JP2010505804A

JP2010505804A - キヌクリジン又はｎ−メチルピロリジン誘導体の存在下における６−フェノキシピリミジン−４−オール誘導体の製造方法

Info

Publication number: JP2010505804A
Application number: JP2009530932A
Authority: JP
Inventors: ベバリッジ，ジリアン; キャンベルボイド，イワン; ヒューバス，ジャック; ジョンホイットン，アラン
Original assignee: Syngenta Ltd
Current assignee: Syngenta Ltd
Priority date: 2006-10-09
Filing date: 2007-10-02
Publication date: 2010-02-25
Anticipated expiration: 2027-10-02
Also published as: BR122019022815B1; EP2074104A1; US8350025B2; CA2665455C; CA2665455A1; JP5275996B2; AU2007306152A1; GB0619942D0; KR101421466B1; US20100063275A1; BRPI0717092B1; WO2008043977A1; HK1135096A1; KR20090060335A; CN101522642B; CN101522642A; BRPI0717092A2

Abstract

本発明は、とりわけ、キヌクリジンに基づく触媒又は場合により３置換されるＮ-メチルピロリジンに基づく触媒を用いて式(Ｉ)の化合物を製造する方法に関する。

Description

本発明は、不斉４,６-ビス(アリールオキシ)ピリミジン類誘導体の製造方法に関する。特に、本発明は、メチル(Ｅ)-２-｛２-［６-(２-シアノフェノキシ)ピリミジン-４-イルオキシ］フェニル｝-３-メトキシアクリレート(アゾキシストロビン)ストロビン)などのストロビルリン系殺菌剤の製造方法を提供する。

アゾキシストロビンの製造方法は、WO 92/08703に記載される。１の方法では、アゾキシストロビンは、２-シアノフェノールをメチル(Ｅ)-２-［２-(６-クロロ-ピリミジン-４-イルオキシ)フェニル］-３-メトキシアクリレートと反応させることにより調製される。不斉４,６-ビス(アリールオキシ)ピリミジン誘導体の高収率の製造方法は、ＷＯ０１／７２７１９に開示され、ここで６-クロロ-４-アリールオキシピリミジンをフェノールと、場合により溶媒及び／又は塩基の存在下で、２〜４０ｍｏｌ％の１,４-ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン(ＤＡＢＣＯ)を加えて反応させた。

驚くべきことに、特定のキヌクリジンに基づく触媒及びピロリジンに基づく触媒が、この反応を触媒することができることがここで発見された。

こうして、本発明では、以下の式(Ｉ)：

で表される化合物を製造する方法であって、
ａ)０.０５〜４０ｍｏｌ％の
(ｉ)式(ＶＩ)：

で表されるキヌクリジンに基づく分子；
(ｉｉ) 式(ＶＩ)のキヌクリジンに基づく分子の酸塩；
(ｉｉｉ) 以下の式(ＶＩＩ)：

で表される場合により３-置換されるＮ-メチルピロリジン；又は
(ｉｖ) 以下の式(ＶＩＩ)で表される場合により３-置換されるＮ-メチルピロリジンの酸塩の存在下において、以下の式(ＩＩ)：

で表される化合物を、式Ｒ６-ＯＨの化合物、又はその塩と反応させるか、
又は
ｂ) ０.０５〜４０ｍｏｌ％の
(ｉ) 以下の式(ＶＩ)：

で表されるキヌクリジンに基づく分子：
(ｉｉ) 式(ＶＩ)のキヌクリジンに基づく分子の酸塩；又は
(ｉｉｉ) 以下の式(ＶＩＩ)：

で表される場合により３置換されるＮ-メチルピロリジン；
(ｉｖ) 式(ＶＩＩ)の場合により３置換されるＮ-メチルピロリジンの酸塩
の存在下で、以下の式(ＩＩＩ)：

で表される化合物を、以下の式(ＩＶ)：

で表される化合物又はその塩と反応させることを含む方法が提供される。ここで、
(ｉ) Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキルカルボニル、ホルミル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、又は場合によりハロゲン置換されたアルキル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルであり；
(ｉｉ) Ｒ５は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキルカルボニル、ホルミル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、又は場合によりハロゲン置換されたアルキル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル又はアルキルスルホニル、又は

であり、ここで＊は、式(Ｉ)のフェニルラジカルに結合する点を指し；
(ｉｉｉ) Ｒ６は、置換又は非置換アリール又はヘテロシクリル、又はその塩であり；
(ｉｖ) Ｒ７は、水素、フッ素、塩素、又は臭素であり、
(ｖ) Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、独立して、水素、フッ素、メチル、メトキシ、メチレン又はシアノであるか、又は独立してＲ１０及びＲ１１、Ｒ１２及びＲ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、一緒になって、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ又は＝ＣＲ３０Ｒ３１を指し、ここでＲ３０及びＲ３１は、独立して、水素又は置換基であり；
(ｖｉ) Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０及びＲ２１は、独立して、水素、フッ素、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、ホルミル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル又はアルキルスルフォニル・アリール基、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、場合により置換されるシリルオキシであるか、又は独立してＲ１６とＲ１７、Ｒ１８とＲ１９、及びＲ２０とＲ２１は一緒になって＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ又は＝ＣＲ３０Ｒ３１であり、ここでＲ３０及びＲ３１は、独立して、水素又は置換基であり；
(ｖｉｉ) Ｒ２２は、水素、フッ素、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、ホルミル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル又はアルキルスルフォニルアリール基、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ又は場合により置換されるシリルオキシであり；
(ｖｉｉｉ) Ｒ２３は、水素又はＣ_1-4直鎖又は分岐状アルキルである。
ただし、Ｒ６及びラジカル：

は互いに異なっている。

本発明の特定の実施態様では、触媒は、式(ＶＩ)のキヌクリジンに基づく分子、又は式(ＶＩ)の分子の塩である。さらなる実施態様では、触媒は、式(ＶＩ)[式中、Ｒ１０〜Ｒ１５及びＲ１８〜２２は水素であり、そして
(ｉ)Ｒ１６が水素であり、かつＲ１７がフッ素、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、ホルミル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル又はアルキルスルフォニル・アリール基、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ又は場合により置換されるシリルオキシであるか、又は
(ｉｉ)Ｒ１７が水素であり、かつＲ１６がフッ素、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、ホルミル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル又はアルキルスルフォニル・アリール基、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ又は場合により置換されるシリルオキシである]
で表されるキヌクリジン、キヌクリジノール又はキヌクリジンに基づく分子である。

本発明のさらなる実施態様では、触媒は、キヌクリジン、３-キヌクリジノール又は３-キヌクリジノンであるか、又はキヌクリジン、３-キヌクリジノール又は３-キヌクリジノンの酸塩である。本発明のさらなる実施態様では、触媒は、キヌクリジン又は３-キヌクリジノール又はその酸塩である。好ましくは、酸塩は、塩酸塩である。

本発明の特定の実施態様では、触媒は、式(ＶＩＩ)の場合により３-置換されたＮ-メチルピロリジン、又はその酸塩である。さらなる実施態様では、式(ＶＩＩ)の化合物は、Ｎ-メチルピロリジン又はその酸塩である。

本発明の特定の実施態様では、触媒は、置換基Ｒ１６〜Ｒ２２のうちのひとつを通して重合支持体に結合されてもよい。適切な重合支持体として、非限定的に、官能基化架橋ポリスチレン及びシリカゲル、又は適切な架橋ラジカルを介したシリカゲルが挙げられる。

開始物質Ｒ６-ＯＨと式(ＩＩ)、(ＩＩＩ)、(ＩＶ)、及び式(Ｉ)の最終生成物は、異なる潜在的な異性体、例えばＥ又はＺ異性体、の純粋な異性体として、又は適宜、潜在的な異なる異性体、特にヘテロ異性体、の混合物(例えばＥ／Ｚ混合物)として存在することができる。

適切には、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、又は１〜５のハロゲン原子で場合により置換されたアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル又はアルキルスルフォニルである。

より適切には、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、アセチル、プロピオニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、メチル、エチル、ｎ-又はｉ-プロピル、ｎ-、ｉ-、ｓ-又はｔ-ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ-又はｉ-プロポキシ、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メチルスルフォニル、エチルスルフォニル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロクロロメトキシ、トリフルオロエトキシ、ジフルオロメチルチオ、ジフルオロクロロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニル又はトリフルオロメチルスルフォニルである。

さらにより適切には、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素又はメチルである。
最も適切には、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、各々水素である。

適切には、Ｒ５は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、又は場合により１〜５のハロゲン原子で場合により置換されるアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル又はアルキルスルフォニル、又は

[式中、＊は、フェニルラジカルへの結合点を指す]
である。さらに、本発明の方法は、Ｒ５が上に記載された基の混合物であるところの式(ＩＩ)又は(ＩＶ)の化合物を用いて行われてもよい。

より適切には、Ｒ５は、

、又はその混合物であり、ここで＊は、フェニルラジカルの結合点を指す。

最も適切には、Ｒ５は、以下の：

又はその混合物であり、ここで＊は、フェニルラジカルへの結合点を指す。

適切には、Ｒ６は、
(ａ) ハロゲンにより、又はＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6ハロゲノアルキル又はＣ_1-6ハロゲノアルコキシにより場合により置換された３〜７員環を有する複素環であるか；或いは
(ｂ) その各々が、場合により、以下の：
(ｉ) ハロゲン、シアノ、ホルミル又はアセタール保護されたホルミル(例えば、ジメチル又はジエチルアセタール、１,３-ジオキソラン-２-イル、１,３-ジオキサン-２-イル)カルボキシル、カルバモイル、チオカルバモイル、アミノカルボニル；
(ｉｉ)各場合において１〜８この炭素原子を有するＣ_1-8直鎖若しくは分岐状アルキル、オキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、ジアルコキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル又はアルキルスルフォニル； (ｉｉｉ) Ｃ_2-6直鎖又は分岐状アルケニル又はアルケニルオキシ；
(ｉｖ) １〜１３の同一又は異なるハロゲン原子を有するＣ_1-6直鎖又は分岐状ハロゲノアルキル、ハロゲノアルコキシ、ハロゲノアルキルチオ、ハロゲノアルキルスルフィニル又はハロゲノアルキルスルフォニル；
(ｖ) １〜１１の同一又は異なるハロゲン原子を有するＣ_2-6直鎖又は分岐状ハロゲノアルケニル又はハロゲノアルケニルオキシ；
(ｖｉ) Ｃ_1-6直鎖又は分岐状ジアルキルアミノ；アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルケニルカルボニル又はアルキニルカルボニル；
(ｖｉｉ) Ｃ_3-6シクロアルキル又はシクロアルキルオキシ；
(ｖｉｉｉ) その各々がフッ素、塩素、オキソ、メチル、トリフルオロメチル及びエチルからなる群から選ばれる同一又は異なる置換基により場合により１置換〜４置換されるところの二重結合されたＣ_3-4アルキレン、Ｃ_2-3オキシアルキレン又はＣ_1-2ジオキシアルキレン；
(ｉｘ)以下の基：

[式中、
Ｒ８は、水素、水酸基、Ｃ_1-4アルキル又はＣ_1-6シクロアルキルであり；そして
Ｒ９は、以下の：
ｉ.水酸基、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、フェニル又はベンジル；
ｉｉ.シアノ-、アルコキシ-、アルキルチオ-、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-又はフェニルで場合により置換されるＣ_1-4アルキル又はアルコキシ；
ｉｉｉ.Ｃ_2-4アルケニルオキシ又はアルキニルオキシ；
ｉｖ.ベンゾイル、ベンゾイルエテニル、シンナモイル、ヘテロシクリル；又は
ｖ.各場合においてアルキル部分において１〜３の炭素原子を有し、そして各場合において場合によりハロゲン及び／又は直鎖又は分岐状Ｃ１-４アルキル又はアルコキシにより１置換〜３置換されるフェニルアルキル、フェニルアルキルオキシ又はヘテロシクリルアルキルである]
を含む群から選ばれる同一又は異なる置換基により場合により１置換〜５置換されるところのフェニル又はナフチル
である。

より適切には、Ｒ６は、以下の：
(ａ)メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメチオキシで場合により置換されるチエニル、ピリジル又はフリルであるか；或いは
(ｂ)以下の：
(ｉ)フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、ホルミル又はアセタール保護されたホルミル(例えば、ジメチル又はジエチルアセタール、１,３-ジオキソラン-２-イル、１,３-ジオキサン-２-イル)、カルボキシ、カルバモイル、チオカルバモイル、メチル、エチル、ｎ-又はｉ-プロピル、ｎ-、ｉ-、ｓ-、又はｔ-ブチル、１-、２-、３-又はｎｅｏ-ペンチル、１-、２、-３、又は４-(２-メチルブチル)、１-、２-又は３-ヘキシル、１-、２-、３-、４-又は５-(２-メチルペンチル)、１-、２-又は３-(３-メチルペンチル)、２-エチルブチル、１-、３-又は４-(２,２-ジメチルブチル)、１-又は２-(２,３-ジメチルブチル)、３-オキソブチル、メトキシメチル、ジメトキシメチル、メトキシ、エトキシ、ｎ-又はｉ-プロポキシ、メチルチオ、エチルチオ、ｎ-又はｉ-プロピルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メチルスルフォニル又はエチルスルフォニル、ビニル、アリル、２-メチルアリル、プロペン-１-イル、クロトニル、プロパルギル、ビニルオキシ、アリルオキシ、２-メチルアリオキシ、プロペン-１-イルオキシ、クロトニルオキシ、プロパルギルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロクロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロクロロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニル、トリフルオロメチルスルフォニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセチル、プロピオニル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニルオキシ、ジエチルアミノカルボニルオキシ、ベンジルアミノカルボニル、アクリロイル、プロピオロイル、シクロペンチル、シクロヘキシル；
(ｉｉ)その各々が場合により、フッ素、塩素、オキソ、メチル及びトリフルオロメチルからなる群から選ばれる同一又は異なる置換基により、場合により１置換〜４置換されるところの各場合において二重結合されたプロパンジイル又はエチレンオキシ、又は
(ｉｉｉ) 以下の基：

(式中、
Ｒ８は、水素、メチル又は水酸基であり、そして
Ｒ９は、
ｉ.水酸基、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、フェニル又はベンジル、
ｉｉ.その各々が環部分において、ハロゲン及び／又は１〜４の炭素原子を有する直鎖又は分岐状アルキル又はアルコキシにより、場合により１置換〜３置換されるところのフェニル、ベンゾイル、ベンゾイルエテニル、シンナモイル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、ベンジルオキシ、５,６-ジヒドロ-１,４,４-ジオキサジン-３-イルメチル、トリアゾリルメチル、ベンゾオキサゾール-２-イルメチル、１,３-ジオキサン-２-イル、ベンズイミダゾール-２-イル、ジオキソール-２-イル、オキサジアゾリル
である)
から選ばれる同一又は異なる置換基により場合により１〜５置換されるフェニルである。

より適切には、Ｒ６は、その置換基がハロゲン、シアノ、ホルミル又はアセタール保護されたホルミル(例えば、ジメチル若しくはジエチルアセタール、１,３-ジオキソラン-２-イル、１,３-ジオキサン-２-イル)、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、各場合において、直鎖又は分岐状Ｃ_1-4アルキル又はハロゲノアルキル又は以下の基：

(基中、Ｒ８は水素であり、そしてＲ９は水酸基、メトキシ又はエトキシである)であるところの場合により１〜５置換されたフェニルである。

さらにより適切には、Ｒ６は、その置換基がハロゲン、シアノ、各場合において、特に１〜４の原子を有する直鎖又は分岐状アルキル又はハロゲノアルキルであるところの場合により１〜５置換されたフェニルである。

最も適切には、Ｒ６は、シアノフェニルであり、そして特にＲ６-ＯＨ基は２-シアノフェノールである。

適切には、Ｒ７は水素、フッ素又は塩素であり、そして最も適切にはＲ７は水素である。

好ましい実施態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は水素であり、Ｒ５は、以下の：

又はその混合物であり、Ｒ６は２-シアノフェニル及びＲ７は水素である。

上の定義において、そして他に特定がない限り：
(ａ) 飽和又は不飽和炭化水素鎖、例えばアルキル、アルカンジイル、アルケニル又はアルキニルは、直鎖又は分岐状であってもよい。適切には、そして他に特定されていない限り、アルキル及びアルキル誘導鎖は、１〜６の炭素原子を有し、そしてアルケニル及びアルケニル誘導鎖、並びにアルキニル及びアルキニル誘導鎖は、２〜６の炭素原子を有する。炭化水素鎖は、ヘテロ原子を含んでもよく(例えば、これらはアルコキシ、アルキルチオ又はアルキルアミノ基であってもよく)、そして、例えばハロゲン原子及び／又は水酸基により１置換又は多置換されてもよい(例えば、ハロゲノアルキル、ハロゲノアルコキシ、ヒドロキシアルキル)。
(ｂ)ハロゲン又はハロゲノは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。適切には、ハロゲン又はハロゲノは、フッ素、塩素又は臭素を意味する。最も適切には、ハロゲン又はハロゲノは、フッ素又は塩素を意味する。
(ｃ)アリール基は、芳香族、単又は多環炭化水素環、例えばフェニル、ナフチル、アンスラニル、フェナントリルである。適切には、アリール基は、フェニル又はナフチルであり、そして最も適切にはフェニルである。
(ｄ)複素環基は、少なくとも１の環の構成要素がヘテロ原子、つまり炭素とは異なる原子であるところの飽和又は不飽和(そして芳香族であってもよい)の環状化合物であってもよい。当該環が複数のヘテロ原子を含む場合、これらは同一であっても又は異なってもよい。適切なヘテロ原子は、酸素、窒素、又は硫黄である。環成分は、他の炭素環系又は複素環系の融合又は架橋環と一緒になって多環系を形成してもよい。適切には、複素環基は、単環又は二環系であってもよく、そしてより適切には、単環又は二環芳香環系であってもよい。複素環基は、適切にはメチル、エチル、又はハロゲンにより１置換又は多置換されてもよい。
(ｅ) シクロアルキル基は、炭素環融合環又は架橋環と一緒になって多環系を形成することもある飽和炭素環化合物である。多環系は、複素環基又は環系に結合されてもよい。

上記一般的又は好ましいラジカルの定義は、式(Ｉ)の最終生成物、及び式(Ｉ)の製造に必要とされる開始物質の両方に適用される。

さらに好ましい実施態様では、発明の工程は、以下の式(Ｖ)：

[式中、Ｒ５は、以下の：

又はその混合物である]
で表される化合物を、０.０５〜４０ｍｏｌ％の上に定義される触媒の存在下で、２-シアノフェノール又はその塩(適切には、ナトリウム又はカリウム・２-シアノフェノキシド)と反応させることを含む。

本発明の工程が、すぐ上に詳細に記載された実施態様に記載されるように行われる場合、又は式(ＩＶ)[式中、Ｒ５は、以下の：

(メチル２-(３,３-ジメトキシ)プロパノエート)である]
で表される化合物を用いる場合、得られた生成物は、ある割合の式(Ｉ)[式中、Ｒ５は、以下の：

(メチル(Ｅ)-２-(３-メトキシ)アクリレート)である]
で表される化合物を含む。

これは、本工程の条件下で、上記メチル２-(３,３-ジメトキシ)プロパノエート基からメタノールが除去されることが起こる可能性があるために生じうる。同じ理由のため、本工程は、式(ＩＩ)の化合物又は式(ＩＶ)の化合物[式中、Ｒ５は、メチル２-(３,３-ジメトキシ)プロパノエート基とメチル(Ｅ)-２-(３-メトキシ)アクリレート基の混合物である]を用いて行われ、得られた生成物は、式(Ｉ)[式中、Ｒ５は、メチル２-(３,３-ジメトキシ)プロパノエート基とメチル(Ｅ)-２-(３-メトキシ)アクリレート基の混合物である]の化合物であろう。しかしながら、生成物は、この潜在的なメタノールの排除のため、混合された開始物質中のメチル(Ｅ)-２-(３-メトキシ)アクリレート基の割合から予想されるよりも高い割合の式(Ｉ)[式中、Ｒ５はメチル(Ｅ)-２-(３-メトキシ)アクリレート基である]の化合物を有することもある。これは、実際少しも重大ではない。なぜなら、メタノールの除去により、通常式(Ｉ)[式中、Ｒ５がメチル２-(３,３-ジメトキシ)プロパノエート基である]で表される化合物を、式(Ｉ)[式中、Ｒ５がメチル(Ｅ)-２-(３-メトキシ)アクリレート基である]で表される化合物に変換することを必要とするからである。

都合よいことに、本発明の工程は、適切な不活性溶媒又は希釈剤中で行われる。これらは、例えば、脂肪族、脂環式及び芳香族炭化水素、例えば石油エーテル、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン及びデカリン；ハロゲン化炭化水素、例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、炭素テトラクロリド、ジクロロエタン及びトリクロロエタン；ヘテロ芳香属溶媒、例えばピリジン又は置換ピリジン、例えば２,６-ジメチルピリジン；エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル-ｔｅｒｔ-ブチルエーテル、メチル-ｔｅｒｔ-アミルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１,２-ジメトキシエタン、１,２-ジエトキシエタン、及びアニソール；ケトン類、例えばアセトン、ブタノン、メチルイソブチルケトン及びシクロヘキサノン；ニトリル類、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル、ｎ-及びｉ-ブチロニトリル及びベンゾニトリル；アミド類、例えばＮ、Ｎ-ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチルホルムアミド、Ｎ-メチル-ピロリドン及びヘキサメチルホスホトリアミド；三級アミン類、特に、式Ｒ'Ｒ''Ｒ'''Ｎのアミン類[式中、Ｒ'Ｒ''及びＲ'''は、各々独立してＣ_1-10(特にＣ_1-8)アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、アリール(特にフェニル)又はアリール(Ｃ_1-4)アルキル(特に、ベンジル)であるか；又は２若しくは３のＲ'、Ｒ''及びＲ'''はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、１、２、又は３の５-、６-若しくは７-員の脂環式の環であって、場合により融合し、そして場合により第二環窒素原子を含む環を形成し、ここで適切な三級アミンの例は、Ｎ,Ｎ-ジ-イソプロピルエチルアミン(Ｈｕｎｉｇ塩基)、Ｎ,Ｎ-ジメチルアニリン、トリエチルアミン、ｔ-ブチルジメチル-アミン、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルメチルアミン、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルイソブチルアミン、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピル-２-エチルブチルアミン、トリ-ｎ-ブチルアミン、Ｎ,Ｎ-ジシクロヘキシルメチルアミン、Ｎ,Ｎ-ジシクロヘキシルエチル-アミン、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチルシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ-ジメチルシクロヘキシルアミン、１,５-ジアザビシクロ［４.３.０］-ノナ-５-エン、１,８-ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ-７-エン又は２-ジメチルアミノピリジンである]；エステル類、例えば酢酸メチル、酢酸エチル及びイソプロピル酢酸；スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド；スルホン類、例えばジメチルスルホン及びスルホラン；及びこのような溶媒及び希釈剤の混合物、及びこれらのうちの１以上と水との混合物を含む。

特に適切な希釈剤は、ケトン類[例えばメチルイソブチルケトン及びシクロヘキサノン]、エステル類[例えばイソプロピルアセテート］、三級アミン類［例えば［Ｎ,Ｎ-ジ-イソプロピルエチルアミン(Ｈｕｎｉｇ塩基)］及びアミド類［例えばＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド］である。本発明の特定の態様では、メチルイソブチルケトンは希釈剤として用いられる。本発明のさらなる態様では、シクロヘキサノンは希釈剤として用いられる。本発明のさらなる態様では、イソプロピルアセテートは、希釈剤として用いられる。本発明の更なる態様では、イソプロピルアセテートは希釈剤として用いられる。本発明のさらなる態様では、Ｎ、Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(Ｈｕｎｉｇ塩基)は希釈剤として用いられる。最も適切には、本発明で使用される希釈剤は、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドである。本発明のさらなる実施態様では、工程は、水性有機溶媒系で行われる。適切には、この実施態様では、式(ＩＩ)の化合物は、Ｒ６ＯＨと反応するか、又は式(ＩＩＩ)の化合物は、式(ＩＶ)の化合物と反応し、Ｒ６-ＯＨ又は式(ＩＶ)の化合物はエンとして存在する。この塩は、そのまま加えられてもよいし、又は中性フェノール及び酸性アクセプターからin situで作成されてもよい。適切には、塩は、Ｒ６-ＯＨ又は式(ＩＶ)の化合物のリチウム、セシウム、ナトリウム、カリウム、１,５-ジアザビシクロ［４.３.０］ノナ-５-エン又は１,８-ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ-７-エン塩である。より適切には、塩は、１,８-ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ-７-エン、ナトリウム又はカリウム塩である。例えば、Ｒ６-ＯＨが、２-シアノフェノールである場合、２-シアノフェノールは、塩として、適切にはナトリウム又はカリウム２-シアノフェノキシドとして存在する。このような水性工程において使用するための適切な共溶媒は、シクロヘキサノン、メチルイソブチルケトン、及びイソプロピルアセテートなどの少なくとも部分的に水不混和生である溶媒である。有利なことに、これらの水不混和生溶媒が使用される場合反応を通して水は取り除かれる。さらに、水不混和生溶媒はが、このような水工程において使用されてもよいということが発見された。適切な水不混和生溶媒は、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチルピロリジノン及びジメチルスルホキシドである。1の実施態様では、水混和生溶媒が使用される場合、水は反応を通して取り除かれる。最も適切には、このような水性システムが使用され、そしてＲ６-ＯＨが２-シアノフェノールである場合、使用される塩はカリウム２-シアノフェノキシドであり、そして希釈剤はシクロヘキサノン、メチルイソブチルケトン、イソプロピルアセテート、又はＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドである。Ｒ６-ＯＨ又は式(ＩＶ)の化合物が、水性塩溶液として工程に加えられる場合、使用される酸アクセプター(以下を参照のこと)の量を低減することが可能である。

さらに、本発明の工程は、好ましくは酸アクセプターの存在かで行われる。適切な酸アクセプターは、全て慣用の無機及び有機塩基である。これらは、例えば、アルカリ土類金属及びアルカリ金属水酸化物、酢酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩及び水素化物[例えば、ナトリウムヒドロキシド、カリウムヒドロキシド、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸カリウム、リン酸水素カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素カリウム、水素化カルシウ、水素化ナトリウム及び水素化カリウム]、ホスファジン類(例えば、Liebigs Ann. 1996、1055-1081を参照のこと)、プロホスファトラン類(例えば、JACS 1990、9421-9422を参照のこと)、金属ジアルキルアミド類［例えばリチウムジ-イソ-プロピルアミド］及び三級アミン類［例えば、潜在的な溶媒又は希釈剤としてうえに記載されるもの]を含む。特に適切な酸アクセプターは、アルカリ土類金属及びアルカリ金属カーボネート、特に炭酸カリウム及び炭酸カリウム、及び三級アミン類１,５-ジアザビシクロ［４.３.０］ノナ-５-エン及び１,８-ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ-７-エンである。より適切には、酸アクセプターは、炭酸カリウムである。最も適切には、本発明は、炭酸カリウムを酸アクセプターとして伴うメチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン、イソプロピルアセテート、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(Ｈｕｎｉｇ塩基)又はＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドの存在下で行われる。

反応速度を高めるために、当業者に知られている方法で、例えば相間移動剤、例えば四級アンモニウム塩(Ｒ₄Ｎ⁺)、四級ホスホニウム塩(Ｒ₄Ｐ⁺)、クラウンエーテル又はポリエーテル、例えばポリエチレングリコール(ＨＯ［ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ］_nＨ)、ポリプロピレングリコール(ＨＯ［ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ］_nＨ又はこのような(ＲＯ［ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ］_nＲ''、Ｒ'Ｏ［ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ］_nＲ''[ここで、Ｒラジカルは、同一であるか又は異なることもあり、そして直鎖又は分岐鎖Ｃ_1-12アルキル、場合により置換されるアリール又はベンジル及びＲ'及びＲ''は、同一であるか又は異なることもあり、そして任意の直鎖又は分岐状Ｃ_1-4アルキル及びｎ＝１-２０である])を含みうる化合物を添加することにより、選択された反応溶媒中での式(ＩＶ)の化合物の酸アクセプター及びＲ６-ＯＨアニオン、又は式(ＩＶ)の化合物のアニオンの溶解性を増加させるために有利でありうる。

適切には、本発明の工程は、０.０５〜４０ｍｏｌ％の触媒の存在下で行う。当該触媒は、(ｉ)上に定義される式(ＶＩ)のキヌクリジンに基づく分子；(ｉｉ)式(ＶＩ)のキヌクリジンに基づく分子の酸塩；(ｉｉｉ)上に定義される式(ＶＩＩ)の３-置換Ｎ-メチルピロリジン、又は(ｉｖ)式(ＶＩＩ)の場合により３-置換されるＮ-メチルピロリジンの酸塩から選ばれる。０.１〜２０ｍｏｌ％の任意の量の触媒、又は０.１〜１０ｍｏｌ％の触媒、又は０.１〜５ｍｏｌ％の触媒は、本発明の使用に適しているが、最も適切には０.２〜５ｍｏｌ％の触媒が使用される。

本発明の特定の実施態様では、工程は、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン、イソプロピルアセテート、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(Ｈｕｎｉｇの塩基)、又はＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドを希釈剤として伴って、約０.２ｍｏｌ％〜約５ｍｏｌ％のキヌクリジンヒドロクロリド又は３-キヌクリジノールヒドロクロリドの存在下で行われる。より適切には、希釈剤は、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド又はイソプロピルアセテートである。最も適切には、希釈剤は、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドである。適切には、酸アクセプターは、炭酸カリウムであろう。

本発明の工程を行う場合、反応温度は、比較的広い範囲で変化しうる。選択された温度は、溶媒又は希釈剤の性質、例えば、その沸点及び／又は所望の反応を促進するための有効性、並びに反応が行われる速度に依存するであろう。任意の所定の溶媒又は希釈剤では、反応は、低い温度でよりゆっくり進行する傾向がある。一般的に反応は、０〜１２０℃の温度、適切には４０〜１００℃の温度で、そして典型的には４５〜９５℃の温度で、例えば６０〜８５℃の温度で行われてもよい。

本発明の工程は、溶媒、塩基及び反応温度に依存して、任意の妥当な圧力で行うことができる。低沸点希釈剤又は試薬に対しては、大気圧よりも高い圧力で反応させることにより、より高い温度が利用できるし、そして反応は大気圧で又は所望される場合吸引下で行うことができる。一般的に、反応は、０.０１〜１０Ｂａｒａの圧力で、適切には０.５〜５Ｂａｒａの圧力で、典型的には０.８〜２Ｂａｒａの圧力で、例えば周囲圧力で行われてもよい。

本発明の工程を行うために、式(ＩＩ)の化合物１モルあたり０.８〜４ｍｏｌ、通常０.９５〜１.２ｍｏｌのＲ６-ＯＨを用い；そして式(ＩＩＩ)の化合物１ｍｏｌあたり同程度の量(０.８〜４ｍｏｌ、通常０.９５〜１.２ｍｏｌ)の式(ＩＶ)の化合物を用いる。

都合のよいことに、本発明の工程は、好ましくは、溶媒又は希釈剤の存在下で、反応成分のうちの１つを酸アクセプターと混合することにより行われる。次に、適切な場合、溶媒又は希釈剤の存在下で他の成分を加え、そして混合物を通常高温で撹拌する。触媒は、反応を開始させるために任意の段階で、そして反応が完了したと判断された後に加えてもよく、反応混合物が徐々に生じ、そして生成物は、当業者に周知の慣用技術を用いて単離される。上に述べられるように、触媒は、任意の段階で加えられてもよいが、それぞれＲ６-ＯＨ又は式(ＩＶ)の化合物の不存在下で、式(ＩＩ)の化合物又は式(ＩＩＩ)の化合物と混合させないことが好ましい。この添加順に従うと、生成物の高収率及び早い反応速度を促進する傾向がある。理論により束縛されることを望まないが、Ｒ６-ＯＨ又は式(ＩＶ)の化合物の不存在下において、触媒と式(ＩＩ)又は(ＩＩＩ)の化合物が反応し、そして次にこの反応生成物がさらに変換されて、非活性化学種を与え、そうして収率及び利用可能な触媒を低減するものと考えられる。Ｒ６-ＯＨ又は式(ＩＶ)の化合物の存在下では、触媒と式(ＩＩ)又は(ＩＩＩ)の化合物の反応性生物は、２-シアノフェノール又は式(ＩＶ)の化合物のフェノラート塩と反応して、式(Ｉ)の予期された生成物を与え、そして付随して触媒を再生する。

もちろん、触媒が式(ＩＩ)の化合物又は式(ＩＩＩ)の化合物と反応できない場合、それらは不純物と混合されうる。しかしながら、このような場合、反応が起こるのに適した条件となる前に、２-シアノフェノール又は式(ＩＶ)の化合物が加えられなければならない。これは、例えば、両方の成分が、固体状態で存在する場合、又はおそらく触媒が式(ＩＩ)の化合物又は式(ＩＩＩ)の化合物を有する溶媒中で溶解性が高くない場合に生じうる。このような状況では、Ｒ６-ＯＨ又は式(ＩＶ)の化合物が加えられる前における、触媒と式(ＩＩ)又は(ＩＩＩ)の化合物との間の任意の反応が重要ではなく、そして全体の反応速度／収率に影響を及ぼさないであろう。

こうして、(ｉ)Ｒ６-ＯＨ又は式(ＩＶ)の化合物が存在しない場合；又は(ｉｉ)触媒と式(ＩＩ)の化合物、又は式(ＩＩＩ)の化合物が、互いに反応できないような条件でない場合、触媒を式(ＩＩ)の化合物又は式(ＩＩＩ)の化合物と混合しないということが好ましい。

本発明に従った工程を行うための開始物質として必要とされるＲ６-ＯＨの化合物は、市販されているか、又は文献に記載される工程を用いて、市販されている開始物質から作成することができる。

式(ＩＩ)及び(ＩＩＩ)の化合物は、例えば、ＵＳ６,７３４,３０４に記載されているように調製されてもよい(当該文献の内容は、本明細書に援用される)。特に、式(ＩＩ)[式中、Ｒ５は、メチル(Ｅ)-２-(３-メトキシ)アクリレート基Ｃ(ＣＯ₂ＣＨ₃)＝ＣＨＯＣＨ₃である]の化合物、及び式(ＩＩ)[式中、Ｒ５はメチル２-(３,３-ジメトキシ)プロパノアート基Ｃ(ＣＯ₂ＣＨ₃)ＣＨ(ＯＣＨ₃)₂である]の化合物は、３-(α-メトキシ)メチレンベンゾフラン-２(３Ｈ)-オン(ベンゾフラン-２(３Ｈ)-オンから誘導される)を４,６-ジクロロピリミジンと反応させることからWO 92/08703に記載されるように調製されてもよい。式(II)[式中、Ｒ５は、メチル(Ｅ)-２-(３-メトキシ)アクリレート基である]で表される化合物は、式(ＩＩ)[式中、Ｒ５は、メチル２-(３,３-ジメトキシ)プロパノエート基である]で表される化合物から、WO 92/08703又はWO 98/07707に記載されるようにメタノールを除去することにより(つまり、脱メタノール反応により)調製されてもよい。式(ＩＩ)[式中、Ｒ５は、メチル２-(３,３-ジメトキシ)プロパノエート基である]で表される化合物は、式(ＩＶ)[式中、Ｒ５はメチル２-(３,３-ジメトキシ)プロパノエート基である]で表される化合物を、４,６-ジクロロピリミジンと反応させることにより、GB-A-2291874に記載されるように調製されてもよい。当該化合物は、既知の技術によって使用前に精製されてもよいし、又は「ワン-ポット」反応で、前の反応から未精製の状態で使用されてもよい。

式(ＩＶ)の化合物が知られており、そして既知の方法により調製されてもよい。これらに付いての参照は、ＵＳ６,７３４,３０４に与えられている。特に、式(ＩＶ)[式中、Ｒ５がメチル２-(３,３-ジメトキシ)プロパノアート基である]の化合物は、GB-A-2291874に記載されるように、３-(α-メトキシ)メチレンベンゾフラン-２(３Ｈ)-オンから調製されてもよい。式(ＩＶ)[式中、Ｒ５はメチル(Ｅ)-２-(３-メトキシ)アクリレート基である]で表される化合物は、EP 0 242 081に記載される方法により調製されてもよいし、又は式(ＩＶ)[式中、Ｒ５がメチル２-(３,３-ジメトキシ)プロパノアート基である]の化合物の脱メタノール反応により調製されてもよい。この場合、フェノール基は、例えば脱メタノール化の前にベンジル化し、そして次に脱保護することにより保護する必要がある。

以下の実施例は、本発明を例示する。実施例は、実施された試験の全部を必ずしも表すことを意図せず、そして如何ようにも本発明を制限することを意図しない。

実施例
これらの実施例において：
ＤＡＢＣＯ＝ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン
ＤＭＡＰ＝４-ジメチルアミノピリジン
ＭＩＢＫ＝メチルイソブチルケトン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
である。

実施例１：潜在的な触媒を同定するためのスクリーニング実験
メチル(Ｅ)-２-｛２-[６-クロロピリミジン-４-イルオキシ]フェニル｝-３-メトキシアクリレート(ＩＩ)(３ｇ、９５.４％強度)を、反応チューブに充填し、続いて溶媒(１０ｍｌ)、２-シアノフェノール(１.２ｇ)、塩基(１.５mol相当量)を充填し、化合物を触媒として試験した(１５ｍｏｌ％)。反応混合液を撹拌して４０℃で４時間維持し、次に６０℃で２時間維持した。反応液を、維持期間を通して、ガスクロマトグラフィーにより生成物の形成についてモニターした。結果を反応混合物中のメチル(Ｅ)-２-｛２-［６-クロロピリミジン-４-イルオキシ］フェニル｝-３-メトキシアクリレート(ＩＩ)及びメチル(Ｅ)-２-｛２-［６-(２-シアノフェノキシ)ピリミジン-４-イルオキシ］フェニル｝-３-メトキシアクリレート(Ｉ)の領域％レベルとして記録する。

以下の系を試験した：

結果を以下の表２に示す：

ＤＭＦを溶媒として用いたさらなるスクリーニング実験を以下で詳細に示すように行った：
メチル(Ｅ)-２-｛２-［６-クロロピリミジン-４-イルオキシ］フェニル｝-３-メトキシアクリレート(ＩＩ)(６.４ｇ、ＤＭＦ中の４５.２％の濃度溶液)を反応チューブに入れ、続いてさらにＤＭＦ(６.４ｇ)、２-シアノフェノール(１.２ｇ)、炭酸カリウム(１.５ｍｏｌ相当量)をいれ、そして化合物を触媒として試験した(１０ｍｏｌ％)。反応混合液を撹拌しながら４０℃で４時間維持し、次に６０℃で２時間維持した。反応液を開始物質の消失及び生成物の精製について、維持期間をとおしてガスクロマトグラフィーによりモニターした。結果を、反応混合物中におけるメチル(Ｅ)-２-｛２-[６-クロロピリミジン-４-イルオキシ]フェニル｝-３-メトキシアクリレート(ＩＩ)及びメチル(Ｅ)-２-｛２-[６-(２-シアノフェノキシ)ピリミジン-４-イルオキシ]フェニル｝-３-メトキシアクリレート(Ｉ)の領域％レベルとして記録した。

以下の系を試験した：

結果を以下の表４に示す：

実施例２
a)ＤＭＦ中においてメチル(Ｅ)-２-｛２-[６-クロロピリミジン-４-イルオキシ]フェニル｝-３-メトキシアクリレートを、２-シアノフェノールとカップリングし、５.０ｍｏｌ％キヌクリジンヒドロクロリドを２-シアノフェノールの後に加えた
(Ｅ)-２-｛２-［６-クロロピリミジン-４-イルオキシ］フェニル｝-３-メトキシアクリレート(８０.０ｇ、９８％ｗ／ｗ、０.２４ｍｏｌ)のＤＭＦ撹拌溶液(８０ｇ)を、約５０℃に加熱し、そして炭酸カリウム(５１.６ｇ、９８％ｗ／ｗ、０.３７ｍｏｌ)を加えた。混合物を６０℃に加熱し、そして２-シアノフェノールのＤＭＦ溶液を加え(６３.９ｇ、５０％ｗ／ｗ、０.２７ｍｏｌ)、続いてキヌクリジンヒドロクロリド(１.８５ｇ、９７％ｗ／ｗ、０.０１２ｍｏｌ)を加えた。反応混合物を８０℃(発熱体を９１℃に設定)に加熱し、そして２０分維持し、分析により反応が完了したことが示された。ＤＭＦを吸引下で蒸留して取り除き、１００℃の最終温度にし、そしてトルエン(１３４.８ｇ)を入れ、続いて熱水(２５９.４ｇ)をいれ、混合物の温度を７０℃以上に維持した。混合物を８０℃で３０分間撹拌し、静置し、次に水相を分離した。トルエン相(２３３.０ｇ)は、メチル(Ｅ)-２-｛２-［６-(２-シアノフェノキシ)ピリミジン-４-イルオキシ］フェニル｝-３-メトキシアクリレート(４１.４％ｗ／ｗ)を含み、理論値の９８.１％であった。

ｂ)ＤＭＦ中でメチル(Ｅ)-２-｛２-［６-クロロピリミジン-４-イルオキシ］フェニル｝-３-メトキシアクリレートを、２-シアノフェノールとカップリングさせ、５.０ｍｏｌ％キヌクリジン・ヒドロクロリドを２-シアノフェノールの前に加えた
(Ｅ)-２-｛２-［６-クロロピリミジン-４-イルオキシ］フェニル｝-３-メトキシアクリレート(８０.０ｇ、９８％ｗ／ｗ、０.２４ｍｏｌ)のＤＭＦ(８０ｇ)撹拌溶液を約５０℃に熱し、そして炭酸カリウム(５１.６ｇ、９８％ｗ／ｗ、０.３７ｍｏｌ)を加えた。混合物を６０℃に熱し、そしてキヌクリジン・ヒドロクロリド(１.８５ｇ、９７％ｗ／ｗ、０.０１２ｍｏｌ)を入れた。混合物を６０℃で１０分間維持し、次に２-シアノフェノールのＤＶＦ溶液(６３.９ｇ、５０％ｗ／ｗ、０.２７ｍｏｌ)を加えた。混合物を８０℃に加熱し(発熱体を８５℃に設定する)、そして９０分維持し、ここで分析により反応が完了したことが示された。ＤＭＦを吸引下で蒸留して取り除いて最終温度１００℃にし、次にトルエン(１３４.８ｇ)を入れ、続いて熱水(２５９.４ｇ)を入れ、混合物の温度を７０℃に維持した。混合物を８０℃で３０分間撹拌し、静置し、そして次に水相を分離した。トルエン相(２３０.６ｇ)は、メチル(Ｅ)-２-｛２-［６-(２-シアノフェノキシ)ピリミジン-４-イルオキシ］フェニル｝-３-メトキシアクリレート(３５.８％ｗ／ｗ)を含み、理論値の８４.０％であった。

ｃ)ＭＩＢＫ中でメチル(Ｅ)-２-｛２-［６-クロロピリミジン-４-イルオキシ]フェニル｝-３-メトキシアクリレートを、２-シアノフェノールとカップリングし、５.０ｍｏｌ％キヌクリジン・ヒドロクロリドを２-シアノフェノールの後に加えた
(Ｅ)-２-｛２-［６-クロロピリミジン-４-イルオキシ］フェニル｝-３-メトキシアクリレート(８０.０ｇ、９８％ｗ／ｗ、０.２４ｍｏｌ)のＭＥＢＫ(８０ｇ)撹拌溶液を約５０℃に加熱し、そして次に炭酸カリウム(５１.６ｇ、９８％ｗ／ｗ、０.３７ｍｏｌ)を加えた。混合物を６０℃に加熱し、そして２-シアノフェノール(３２.８ｇ、９７.５％ｗ／ｗ、０.２７ｍｏｌ)、及びさらにＭＩＢＫ(３２.Ｏｇ)を加え、続いて１分後、キヌクリジン・ヒドロクロリド(１.８５ｇ、９７％ｗ／ｗ、０.０１２ｍｏｌ)を加えた。反応混合物を８０℃に加熱し(発熱体を８９℃に設定し)、そして３０分間保持し、ここで分析により反応が完了したことが示された。熱水(２５９.４ｇ)を加え、温度を７０℃超に維持した。混合物を８０℃で３０分間撹拌し、静置し、次に水相を分離した。ＭＩＢＫ相(２１５.０ｇ)は、メチル(Ｅ)-２-｛２-［６-(２-シアノフェノキシ)ピリミジン-４-イルオキシ］フェニル｝-３-メトキシアクリレート(４５.８％ｗ／ｗ)を含んだ。理論値の１００％であった。

ｄ)ＤＭＦ中でメチル(Ｅ)-２-｛２-［６-クロロピリミジン-４-イルオキシ］フェニル｝-３-メトキシアクリレートを、２-シアノフェノールとカップリングし、１.０ｍｏｌ％キヌクリジン・ヒドロクロリドを２-シアノフェノールの後に加えた
(Ｅ)-２-｛２-［６-クロロピリミジン-４-イルオキシ］フェニル｝-３-メトキシアクリレート(８０.０ｇ、９８％ｗ／ｗ、０.２４ｍｏｌ)のＤＭＦ(８０ｇ)撹拌溶液を約５０℃に加熱し、次に炭酸カリウム(５１.６ｇ、９８％ｗ／ｗ、０.３７ｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃に加熱し、そして２-シアノフェノール(６３.９ｇ、５０％ｗ／ｗ、０.２７ｍｏｌ)のＤＭＦ溶液を加え、続いてキヌクリジン・ヒドロクロリド(０.３７ｇ、９７％ｗ／ｗ、０.００２ｍｏｌ)を加えた。反応混合液を８０℃に加熱し(発熱体を８９℃に設定した)、そして２０分間維持し、ここで分析により反応が完了したことが示された。ＤＭＦは、減圧下で、最終温度１００℃に蒸留して取り除いて、そして次にトルエン(１３４.８ｇ)を入れ、続いて熱水(２５９.４ｇ)を加え、混合物の温度を７０℃超に維持した。混合物を８０℃で３０分間撹拌し、静置し、そして次に水相を分離した。トルエン相(２３３.０ｇ)は、メチル(Ｅ)-２-｛２-［６-(２-シアノフェノキシ)ピリミジン-４-イルオキシ］フェニル｝-３-メトキシアクリレート(４１.３％ｗ／ｗ)を含み、理論値の９７.９％であった。

ｅ)ＤＭＦ中でメチル(Ｅ)-２-｛２-［６-クロロピリミジン-４-イルオキシ]フェニル｝-３-メトキシアクリレートを２-シアノフェノールとカップリングさせ、０.２ｍｏｌ％キヌクリジン・ヒドロクロリドを２-シアノフェノールの後に加えた
(Ｅ)-２-｛２-［６-クロロピリミジン-４-イルオキシ］フェニル｝-３-メトキシアクリレート(８０.０ｇ、９８％ｗ／ｗ、０.２４ｍｏｌ)のＤＭＦ(８０ｇ)撹拌溶液を約５０℃で加熱し、次に炭酸カリウム(５１.６ｇを９８％ｗ／ｗ、０.３７ｍｏｌ)を加えた。混合物を６０℃に加熱し、そして２-シアノフェノール(３２.８ｇ、９７.５％ｗ／ｗ、０.２７ｍｏｌ)のＤＭＦ(３２ｇ)溶液を加え、続いてキヌクリジン・ヒドロクロリド(０.０７ｇ、９７％ｗ／ｗ、０.０００５ｍｏｌ)を加えた。反応混合物を８０℃に加熱し(発熱体を８５℃に設定した)、そして１０５分間維持し、ここで分析により反応が完了したことが示された。ＤＭＦを吸引下で１００℃に蒸留して取り除き、そしてトルエン(１３４.８ｇ)を加え、次に熱水(２５９.４ｇ)を加え、混合物の温度を７０℃超に維持した。混合物を８０℃で３０分間撹拌し、静置し、そして水相を分離した。トルエン相(２２９.８ｇ)は、メチル(Ｅ)-２-｛２-［６-(２-シアノフェノキシ)ピリミジン-４-イルオキシ］フェニル｝-３-メトキシアクリレート(４０.５％ｗ／ｗ)を含み、９４.７％の理論値であった。

ｆ)ＤＭＦ中でメチル(Ｅ)-２-｛２-［６-クロロピリミジン-４-イルオキシ］フェニル｝-３-メトキシアクリレートを２-シアノフェノールとカップリングさせた。触媒は存在しなかった
メチル(Ｅ)-２-｛２-［６-クロロピリミジン-４-イルオキシ］フェニル｝-３-メトキシアクリレート(８０.９ｇ、９９％、０.２５ｍｏｌ)、炭酸カリウム(５２.８ｇ、９８％、０.３７５ｍｏｌ)及び２-シアノフェノール(３３.６ｇ、９７.５％、０.２７５ｍｏｌ)を含むＤＭＦ(１３０ｍｌ)中の撹拌スラリーを、８０℃に熱し、そしてこの温度で８時間維持した。ＤＭＦを、１００℃の最大温度に吸引蒸留することにより取り除いた。トルエン(１６０ｍｌ)を蒸留残渣に加え、温度を６０〜７０℃に維持し、続いて６０℃に加熱した水(２６５ｍｌ)を加え、再び温度を６０〜７０℃に維持した。混合物を４０分間８０℃で維持し、次に静置し、そして下部の水相を分離した。トルエン溶液(２２３.３ｇ)は、メチル(Ｅ)-２-｛２-［６-(２-シアノフェノキシ)ピリミジン-４-イルオキシ]フェニル｝-３-メトキシアクリレート(３８.８％ｗ／ｗ)を含み、理論値の８６.６％であった。

ｇ)ＤＭＦ中でのメチル(Ｅ)-２-｛２-［６-クロロピリミジン-４-イルオキシ]フェニル｝-３-メトキシアクリレートを、２-シアノフェノールとカップリングし、５.０ｍｏｌ％の３-キヌクリジノールを２-シアノフェノールの後に加えた
(Ｅ)-２-｛２-［６-クロロピリミジン-４-イルオキシ］フェニル｝-３-メトキシアクリレート(８０.０ｇ、９８％ｗ／ｗ、０.２４ｍｏｌ)のＤＭＦ(８０ｇ)の撹拌溶液を約６０℃に加熱し、次に炭酸カリウム(５１.６ｇ、９８％ｗ／ｗ、０.３７ｍｏｌ)を加えた。５分後、２-シアノフェノール(３２.８ｇ、９７.５％ｗ／ｗ、０.２７ｍｏｌ)を加え、続いてさらに５分後４-キヌクリジノール(１.６０ｇ、９７％ｗ／ｗ、０.０１２ｍｏｌ)を加えた。反応混合物を８０℃に加熱し(発熱体を８４℃に設定し)、そして１０分間維持し、ここで分析により反応が完了したことが示された。最大温度１００℃に吸引蒸留することにより、ＤＭＦを取り除いた。蒸留残渣の温度を８０℃に調節し、次にトルエン(１３４.８ｇ)、及び熱水(２５９.４ｇ)を加え、温度を７０℃超に維持した。混合物を８０℃で３０分間撹拌し、静置し、そして水相を分離した。トルエン相(２２５.４ｇ)は、メチル(Ｅ)-２-｛２-［６-(２-シアノフェノキシ)ピリミジン-４-イルオキシ]フェニル｝-３-メトキシアクリレート(４０.８％ｗ／ｗ)を含み、理論値の９３.６％であった。

ｈ)ＤＭＦ中でメチル(Ｅ)-２-｛２-［６-クロロピリミジン-４-イルオキシ］フェニル｝-３-メトキシアクリレートを２-シアノフェノールとカップリングさせ、５.０ｍｏｌ％の３-キヌクリジノンヒドロクロリドを２-シアノフェノールの後に加えた
(Ｅ)-２-｛２-［６-クロロピリミジン-４-イルオキシ］フェニル｝-３-メトキシアクリレート(８０.０ｇ、９８％ｗ／ｗ、０.２４ｍｏｌ)のＤＭＦ(８０ｇ)撹拌用液を約６０℃に加熱し、そして炭酸カリウム(５１.６ｇ、９８％ｗ／ｗ、０.３７ｍｏｌ)、２-シアノフェノール(３２.８ｇ、９７.５％ｗ／ｗ、０.２７ｍｏｌ)を含むＤＭＦ(３２.８ｇ)及びキヌクリジノン・ヒドロクロリド(２.０３ｇ、９７％ｗ／ｗ、０.０１２ｍｏｌ)を５分の間隔で加えた。反応混合物を８０℃に熱し、そしてこの温度で１９５分維持し、ここで分析により反応が完了したことが示された。ＤＭＦは、吸引下で最終温度１００℃に蒸留して取り除き、そしてトルエン(１３４.８ｇ)を入れ、続いて熱水(２５９.４ｇ)を入れ、混合物の温度を７０℃超に維持した。混合物を８０℃で３０分間撹拌し、静置し、そして水相を分離した。トルエン相(２２６.４ｇ)は、メチル(Ｅ)-２-｛２-［６-(２-シアノフェノキシ)ピリミジン-４-イルオキシ］フェニル｝-３-メトキシアクリレート(４１.５８％ｗ／ｗ)を含み、理論値の９５.８％であった。

ｉ)ＤＭＦ中でメチル(Ｅ)-２-｛２-［６-クロロピリミジン-４-イルオキシ］フェニル｝-３-メトキシアクリレートを２-シアノフェノールとカップリングし、１３.０ｍｏｌ％Ｎ-メチルピロリジンを２-シアノフェノールの後に加えた
(Ｅ)-２-｛２-［６-クロロピリミジン-４-イルオキシ］フェニル｝-３-メトキシアクリレート(４５.５％ｗ／ｗ、０.３ｍｏｌ)を含む撹拌ＤＭＦ溶液(２１１.２ｇ)を約５０℃に調節した。２-シアノフェノールのＤＭＦ溶液(７８.５ｇ、５０％ｗ／ｗ、０.３３ｍｏｌ)及び炭酸カリウム(６３.５ｇ、９８％ｗ／ｗ、０.４５ｍｏｌ)を加え、そして混合物を１分間撹拌し、次にＮ-メチルピロリジン(３.５ｇ、９７％ｗ／ｗ、０.０４ｍｏｌ)を加えた。反応混合物を６０℃に熱し、そしてこの温度で９０分間維持した。次に混合物を８５℃に加熱し、そしてＤＭＦを最終温度１００℃に吸引蒸留することにより取り除いた。トルエン(１６５.８ｇ)を入れ、次に熱水(３１８.６ｇ)を入れ、混合物の温度を８０℃に維持した。混合物を８０℃で３０分間撹拌し、静置し、そして次にメタノール(８８ｇ)を加え、温度を６０℃超に維持した。溶液を５℃に冷却し、そして(Ｅ)-２-｛２-［６-(２-シアノフェノキシ)ピリミジン-４-イルオキシ］フェニル｝-３-メトキシアクリレートをろ過により単離した(理論値の８４.７％)。メタノールろ液は、(Ｅ)-２-｛２-［６-(２-シアノフェノキシ)ピリミジン-４-イルオキシ]フェニル｝-３-メトキシアクリレート(理論値の４.８％)を含んだ。

ｊ)ＤＭＦ中で、メチル(Ｅ)-２-｛２-［６-クロロピリミジン-４-イルオキシ]フェニル｝-３-メトキシアクリレートを２-シアノフェノールとカップリングさせ、５.０ｍｏｌ％Ｎ-メチルピロリジンを、２-シアノフェノールの後に加えた
(Ｅ)-２-｛２-［６-クロロピリミジン-４-イルオキシ］フェニル｝-３-メトキシアクリレート(４５.５％ｗ／ｗ、０.３ｍｏｌ)を含む撹拌ＤＭＦ溶液(２１１.２ｇ)を約４０〜５０℃に調節した。２-シアノフェノールのＤＭＦ溶液(７８.５ｇ、５０％ｗ／ｗ、０.３３ｍｏｌ)及び炭酸カリウム(６３.５ｇ、９８％ｗ／ｗ、０.４５ｍｏｌ)を加え、そして混合物を５分間撹拌し、Ｎ-メチルピロリジン(１.３２ｇ、９７％ｗ／ｗ、０.０１５ｍｏｌ)を加えた。反応混合物を８０℃に熱し、そしてこの温度を４時間維持した。ＤＭＦを、最終温度１００℃に吸引蒸留することにより取り除いた。トルエン(１６５.８ｇ)を加え、続いて熱水(３１８.６ｇ)を加え、混合物の温度を８０℃に維持した。混合物を８０℃で３０分間撹拌し、静置し、そして次に水相を分離した。トルエン相(２９８.５ｇ)を吸引蒸留して、溶媒を取り除いた。蒸留残渣を８０℃に冷却し、そしてメタノール(８８ｇ)を加え、温度を６０℃超に維持した。溶液を５℃に冷却し、そして(Ｅ)-２-｛２-［６-(２-シアノフェノキシ)ピリミジン-４-イルオキシ］フェニル｝-３-メトキシアクリレートを、ろ過により単離した(理論値の８１.４％)。メタノールろ液は、(Ｅ)-２-｛２-［６-(２-シアノフェノキシ)ピリミジン-４-イルオキシ］フェニル｝-３-メトキシアクリレート(理論値の６.８％)を含んだ。

ｋ)ＤＭＦ中で、粗製メチル(Ｅ)-２-｛２-［６-クロロピリミジン-４-イルオキシ］フェニル｝-３-メトキシアクリレートを２-シアノフェノールとカップリングさせて、５.０ｍｏｌ％キヌクリジンヒドロクロリドを２-シアノフェノールの後に加えた
(Ｅ)-２-｛２-［６-クロロピリミジン-４-イルオキシ］フェニル｝-３-メトキシアクリレート(１９３.０ｇ、４７.１２％ｗ／ｗ、０.２８３ｍｏｌ)の撹拌ＤＭＦ溶液を約６０℃に加熱し、次に炭酸カリウム(５９.８ｇ、９８％ｗ／ｗ、０.４２ｍｏｌ)を加え、続いて２-シアノフェノール(３８.０ｇ、９７.５％ｗ／ｗ、０.３１ｍｏｌ)のＤＭＦ(３９.４ｇ)溶液を加えた。最終的に、キヌクリジン・ヒドロクロリド(２.１６ｇ、９７％ｗ／ｗ、０.０１４ｍｏｌを加え、そして反応混合物を８０℃に加熱し、そしてこの温度で１０分間維持し、ここで分析により反応が完了したことが示された。ＤＭＦを、最終温度１００℃になるまで吸引下で蒸留して取り除き、そしてトルエン(１５６.４ｇ)を加え、次に熱水(３００.９ｇ)を加え、混合物の温度を７０℃超に維持した。混合物を８０℃で３０分間撹拌し、静置し、そして水相を分離した。トルエン相(２８１.２ｇ)は、メチル(Ｅ)-２-｛２-［６-(２-シアノフェノキシ)ピリミジン-４-イルオキシ］フェニル｝-３-メトキシアクリレート(３８.４％ｗ／ｗ)を含み、理論値の９４.７％であった。

ｌ)酢酸イソプロピル中でメチル２-［２-(６-クロロピリミジン-４-イルオキシ)フェニル］-３,３-ジメトキシプロパノアートを２-シアノフェノールとカップリングし、６.７ｍｏｌ％のキヌクリジンヒドロクロリドを２-シアノフェノールの後に加えた
室温でイソプロピルアセテート(１６０.３ｇ)を含む撹拌された容器に、２-シアノフェノール(１４.９５ｇ、９９％ｗ／ｗ、０.１２ｍｏｌ)、炭酸カリウム(１８.３１ｇ、９８％ｗ／ｗ、０.１３ｍｏｌ)及びメチル(Ｅ)-２-｛２-［６-クロロピリミジン-４-イルオキシ］フェニル｝-３-メトキシアクリレート(０.１０４ｇ、３.２×１０^-4ｍｏｌ)を含むメチル２-［２-(６-クロロピリミジン-４-イルオキシ)フェニル］-３,３-ジメトキシプロパノアート(４０.０ｇ、９９.２％ｗ／ｗ、０.１１３ｍｏｌｓ)を加えた。混合物を６０℃に加熱し、そしてこの温度に１０分間維持した。キヌクリジンヒドロクロリド(１.１４ｇ、９７％ｗ／ｗ、０.００７５ｍｏｌ)を加え、そして反応混合物を３時間還流まで(約９０℃)まで加熱した(反応は１.７５時間で完了した。)。反応混合物を８５℃に冷却し、そして水(１００ｇ)を加え、温度を７０℃超に維持した。７５℃で１５分間撹拌した後に、混合物を静置し、そして水相を分離した。７５℃で１５分間撹拌した後に、混合物を静置し、そして水相を分離した。第二水洗浄液(１００ｇ)を同じように適用した。残りのイソプロピルアセテート溶液(２４９.５ｇ)は、メチル２-［２-［６-(２-シアノフェノキシ)-ピリミジン-４-イルオキシ］フェニル］-３,３-ジメトキシプロパノアート(１９.１ｌ％ｗ／ｗ)、理論値の９６.２％、及びメチル(Ｅ)-２-｛２-［６-(２-シアノフェノキシ)ピリミジン-４-イルオキシ］フェニル｝-３-メトキシアクリレート(０.４１％ｗ／ｗ)、理論値の２.２％を含んだ。

ｍ)イソプロピルアセテート中でメチル２-[２-(６-クロロピリミジン-４-イルオキシ)フェニル］-３,３-ジメトキシプロパノアートを、２-シアノフェノールとカップリングして、１.４ｍｏｌ％のキヌクリジン・ヒドロクロリドを２-シアノフェノールの後に加えた
イソプロピルアセテート(１６０.３ｇ)を室温で含む撹拌容器に、２-シアノフェノール(１４.９５ｇ、９９％ｗ／ｗ、０.１２ｍｏｌ)、炭酸カリウム(１８.３１ｇ、９８％ｗ／ｗ、０.１３ｍｏｌ)及びメチル(Ｅ)-２-｛２-［６-クロロピリミジン-４-イルオキシ］フェニル｝-３-メトキシアクリレート(０.１０４ｇ、３.２×１０^ー4ｍｏｌ)を含むメチル２-［２-(６-クロロピリミジン-４-イルオキシ)フェニル］-３,３-ジメトキシプロパノアート(４０.０ｇ、９９.２％ｗ／ｗ、０.１１３ｍｏｌ)を加えた。混合物を６０℃に熱し、そしてこの温度に１０分間維持した。キヌクリジン・ヒドロクロリド(０.２４ｇ、９７％ｗ／ｗ、０.００１６ｍｏｌ)を加え、そして反応混合物を、４.５時間還流条件に(約９０℃)加熱した(反応は、４時間で完了した)。反応混合物を８０〜８５℃に冷却し、次に水(１００ｇ)を加え、温度を７５℃超に維持した。７５〜８０℃で１５分間撹拌後、混合物を静置し、そして水相を分離した。第二水洗浄液(１００ｇ)を同様に適用した。残りのイソプロピルアセテート溶液(２０５.８ｇ)は、メチル２-［２-［６-(２-シアノフェノキシ)-ピリミジン-４-イルオキシ］フェニル］-３,３-ジメトキシプロパノアート(２２.３％ｗ／ｗ)、理論値の９３.３％、及びメチル(Ｅ)-２-｛２-［６-(２-シアノフェノキシ)ピリミジン-４-イルオキシ］フェニル｝-３-メトキシアクリレート(０.５２％ｗ／ｗ)、理論値の２.３％を含んだ。

ｎ)イソプロピルアセテート中でメチル２-［２-(６-クロロピリミジン-４-イルオキシ)フェニル]-３,３-ジメトキシプロパノアートを、２-シアノフェノールとカップリングさせ、１.４ｍｏｌ％のキヌクリジン・ヒドロクロリドを、２-シアノフェノールの前に加えた
イソプロピルアセテート(１６０.３ｇ)を含む撹拌容器に、室温で、炭酸カリウム(１８.３１ｇ、９８％ｗ／ｗ、０.１３ｍｏｌ)及びメチル(Ｅ)-２-｛２-［６-クロロピリミジン-４-イルオキシ］フェニル｝-３-メトキシアクリレート(０.１ｇ、３×１０^-4ｍｏｌ)及びキヌクリジンヒドロクロリド(０.２４ｇ、９７％ｗ／ｗ、０.００１６ｍｏｌ)を含んだメチル２-［２-(６-クロロピリミジン-４-イルオキシ)フェニル］-３,３-ジメトキシプロパノアート(４０ｇ、９９.２％ｗ／ｗ、０.１１３ｍｏｌ)を加えた。混合物を６０℃に加熱し、そして当該温度に１０分間維持した。２-シアノフェノール(１４.９５ｇ、９９％ｗ／ｗ、０.１２ｍｏｌ)を加え、そして反応混合物を還流条件まで(約９０℃)５時間熱した。反応混合物を８５℃にし、そして水(１００ｇ)を加え、温度を７５℃超に維持した。７５から８０℃で１５分間撹拌した後に、混合物を静置し、そして水相を分離した。第二水洗浄液(１００ｇ)を同様に適用した。残りのイソプロピルアセテート溶液(２１０.０ｇ)は、メチル２-［２-［６-(２-シアノフェノキシ)-ピリミジン-４-イルオキシ］フェニル］-３,３-ジメトキシプロパノアート(２１.９７％ｗ／ｗ)、理論値の９３.８％、及びメチル(Ｅ)-２-｛２-［６-(２-シアノフェノキシ)ピリミジン-４-イルオキシ］フェニル｝-３-メトキシアクリレート(０.６５％ｗ／ｗ)、理論値の３.０％を含んだ。

本発明は、好ましい実施態様及びその実施例を参照して記載されたが、本発明の範囲は、これらの記載された実施態様にのみ限定されない。当業者に明らかであるように、上記発明への変更及び適用は、添付の特許請求の範囲により定義されそして限定される本発明の本質及び範囲から逸脱することなくなされうるということが明らかであろう。本明細書に引用されるすべての刊行物は、そのすべてを、すべての目的のために、個々の刊行物が具体的かつ個別に援用されるのと同程度に援用される。

Claims

以下の式(Ｉ)：

で表される化合物の製造方法であって、
ａ)以下の式(ＩＩ)：

で表される化合物を、０.０５〜４０ｍｏｌ％の
(ｉ)以下の式(ＶＩ)：

で表されるキヌクリジンに基づく分子；若しくは
(ｉｉ)式(ＶＩ)のキヌクリジンに基づく分子の酸塩；又は
(ｉｉｉ)以下の式(ＶＩＩ)；

で表される場合により３置換されたＮ-メチルピロリジン；若しくは
(ｉｖ)式(ＶＩＩ)の場合により３置換されたＮ-メチルピロリジンの酸塩
の存在下で、式Ｒ６-ＯＨの化合物、又はその塩と反応させるか；或いは
ｂ)以下の式(ＩＩＩ)：

で表される化合物を、０.０５〜４０ｍｏｌ％の
(ｉ)以下の式(ＶＩ)：

で表されるキヌクリジンに基づく分子；若しくは
(ｉｉ)式(ＶＩ)のキヌクリジンに基づく分子の酸塩；又は
(ｉｉｉ)以下の式(ＶＩＩ)：

で表される場合により３置換されるＮ-メチルピロリジン；若しくは
(ｉｖ)式(ＶＩＩ)の場合により３置換されるＮ-メチルピロリジンの酸塩
の存在下で、以下の式(ＩＶ)：

で表される化合物、又はその塩と反応させる
を含み、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキルカルボニル、ホルミル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、又は場合によりハロゲン置換されたアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル又はアルキルスルフォニルであり；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキルカルボニル、ホルミル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、又は場合によりハロゲン-置換されたアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル又はアルキルスルホニル、或いは

であり、ここで＊は、式(Ｉ)のフェニルラジカルに対する結合点を指し；
Ｒ６は、置換又は非置換アリール又はヘテロシクリル、又はその塩であり；
Ｒ７は、水素、フッ素、塩素又は臭素であり；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、独立して、水素、フッ素、メチル、メトキシ、メチレン又はシアノであるか、又は独立して、Ｒ１０とＲ１１、Ｒ１２とＲ１３、Ｒ１４とＲ１５は一緒になって＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ又は＝ＣＲ３０Ｒ３１を形成し、ここでＲ３０及びＲ３１は独立して水素又は置換基であり；
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０及びＲ２１は、独立して、水素、フッ素、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、ホルミル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル又はアルキルスルフォニルアリール基、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、場合により置換されたシリルオキシであるか、又は独立して、Ｒ１６とＲ１７、Ｒ１８とＲ１９、及びＲ２０とＲ２１は一緒になって＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ又は＝ＣＲ３０Ｒ３１を形成し、ここでＲ３０及びＲ３１は、独立して水素又は置換基であり；
Ｒ２２は、水素、フッ素、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、ホルミル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル又はアルキルスルフォニルアリール基、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ又は場合により置換されたシリルオキシであり；
Ｒ２３は、水素又はＣ_1-4直鎖又は分岐状アルキルであり；
ただしＲ６と以下のラジカル：

は互いに異なる、前記方法。
前記触媒が、キヌクリジン、キヌクリジノール、又はキヌクリジノンであるか、或いは式(ＶＩ)[式中、Ｒ１０〜Ｒ１５及びＲ１８〜２２は、水素であり、そして
(ｉ)Ｒ１６が水素であり、かつＲ１７がフッ素、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、ホルミル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル又はアルキルスルフォニルアリール基、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ又は場合により置換されるシリルオキシであるか、或いは
(ｉｉ)Ｒ１７が水素であり、かつＲ１６がフッ素、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、ホルミル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル又はアルキルスルフォニルアリール基、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ又は場合により置換されるシリルオキシである]
で表されるキヌクリジンに基づく分子である、請求項１に記載の方法。
前記触媒が、キヌクリジン、３-キヌクリジノール、又は３-キヌクリジノンであるか、又はキヌクリジン、３-キヌクリジノール、又は３-キヌクリジノンの酸塩である、請求項２に記載の方法。
前記触媒が、キヌクリジン又は３-キヌクリジノール、或いはキヌクリジン又は３-キヌクリジノールの酸塩である、請求項３に記載の方法。
前記酸塩が、塩酸塩である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
前記触媒が、場合により、式(ＶＩＩ)の場合により３-置換されるＮ-メチルピロリジン又はその酸塩であり、そしてＲ２３が水素又はＣ_1-4直鎖又は分岐状アルキルである、請求項１に記載の方法。
前記触媒が、Ｎ-メチルピロリジン又はその酸塩である、請求項６に記載の方法。
前記触媒が、置換基Ｒ１６〜Ｒ２２のうちの１を通してポリマー支持体に結合されている、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、アセチル、プロピオニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、メチル、エチル、ｎ-若しくはｉ-プロピル、ｎ-、ｉ-、ｓ-若しくはｔ-ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ-若しくはｉ-プロポキシ、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メチルスルフォニル、エチルスルフォニル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロクロロメトキシ、トリフルオロエトキシ、ジフルオロメチルチオ、ジフルオロクロロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニル又はトリフルオロメチルスルフォニルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、独立に、水素又はメチルである、請求項９に記載の方法。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、各々水素である、請求項１０に記載の方法。
Ｒ５が：

又はその混合物であり、ここで＊がフェニルラジカルへの結合点を指す、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
Ｒ５が、以下の：

、又はその混合物であり、ここで＊がフェニルラジカルへの結合点を指す、請求項１２に記載の方法。
Ｒ６が以下の：
(ａ)場合によりハロゲンにより、又はＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6ハロゲノアルキル又はＣ_1-6ハロゲノアルコキシにより置換される、３〜７員を有する複素環であるか；又は
(ｂ)その各々が、以下の：
(ｉ)ハロゲン、シアノ、ホルミル又はアセタール保護されたホルミル、カルボキシル、カルバモイル、チオカルバモイル、アミノカルボニル；
(ｉｉ)各場合において１〜８の炭素原子を有するＣ_1-8直鎖又は分岐状アルキル、オキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、ジアルコキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル又はアルキルスルフォニル；
(ｉｉｉ)Ｃ_2-6直鎖又は分岐状アルケニル又はアルケニルオキシ；
(ｉｖ)１〜１３の同一又は異なるハロゲン原子を有するＣ_1-6直鎖又は分岐状ハロゲノアルキル、ハロゲノアルコキシ、ハロゲノアルキルチオ、ハロゲノアルキルスルフィニル又はハロゲノアルキルスルフォニル；
(ｖ)１〜１１の同一又は異なるハロゲン原子を有するＣ_2-6直鎖又は分岐状ハロゲノアルケニル又はハロゲノアルケニルオキシ
(ｖｉ) Ｃ_1-6直鎖又は分岐状ジアルキルアミノ；アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルケニルカルボニル又はアルキルカルボニル；
(ｖｉｉ)Ｃ_3-6シクロアルキル又はシクロアルキルオキシ；
(ｖｉｉｉ)その各々がフッ素、塩素、オキソ、メチル、トリフルオロメチル、及びエチルからなる群から選ばれる同一又は異なる置換基により場合により１置換〜４置換されるところの二重結合されたＣ_3-4アルキレン、Ｃ_2-3オキシアルキレン又はＣ_1-2ジオキシアルキレン、又は
(ｉｘ)以下の基：

[式中、
Ｒ８が水素、水酸基、Ｃ_1-4アルキル又はＣ_1-6シクロアルキルであり；そして
Ｒ９が、
ｉｉ.水酸基、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、フェニル又はベンジルであるか；又は
ｉｉｉ.場合によりシアノ-、アルコキシ-、アルキルチオ-、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-又はフェニルで置換されるＣ_1-4アルキル又はアルコキシ；
ｉｖ.Ｃ_2-4アルケニルオキシ又はアルキニルオキシ；
ｖ.ベンゾイル、ベンゾイルエテニル、シンナモイル、ヘテロシクリル；又は
ｖｉ.アルキル部分において各場合において１〜３の炭素原子を有し、そして各場合において環部分においてハロゲンにより及び／又は直鎖若しくは分岐状Ｃ_1-4アルキル又はアルコキシにより場合により１〜３置換されるフェニルアルキル、フェニルアルキルオキシ又はヘテロシクリルアルキル]
を含む群から選ばれる同一又は異なる置換基により場合により１〜５置換されるところのフェニル又はナフチル
である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
Ｒ６が、場合により１〜５置換されるフェニルであり、ここで当該置換基が、ハロゲン、シアノ、ホルミル又はアセタール保護されたホルミル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、各場合において直鎖又は分岐状Ｃ_1-4アルキル又はハロゲノアルキル、或いは以下の基：

[式中、Ｒ８は水素であり、そしてＲ９は水酸基、メトキシ又はエトキシである]から選ばれる、請求項１４に記載の方法。
Ｒ６がシアノフェニルである、請求項１５に記載の方法。
Ｒ６-ＯＨが２-シアノフェノールである、請求項１６に記載の方法。
Ｒ７が水素、フッ素、又は塩素である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
Ｒ７が水素である、請求項１８に記載の方法。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、水素であり、Ｒ５が、以下の：

、又はその混合物であり、Ｒ６が２-シアノフェニル及びＲ７が水素である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
０.１〜２０ｍｏｌ％の触媒の存在下で行われる、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
０.１〜５ｍｏｌ％の触媒の存在下で行われる、請求項２１に記載の方法。
０.２〜５ｍｏｌ％の触媒の存在下で行われる、請求項２２に記載の方法。
不活性溶媒又は希釈剤中で行われる、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
不活性溶媒又は希釈剤がメチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン、イソプロピルアセテート、又はＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドである、請求項２４に記載の方法。
前記不活性溶媒又は希釈剤が、イソプロピルアセテート又はＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドである、請求項２５に記載の方法。
前記不活性溶媒又は希釈剤が、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドである、請求項２６に記載の方法。
Ｒ６-ＯＨの塩又は式(ＩＶ)の化合物を用いて水性有機溶媒系で行われる、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
前記有機溶媒が、シクロヘキサノン、メチルイソブチルケトン、イソプロピルアセテート、又はＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドである、請求項２８に記載の方法。
前記塩が、リチウム、セシウム、ナトリウム、カリウム、１,５-ジアザビシクロ［４.３.０］ノナ-５-エン又は１,８-ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ-７-エン塩である、請求項２８又は２９に記載の方法。
前記塩が、ナトリウム又はカリウム塩である、請求項３０に記載の方法。
前記塩が、カリウム塩である、請求項３１に記載の方法。
酸アクセプターの存在下で行われる、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
前記酸アクセプターが、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムである、請求項３３に記載の方法。
０〜１２０℃の温度で行われる、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の方法。