KR101421466B1

KR101421466B1 - 퀴누클리딘 또는 ｎ-메틸 피롤리딘 유도체의 존재 하에서 6-페녹시피리미딘-4-올 유도체를 제조하는 방법

Info

Publication number: KR101421466B1
Application number: KR1020097007145A
Authority: KR
Inventors: 질리언 베버리지; 이완 캠벨 보이드; 잭 휴 바스; 알란 존 휘톤
Original assignee: 신젠타 리미티드
Priority date: 2006-10-09
Filing date: 2007-10-02
Publication date: 2014-07-22
Also published as: CA2665455C; JP2010505804A; JP5275996B2; CN101522642A; KR20090060335A; BR122019022815B1; WO2008043977A1; CN101522642B; US20100063275A1; BRPI0717092B1; AU2007306152A1; HK1135096A1; GB0619942D0; BRPI0717092A2; EP2074104A1; US8350025B2; CA2665455A1

Abstract

본원 발명은 퀴누클리딘-기초 촉매 또는 선택적으로 3-치환된 N-메틸 피롤리딘-기초 촉매를 사용하여, 하기 식 (I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

아족시스트로빈, 퀴누클리딘, 메틸 피롤리돈

Description

퀴누클리딘 또는 Ｎ-메틸 피롤리딘 유도체의 존재 하에서 6-페녹시피리미딘-4-올 유도체를 제조하는 방법{PROCESS FOR PREPARING 6-PHEN0XYPYRIMIDIN-4-OL DERIVATIVES IN THE PRESENCE OF A QUINUCLIDINE OR A N-METHYL PYRROLIDINE DERIVATIVE}

본 발명은 비대칭형(asymmetrical) 4,6-비스(아릴옥시)피리미딘 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 메틸 (E)-2-{2-[6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(아족시스트로빈)와 같은 스트로빌루린 살균제를 제조하는 방법을 제공한다.

아족시스트로빈을 제조하는 방법은 국제공개특허 제92/08703호에서 기술되어 있다. 하나의 방법에서, 아족시스트로빈은 메틸 (E)-2-[2-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)페닐]-3-메톡시아크릴레이트와 2-시아노페놀을 반응시켜 제조된다. 비대칭형 4,6-비스(아릴옥시)피리미딘 유도체를 생산하는 고-수득율의 방법이 국제공개특허 제01/72719호에서 개시되어 있고, 이 방법에서 6-클로로-4-아릴옥시피리미딘은 선택적으로는 용매 및/또는 염기의 존재 하에서, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO) 2 몰% 내지 40 몰%의 첨가와 함께, 페놀과 반응된다.

놀랍게도, 일부 퀴누클리딘-기초 촉매 및 피롤리딘-기초 촉매가 이 반응을 촉매할 수 있음이 현재 밝혀졌다.

따라서, 본 발명에 따르면, 하기 식 (I)의 화합물을 제조하는 방법이 제공되고:

상기 방법은

a) 하기 식 (II)의 화합물과

식 R6-OH의 화합물 또는 그의 염을

(i) 하기 식 (VI)의 퀴누클리딘-기초 분자:

;또는

(ii) 식 (VI)의 퀴누클리딘-기초 분자의 산 염(acid salt); 또는

(iii) 하기 식 (VII)의 선택적으로 3-치환된 N-메틸 피롤리딘:

;또는

(iv) 식 (VII)의 선택적으로 3-치환된 N-메틸 피롤리딘의 산 염 0.05 몰% 내지 40 몰%의 존재 하에서 반응시키는 단계; 또는

b) 하기 식 (III)의 화합물과

하기 식 (IV)의 화합물 또는 그의 염을

(i) 하기 식 (VI)의 퀴누클리딘-기초 분자:

;또는

(ii) 식 (VI)의 퀴누클리딘-기초 분자의 산 염; 또는

(iii) 하기 식 (VII)의 선택적으로 3-치환된 N-메틸 피롤리딘:

;또는

(iv) 식 (VII)의 선택적으로 3-치환된 N-메틸 피롤리딘의 산 염 0.05 몰% 내지 40 몰%의 존재 하에서 반응시키는 단계를 포함하고,

상기에서:

(i) R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로, 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬카르보닐, 포르밀, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 또는 선택적으로 할로겐-치환된 알킬, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐 또는 알킬술포닐이고;

(ii) R5는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬카르보닐, 포르밀, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 또는 선택적으로 할로겐-치환된 알킬, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐 또는 알킬술포닐이거나, 또는

이고, 상기에서 ＊은 식 (I) 중 페닐 라디칼과의 결합 지점을 나타내고;

(iii) R6은 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로시클릴, 또는 그의 염이고;

(iv) R7은 수소, 불소, 염소 또는 브롬이고;

(v) R10, R11, R12, R13, R14 및 R15는 독립적으로, 수소, 불소, 메틸, 메톡시, 메틸렌 또는 시아노이거나, 또는 독립적으로, R10과 R11, R12와 R13, R14와 R15는 함께 =0, =S, =N 또는 R30과 R31이 독립적으로 수소 또는 치환기인 =CR30R31을 형성하고;

(vi) R16, R17, R18, R19, R20 및 R21은 독립적으로, 수소, 불소, 알케닐, 알키닐, 알킬카르보닐, 포르밀, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐 또는 알킬술포닐 아릴기, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 알콕시, 아릴옥시, 시클로알킬옥시, 선택적으로 치환된 실릴옥시이거나, 또는 독립적으로, R16과 R17, R18과 R19, 및 R20과 R21은 함께 =0, =S, =N 또는 R30과 R31이 독립적으로 수소 또는 치환기인 =CR30R31을 형성하고;

(vii) R22는 수소, 불소, 알케닐, 알키닐, 알킬카르보닐, 포르밀, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐 또는 알킬술포닐 아릴 기, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 알콕시, 아릴옥시, 시클로알킬옥시 또는 선택적으로 치환된 실릴옥시이고;

(viii) R23은 수소 또는 C_1-4 직쇄 또는 분지형 알킬이고,

R6과 하기의 라디칼은 서로 다르다.

본 발명의 특정 구체예에서, 촉매는 식 (VI)의 퀴누클리딘 기초 분자 또는 식 (VI)의 분자의 염이다. 추가적인 구체예에서, 촉매는 퀴누클리딘, 퀴누클리딘올, 또는 퀴누클리디논, 또는 R10 내지 R15 및 R18 내지 R22가 수소이고, (i) R16이 수소이고 R17이 불소, 알케닐, 알키닐, 알킬카르보닐, 포르밀, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐 또는 알킬술포닐 아릴기, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 알콕시, 아릴옥시, 시클로알킬옥시 또는 선택적으로 치환된 실릴옥시이거나, 또는 (ii) R17은 수소이고 R16은 불소, 알케닐, 알키닐, 알킬카르보닐, 포르밀, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐 또는 알킬술포닐 아릴 기, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 알콕시, 아릴옥시, 시클로알킬옥시 또는 선택적으로 치환된 실릴옥시인 식 (VI)의 퀴누클리딘-기초 분자이다.

본 발명의 또 다른 추가적인 구체예에서, 촉매는 퀴누클리딘, 3-퀴누클리딘올, 또는 3-퀴누클리디논, 또는 퀴누클리딘, 3-퀴누클리딘올 또는 3-퀴누클리디논의 산 염이다. 본 발명의 추가적인 구체예에서, 촉매는 퀴누클리딘 또는 3-퀴누클리딘올 또는 이들의 산 염이다. 적절하게는, 산 염은 히드로클로라이드 염이다.

본 발명의 특정 구체예에서, 촉매는 식 (VII)의 선택적으로 3-치환된 N-메틸 피롤리돈 또는 이들의 산 염이다. 추가적인 구체예에서, 식 (VII)의 화합물은 N-메틸 피롤리딘 또는 이들의 산 염이다.

본 발명의 특정 구체예에서, 촉매는 치환기 R16 내지 R22 중 하나를 통해 중합체형 지지체(polymeric support)에 결합될 수 있다. 적절한 중합체형 지지체는 작용기화되고(functionalized) 가교-결합된 폴리스티렌 및 실리카 겔 또는 적절한 연결 라디칼을 통한 실리카 겔을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.

출발 물질 R6-OH 및 식 (II), (III), (IV) 및 식 (I)의 최종 생성물은 다양한 가능한 이성질체 형태, 예를 들면 E 이성질체 또는 Z 이성질체의 순수한 이성질체로 존재할 수 있거나, 필요하다면 특히 헤테로이성질체의 다양한 가능한 이성질체 형태의 혼합물, 예를 들면 E/Z 혼합물로 존재할 수 있다.

적절하게는, R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로, 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 포르밀, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 또는 1개 내지 5개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 알킬, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐 또는 알킬술포닐이다.

더 적절하게는, R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로, 수소, 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, 아세틸, 프로피오닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 아미노카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 디에틸아미노카르보닐, 메틸, 에틸, n- 또는 i-프로필, n-, i-, s- 또는 t-부틸, 메톡시, 에톡시, n- 또는 i-프로폭시, 메틸티오, 에틸티오, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로클로로메톡시, 트리플루오로에톡시, 디플루오로메틸티오, 디플루오로클로로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸술피닐 또는 트리플루오로메틸술포닐이다.

보다 더 적절하게는, R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로, 수소 또는 메틸이다.

가장 적절하게는, R1, R2, R3 및 R4는 각각 수소이다.

적절하게는, R5는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 포르밀, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐 또는 1개 내지 5개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 알킬, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐 또는 알킬술포닐이거나, 또는

이고, 상기에서 ＊는 페닐 라디칼과의 결합 지점을 나타낸다. 또한, 본 발명의 방법은 R5가 상기에서 열거된 기(group)들의 혼합인 식 (II) 또는 (IV)의 화합물을 사용하여 수행될 수 있다.

보다 적절하게는, R5는

또는 이들의 혼합이고, 상기에서 ＊는 페닐 라디칼과의 결합 지점을 나타낸다.

가장 적절하게는, R5는

적절하게는, R6은

(a) 할로겐 또는 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6 할로게노알킬 또는 C₁ _-6 할로게노알콕시에 의해 선택적으로 치환된, 3개 내지 7개의 고리 구성원(ring member)을 갖는 헤테로사이클; 또는

(b) (i) 할로겐, 시아노, 포르밀 또는 아세탈 보호된 포르밀(예를 들면, 디메틸 또는 디에틸 아세탈, 1,3-디옥솔란-2-일, 1,3-디옥산-2-일), 카르복시, 카바모일, 티오카바모일, 아미노카르보닐;

(ii) 1개 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 C_1-8 직쇄 또는 분지형 알킬, 옥시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 디알콕시알킬, 알킬티오, 알킬술피닐 또는 알킬술포닐;

(iii) C_2-6 직쇄 또는 분지형 알케닐 또는 알케닐옥시;

(iv) 1개 내지 13개의 동일하거나 또는 서로 다른 할로겐 원자를 갖는, C_1-6, 직쇄 또는 분지형 할로게노알킬, 할로게노알콕시, 할로게노알킬티오, 할로게노알킬술피닐 또는 할로게노알킬술포닐;

(v) 1개 내지 11개의 동일하거나 또는 서로 다른 할로겐 원자를 갖는, C_2-6 직쇄 또는 분지형 할로게노알케닐 또는 할로게노알케닐옥시;

(vi) C_1-6, 직쇄 또는 분지형 디알킬아미노, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 알콕시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아릴알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐옥시, 알케닐카르보닐 또는 알키닐카르보닐;

(vii) C₃ _-6 시클로알킬 또는 시클로알킬옥시;

(viii) 불소, 염소, 옥소, 메틸, 트리플루오로메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일하거나 또는 서로 다른 치환기에 의해 선택적으로 모노치환 내지 테트라치환되어 있는, 이중으로 결합된(doubly attached) C₃ _-4 알킬렌, C₂ _-3 옥시알킬렌 또는 C₁ _-2 디옥시알킬렌; 또는

(ix) R8이 수소, 히드록시, C₁ _-4 알킬 또는 C₁ _-6 시클로알킬이고; 및

R9가

i. 히드록시, 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노, 페닐 또는 벤질; 또는

ii. 시아노-, 알콕시-, 알킬티오-, 알킬아미노-, 디알킬아미노- 또는 페닐로 선택적으로 치환된, C₁ _-4 알킬 또는 알콕시;

iii. C₂ _-4 알케닐옥시 또는 알키닐옥시;

iv. 벤조일, 벤조일에테닐, 신나모일, 헤테로시클릴; 또는

v. 알킬 모이어티(moiety)에 1개 내지 3개의 탄소 원자를 갖고 있고 할로겐 및/또는 직쇄 또는 분지형 C_1-4 알킬 또는 알콕시에 의해 고리 모이어티가 선택적으로 모노치환 내지 트리치환된, 페닐알킬, 페닐알킬옥시 또는 헤테로시클릴알킬인 하기 식의 기:

를 포함하는 군으로부터 선택되는 동일하거나 또는 서로 다른 치환기에 의해 선택적으로 모노치환 내지 펜타치환된 페닐 또는 나프틸이다.

보다 적절하게는, R6은

(a) 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시에 의해 선택적으로 치환된, 티에닐, 피리딜 또는 푸릴(furyl); 또는

(b) (i) 불소, 염소, 브롬, 요오드, 시아노, 니트로, 포르밀 또는 아세탈 보호된 포르밀(예를 들면, 디메틸 또는 디에틸 아세탈, 1,3-디옥솔란-2-일, 1,3-디옥산-2-일), 카르복시, 카바모일, 티오카바모일, 메틸, 에틸, n- 또는 i-프로필, n-, i-, s- 또는 t-부틸, 1-, 2-, 3-, 또는 네오-펜틸, 1-, 2-, 3-, 또는 4-(2-메틸부틸), 1-, 2-, 또는 3-헥실, 1-, 2-, 3-, 4-, 또는 5-(2-메틸펜틸), 1-, 2-, 또는 3-(3-메틸펜틸), 2-에틸부틸, 1-, 3-, 또는 4-(2,2-디메틸부틸), 1- 또는 2-(2,3-디메틸부틸), 3-옥소부틸, 메톡시메틸, 디메톡시메틸, 메톡시, 에톡시, n- 또는 i-프로폭시, 메틸티오, 에틸티오, n- 또는 i-프로필티오, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 메틸술포닐 또는 에틸술포닐, 비닐, 알릴, 2-메틸알릴, 프로펜-1-일, 크로토닐(crotonyl), 프로파질(propargyl), 비닐옥시, 알릴옥시, 2-메틸알릴옥시, 프로펜-1-일옥시, 크로토닐옥시, 프로파질옥시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로클로로메톡시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 디플루오로클로로메틸티오, 트리플루오로메틸술피닐, 트리플루오로메틸술포닐, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 아세틸, 프로피오닐, C₁ _-6 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 디에틸아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐옥시, 디에틸아미노카르보닐옥시, 벤질아미노카르보닐, 아크릴로일, 프로피올로일(propioloyl), 시클로펜틸, 시클로헥실;

(ii) 불소, 염소, 옥소, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일하거나 또는 서로 다른 치환기에 의해 선택적으로 모노치환 내지 테트라치환되어 있는, 이중으로 결합된 프로판디일 또는 에틸렌옥시; 또는

(iii) R8은 수소, 메틸 또는 히드록시이고, R9는

i. 히드록시, 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노, 페닐 또는 벤질,

ii. 할로겐 및/또는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 또는 알콕시에 의해서 고리가 선택적으로 모노치환 내지 트리치환되어 있는, 페닐, 벤조일, 벤조일에테닐, 신나모일, 벤질, 페닐에틸, 페닐프로필, 벤질옥시, 5,6-디히드로-1,4,4-디옥사진-3-일메틸, 트리아졸일메틸, 벤즈옥사졸-2-일메틸, 1,3-디옥산-2-일, 벤즈이미다졸-2-일, 디옥솔-2-일, 옥사디아졸일인 하기의 기

로부터 선택되는 동일하거나 또는 서로 다른 치환기에 의해 선택적으로 모노치환 내지 펜타치환된 페닐이다.

보다 적절하게는, R6은 선택적으로 모노치환 내지 펜타치환된 페닐로서, 그 치환기는 할로겐, 시아노, 포르밀 또는 아세탈 보호된 포르밀(예를 들면, 디메틸 또는 디에틸 아세탈, 1,3-디옥솔란-2-일, 1,3-디옥산-2-일), 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 아미노카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 디에틸아미노카르보닐, 직쇄 또는 분지형 C_1-4 알킬 또는 할로게노알킬, 또는 R8은 수소이고 R9는 히드록시, 메톡시 또는 에톡시인 하기의 기

로부터 선택된다.

훨씬 더 적절하게는, R6은 선택적으로 모노치환 내지 펜타치환된 페닐이고, 그 치환기는 할로겐, 시아노, 특히 1개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 선형-사슬 내지 분지형의, 알킬 또는 할로게노알킬로부터 선택된다.

가장 적절하게는, R6은 시아노페닐이고, 특히, R6-OH 기는 2-시아노페놀이다.

적절하게는, R7은 수소, 불소 또는 염소이고, 및 가장 적절하게는 R7은 수소이다.

바람직한 구체예에서, R1, R2, R3 및 R4는 수소이고, R5는

또는 이들의 혼합이고, R6은 2-시아노페닐이고 및 R7은 수소이다.

상기 정의에서, 및 달리 특정되지 않는다면,

(a) 알킬, 알칸디일, 알케닐 또는 알키닐과 같은 포화된 또는 불포화된 탄화수소 사슬은 선형-사슬 또는 분지형일 수 있다. 적절하게는, 및 달리 특정되지 않는다면, 알킬 및 알킬-유래된 사슬은 1개 내지 6개 탄소 원자를 갖고, 알케닐 및 알케닐-유래된 사슬뿐만 아니라, 알키닐 및 알키닐-유래된 사슬은 2개 내지 6개 탄소 원자를 갖는다. 탄화수소 사슬은 헤테로원자를 포함할 수 있고(예를 들면, 탄화수소 사슬은 알콕시, 알킬티오 또는 알킬아미노기가 될 수 있다) 및 또한 예를 들면 할로겐 원자 및/또는 히드록시기에 의해서 모노치환되거나 또는 폴리치환될 수 있다(예를 들면, 할로게노알킬, 할로게노알콕시, 히드록시알킬).

(b) 할로겐 또는 할로게노(halogeno)는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 적절하게는, 할로겐 또는 할로게노는 불소, 염소 또는 브롬을 의미한다. 가장 적절하게는, 할로겐 또는 할로게노는 불소 또는 염소를 의미한다.

(c) 아릴기는 예를 들면, 페닐, 나프틸, 안쓰라닐, 페난쓰라닐과 같은, 방향족, 모노 또는 폴리시클릭 탄화수소 고리이다. 적절한 아릴기는 페닐 또는 나프틸이고, 가장 적절하게는 페닐이다.

(d) 헤테로시클릴은 하나 이상의 고리 구성원이 헤테로원자, 즉 탄소와 다른 원자인 포화된 또는 불포화된(및 방향족일 수 있음) 시클릭 화합물이다. 상기 고리가 복수 개의 헤테로원자를 포함한다면, 이들 헤테로원자는 동일하거나 또는 서로 다를 수 있다. 적절한 헤테로원자는 산소, 질소 또는 황이다. 시클릭 구성원은 다른 카보시클릭 또는 헤테로시클릭, 융합된(fused-on) 또는 다리 걸친(bridged) 고리와 함께 폴리시클릭 고리 시스템을 생성할 수 있다. 적절하게는, 헤테로시클릴 기는 모노시클릭 또는 비시클릭 고리 시스템일 수 있고, 더 적절하게는, 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 고리 시스템일 수 있다. 헤테로시클릴 기는 또한 적절하게는 메틸, 에틸 또는 할로겐에 의해서 모노치환되거나 또는 폴리치환될 수 있다.

(e) 시클로알킬 기는 포화된 카보시클릭 화합물이고, 이들은 다른 카보시클릭 융합된 또는 다리 걸친 고리와 함께 폴리시클릭 고리 시스템을 생성할 수 있다. 폴리시클릭 고리 시스템은 또한 헤테로시클릭 기 또는 고리 시스템에 결합될 수 있다.

상기 언급된 일반적인 또는 바람직한 라디칼 정의는 식 (I)의 최종 생성물 및 식 (I)의 제조를 위해 필요한 출발 물질 모두에 적용된다.

추가적인 바람직한 구체예에서, 본원 발명의 방법은 상기에서 정의된 바와 같은 촉매 0.05 몰% 내지 40 몰%의 존재 하에서, R5가

또는 이들의 혼합인 하기 식 (V)의 화합물을

2-시아노페놀 또는 그의 염(적절하게는, 나트륨 또는 칼륨 2-시아노페녹시드)과 반응시키는 단계를 포함한다.

본원 발명의 방법이 상기 위에서 바로 상술된 구체예에서 기술된 바와 같이 수행할 때 또는 R5가

(메틸 2-(3,3-디메톡시)프로파노에이트)인 식 (IV)의 화합물을 사용하여 수행될 때, 얻어진 생성물은 R5가

(메틸 (E)-2-(3-메톡시)아크릴레이트)인 식 (I)의 화합물을 일 부분 포함할 수 있다.

이것은 일어날 수 있는데, 왜냐하면 본원 발명의 방법 조건 하에서는 메탄올이 메틸 2-(3,3-디메톡시)프로파노에이트 기로부터 제거되는 것이 가능하기 때문이다. 동일한 이유로 인하여, 본원 발명의 방법이 R5가 메틸 2-(3,3-디메톡시)프로파노에이트 기와 메틸 (E)-2-(3-메톡시)아크릴레이트 기의 혼합인 식 (II)의 화합물 또는 식 (IV)의 화합물을 사용하여 수행된다면, 얻어진 생성물은 R5가 메틸 2-(3,3-디메톡시)프로파노에이트 기와 메틸 (E)-2-(3-메톡시)아크릴레이트 기의 혼합인 식 (I)의 화합물이 될 것이다; 그러나, 상기 생성물은 이러한 가능성 있는 메탄올의 제거 때문에, 출발 물질의 혼합에서 메틸 (E)-2-(3-메톡시)아크릴레이트 기의 비율로부터 예상된 것보다 더 높은 비율로 R5가 메틸 (E)-2-(3-메톡시)아크릴레이트 기인 식 (I)의 화합물을 가질 수 있다. 이것은 실제 결과는 아닌데, 왜냐하면 메탄올의 제거에 의해, R5가 메틸 2-(3,3-디메톡시)프로파노에이트 기인 식 (I)의 생성물을 R5가 메틸 (E)-2-(3-메톡시)아크릴레이트 기인 식 (I)의 화합물로 변환하는 것이 보통 필요하기 때문이다.

적절하게는, 본원 발명의 방법은 적절한 비활성 용매 또는 희석제에서 수행된다. 이들은 예를 들면, 석유 에테르, 헥산, 헵탄, 시클로헥산, 메틸시클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 및 데칼린(decalin)과 같은 지방족, 지환족, 및 방향족 탄화수소; 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄 및 트리클로로에탄과 같은 할로겐화된 탄화수소; 피리딘 또는 치환된 피리딘 예를 들면, 2,6-디메틸피리딘과 같은 헤테로 방향족 용매; 디에틸 에테르, 디이소프로필에테르, 메틸-터트-부틸 에테르, 메틸-터트-아밀 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 및 아니솔과 같은 에테르; 아세톤, 부타논, 메틸 이소부틸 케톤 및 시클로헥사논과 같은 케톤; 아세토니트릴, 프로피오니트릴, n- 및 i-부티로니트릴 및 벤조니트릴과 같은 니트릴; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸포름아미드, N-메틸-피롤리돈 및 헥사메틸포스포릭 트리아미드와 같은 아미드; 3차 아민, 특히 식 R'R"R'"N의 아민으로서, R', R" 및 R'"이 각각 독립적으로 C₁ _-10(특히 C₁ _-8) 알킬, C₃ _-6 시클로알킬, 아릴(특히 페닐) 또는 아릴(C_1-4)알킬(특히 벤질)이거나; 또는 R', R" 및 R"' 중 두 개 또는 세 개는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 결합되어, 선택적으로는 융합되거나 또는 선택적으로는 두 번째 고리 질소 원자를 포함하는 1개, 2개 또는 3개의 5원, 6원 또는 7원 지환족 고리를 생성하고, 적절한 3차 아민의 예는 N,N-디이소프로필에틸아민(후니그 염기), N,N-디메틸아닐린, 트리에틸아민, t-부틸디메틸아민, N,N-디이소프로필메틸아민, N,N-디이소프로필이소부틸아민, N,N-디이소프로필-2-에틸부틸아민, 트리-n-부틸아민, N,N-디시클로헥실메틸아민, N,N-디시클로헥실에틸아민, N-터트-부틸시클로헥실아민, N,N-디메틸시클로헥실아민, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]-논-5-엔, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 또는 2-디메틸아미노피리딘을 포함하고; 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 및 이소프로필 아세테이트와 같은 에스테르; 디메틸술폭시드와 같은 술폭시드; 디메틸술폰 및 술폴란과 같은 술폰; 및 이들 용매와 희석제의 혼합물 및 이들 중 하나 이상과 물의 혼합물을 포함한다. 또한, 반응을 위한 출발 화합물 또는 반응으로부터의 생성물이 액체 형태이거나 또는 반응 온도에서 액체라면, 출발 화합물 또는 생성물은 본원 발명의 방법을 위한 희석제/용매로서 작용할 수 있다. 이러한 조건에서는, 추가적인 용매 또는 희석제는 필요하지 않다.

특히 적절한 희석제는 케톤[메틸 이소부틸 케톤 및 시클로헥사논과 같은 케톤], 에스테르[이소프로필 아세테이트와 같은 에스테르], 3차 아민[N,N-디이소프로필에틸아민(후니그 염기)과 같은 3차 아민], 및 아미드[N,N-디메틸포름아미드와 같은 아미드]이다. 본원 발명의 특정 실시 형태에서, 메틸 이소부틸 케톤이 희석제로 사용된다. 본원 발명의 추가적인 실시 형태에서, 시클로헥사논이 희석제로 사용된다. 본원 발명의 추가적인 실시 형태에서, 이소프로필 아세테이트가 희석제로 사용된다. 본원 발명의 추가적인 실시 형태에서, N,N-디메틸포름아미드가 희석제로 사용된다. 본원 발명의 추가적인 실시 형태에서, N,N-디이소프로필에틸아민(후니그 염기)이 희석제로 사용된다. 가장 적절하게는, 본원 발명에서 사용되는 희석제는 N,N-디메틸포름아미드이다.

본원 발명의 추가적인 구체예에서, 본원 발명의 방법은 수성(aqueous) 유기 용매 시스템에서 수행된다. 적절하게는, 본 구체예에서, 식 (II)의 화합물이 R6-0H와 반응하게 되거나 또는 식 (III)의 화합물이 식 (IV)의 화합물과 반응하게 될 때, R6-OH 또는 식 (IV)의 화합물은 염으로 존재한다. 이 염은 그 상태로 첨가될 수 있고 또는 중성의 페놀과 산 수용체(하기 참조)로부터 인 시투(in situ)로 생성될 수 있다. 적절하게는, 상기 염은 R6-OH 또는 식 (IV)의 화합물의 리튬, 세슘, 나트륨, 칼륨, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 또는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 염이다. 더 적절하게는, 상기 염은 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔, 나트륨 또는 칼륨 염이다. 예를 들면, R6-0H가 2-시아노페놀일 때, 2-시아노페놀은 염으로서 존재하고, 적절하게는 나트륨 또는 칼륨 2-시아노페녹시드로 존재한다. 이러한 수성 방법에서 사용하는데 적절한 공-용매(co-solvent)는 시클로헥사논, 메틸 이소부틸 케톤 및 이소프로필 아세테이트와 같이 적어도 부분적으로 수 불혼화성 용매인 용매이다. 유리하게는, 이러한 부분적으로 수 불혼화성인 용매가 사용될 때, 물은 반응 전체에 걸쳐 제거된다. 또한, 이러한 수성 방법에서는 수 혼화성인 용매가 또한 사용될 수 있다는 것이 또한 밝혀졌다. 적절한 수 혼화성 용매는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논 및 디메틸 술폭시드이다. 일 구체예에서, 수 혼화성 용매가 사용될 때, 물은 반응 전체에 걸쳐 제거된다. 가장 적절하게는, 이러한 수성 시스템이 사용되고 및 R6-OH가 2-시아노페놀일 때, 사용되는 염은 칼륨 2-시아노페녹시드이고 희석제는 시클로헥사논, 메틸 이소부틸 케톤, 이소프로필 아세테이트, 또는 N,N-디메틸포름아미드이다. R6-OH 또는 식 (IV)의 화합물이 수성 염 용액으로서 본원 발명의 방법에 첨가될 때, 사용되는 산 수용체(하기 참조)의 함량을 줄이는 것이 가능하다는 것이 주목된다.

또한, 본원 발명의 방법은 바람직하게는 산 수용체 존재 하에서 수행된다. 적절한 산 수용체는 모두 통상적인 무기 염기와 유기 염기이다. 이러한 산 수용체는 예를 들면, 알칼리 토금속 및 알칼리 금속 수산화물, 아세트산염, 탄산염, 중탄산염, 인산염, 인산 수소염(hydrogen phosphate) 및 수소화물[수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 아세트산 나트륨, 아세트산 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 중탄산 나트륨, 중탄산 칼륨, 인산 칼륨, 인산 수소 칼륨(potassium hydrogen phosphate), 인산 나트륨, 인산 수소 나트륨(sodium hydrogen phosphate), 칼슘 수소화물, 나트륨 수소화물 및 칼륨 수소화물], 구아니딘, 포스파진(phosphazine)(예를 들면, Liebigs Ann. 1996, 1055-1081을 참조함), 프로포스파트란(prophosphatrane)(예를 들면, JACS 1990, 9421-9422을 참조함), 금속 디알킬아미드[리튬 디-이소-프로필아미드와 같은 것] 및 3차 아민[가능한 용매 또는 희석제로서 상기에서 기술된 바와 같은 것]을 포함한다. 특히 적절한 산 수용체는 알칼리 토금속 및 알칼리 금속 탄산염, 특히 탄산 칼륨과 탄산 나트륨 및 3차 아민 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔이다. 더 적절하게는, 산 수용체는 탄산 칼륨이다. 가장 적절하게는, 본원 발명은 산 수용체로서 탄산 칼륨과 함께 메틸 이소부틸 케톤, 시클로헥사논, 이소프로필 아세테이트, N,N-디이소프로필에틸아민(후니그 염기) 또는 N,N-디메틸포름아미드의 존재 하에서 수행된다.

반응 속도를 높이기 위해서는, 선택된 반응 용매에서, 당업자들에게 알려진 방법 예를 들면 R 라디칼은 동일하거나 또는 서로 다를 수 있고 아릴 또는 벤질로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형의 사슬 C₁ _-12 알킬을 포함하고, R'과 R"은 동일하거나 또는 서로 다를 수 있고 임의의 선형 또는 분지형의 C₁ _-4 알킬일 수 있고, n 은 1-20인, 4차 암모늄 염(R4N⁺), 4차 포스포늄 염(R4P⁺), 크라운 에테르 또는 폴리에틸렌 글리콜(HO[CH₂CH₂O]_nH), 폴리프로필렌 글리콜(HO[CH₂CH₂CH₂O]nH), 또는 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리프로필렌 글리콜의 메틸 또는 에틸 에테르(RO[CH₂CH₂O]nR", RO[CH₂CH₂CH₂O]nR")와 같은 상 전이 제제(phase transfer agent)를 포함할 수 있는 화합물의 첨가에 의해서, 산 수용체 및 R6-OH 음이온 또는 식 (IV)의 화합물의 음이온의 용해도를 높이는 것이 유리할 수 있다.

적절하게는, 본원 발명의 방법은 촉매 0.05 몰% 내지 40 몰%의 존재 하에서 수행되고, 상기 촉매는 (i) 상기에서 정의된 바와 같은 식 (VI)의 퀴누클리딘-기초 분자; (ii) 식 (VI)의 퀴누클리딘-기초 분자의 산 염; (iii) 상기에서 정의된 바와 같은 식 (VII)의 3-치환된 N-메틸 피롤리딘 또는 (iv) 식 (VII)의 선택적으로 3-치환된 N-메틸 피롤리딘의 산 염으로부터 선택된다. 촉매 0.1 몰% 내지 20 몰%, 또는 촉매 0.1 몰% 내지 10 몰%, 또는 촉매 0.1 몰% 내지 5 몰%의 임의의 함량의 촉매가 본원 발명에서 사용하는데 적절하지만, 가장 적절하게는, 촉매 0.1 내지 5 몰%가 사용된다.

본원 발명의 특정 구체예에서, 본원 발명의 방법은 희석제로서 메틸 이소부틸 케톤, 시클로헥사논, 이소프로필 아세테이트, N,N-디이소프로필에틸아민(후니그 염기), 또는 N,N-디메틸포름아미드와 함께, 약 0.2 몰% 내지 약 5 몰%의 퀴누클리딘 히드로클로라이드, 또는 3-퀴누클리딘올 히드로클로라이드 존재 하에서 수행된다. 더 적절하게는, 희석제는 N,N-디메틸포름아미드 또는 이소프로필 아세테이트이다. 가장 적절하게는, 희석제는 N,N-디메틸포름아미드이다. 적절하게는, 산 수용체는 탄산 칼륨일 것이다.

본원 발명의 방법을 수행할 때, 반응 온도는 비교적 넓은 범위 내에서 변화시킬 수 있다. 선택된 온도는 용매 또는 희석제의 성질, 예를 들면 용매 또는 희석제의 끓는 점, 및/또는 원하는 반응을 촉진시키는 이들의 효율, 및 반응이 수행되는 속도에 의존할 것이다. 임의의 제공된 용매 또는 희석제에서, 반응은 더 낮은 온도에서는 더 천천히 진행하는 경향이 있을 것이다. 일반적으로, 반응은 0℃ 내지 120℃의 온도, 적절하게는 약 40℃ 내지 100℃의 온도에서, 및 통상적으로는 45℃ 내지 95℃의 온도, 예를 들면 60℃ 내지 85℃의 온도에서 수행될 수 있다.

본원 발명의 방법은 용매, 염기 및 반응 온도에 의존하여 임의의 적절한 압력에서 수행될 수 있다. 끓는 점이 낮은 희석제 또는 반응물을 위해서는, 대기압 보다는 더 높은 압력에서의 반응에 의해 더 높은 온도가 이용될 수 있고, 필요하다면, 반응은 대기압 또는 진공 하에서 수행될 수 있다. 일반적으로, 반응은 0.01 Bara 내지 10 Bara의 압력에서, 적절하게는 0.5 - 5 Bara의 압력에서, 통상적으로는 0.8 내지 2 Bara의 압력에서, 예를 들면 주변 압력(ambient pressure)에서 수행될 수 있다.

본원 발명의 방법을 수행하기 위하여, R6-OH 0.8 몰 내지 4 몰, 일반적으로 0.95 몰 내지 1.2 몰이 식 (II)의 화합물 1 몰당 사용되고; 및 식 (IV)의 화합물의 유사한 함량(0.8 몰 내지 4 몰, 일반적으로 0.95 몰 내지 1.2 몰)이 식 (III)의 화합물 1 몰당 사용된다.

적절하게는, 본원 발명의 방법은 바람직하게는 용매 또는 희석제 존재 하에서, 반응의 구성 성분들 중 하나와 산 수용체를 혼합함으로써 수행된다. 그런 다음, 필요하다면 용매 또는 희석제 존재 하에서, 나머지 구성 성분이 첨가되고, 얻은 혼합물은 보통 상승된 온도에서 교반된다. 촉매는 반응을 개시하기 위하여 임의의 단계에서 첨가될 수 있고, 반응이 완료되었다고 판단된 후에, 얻은 반응 혼합물을 워크 업(work up)하고, 숙련된 화학자들에게 잘 알려진 통상의 방법을 사용하여, 생성물은 분리된다. 상기에서 기술된 바와 같이, 촉매는 임의의 단계에서 첨가될 수 있지만, 각각 R6-0H 또는 식 (IV)의 화합물의 부재 하에서는, 촉매가 식 (II)의 화합물 또는 식 (III)의 화합물과 혼합되지 않는 것이 바람직하다. 이러한 첨가 순서를 따르는 것은 더 높은 수득율과 더 빠른 반응 속도를 촉진시키는 경향이 있다. 이론에 구속되지는 않지만, R6-OH 또는 식 (IV)의 화합물의 부재 하에서는, 촉매와 식 (II) 또는 (III)의 화합물이 반응하고 그런 다음 반응 생성물은 비-활성 종을 생성하도록 추가로 변환되어, 수득율과 이용가능한 촉매를 낮출 수 있다. R6-OH 또는 식 (IV)의 화합물의 존재 하에서, 촉매와 식 (II) 또는 (III)의 화합물의 반응 생성물은 2-시아노페놀의 염 또는 식 (IV)의 화합물의 페네이트(phenate) 염과 반응하여, 예상되던 식 (I)의 화합물을 생성하고, 동시에 촉매를 재생한다.

물론, 촉매가 식 (II)의 화합물 또는 식 (III)의 화합물과 반응할 수 없다면, 이들은 불순물(impunity)과 함께 혼합될 수 있다. 그러나, 이러한 경우에, 반응이 일어나는데 적절하도록 조건이 만들어지기 전에, 2-시아노페놀 또는 식 (IV)의 화합물이 첨가되어야 한다. 이것은 예를 들면, 두 개의 성분 모두가 고체 상태이거나 또는 아마도 촉매가 식 (II)의 화합물 또는 식 (III)의 화합물을 나르는 용매에서 매우 가용성이 아니라면 일어날 수 있다. 이러한 조건에서는, R6-0H 또는 식 (IV)의 화합물이 첨가되기 전에, 촉매와 식 (II) 또는 (III)의 화합물의 임의의 반응은 미미할 것이고, 전체 반응 속도/수득률에 영향을 주지 않을 것이다.

따라서, (i) R6-OH 또는 식 (IV)의 화합물이 존재하지 않거나; 또는 (ii) 식 (II)의 화합물 또는 식 (III)의 화합물과 촉매가 서로 반응할 수 없는 조건이 아니라면, 촉매는 식 (II)의 화합물 또는 식 (III)의 화합물과 혼합되지 않는 것이 바람직하다.

본원 발명에 따른 방법을 수행하기 위한 출발 물질로서 필요한 R6-0H의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 또는 문헌상 방법을 사용하여 상업적으로 입수가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다.

식 (II) 및 (III)의 화합물은 예를 들면 미국특허 제6,734,304호(내용이 본 명세서에서 참조로 통합되어 있음)에서 논의된 바와 같이 제조될 수 있다. 특히, R5가 메틸 (E)-2-(3-메톡시)아크릴레이트 기 C(CO₂CH₃)=CHOCH₃인 식 (II)의 화합물과, R5가 메틸 2-(3,3-디메톡시)프로파노에이트 기 C(CO₂CH₃)CH(OCH₃)₂인 식 (II)의 화합물은 국제공개특허 제92/08703호에서 기술된 바와 같이 3-(α-메톡시)메틸렌벤조푸란-2(3H)-온(벤조푸란-2(3H)-온으로부터 유래됨)과 4,6-디클로로피리미딘과의 반응으로부터 제조될 수 있다. 또한, R5가 메틸 (E)-2-(3-메톡시)아크릴레이트 기인 식 (II)의 화합물은 국제공개특허 제92/08703호 또는 제98/07707호에서 기술된 바와 같이, R5가 메틸 2-(3,3-디메톡시)프로파노에이트 기인 식 (III)의 화합물로부터 메탄올을 제거함으로써(즉, 탈메탄올분해(demethanolysis)에 의함), 제조될 수 있다. R5가 메틸 2-(3,3-디메톡시)프로파노에이트 기인 식 (II)의 화합물은 GB-A-2291874호에서 기술된 바와 같이, R5가 메틸 2-(3,3-디메톡시)프로파노에이트 기인 식 (IV)의 화합물과 4,6-디클로로피리미딘을 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이것은 공지된 방법에 의해 사용하기 전에 정제될 수 있거나 또는 이전 반응으로부터 정제되지 않은 상태로, 예를 들면 '원-팟(one-pot)' 반응에서 사용될 수 있다.

식 (IV)의 화합물은 또한 알려져 있고, 공지된 방법에 의해 제조될 수 있으며, 이에 대한 참조는 미국특허 제6,734,304호에서 제공된다. 특히, R5가 메틸 2-(3,3-디메톡시)프로파노에이트 기인 식 (IV)의 화합물은 GB-A-2291874호에서 기술된 바와 같이, 3-(α-메톡시)메틸렌벤조푸란-2(3H)-온으로부터 제조될 수 있다. R5가 메틸 (E)-2-(3-메톡시)아크릴레이트 기인 식 (IV)의 화합물은 유럽특허 제0 242 081호에서 기술된 방법에 의해서 또는 R5가 메틸 2-(3,3-디메톡시)프로파노에이트 기인 식 (IV)의 화합물의 탈메탄올분해에 의해 제조될 수 있다. 이러한 경우에, 페놀성 기는 보호될 필요가 있고, 예를 들면 탈메탄올분해 전에 벤질화에 의해 보호되고, 그런 다음 탈-보호된다.

하기의 실시예는 본원 발명을 설명한다. 이 실시예는 수행된 전체 테스트를 반드시 대표할 목적이 아니고, 임의의 방식으로든지 본원 발명을 제한할 목적이 아니다.

실시예에서:

DABCO = 디아자비시클로[2.2.2]옥탄

DMAP = 4-디메틸아미노피리딘

MBK = 메틸이소부틸케톤

DMF = 디메틸포름아미드이다.

실시예 1: 가능한 촉매를 확인하기 위한 스크리닝 실험

메틸 (E)-2-{2-[6-클로로피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트 (II)(95.4% 농도로 3g)를 반응 튜브에 넣고, 용매(10 ml)를 넣고, 그런 다음 2-시아노페놀(1.2g), 염기(1.5 몰 당량), 및 테스트할 화합물인 촉매(15 몰%)를 넣었 다. 얻은 반응 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 교반하면서 유지하였고, 그런 다음 60℃에서 2시간 동안 교반하면서 유지하였다. 전체 기간에 걸쳐, 기체 크로마토그래피로 생성물의 생성으로 반응을 모니터하였다. 결과는 반응 혼합물에서 메틸 (E)-2-{2-[6-클로로피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(II)와 메틸 (E)-2-{2-[6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(I)의 면적 % 수준으로 기록한다.

하기의 시스템을 테스트하였다:

표 1

그 결과를 하기 표 2에 나타낸다.

표 2

용매로서 DMF를 사용하여 추가적인 스크리닝 실험을 하기에서 상술한 바와 같이 수행하였다:

메틸 (E)-2-{2-[6-클로로피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(DMF에서 45.2% 농도 용액, 6.4g)를 반응 튜브에 넣었고, 그 다음에 추가적인 DMF(6.4 g), 2-시아노페놀(1.2g), 탄산 칼륨(1.5 몰 당량) 및 테스트할 화합물인 촉매(10 몰%)를 넣었다. 얻은 반응 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 교반하면서 유지하였고, 그런 다음 60℃에서 2시간 동안 유지하였다. 전체 기간에 걸쳐, 기체 크로마토그래피로 출발 물질의 감소 및 생성물의 생성으로 반응을 모니터하였다. 그 결과는 반응 혼합물에서, 메틸 (E)-2-{2-[6-클로로피리미딘-4-일옥시]페닐-3-메톡시아크릴레이트(II)와 메틸 (E)-2-{2-[6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(I)의 면적 % 수준으로 기록한다.

하기의 시스템을 테스트하였다:

표 3

그 결과를 하기 표 4에 나타낸다.

표 4

실시예 2

a) 5.0 몰% 퀴누클리딘 히드로클로라이드가 2- 시아노페놀 이후에 첨가되며, DMF에서 2- 시아노페놀과 메틸 (E)-2-{2-[6- 클로로피리미딘 -4- 일옥시 ] 페닐 }-3- 메톡시아크릴레이트의 커플링

DMF(80g) 중 (E)-2-{2-[6-클로로피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(98%w/w로 80.0g, 0.24 몰)의 교반된 용액을 약 50℃까지 가열하였고, 그런 다음 탄산 칼륨(98%w/w로 51.6g, 0.37몰)을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 60℃까지 가열하였고, DMF 중 2-시아노페놀(50%w/w로 63.9g, 0.27몰) 용액을 첨가하였고, 그런 다음 퀴누클리딘 히드로클로라이드(97%w/w로 1.85g, 0.012 몰)를 첨가하였다. 얻은 반응 혼합물을 80℃까지 가열하였고(발열 반응이 온도를 91℃까지 높임), 및 20분 동안 유지하였을 때, 분석은 반응이 완료되었음을 나타내었다. 최종 온도 100℃까지 진공 하에서 DMF를 증류시켜 제거하였고, 그런 다음 톨루엔(134.8g)을 넣었고, 그런 다음 뜨거운 물(259.4g)을 넣어 혼합물의 온도를 70℃보다 높게 유지하였다. 얻은 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반하였고, 정치시켰고, 수용액 층을 분리하였다. 톨루엔 층(233.Og)은 메틸 (E)-2-{2-[6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(41.4%w/w)(이론값의 98.1%)를 포함하였다.

b) 5.0 몰% 퀴누클리딘 히드로클로라이드가 2- 시아노페놀 이전에 첨가되며, DMF에서 2- 시아노페놀과 메틸 (E)-2-{2-[6- 클로로피리미딘 -4- 일옥시 ] 페닐 }-3- 메톡시아크릴레이트의 커플링

DMF(80g) 중 (E)-2-{2-[6-클로로피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(98%w/w로 80.0g, 0.24 몰)의 교반된 용액을 약 50℃까지 가열하였고, 그런 다음 탄산 칼륨(98%w/w로 51.6g, 0.37 몰)을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 60℃까지 가열하였고, 퀴누클리딘 히드로클로라이드(97%w/w로 1.85g, 0.012 몰)를 넣었다. 얻은 혼합물을 60℃에서 10분 동안 유지한 후에, DMF 중 2-시아노페놀(50%w/w로 63.9g, 0.27 몰) 용액을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 80℃까지 가열하였고(발열 반응은 온도를 85℃까지 올림), 90분 동안 유지하였고, 이때 분석은 반응이 완료되었음을 나타내었다. 100℃의 최종 온도로 진공 하에서 DMF를 증류시켜 제거하였고, 그런 다음 톨루엔(134.8g)을 넣었고, 그런 다음 뜨거운 물(259.4g)을 넣어, 혼합물의 온도를 70℃보다 높게 유지하였다. 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반하였고, 정치시켰고, 그런 다음 수용액 층을 분리하였다. 톨루엔 층(230.6g)은 메틸 (E)-2- {2-[6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(35.8%w/w)(이론값의 84.0%)를 포함하였다.

c) 5.0 몰% 퀴누클리딘 히드로클로라이드가 2- 시아노페놀 이후에 첨가되며, MIBK에서 메틸 (E)-2-{2-[6- 클로로피리미딘 -4- 일옥시 ] 페닐 )-3- 메톡시아크릴레이트와 2- 시아노페놀의 커플링

MIBK (80g) 중 (E)-2-{2-[6-클로로피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(98%w/w로 80.0g, 0.24 몰)의 교반된 용액을 약 50℃까지 가열하였고, 그런 다음 탄산 칼륨(98%w/w로 51.6g, 0.37 몰)을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 60℃까지 가열하였고, 2-시아노페놀(97.5%w/w로 32.8g, 0.27 몰) 및 추가적인 분량의 MIBK(32.Og)를 첨가하였고, 1분 후에 퀴누클리딘 히드로클로라이드(97%w/w로 1.85g, 0.012 몰)를 첨가하였다. 얻은 반응 혼합물을 80℃까지 가열하였고(발열 반응은 온도를 89℃까지 올림), 30분 동안 유지하였고, 이때 분석은 반응이 완료되었음을 나타내었다. 뜨거운 물(259.4g)을 첨가하여, 온도를 70℃보다 높게 유지하였다. 얻은 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반하였고, 정치시켰고, 수용액 층을 분리하였다. MIBK 층(215.Og)은 메틸 (E)-2-{2-[6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(45.8%w/w)(이론값의 100%)를 포함하였다.

d) 1.0 몰% 퀴누클리딘 히드로클라이드가 2- 시아노페놀 이후에 첨가되며, DMF에서 메틸 (E)-2-{2-[6- 클로로피리미딘 -4- 일옥시 ] 페닐 }-3- 메톡시아크릴레이트와 2-시 아노페놀의 커플링

DMF(80g) 중 (E)-2-{2-[6-클로로피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레 이트(98%w/w로 80.0g, 0.24 몰)의 교반된 용액을 약 50℃까지 가열하였고, 그런 다음 탄산 칼륨(98%w/w로 51.6g, 0.37 몰) 을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 60℃까지 가열하였고, DMF 중 2-시아노페놀(50%w/w로 63.9g, 0.27 몰) 용액을 첨가하였고, 그 다음에 퀴누클리딘 히드로클로라이드(97%w/w로 0.37g, 0.002 몰)를 첨가하였다. 얻은 반응 혼합물을 80℃까지 가열하였고(발열 반응은 온도를 89℃까지 올림), 20분 동안 유지하였고, 이때 분석은 반응이 완료되었음을 나타내었다. 100℃까지의 최종 온도로 진공 하에서 DMF를 증류시켜 제거하였고, 그런 다음 톨루엔(134.8g)을 넣었고, 그 다음에 뜨거운 물(259.4g)을 넣어, 혼합물의 온도를 70℃보다 높게 유지하였다. 얻은 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반하였고, 정치시켰고 그런 다음 수용액 층을 분리하였다. 톨루엔 층(233.Og)은 메틸 (E)-2-{2-[6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(41.3%w/w)(이론값의 97.9%)를 포함하였다.

e) 0.2 몰% 퀴누클리딘 히드로클로라이드가 2- 시아노페놀 이후에 첨가되며, DMF에서 메틸 (E)-2-{2-[6- 클로로피리미딘 -4- 일옥시 ] 페닐 }-3- 메톡시아크릴레이트와 2- 시아노페놀의 커플링

DMF(80g) 중 (E)-2-{2-[6-클로로피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(98%w/w로 80.0g, 0.24 몰)의 교반된 용액을 약 50℃까지 가열하였고, 그런 다음 탄산 칼륨(98%w/w로 51.6g, 0.37 몰)을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 60℃까지 가열하였고, DMF(32g) 중 2-시아노페놀(97.5%w/w로 32.8g, 0.27 몰) 용액을 첨가하였고, 퀴누클리딘 히드로클로라이드(97%w/w로 0.07g, 0.0005 몰)를 첨가하였다. 얻은 반응 혼합물을 80℃까지 가열하였고(발열 반응은 온도를 85℃까지 올림), 105분 동안 유지하였고, 이때 분석은 반응이 완료되었음을 나타내었다. 100℃까지의 최종 온도로 진공 하에서 DMF를 증류시켜 제거하였고, 그런 다음 톨루엔(134.8g)을 넣었고, 뜨거운 물(259.4g)을 넣어 혼합물의 온도를 70℃보다 높게 유지하였다. 얻은 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반하였고, 정치시켰고, 그런 다음 수용액 층을 분리하였다. 톨루엔 층(229.8g)은 메틸 (E)-2-{2-[6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(40.5%w/w)(이론값의 94.7%)를 포함하였다.

f) 존재하는 촉매 없이, DMF 에서 메틸 (E)-2-{2-[6- 클로로피리미딘 -4- 일옥 시] 페닐 }-3- 메톡시아크릴레이트와 2- 시아노페놀의 커플링

DMF(13O ml) 중 메틸 (E)-2-{2-[6-클로로피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(99%로 80.9g, 0.25 몰), 탄산 칼륨(98%로 52.8g, 0.375 몰), 및 2-시아노페놀(97.5%로 33.6g, 0.275 몰)을 포함하는 교반된 슬러리를 80℃까지 가열하였고, 이 온도에서 8시간 동안 유지하였다. 최대 온도 100℃까지로 진공 증류에 의해 DMF를 제거하였다. 얻은 증류 잔여물에 톨루엔(160 ml)을 첨가하였고, 60-70℃의 온도를 유지하면서, 60℃까지 가열시킨 물(265 ml)을 첨가하여, 다시 온도를 60-70℃로 유지하였다. 얻은 혼합물을 80℃에서 40분 동안 교반하였고, 그런 다음 정치시켰고, 아래 쪽에 있는 수용액 층을 분리하였다. 얻은 톨루엔 용액(223.3g)은 메틸 (E)-2-{2-[6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(38.8%w/w)(이론값의 86.6%)를 포함하였다.

g) 5.0 몰%의 3- 퀴누클리딘올이 2- 시아노페놀 이후에 첨가되며, DMF 에서 메 틸 (E)-2-{2-[6- 클로로피리미딘 -4- 일옥시 ] 페닐 }-3- 메톡시아크릴레이트와 2- 시아노페놀의 커플링

DMF(80g) 중 (E)-2-{2-[6-클로로피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(98%w/w로 80.0g, 0.24 몰)의 교반된 용액을 약 60℃까지 가열하였고, 그런 다음 탄산 칼륨(98%w/w로 51.6g, 0.37 몰)을 첨가하였다. 5분 후에, 2-시아노페놀(97.5%w/w로 32.8g, 0.27 몰)을 첨가하였고, 추가로 5분 후에, 3-퀴누클리딘올(97%w/w로 1.6Og, 0.012 몰)을 첨가하였다. 얻은 반응 혼합물을 80℃까지 가열하였고(발열 반응은 온도를 84℃까지 올림), 10분 동안 유지하였고, 이때 분석은 반응이 완료되었음을 나타내었다. 100℃의 최대 온도로 진공 증류에 의해 DMF를 제거하였다. 얻은 증류 잔여물의 온도를 80℃로 맞추었고, 그런 다음 톨루엔(134.8g)과 뜨거운 물(259.4g)을 첨가하여, 온도를 70℃보다 높게 유지하였다. 얻은 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반하였고, 정치시켰고, 그런 다음 수용액 층을 분리하였다. 톨루엔 층(225.4g)은 메틸 (E)--2-{2-[6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(40.8%w/w)(이론값의 93.6%)를 포함하였다.

h) 5.0 몰%의 3- 퀴누클리디논 히드로클로라이드가 2- 시아노페놀 이후에 첨가되며, DMF 에서 메틸 (E)-2-{2-[6- 클로로피리미딘 -4- 일옥시 ] 페닐 }-3- 메톡시아크릴레이트와 2- 시아노페놀의 커플링

DMF(8Og) 중 (E)-2-{2-[6-클로로피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(98%w/w로 80.Og, 0.24 몰)의 교반된 용액을 약 60℃까지 가열하였고, 그런 다음 탄산 칼륨(98%w/w로 51.6g, 0.37 몰), DMF(32.8g) 중 2-시아노페놀(97.5%w/w로 32.8g, 0.27 몰), 및 퀴누클리디논 히드로클로라이드(97%w/w로 2.03g, 0.012 몰)를 5분 간격으로 첨가하였다. 얻은 반응 혼합물을 80℃까지 가열하였고, 이 온도에서 195분 동안 유지하였고, 이때 분석은 반응이 완료되었음을 나타내었다. 100℃의 최종 온도까지 진공 하에서 DMF를 증류시켜 제거하였고, 그런 다음 톨루엔(134.8g)을 넣었고, 뜨거운 물(259.4g)을 넣어, 혼합물의 온도를 70℃보다 높게 유지하였다. 얻은 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반하였고, 정치시켰고, 그런 다음 수용액 층을 분리하였다. 얻은 톨루엔 층(226.4g)은 메틸 (E)-2-{2-[6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(41.58%w/w)(이론값의 95.8%)를 포함하였다.

i) 13.0 몰% N- 메틸 피롤리딘이 2- 시아노페놀 이후에 첨가되며, DMF 에서 메틸 (E)-2-{2-[6- 클로로피리미딘 -4- 일옥시 ] 페닐 }-3- 메톡시아크릴레이트와 2- 시아노페놀의 커플링

(E)-2-{2-[6-클로로피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(45.5% w/w, 0.3 몰)를 포함하는 교반된 DMF 용액(211.02g)을 약 50℃까지 맞추었다. DMF 중 2-시아노페놀(50%w/w로 78.5g, 0.33 몰) 용액과 탄산 칼륨(98%w/w로 63.5g, 0.45 몰)을 첨가하였고, 얻은 혼합물을 1분 동안 교반한 후, N-메틸 피롤리딘(97%w/w로 3.5g, 0.04 몰)을 첨가하였다. 얻은 반응 혼합물을 60℃까지 가열하였고, 이 온도에서 90분 동안 유지하였다. 그런 다음, 얻은 혼합물을 85℃까지 가열하였고, 최종 온도 100℃로 진공 증류에 의해 DMF를 제거하였다. 톨루엔(165.8g)을 넣었고, 뜨거운 물(318.6g)을 넣어, 혼합물의 온도를 80℃로 유지하였다. 얻은 혼 합물을 80℃에서 30분 동안 교반하였고, 정치시켰고, 그런 다음 수용액 층을 분리하였다. 톨루엔 층(296.8g)을 진공 증류시켜, 용매를 제거하였다. 얻은 증류 잔여물을 80℃까지 냉각시켰고, 그런 다음 메탄올(88g)을 첨가하여, 온도를 60℃보다 높게 유지하였다. 얻은 용액을 5℃로 냉각시켰고, 여과에 의해 (E)-2-{2-[6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(이론값의 84.7%)를 분리하였다. 메탄올 여과액은 (E)-2-{2-[6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트를 포함하였다(이론값의 4.8%).

j) 5.0 몰% N- 메틸 피롤리딘이 2- 시아노페놀 이후에 첨가되며, DMF 에서 메틸 (E)-2-{2-[6-클로로피리미딘-4- 일옥시 ] 페닐 }-3- 메톡시아크릴레이트와 2- 시아노페놀의 커플링

(E)-2-{2-[6-클로로피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(45.5%w/w, 0.3 몰)를 포함하는 교반된 DMF 용액(211.2g)을 약 40-50℃로 맞추었다. DMF 중 2-시아노페놀(50%w/w로 78.5g, 0.33 몰) 용액과 탄산 칼륨(98%w/w로 63.5g, 0.45 몰)을 첨가하였고, 얻은 혼합물을 5분 동안 교반한 후에, N-메틸 피롤리딘(97%w/w로 1.32g, 0.015 몰)을 첨가하였다. 얻은 반응 혼합물을 80℃까지 가열하였고, 이 온도에서 4시간 동안 유지하였다. 100℃의 최종 온도까지 진공 증류에 의해 DMF를 제거하였다. 톨루엔(165.8g)을 넣었고, 뜨거운 물(318.6g)을 넣어, 혼합물의 온도를 80℃로 유지하였다. 얻은 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반하였고, 정치시켰고 그런 다음 수용액 층을 분리하였다. 톨루엔 층(298.5g)을 진공 증류시켜 용매를 제거하였다. 얻은 진공 잔여물을 80℃까지 냉각시켰고, 그런 다음 메탄올(88g)을 첨 가하여, 온도를 60℃보다 높게 유지하였다. 얻은 용액을 5℃까지 냉각시켰고, 여과에 의해 (E)-2-{2-[6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(이론값의 81.4%)를 분리하였다. 메탄올 여과액은 (E)-2-{2-[6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(이론값의 6.8%)를 포함하였다.

k) 5.0 몰% 퀴누클리딘 히드로클로라이드가 2- 시아노페놀 이후에 첨가되며, DMF에서 2- 시아노페놀과 정제되지 않은 상태의 메틸 (E)-2-{2-[6- 클로로피리미딘 -4-일 옥시 ] 페닐 }-3- 메톡시아크릴레이트의 커플링

(E)-2-{2-[6-클로로피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(47.12%w/w로 193.Og, 0.283 몰)의 교반된 DMF 용액을 약 60℃까지 가열하였고, 그런 다음 탄산 칼륨(98%w/w로 59.8g, 0.42 몰)을 첨가하였고, 그 다음에 DMF(39.4g) 중 2-시아노페놀(97.5%w/w로 38.Og, 0.31 몰) 용액을 첨가하였다. 마지막으로, 퀴누클리딘 히드로클로라이드(97%w/w로 2.16g, 0.014 몰)를 첨가하였고, 그런 다음 얻은 반응 혼합물을 80℃까지 가열하였고, 이 온도에서 10분 동안 유지하였고, 이때 분석은 반응이 완료되었음을 나타내었다. 100℃의 최종 온도까지 진공 하에서 DMF를 증류시켜 제거하였고, 그런 다음 톨루엔(156.4g)을 넣었고, 뜨거운 물(300.9g)을 넣어, 혼합물의 온도를 70℃보다 높게 유지하였다. 얻은 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반하였고, 정치시켰고, 그런 다음 수용액 층을 분리하였다. 얻은 톨루엔 층(281.2g)은 메틸 (E)-2-{2-[6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(38.4%w/w)(이론값의 94.7%)를 포함하였다.

l) 6.7 몰% 퀴누클리딘 히드로클로라이드가 2- 시아노페놀 이후에 첨가되며, 이소프로필 아세테이트에서 메틸 2-[2-(6- 클로로피리미딘 -4- 일옥시 ) 페닐 -3,3- 디메톡시프로파노에이트와 2- 시아노페놀의 커플링

실온에서 이소프로필 아세테이트(160.3g)를 포함하는 교반 중인 용기에, 2-시아노페놀(99%w/w로 14.95g, 0.12 몰), 탄산 칼륨(98%w/w로 18.31g, 0.13 몰), 및 메틸 (E)-2-{2-[6-클로로피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(0.104g, 3.2xlO^-4 몰)를 포함하는 메틸 2-[2-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)페닐]-3,3-디메톡시프로파노에이트(99.2%w/w로 40.Og, 0.113 몰)를 첨가하였다. 얻은 혼합물을 60℃까지 가열하였고, 이 온도에서 10분 동안 유지하였다. 퀴누클리딘 히드로클로라이드(97%w/w로 1.14g, 0.0075 몰)를 첨가하였고, 얻은 반응 혼합물을 환류 상태까지(약 90℃) 3시간 동안 가열하였다(반응은 1.75 시간 후에 완료되었다). 얻은 반응 혼합물을 85℃까지 냉각시켰고, 그런 다음 물(10Og)을 첨가하여, 온도를 70℃보다 높게 유지하였다. 75℃에서 15분 동안 교반한 후에, 얻은 혼합물을 정치시켰고, 수용액 층을 분리하였다. 두 번째 물 세척(10Og)을 동일한 방식으로 적용하였다. 남아있는 이소프로필 아세테이트 용액(249.5g)은 메틸 2-[2-[6-(2-시아노페녹시)-피리미딘-4-일옥시]페닐]-3,3-디메톡시 프로파노에이트(19.1 l%w/w)(이론값의 96.2%)와 메틸 (E)-2-{2-[6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(0.41%w/w)(이론값의 2.2%)를 포함하였다.

m) 1.4 몰% 퀴누클리딘 히드로클로라이드가 2- 시아노페놀 이후에 첨가되며, 이소프로필 아세테이트에서 메틸 2-[2-(6- 클로로피리미딘 -4- 일옥시 ) 페닐 ]-3,3- 디메 톡시프로파노에이트와 2- 시아노페놀의 커플링

실온에서 이소프로필 아세테이트(160.3g)를 포함하는 교반 중인 용기에, 2-시아노페놀(99%w/w로 14.95g, 0.12 몰), 탄산 칼륨(98%w/w로 18.31g, 0.13 몰), 및 메틸 (E)-2-{2-[6-클로로피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(0.104g, 3.2x10^-4 몰)를 포함하는 메틸 2-[2-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)페닐]-3,3-디메톡시프로파노에이트(99.2%w/w로 40.Og, 0.113 몰)를 첨가하였다. 얻은 혼합물을 60℃까지 가열하였고, 이 온도에서 10분 동안 유지하였다. 퀴누클리딘 히드로클로라이드(97%w/w로 0.24g, 0.0016 몰)를 첨가하였고, 얻은 반응 혼합물을 4.5 시간 동안 환류 상태(약 90℃)까지 가열하였다(반응은 4시간이 지나 완료되었다). 얻은 반응 혼합물을 80-85℃까지 냉각시켰고, 그런 다음 물(10Og)을 첨가하여 온도를 75℃보다 높게 유지하였다. 75-80℃에서 15분 동안 교반시킨 후에, 얻은 혼합물을 정치시켰고, 수용액 층을 분리하였다. 두 번째 물 세척(100g)을 동일한 방법으로 적용하였다. 남아있는 이소프로필 아세테이트 용액(205.8g)은 메틸 2-[2-[6-(2-시아노페녹시)-피리미딘-4-일옥시]페닐]-3,3-디메톡시프로파노에이트(22.3%w/w)(이론값의 93.3%)와 메틸 (E)-2-{2-[6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(0.52%w/w)(이론값의 2.3%)를 포함하였다.

n) 1.4 몰% 퀴누클리딘 히드로클로라이드가 2- 시아노페놀 이전에 첨가되며, 이소프로필 아세테이트에서 메틸 2-[2-(6- 클로로피리미딘 -4- 일옥시 ) 페닐 ]-3,3- 디메톡시프로파노에이트와 2- 시아노페놀의 커플링

실온에서 이소프로필 아세테이트(160.3g)를 포함하는 교반 중인 용기에, 탄산 칼륨(98%w/w로 18.31g, 0.13 몰) , 메틸 (E)-2-{2-[6-클로로피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(O.1g, 3x1O^-4 몰)를 포함하는 메틸 2-[2-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)페닐]-3,3-디메톡시프로파노에이트(99.2%w/w로 4Og, 0.113 몰), 및 퀴누클리딘 히드로클로라이드(97%w/w로 0.24g, 0.0016 몰)를 첨가하였다. 얻은 혼합물을 60℃까지 가열하였고, 이 온도에서 10분 동안 유지하였다. 2-시아노페놀(99%w/w로 14.95g, 0.12 몰)을 첨가하였고, 얻은 반응 혼합물을 5시간 동안 환류 상태(약 90℃)까지 가열하였다. 얻은 반응 혼합물을 85℃로 만들었고, 그런 다음 물(10Og)을 첨가하여, 온도를 75℃보다 높게 유지하였다. 15분 동안 75-80℃에서 교반한 후에, 얻은 혼합물을 정치시켰고, 수용액 층을 분리하였다. 두 번째 물 세척(10Og)을 동일한 방식으로 적용하였다. 남아있는 이소프로필 아세테이트 용액(210.Og)은 메틸 2-[2-[6-(2-시아노페녹시)-피리미딘-4-일옥시]페닐]-3,3-디메톡시 프로파노에이트(21.97%w/w)(이론값의 93.8%) 및 메틸 (E)-2-{2-[6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(0.65%w/w)(이론값의 3.0%)를 포함하였다.

비록 본원 발명이 바람직한 구체예와 그의 실시예를 참조하여 기술되어 있지만, 본원 발명의 범위는 이러한 기술된 구체예에만 제한되지 않는다. 당업계의 숙련자들에게 명백한 바와 같이, 첨부된 청구범위에 의해 정해지고 제한된 본원 발명 의 정신과 범위를 벗어나지 않는다면 상기-기술된 발명의 변경 및 적용을 가할 수 있다. 각각의 개별적인 공개 문헌은 참조로서 구체적으로 및 개별적으로 지시되어 있으므로, 본 명세서에서 인용된 공개 문헌은 동일한 정도로 모든 목적을 위해 그 전문으로서 참조로 본원 명세서에 통합되어 있다.

Claims

하기 식 (I)의 화합물을 제조하는 방법으로서,

상기 방법은

a) 하기 식 (II)의 화합물과

식 R6-OH의 화합물 또는 그의 염을,

퀴누클리딘, 3-퀴누클리딘올, 또는 3-퀴누클리디논, 또는 퀴누클리딘, 3-퀴누클리딘올, 또는 3-퀴누클리디논의 산 염인 촉매 0.05몰% 내지 40 몰%의 존재 하에서 반응시키는 단계; 또는

b) 하기 식 (III)의 화합물과

하기 식 (IV)의 화합물 또는 그의 염을

퀴누클리딘, 3-퀴누클리딘올, 또는 3-퀴누클리디논, 또는 퀴누클리딘, 3-퀴누클리딘올, 또는 3-퀴누클리디논의 산 염인 촉매 0.05몰% 내지 40 몰%의 존재 하에서 반응시키는 단계를 포함하고,

상기에서:

R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로, 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬카르보닐, 포르밀, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐 또는 선택적으로 할로겐-치환된 알킬, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐 또는 알킬술포닐이고;

R5는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬카르보닐, 포르밀, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 또는 선택적으로 할로겐-치환된 알킬, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐 또는 알킬술포닐, 또는

이고,

상기에서 ＊는 상기 식 (I) 중 페닐 라디칼과의 결합 지점을 나타내고;

R6은 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로시클릴, 또는 그의 염이고;

R7은 수소, 불소, 염소, 또는 브롬이고;

R6과 하기의 라디칼

은 서로 다르고,

상기 촉매는 각각 R6-OH 또는 식 (IV)의 화합물의 부재 하에서는 식 (II)의 화합물 또는 식 (III)의 화합물과 혼합되지 않는 것인 방법.
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청구항 1에 있어서, 상기 촉매는 퀴누클리딘 또는 3-퀴누클리딘올, 또는 퀴누클리딘 또는 3-퀴누클리딘올의 산 염인 것인 방법.
청구항 1 또는 4에 있어서, 상기 산 염은 히드로클로라이드 염인 것인 방법.
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청구항 1 또는 4에 있어서, 상기 R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, 아세틸, 프로피오닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 아미노카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 디에틸아미노카르보닐, 메틸, 에틸, n- 또는 i-프로필, n-, i-, s- 또는 t-부틸, 메톡시, 에톡시, n- 또는 i-프로폭시, 메틸티오, 에틸티오, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로클로로메톡시, 트리플루오로에톡시, 디플루오로메틸티오, 디플루오로클로로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸술피닐 또는 트리플루오로메틸술포닐인 것인 방법.
청구항 9에 있어서, 상기 Rl, R2, R3 및 R4는 독립적으로 수소 또는 메틸인 것인 방법.
청구항 10에 있어서, 상기 Rl, R2, R3 및 R4는 각각 수소인 것인 방법.
청구항 1 또는 4에 있어서, 상기 R5는

또는 이들의 혼합이고, 상기 ＊는 상기 페닐 라디칼과의 결합 지점을 나타내는 것인 방법.
청구항 12에 있어서, 상기 R5는

또는 이들의 혼합이고, 상기 ＊는 상기 페닐 라디칼과의 결합 지점을 나타내는 것인 방법.
청구항 1 또는 4에 있어서, 상기 R6은

(a) 할로겐 또는 C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로게노알킬 또는 C_1-6 할로게노알콕시에 의해 선택적으로 치환된, 3개 내지 7개의 고리 구성원(ring member)을 갖는 헤테로사이클이거나; 또는

(b) 하기를 포함하는 군으로부터 선택되는 동일하거나 또는 서로 다른 치환기에 의해 선택적으로 모노치환 내지 펜타치환된, 페닐 또는 나프틸인 것인 방법:

(i) 할로겐, 시아노, 포르밀 또는 아세탈 보호된 포르밀, 카르복시, 카바모일, 티오카바모일, 아미노카르보닐;

(ii) 각각 1개 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 C_1-8 직쇄 또는 분지형 알킬, 옥시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 디알콕시알킬, 알킬티오, 알킬술피닐 또는 알킬술포닐;

(iii) C_2-6 직쇄 또는 분지형 알케닐 또는 알케닐옥시;

(iv) 1개 내지 13개의 동일하거나 또는 서로 다른 할로겐 원자를 갖는, C_1-6 직쇄 또는 분지형 할로게노알킬, 할로게노알콕시, 할로게노알킬티오, 할로게노알킬술피닐 또는 할로게노알킬술포닐;

(v) 1개 내지 11개의 동일하거나 또는 서로 다른 할로겐 원자를 갖는, C_2-6 직쇄 또는 분지형 할로게노알케닐 또는 할로게노알케닐옥시;

(vi) C_1-6 직쇄 또는 분지형 디알킬아미노; 알킬카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 알콕시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아릴알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐옥시, 알케닐카르보닐 또는 알키닐카르보닐;

(vii) C_3-6 시클로알킬 또는 시클로알킬옥시;

(viii) 각각 불소, 염소, 옥소, 메틸, 트리플루오로메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일하거나 또는 서로 다른 치환기에 의해 선택적으로 모노치환 내지 테트라치환된, 이중으로 결합된(doubly attached) C_3-4 알킬렌, C_2-3 옥시알킬렌 또는 C_1-2 디옥시알킬렌; 또는

(ix) R8이 수소, 히드록시, C_1-4 알킬 또는 C_1-6 시클로알킬이고; 및

R9가

ii. 히드록시, 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노, 페닐 또는 벤질; 또는

iii. 시아노-, 알콕시-, 알킬티오-, 알킬아미노-, 디알킬아미노-, 또는 페닐로 선택적으로 치환된, C_1-4 알킬 또는 알콕시;

iv. C_2-4 알케닐옥시 또는 알키닐옥시;

v. 벤조일, 벤조일에테닐, 신나모일, 헤테로시클릴; 또는

vi. 각각 알킬 모이어티에 1개 내지 3개의 탄소 원자를 갖고 할로겐, 및 직쇄 또는 분지형 C_1-4 알킬, 및 직쇄 또는 분지형 C_1-4 알콕시 중 하나 이상에 의해 고리 모이어티에서 선택적으로 모노치환 내지 트리치환된, 페닐알킬, 페닐알킬옥시 또는 헤테로시클릴알킬인 하기 식의 기

.
청구항 14에 있어서, 상기 R6은 할로겐, 시아노, 포르밀 또는 아세탈 보호된 포르밀, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 아미노카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 디에틸아미노카르보닐, 직쇄 또는 분지형 C_1-4 알킬 또는 할로게노알킬, 또는 R8이 수소이고 R9가 히드록시, 메톡시 또는 에톡시인 하기의 기

로부터 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 모노치환 내지 펜타치환된 페닐인 것인 방법.
청구항 15에 있어서, 상기 R6은 시아노페닐인 것인 방법.
청구항 16에 있어서, 상기 R6-OH는 2-시아노페놀인 것인 방법.
청구항 1 또는 4에 있어서, 상기 R7은 수소, 불소 또는 염소인 것인 방법.
청구항 18에 있어서, 상기 R7은 수소인 것인 방법.
청구항 1 또는 4에 있어서, 상기 R1, R2, R3 및 R4는 수소이고, R5는

,

또는 이들의 혼합이고, R6은 2-시아노페닐이고, 및 R7은 수소인 것인 방법.
청구항 1 또는 4에 있어서, 촉매 0.1 몰% 내지 20 몰%의 존재 하에서 수행되는 것인 방법.
청구항 21에 있어서, 촉매 0.1 몰% 내지 5 몰%의 존재 하에서 수행되는 것인 방법.
청구항 22에 있어서, 촉매 0.2 몰% 내지 5 몰%의 존재 하에서 수행되는 것인 방법.
청구항 1 또는 4에 있어서, 비활성 용매 또는 희석제에서 수행되는 것인 방법.
청구항 24에 있어서, 상기 비활성 용매 또는 희석제는 메틸 이소부틸 케톤, 시클로헥사논, N,N-디이소프로필에틸아민, 이소프로필 아세테이트 또는 N,N-디메틸포름아미드인 것인 방법.
청구항 25에 있어서, 상기 비활성 용매 또는 희석제는 이소프로필 아세테이트 또는 N,N-디메틸포름아미드인 것인 방법.
청구항 26에 있어서, 상기 비활성 용매 또는 희석제는 N,N-디메틸포름아미드인 것인 방법.
청구항 1 또는 4에 있어서, R6-OH 또는 식 (IV)의 화합물의 염을 사용하여 수성 유기 용매 시스템에서 수행되는 것인 방법.
청구항 28에 있어서, 상기 유기 용매는 시클로헥사논, 메틸 이소부틸 케톤, 이소프로필 아세테이트, 또는 N,N-디메틸포름아미드인 것인 방법.
청구항 28에 있어서, 상기 염은 리튬, 세슘, 나트륨, 칼륨, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 또는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 염인 것인 방법.
청구항 30에 있어서, 상기 염은 나트륨 또는 칼륨 염인 것인 방법.
청구항 31에 있어서, 상기 염은 칼륨 염인 것인 방법.
청구항 1 또는 4에 있어서, 산 수용체(acid acceptor) 존재 하에서 수행되는 것인 방법.
청구항 33에 있어서, 상기 산 수용체는 탄산 칼륨 또는 탄산 나트륨인 것인 방법.
청구항 1 또는 4에 있어서, 0℃ 내지 120℃의 온도에서 수행되는 것인 방법.