(3,3-二甲氧基)丙酸甲酯基团中除去。由于相同的原因,如果所述方法是使用式(II)的化合物或式(IV)的化合物进行的,其中R5是2-(3,3-二甲氧基)丙酸甲酯基团和(E)-2-(3-甲氧基)丙烯酸甲酯基团的混合物,所获得的产物将是式(I)的化合物,其中R5是2-(3,3-二甲氧基)丙酸甲酯基团和(E)-2-(3-甲氧基)丙烯酸甲酯基团的混合物;然而,由于这种除去甲醇的可能,相比于由混合原材料中(E)-2-(3-甲氧基)丙烯酸甲酯基团的比例所预期的,产物可以具有更高比例的式(I)的化合物,其中R5是(E)-2-(3-甲氧基)丙烯酸甲酯基团。这没有实际的结果,因为它将通常被要求通过除去甲醇将其中R5是2-(3,3-二甲氧基)丙酸甲酯基团的式(I)的产物转化为其中R5是基团(E)-2-(3-甲氧基)丙烯酸甲酯基团的式(I)的化合物。
便利地,本发明的方法在合适的惰性溶剂或稀释剂中进行。这些包括,例如,脂族、脂环族和芳族烃,如石油醚,己烷,庚烷,环己烷,甲基环己烷,苯,甲苯,二甲苯和十氢化萘;卤代烃,如氯苯,二氯苯,二氯甲烷,氯仿,四氯化碳,二氯乙烷和三氯乙烷;杂芳族溶剂如吡啶或被取代的吡啶,例如,2,6-二甲基吡啶;醚,如二乙醚,二异丙醚,甲基-叔丁基醚,甲基-叔戊基醚,二噁烷,四氢呋喃,1,2-二甲氧基乙烷,1,2-二乙氧基乙烷和苯甲醚;酮,如丙酮,丁酮,甲基异丁基酮和环己酮;腈,如乙腈,丙腈,正和异丁腈和苄腈;酰胺,如N,N-二甲基甲酰胺,N,N-二甲基乙酰胺,N-甲基甲酰胺,N-甲基吡咯烷酮和六甲基磷酰三胺;叔胺,特别地,式R′R″R″′N的胺,其中R′,R″和R″′各自独立地是C1-10(特别是C1-8)烷基,C3-6环烷基,芳基(特 别是苯基)或芳基(C1-4)烷基(特别是苄基);或R′,R″和R″′中的两个或三个与它们连接到的氮原子连接在一起形成一个、两个或三个5元,6元或7元脂环,其任选地稠合并且任选地包含第二个环氮原子,合适的叔胺的实例是N,N-二异丙基乙胺(Hünig′s碱),N,N-二甲基苯胺,三乙胺,叔丁基二甲胺,N,N-二异丙基甲胺,N,N-二异丙基异丁胺,N,N-二异丙基-2-乙基丁胺,三正丁胺,N,N-双环己基甲胺,N,N-双环己基乙胺,N-叔丁基环己基胺,N,N-二甲基环己基胺,1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯,1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯或2-二甲基氨基吡啶;酯,如乙酸甲酯,乙酸乙酯和乙酸异丙酯;亚砜,如二甲基亚砜;砜,如二甲砜和环丁砜;和这样的溶剂和稀释剂的混合物和它们中的一种或多种与水的混合物。另外,如果用于反应的原料化合物或者来自反应的产物是液体的形式或者在反应温度下会是液体的话,它们可以作为本发明的方法的稀释剂/溶剂。在这样的情况下,不需要另外的溶剂或稀释剂。
特别合适的稀释剂是酮[如甲基异丁基酮和环己酮],酯[如乙酸异丙酯],叔胺[如[N,N-二异丙基乙胺(Hünig′s碱)]和酰胺[如N,N-二甲基甲酰胺]。在本发明的特别的方面中,甲基异丁基酮用作稀释剂。在本发明的进一步的方面中,环己酮用作稀释剂。在本发明的进一步的方面中,乙酸异丙酯用作稀释剂。在本发明的进一步的方面中,N,N-二甲基甲酰胺用作稀释剂。在本发明的进一步的方面中,N,N-二异丙基乙胺(Hünig′s碱)用作稀释剂。最合适地,用于本发明的稀释剂是N,N-二甲基甲酰胺。
在本发明的进一步的实施方案中,所述方法在水性有机溶剂体系中进行。合适地,在这种实施方案中,当式(II)的化合物与R6-OH反应或者式(III)的化合物与式(IV)的化合物反应时,R6-OH或式(IV)的化合物以盐的形式存在。这种盐可以或者已经被原态添加或者由中性(neutral)苯酚和酸受体原位形成(见下文)。合适地,该盐是R6-OH或式(IV)的化合物的锂,铯,钠,钾,1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯盐。更合适地,该盐是1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、钠或钾盐。例如,当R6-OH是2-氰基苯酚时,2-氰基苯酚以盐的形式存在,合适地2-氰基苯酚钠或钾。用于这样的水性方法的合适的助溶剂是这样的溶剂,其是至少部分与水不相溶的 溶剂如环己酮、甲基异丁基酮和乙酸异丙酯。有利地,当使用这些部分与水不相溶的溶剂时,在整个反应过程中。另外,还已发现水溶性溶剂也可用于这样的水性方法中。合适的水溶性的溶剂是N,N-二甲基甲酰胺,N,N-二甲基乙酰胺,N-甲基吡咯烷酮和二甲基亚砜。在一个实施方案中,当使用水溶性的溶剂时,在整个反应过程中。最合适地,当使用这样的水性体系,和R6-OH是2-氰基苯酚时,所用的盐是2-氰基苯酚钾,稀释剂是环己酮、甲基异丁基酮、乙酸异丙酯或N,N-二甲基甲酰胺。注意到是当R6-OH或式(IV)的化合物以水性盐溶液的形式添加到所述方法时,有可能降低所用的酸受体的数量(见下文)。
另外,本发明的方法优选地在酸受体的存在下进行。合适的酸受体是所有常见的无机和有机碱。这些包括,例如,碱土金属和碱金属氢氧化物,乙酸盐,碳酸盐,碳酸氢盐磷酸盐,磷酸氢盐和氢化物[如氢氧化钠,氢氧化钾,乙酸钠,乙酸钾,碳酸钠,碳酸钾,碳酸氢钠,碳酸氢钾,磷酸钾,磷酸氢钾,磷酸钠,磷酸氢钾,氢化钙,氢化钠和氢化钾],胍,膦嗪(参见例如,Liebigs Ann.1996,1055-1081),prophosphatranes(参见例如,JACS 1990,9421-9422),金属二烷基氨基化物[如二异丙基氨基化锂]和叔胺[如作为可能的溶剂或稀释剂的上述那些]。特别合适的酸受体是碱土金属和碱金属碳酸盐,特别是碳酸钾和碳酸钠和叔胺1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。更合适地,酸受体是碳酸钾。最合适地,本发明在甲基异丁基酮,环己酮,乙酸异丙酯,N,N-二异丙基乙胺(Hünig′s碱)或N,N-二甲基甲酰胺与作为酸受体的碳酸钾的存在下进行。
为了提高反应速率,可能有利的是以本领域技术人员已知的方式提高酸受体和R6-OH阴离子或式(IV)的化合物的阴离子在所选择的反应溶剂中的溶解度,例如通过添加化合物,其可能包括相转移剂如季铵盐(R4N+),季鏻盐(R4P+),冠醚或聚醚如聚乙二醇(HO[CH2CH2O]nH),聚丙二醇(HO[CH2CH2CH2O]nH或其的甲或乙醚(R′O[CH2CH2O]nR″,R′O[CH2CH2CH2O]nR″),其中R基团可以是相同的或不同的并且包括直链或支链C1-12烷基,任选被取代的芳基或苄基并且R′和R″可以是相同的或不同的并且可以是任何直链或支链的C1-4烷基并且n=1-20。
合适地,在0.05-40mol%的催化剂的存在下进行本发明的方法,所述催化剂选自(i)如上所定义的式(VI)的奎宁环型分子;(ii)式(VI) 的奎宁环型分子的酸性盐;(iii)如上所定义的式(VII)的3位取代的N-甲基吡咯烷或(iv)式(VII)的任选的3位取代的N-甲基吡咯烷的酸性盐。在0.1-20mol%的催化剂或0.1-10mol%的催化剂或0.1-5mol%的催化剂之间的任何数量的催化剂适用于本发明,但最合适地,使用0.2-5mol%的催化剂。
在本发明的特别的实施方案中,在约0.2mol%-约5mol%奎宁环盐酸盐或3-奎核醇盐酸盐与作为稀释剂的甲基异丁基酮,环己酮,乙酸异丙酯,N,N-二异丙基乙胺(Hünig′s碱)或N,N-二甲基甲酰胺的存在下进行该方法。更合适地,稀释剂是N,N-二甲基甲酰胺或乙酸异丙酯。最合适地,稀释剂是N,N-二甲基甲酰胺。合适地,酸受体将是碳酸钾。
当进行本发明的方法时,反应温度可以在较宽范围内变化。所选择的温度将取决于溶剂或稀释剂的性质,例如,取决于其沸点和/或其促进期望反应的有效性,以及取决于反应进行时的速率。在任何给定的溶剂或稀释剂中,反应将往往在较低温度下更慢地进行。通常,反应可以在0-120℃进行,合适地40-100℃,典型地45-95℃,例如60-85℃。
本发明的方法可以在任何适当的压力下进行,这取决于溶剂、碱和反应温度。对于低沸点稀释剂或试剂,在高于大气压力下的反应可以到达较高的温度,并且反应可以在大气压力或在真空条件下进行,如果期望的话。通常,反应可以在0.01-10Bara的压力,合适地在0.5-5Bara的压力,典型地在0.8-2Bara的压力,例如在环境压力进行。
对于进行本发明的方法来说,每mol的式(II)的化合物,使用0.8-4mol,通常0.95-1.2mol的R6-OH;和每mol的式(III)的化合物,使用相似量(0.8-4mol,通常0.95-1.2mol)的式(IV)的化合物。
便利地,通过混合反应组分之一,优选地在溶剂或稀释剂的存在下,与酸受体,来进行本发明的方法。然后添加其它组分,如果合适的话,在溶剂或稀释剂的存在下,并且搅拌该混合物,通常在高温下。催化剂可以在任何阶段添加以便开始反应,在判断反应完成后,对反应混合物进行后处理,使用化学领域众所周知的常规方法分离产物。如上所述,催化剂可以在任何阶段添加,但优选地在R6-OH或式(IV)的化合物不存在的情况下,分别地,催化剂不与式(II)的化合物或式(III)的化合物混合。遵循这样的添加顺序往往有助于更高的产物收率和更 快的反应速率。虽然不希望受理论的约束,据信,在没有R6-OH或式(IV)的化合物的存在的情况下,催化剂和式(II)或(III)的化合物反应并随后反应产物可以进一步被转化而产生非活性物质,因此降低了收率和可得的催化剂。在R6-OH或式(IV)的化合物的存在下,催化剂和式(II)或(III)的化合物的反应产物与2-氰基苯酚的盐或式(IV)的化合物的酚盐反应而得到式(I)的期望产物,同时使催化剂再生。
当然,如果催化剂不能与式(II)的化合物或式(III)的化合物反应,那么它们可以与杂质(impunity)混合。然而,在这种情况下,在使条件适合于反应发生前,必须添加2-氰基苯酚或式(IV)的化合物。这可能出现,例如,如果两种组分都处于固态或者也许如果催化剂在带有式(II)的化合物或式(III)的化合物的溶剂中不是极易溶的话。在这样的情况下,在添加R6-OH或式(IV)的化合物之前的催化剂和式(II)或(III)的化合物之间的任何反应将是无关紧要的并且将不会影响总反应速率/收率。
因此,优选的是催化剂不与式(II)的化合物或式(III)的化合物混合,除非(i)存在R6-OH或式(IV)的化合物;或(ii)情况是这样的,使得催化剂和式(II)的化合物或式(III)的化合物不能彼此相互反应。
用于进行本发明的方法的作为原材料所需要的R6-OH的化合物是市售可得的或者使用文献方法可以由市售可得的原材料制备。
可以制备式(II)和(III)的化合物,例如,如US 6,734,304中所讨论的(其内容结合在本文中作为参考)。特别地,式(II)的化合物,其中R5是(E)-2-(3-甲氧基)丙烯酸甲酯基团C(CO2CH3)=CHOCH3,和式(II)的化合物,其中R5是2-(3,3-二甲氧基)丙酸甲酯基团C(CO2CH3)CH(OCH3)2,可以如WO 92/08703中所述,由3-(α-甲氧基)亚甲基苯并呋喃-2(3H)-酮(源自苯并呋喃-2(3H)-酮)与4,6-二氯嘧啶的反应来制备。式(II)的化合物,其中R5是(E)-2-(3-甲氧基)丙烯酸甲酯基团,还可通过从其中R5是2-(3,3-二甲氧基)丙酸甲酯基团的式(II)的化合物除去甲醇(即通过其的去甲醇分解(demethanolysis))来制备,如WO 92/08703或WO 98/07707中所述的。式(II)的化合物,其中R5是2-(3,3-二甲氧基)丙酸甲酯基团,可以如GB-A-2291874中所述,通过使其中R5是2-(3,3-二甲氧基)丙酸甲酯基团的式(IV)的化合物与4,6-二氯嘧啶反应来制备。其可以在通过已知的技术使用前进行提纯 或者可以以来自先前反应的未提纯状态进行使用,例如在“一锅法”反应中。
式(IV)的化合物也是已知的并且可以通过已知的方法制备,其参考在US 6,734,304中给出。特别地,式(IV)的化合物,其中R5是2-(3,3-二甲氧基)丙酸甲酯基团,可以如GB-A-2291874中所述由3-(α-甲氧基)亚甲基苯并呋喃-2(3H)-酮来制备。式(IV)的化合物,其中R5是(E)-2-(3-甲氧基)丙烯酸甲酯基团,可以通过EP 0 242 081中所述的程序,通过其中R5是2-(3,3-二甲氧基)丙酸甲酯基团的式(IV)的化合物的去甲醇分解(demethanolysis)来制备。在这种情况下,酚基需要被保护,例如通过在去甲醇分解(demethanolysis)之前的苄基化作用,并随后去保护。
以下实施例举例说明了本发明。实施例不意图为所进行的全面测试的必然代表并且不意图以任何方式限制本发明。
实施例:
在这些实施例中:
DABCO=二氮杂双环[2.2.2]辛烷
DMAP=4-二甲基氨基吡啶
MIBK=甲基异丁基酮
DMF=二甲基甲酰胺
实施例1:识别潜在催化剂的筛选实验
将(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(II)(3g,95.4%浓度)装入反应管中,随后添加溶剂(10mL)然后2-氰基苯酚(1.2g),碱(1.5mol当量)和作为催化剂所测试的化合物(15mol%)。在搅拌下,将反应混合物保持在40℃达4小时,然后在60℃达2小时。通过气相色谱法,在整个保持期间,监控反应的产物形成。结果记录为反应混合物中的(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(II)和(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(I)的含量的面积%。
测试了以下体系:
表1
编号 | 溶剂 | 催化剂 | 碱 |
1.1 | DMF | 无催化剂 | K2CO3(1.9g) |
[0148]
1.2 | 甲苯 | DABCO(0.15g) | K2CO3(1.9g) |
1.3 | 甲苯 | DABCO(0.15g) | Na2CO3(1.4g) |
1.4 | DMF | 三乙胺(0.14g) | K2CO3(1.9g) |
1.5 | DMF | 四亚甲基二胺(0.16g) | K2CO3(1.9g) |
1.6 | DMF | 1-甲基吡咯烷(0.11g) | K2CO3(1.9g) |
1.7 | DMF | 二甲基辛胺(0.21g) | K2CO3(1.9g) |
1.8 | DMF | 二甲基氨基聚苯乙烯(0.45g) | K2CO3(1.9g) |
1.9 | DMF | DABCO(0.15g) | K2CO3(1.9g) |
1.10 | 环己酮 | DABCO(0.15g) | K2CO3(1.9g) |
1.11 | MIBK | DABCO(0.15g) | K2CO3(1.9g) |
1.12 | 环己酮 | 1-甲基吡咯烷(0.11g) | K2CO3(1.9g) |
1.13 | DMF | 奎宁环盐酸盐(0.21g) | K2CO3(1.9g) |
1.14 | 环己酮 | 四亚甲基二胺(0.16g) | K2CO3(1.9g) |
结果显示在以下表2中:
表2
如以下所详述,进行进一步的筛选实验,使用DMF作为溶剂:
(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(II)(6.4g的浓度45.2%的DMF溶液)被装入到反应管,随后进一步的DMF(6.4g),2-氰基苯酚(1.2g),碳酸钾(1.5mol当量)和作为催化剂所测试的化合物(10mol%)。在搅拌下,将反应混合物保持在40℃达4小时,然后在60℃达2小时。通过气相色谱法,在整个保持期间,监控反应的原材料的损失和产物形成。结果记录为反应混合物中的(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(II)和(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(I)的含量的面积%。
测试了以下体系:
表3
编号 | 溶剂 | 催化剂 | 碱 |
2.1 | DMF | 无催化剂 | K2CO3(1.9g) |
2.2 | DMF | DABCO(0.10g) | K2CO3(1.9g) |
2.3 | DMF | 3-奎宁环酮盐酸盐(0.15g) | K2CO3(1.9g) |
2.4 | DMF | 3-奎核醇(0.11g) | K2CO3(1.9g) |
2.5 | DMF | 4-甲基吗啉(0.09g) | K2CO3(1.9g) |
2.6 | DMF | DMAP(0.11g) | K2CO3(1.9g) |
2.7 | DMF | 二甲基辛胺(0.14g) | K2CO3(1.9g) |
结果显示在以下表4中:
表4
实施例2
a)在DMF中偶合(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯与2-氰基苯酚,其中5.0mo1%奎宁环盐酸盐在2-氰基苯酚后添加。
将(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸酯(80.0g,98%w/w,0.24mol)/DMF(80g)的搅拌溶液加热到大约50℃并随后添加碳酸钾(51.6g,98%w/w,0.37mol)。将混合物加热到60℃,添加2-氰基苯酚/DMF溶液(63.9g,50%w/w,0.27mol),随后添加奎宁环盐酸盐(1.85g,97%w/w,0.012mol)。将反应混合物加热到80℃(放热使得温度达91℃)并且保持20分钟,此时分析表明反应完成。在真空条件下将DMF蒸馏出至100℃的最终温度并随后装入甲苯(134.8g),随后热水(259.4g),将混合物温度保持高于70℃。在80℃搅拌该混合物30分钟,使其沉淀并随后分离水相。甲苯相(233.0g)包含(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(41.4%w/w),理论值的98.1%。
b)在DMF中偶合(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯与2-氰基苯酚,其中5.0mol%奎宁环盐酸盐在2-氰基苯酚前添加。
将(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸酯(80.0g,98%w/w,0.24mol)/DMF(80g)的搅拌溶液加热到大约50℃并随后添加碳酸钾(51.6g,98%w/w,0.37mol)。将混合物加热到60℃,装入奎宁环盐酸盐(1.85g,97%w/w,0.012mol)。在添加2-氰基苯酚/DMF溶液(63.9g,50%w/w,0.27mol)前,将混合物在60℃保持10分钟。将混合物加热到80℃(放热使得温度达85℃)并且保持90分钟,此时分析表明反应完成。在真空条件下将DMF蒸馏出至100℃的最终温度并随后装入甲苯(134.8g),随后热水(259.4g),将混合物温度保持高于70℃。在80℃搅拌该混合物30分钟,使其沉淀并随后分离水相。甲苯相(230.6g)包含(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(35.8%w/w),理论值的84.0%。
c)在MIBK中偶合(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯与2-氰基苯酚,其中5.0mol%奎宁环盐酸盐在2-氰基苯酚后添加。
将(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸酯(80.0g, 98%w/w,0.24mol)/MIBK(80g)的搅拌溶液加热到大约50℃并随后添加碳酸钾(51.6g,98%w/w,0.37mol)。将混合物加热到60℃和2-氰基苯酚(32.8g,97.5%w/w,0.27mol),和进一步的料MIBK(32.0g)被添加,在1分钟后,随后奎宁环盐酸盐(1.85g,97%w/w,0.012mol)。将反应混合物加热到80℃(放热使得温度达89℃)并且保持30分钟,此时分析表明反应完成。添加热水(259.4g),保持温度高于70℃。在80℃搅拌该混合物30分钟,使其沉淀并随后分离水相。MIBK相(215.0g)包含(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(45.8%w/w),理论值的100%。
d)在DMF中偶合(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯与2-氰基苯酚,其中1.0mol%奎宁环盐酸盐在2-氰基苯酚后添加。
将(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸酯(80.0g,98%w/w,0.24mol)/DMF(80g)的搅拌溶液加热到大约50℃并随后添加碳酸钾(51.6g,98%w/w,0.37mol)。将混合物加热到60℃,添加2-氰基苯酚/DMF溶液(63.9g,50%w/w,0.27mol),随后添加奎宁环盐酸盐(0.37g,97%w/w,0.002mol)。将反应混合物加热到80℃(放热使得温度达89℃)并且保持20分钟,此时分析表明反应完成。在真空条件下将DMF蒸馏出至100℃的最终温度并随后装入甲苯(134.8g),随后热水(259.4g),将混合物温度保持高于70℃。在80℃搅拌该混合物30分钟,使其沉淀并随后分离水相。甲苯相(233.0g)包含(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(41.3%w/w),理论值的97.9%。
e)在DMF中偶合(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯与2-氰基苯酚,其中0.2mol%奎宁环盐酸盐在2-氰基苯酚后添加。
将(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸酯(80.0g,98%w/w,0.24mol)/DMF(80g)的搅拌溶液加热到大约50℃并随后添加碳酸钾(51.6g,98%w/w,0.37mol)。将混合物加热到60℃,添加2-氰基苯酚(32.8g,97.5%w/w,0.27mol)DMF(32g)溶液,随后添加奎宁环盐酸盐(0.07g,97%w/w,0.0005mol)。将反应混合物加热到80℃(放热使得温度达85℃)并且保持105分钟,此时分析表明反应完成。在真空条 件下将DMF蒸馏出至100℃的最终温度并随后装入甲苯(134.8g),随后热水(259.4g),将混合物温度保持高于70℃。在80℃搅拌该混合物30分钟,使其沉淀并随后分离水相。甲苯相(229.8g)包含(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(40.5%w/w),理论值的94.7%。
f)在DMF中偶合(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯与2-氰基苯酚,其中没有催化剂。
将含(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(80.9g,99%,0.25mol)、碳酸钾(52.8g,98%,0.375mol)和2-氰基苯酚(33.6g,97.5%,0.275mol)/DMF(130mls)的搅拌浆料加热到80℃并且在这一温度保持8小时。通过真空蒸馏除去DMF至100℃的最高温度。甲苯(160ml)被添加到蒸馏残余物中,将温度维持在60-70℃,随后添加已经被加热到60℃的水(265ml),再一次将温度维持在60-70℃。在80℃搅拌该混合物40分钟并随后使其沉淀,分离下面的水相。甲苯溶液(223.3g)包含(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(38.8%w/w),理论值的86.6%。
g)在DMF中偶合(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯与2-氰基苯酚,其中5.0mol%的3-奎核醇在2-氰基苯酚后添加。
将(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸酯(80.0g,98%w/w,0.24mol)/DMF(80g)的搅拌溶液加热到大约60℃并随后添加碳酸钾(51.6g,98%w/w,0.37mol)。在5分钟后,添加2-氰基苯酚(32.8g,97.5%w/w,0.27mol),在进一步的5分钟后,随后添加3-奎核醇(1.60g,97%w/w,0.012mol)。将反应混合物加热到80℃(放热使得温度达84℃)并且保持10分钟,此时分析表明反应完成。通过真空蒸馏除去DMF至100℃的最高温度。调节蒸馏残余物的温度至80℃,然后添加甲苯(134.8g)和热水(259.4g),保持温度高于70℃。在80℃搅拌该混合物30分钟,使其沉淀并随后分离水相。甲苯相(225.4g)包含(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(40.8%w/w),理论值的93.6%。
h)在DMF中偶合(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯与2-氰基苯酚,其中5.0mol%的3-奎宁环酮盐酸盐在2-氰基 苯酚后添加。
将(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸酯(80.0g,98%w/w,0.24mol)/DMF(80g)的搅拌溶液加热到大约60℃并随后以5分钟的时间间隔添加碳酸钾(51.6g,98%w/w,0.37mol)、2-氰基苯酚(32.8g,97.5%w/w,0.27mol)/DMF(32.8g)和奎宁环酮盐酸盐(2.03g,97%w/w,0.012mol)。将反应混合物加热到80℃并且在这一温度保持195分钟,此时分析表明反应完成。在真空条件下将DMF蒸馏出至100℃的最终温度并随后装入甲苯(134.8g),随后热水(259.4g),将混合物温度保持高于70℃。在80℃搅拌该混合物30分钟,使其沉淀并随后分离水相。甲苯相(226.4g)包含(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(41.58%w/w),理论值的95.8%。
i)在DMF中偶合(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯与2-氰基苯酚,其中13.0mol%的N-甲基吡咯烷在2-氰基苯酚后添加。
将含(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸酯(45.5%w/w,0.3mol)的搅拌的DMF溶液(211.2g)调节到大约50℃。添加2-氰基苯酚/DMF(78.5g,50%w/w,0.33mol)溶液和碳酸钾(63.5g,98%w/w,0.45mol)并且搅拌混合物1分钟,然后添加N-甲基吡咯烷(3.5g,97%w/w,0.04mol)。将反应混合物加热到60℃并且在这一温度保持90分钟。然后将混合物加热到85℃并且通过真空蒸馏除去DMF至100℃的终点温度。装入甲苯(165.8g),随后热水(318.6g),将混合物温度保持在80℃。在80℃搅拌该混合物30分钟,使其沉淀并随后分离水相。真空蒸馏甲苯相(296.8g)而除去溶剂。蒸馏残余物被冷却至80℃并随后添加甲醇(88g),保持温度高于60℃。将溶液冷却至5℃,通过过滤分离(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸酯(理论值的84.7%)。甲醇滤液包含(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸酯(理论值的4.8%)。
j)在DMF中偶合(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯与2-氰基苯酚,其中5.0mol%的N-甲基吡咯烷在2-氰基苯酚后添加。
将含(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸酯(45.5%w/w,0.3mol)的搅拌的DMF溶液(211.2g)调节到大约40-50℃。 添加2-氰基苯酚/DMF(78.5g,50%w/w,0.33mol)溶液和碳酸钾(63.5g,98%w/w,0.45mol)并且搅拌混合物5分钟,然后添加N-甲基吡咯烷(1.32g,97%w/w,0.015mol)。将反应混合物加热到80℃并且在这一温度保持4小时。通过真空蒸馏除去DMF至100℃的终点温度。装入甲苯(165.8g),随后热水(318.6g),将混合物温度保持在80℃。在80℃搅拌该混合物30分钟,使其沉淀并随后分离水相。真空蒸馏甲苯相(298.5g)而除去溶剂。蒸馏残余物被冷却至80℃并随后添加甲醇(88g),保持温度高于60℃。将溶液冷却至5℃,通过过滤分离(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸酯(理论值的81.4%)。甲醇滤液包含(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸酯(理论值的6.8%)。
k)在DMF中偶合粗制的(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯与2-氰基苯酚,其中5.0mol%的奎宁环盐酸盐在2-氰基苯酚后添加。
将(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸酯(193.0g,47.12%w/w,0.283mol)的搅拌的DMF溶液加热到大约60℃并随后添加碳酸钾(59.8g,98%w/w,0.42mol),随后添加2-氰基苯酚(38.0g,97.5%w/w,0.31mol)/DMF(39.4g)溶液。最终,添加奎宁环盐酸盐(2.16g,97%w/w,0.014mol),将反应混合物加热到80℃并且在这一温度保持10分钟,此时分析表明反应完成。在真空条件下将DMF蒸馏出至100℃的最终温度并随后装入甲苯(156.4g),随后热水(300.9g),将混合物温度保持高于70℃。在80℃搅拌该混合物30分钟,使其沉淀并随后分离水相。甲苯相(281.2g)包含(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(38.4%w/w),理论值的94.7%。
l)在乙酸异丙酯中偶合2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯与2-氰基苯酚,其中6.7mol%的奎宁环盐酸盐在2-氰基苯酚后添加。
在室温下向含乙酸异丙酯(160.3g)的搅拌容器中,添加2-氰基苯酚(14.95g,99%w/w,0.12mol)、碳酸钾(18.31g,98%w/w,0.13mol)和2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯(40.0g,99.2%w/w,0.113mol),后者包含(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(0.104g,3.2×10-4mol)。将混合物加热到60℃并且 在这一温度保持10分钟。添加奎宁环盐酸盐(1.14g,97%w/w,0.0075mol),将反应混合物加热到回流(大约90℃)3小时(反应在1.75小时内完成)。冷却反应混合物至85℃并随后添加水(100g),保持温度高于70℃。在75℃搅拌15分钟后,使混合物沉淀并且分离水相。以相同方式进行第二次水洗(100g)。剩余的乙酸异丙酯溶液(249.5g)包含2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)-嘧啶-4-基氧基]苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯(19.11%w/w),理论值的96.2%,和(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(0.41%w/w),理论值的2.2%。
m)在乙酸异丙酯中偶合2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯与2-氰基苯酚,其中1.4mol%的奎宁环盐酸盐在2-氰基苯酚后添加。
在室温下向含乙酸异丙酯(160.3g)的搅拌容器中,添加2-氰基苯酚(14.95g,99%w/w,0.12mol)、碳酸钾(18.31g,98%w/w,0.13mol)和2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯(40.0g,99.2%w/w,0.113mol),后者包含(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(0.104g,3.2×10-4mol)。将混合物加热到60℃并且在这一温度保持10分钟。添加奎宁环盐酸盐(0.24g,97%w/w,0.0016mol),将反应混合物加热到回流(大约90℃)4.5小时(反应在4小时内完成)。冷却反应混合物至80-85℃并随后添加水(100g),保持温度高于75℃。在75-80℃搅拌15分钟后,使混合物沉淀并且分离水相。以相同方式进行第二次水洗(100g)。剩余的乙酸异丙酯溶液(205.8g)包含2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)-嘧啶-4-基氧基]苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯(22.3%w/w),理论值的93.3%,和(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(0.52%w/w),理论值的2.3%。
n)在乙酸异丙酯中偶合2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯与2-氰基苯酚,其中1.4mol%的奎宁环盐酸盐在2-氰基苯酚前添加。
在室温下向含乙酸异丙酯(160.3g)的搅拌容器中,添加碳酸钾(18.31g,98%w/w,0.13mol)和2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯(40g,99.2%w/w,0.113mol),后者包含(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(0.1g,3×10-4mol)和奎宁环盐酸 盐(0.24g,97%w/w,0.0016mol)。将混合物加热到60℃并且在这一温度保持10分钟。添加2-氰基苯酚(14.95g,99%w/w,0.12mols),将反应混合物加热到回流(大约90℃)5小时。使反应混合物到达85℃并随后添加水(100g),保持温度高于75℃。在75-80℃搅拌15分钟后,使混合物沉淀并且分离水相。以相同方式进行第二次水洗(100g)。剩余的乙酸异丙酯溶液(210.0g)包含2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)-嘧啶-4-基氧基]苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯(21.97%w/w),理论值的93.8%,和(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(0.65%w/w),理论值的3.0%。
尽管本发明已经参考其优选的实施方案和实施例进行了描述,但是本发明的范围不仅仅受限于那些所述的实施方案。如将对本领域技术人员显而易见的,可以在不背离由所附权利要求限定和规定的本发明的精神和范围的情况下对以上所述发明进行改变和修改。本文中所引用的全部出版物由此以全部目的以其全部内容结合作为参考,其程度就如同每一篇独立的出版物被具体地和独立地指出如此结合作为参考一样。
Claims (24)
1.制备式(I)的化合物的方法
其包括:
a)在0.05-40mol%的奎宁环、3-奎核醇或3-奎宁环酮或奎宁环、3-奎核醇或3-奎宁环酮的酸性盐存在下,
使式(II)的化合物与式R6-OH的化合物或其盐反应,
或者
b)在0.05-40mol%的奎宁环、3-奎核醇或3-奎宁环酮或奎宁环、3-奎核醇或3-奎宁环酮的酸性盐存在下
使式(III)的化合物
与式(IV)的化合物
或其盐反应;
其中:
R1、R2、R3和R4独立地是氢或甲基;
R5是
其中*表示式(I)的苯基的连接点;
R6是任选被单至五取代的苯基,其中取代基选自卤素,氰基,甲酰基或缩醛保护的甲酰基,甲氧羰基,乙氧羰基,氨基羰基,甲基氨基羰基,乙基氨基羰基,二甲基氨基羰基,二乙基氨基羰基,直链C1-4烷基或者支链C1-4烷基或C1-4卤烷基或基团:
其中R8是氢并且R9是羟基,甲氧基或乙氧基,
R7是氢、氟、氯或溴,
前提是R6和基团:
彼此不同。
2.权利要求1的方法,其中催化剂是奎宁环或3-奎核醇或奎宁环或3-奎核醇的酸性盐。
3.权利要求1或2的方法,其中酸性盐是盐酸盐。
4.权利要求1的方法,其中催化剂通过奎宁环的3、4、5或8位之一键合到聚合载体。
5.权利要求1的方法,其中R1、R2、R3和R4各自是氢。
6.权利要求1的方法,其中R6是氰基苯基。
7.权利要求6的方法,其中R6-OH是2-氰基苯酚。
8.权利要求1的方法,其中R7是氢、氟或氯。
9.权利要求8的方法,其中R7是氢。
11.权利要求1的方法,其是在0.1-20mol%的催化剂存在下进行的。
12.权利要求11的方法,其是在0.1-5mol%的催化剂存在下进行的。
13.权利要求12的方法,其是在0.2-5mol%的催化剂存在下进行的。
14.权利要求1的方法,其是在惰性溶剂中进行的,其中所述惰性溶剂是甲基异丁基酮,环己酮,N,N-二异丙基乙胺,乙酸异丙酯或N,N-二甲基甲酰胺。
15.权利要求14的方法,其中惰性溶剂是乙酸异丙酯或N,N-二甲基甲酰胺。
16.权利要求15的方法,其中惰性溶剂是N,N-二甲基甲酰胺。
17.权利要求1的方法,其是在水性有机溶剂体系中使用R6-OH或式(IV)的化合物的盐进行的。
18.权利要求17的方法,其中有机溶剂是环己酮,甲基异丁基酮,或者N,N-二甲基甲酰胺。
19.权利要求17或18的方法,其中盐是锂,铯,钠或钾盐。
20.权利要求19的方法,其中盐是钠或钾盐。
21.权利要求20的方法,其中盐是钾盐。
22.权利要求1的方法,其是在酸受体存在下进行的。
23.权利要求22的方法,其中酸受体是碳酸钾或碳酸钠。
24.权利要求1的方法,其是在0-120℃的温度下进行的。
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