CN1117293A - 吡唑基丙烯酸衍生物，其中间体及其作为杀微生物剂的用途 - Google Patents

吡唑基丙烯酸衍生物，其中间体及其作为杀微生物剂的用途 Download PDF

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Abstract

式I化合物如上式，式中：
R1是氢或甲基，
R2是氢、卤素、OCH3、SCH3或CN，
R3，R4，R5互相独立地是氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C5烷氧羰基、C1-C5链烷醇基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、CN、NO2、或这些基团中的两个互相连成亚甲二氧基或二氟代亚甲二氧基，K、L、M互相独立地是CH或N(二氮原子)，但这三个取代基中至少有一个是N，和Y是氧或硫；是控制真菌性疾病的有效杀微生物剂，它们自身及其配制组合物可用于植物保护。

Description

吡唑基丙烯酸衍生物，其中间体 及其作为杀微生物剂的用途
本发明涉及式I化合物：
Figure A9419104400081
式中：
R1是氢或甲基，
R2是氢、卤素、OCH3、SCH3或CN，
R3，R4，R5互相独立地是氢、卤素、C1—C4烷基、C1—C4烷
    氧基、C2—C5烷氧羰基、C1—C5链烷醇基、C1—C4卤代
    烷基、C1—C4卤代烷氧基、CN、NO2、或者这些取代基
    中的两个互相连接成为一个亚甲二氧基或二氟代亚甲二
    氧基，
K、L、M互相独立地是CH或N(二氮原子)，但这三个取代
    基中至少有一个是N，和
Y是氧或硫。
本发明的化合物具有杀真菌功能，特别适合作为农业和园艺业中使用杀真菌剂。
本发明还涉及新化合物的制备方法，含有该化合物作为有效成份的杀真菌组合物，以及使用该类化合物及组合物控制致植物病的真菌。
从狭义上讲，本发明涉及式I化合物，式中：
R1、R2、K、L、M和Y含义同上，
R3、R4、R5互相独立地是氢、卤素、C1—C4烷基、C1—C4烷
    氧基、C1—C4卤代烷基、C1—C4卤代烷氧基、CN、
    NO2，或其中的两个取代基互相连结成一个亚甲二氧基或
    二氟代亚甲二氧基。
在上述式I以及在通篇说明书中，烷基、卤代烷基、卤代烷氧基或烷氧基，依据其碳原子数是直链或支链的。烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。C2—C5烷氧羰基取代基包括一个C1—C4烷氧基和一个羰基。
卤素自身，或其作为烷基或烷氧基的一部分是氟、氯、溴或碘。
如果式I化合物含有手性碳，则以光学活性形式制得该类化合物。由于脂族双键的存在，制得的该类化合物不是[E]形式就是[Z]形式。atropisomerism也可能发生。所有可能的异构体形式，以及它们的混合物，例如外消旋混合物和[E/Z]混合物的任何形式，均包含在式I中。
在式I范围内的一类重要化合物如下，该类化合物(小组IA)的取代基K、L或M中的一个是氮，其余均为CH，R2是氢或卤素，取代基R1、R3、R4、R5和Y具有已给的含义；其中，优选的该类化合物(4组Ia)的K是氮，L和M是CH，R1是甲基。
在式I范围内的另一类重要化合物如下，该类化合物(小组IB)的取代基K、L和M中的两个是氮，第三个CH，其余取代基具有已给出的含义；其中，优选的该类化合物(小组IBB)和K是CH，I和M是氮，R1是甲基，R4是氢，R2，R3和R5具有已给出含义。
在上文最后提到的这组嘧啶衍生物IBB中，优选化合物(小组Ib)的R2是氢或卤素，Y是氧，R3和R5互相独立地是氢、卤素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、CF3、OCF3、OCHF2、NO2或CN，或互相连接成一个亚甲二氧基或二氟代亚甲二氧基。
在式I范围内的又一类化合物包括1，3，5—三嗪基衍生物，即：其取代基K、L和M是氮，Y和R1—R5具有已给出的含义的那类化合物(小组IC)，其中优选的化合物(小组ICC)的R1是甲基，R4是氢，Y是氧，R2，R3和R5具有已给出的定义。
上文最后提到的小组ICC中，优选的化合物(小组Ic)的R2是氟、氯、溴、OCH3、SCH3或CN，R3和R5互相独立地是氢、卤素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、CF3、OCF3、OCHF2、NO2或CN，或者互相连接成一个亚甲二氧基或二氟代亚甲二氧基。
小组IBB中生物学上优选的具体化合物是列在表I中的化合物1.1，1.3，1.5，1.13，1.28，1.41，1.52和1.67。
本发明用于制备式I新化合物的方法包括：使在碱性介质中的式V的比唑基乙酸酯衍生物与甲酸甲酯反应，(式V中R1—R5，Y、K、L和M同式I中的定义)并把由此制得的3—羟基丙烯酸酯甲基化。合适的甲基化试剂包括甲基碘、硫酸二甲酯、重氮甲烷及类似物。
本发明还涉及式V的新吡唑基乙酸酯，式中：
R1是氢或甲基，
R2是氢、卤素、OCH3、SCH3或CN，
R3，R4，R5互相独立地是氢、卤素、C1—C4烷基、C1—C4烷
    氧基、C2—C5烷氧羰基、C1—C5链烷醇基、C1—C4卤代
    烷基、C1—C4卤代烷氧基、CN、NO2、或其中的两个基
    相互连接成一个亚甲二氧基或二氟代亚甲二氧基，
K、L、M互相独立地是CH或N，但至少其中的一个是N，
    以及
Y是氧或硫。同样本发明还涉及所述式V化合物的制备方法，该方法包括使式III的(4—羟基吡唑—5—基)乙酸甲酯衍生物：(式中R1是氢或甲基)，a)与式VII的杂环苯基(硫代)醚
Figure A9419104400121
或者：b)与起始的式VIII杂环化合物
Figure A9419104400122
反应制得式IV中间体，
Figure A9419104400123
然后使所述中间体与式IX(硫代)苯酚衍生物反应，
Figure A9419104400124
在上述式VII、VIII、IV和IX中，取代基R1—R5，Y、K、L和M同式V中的定义，式IV，VII和VIII中的U和V是离去基团，优选氯、溴、碘、甲磺酰基氧、苯磺酰基氧或甲苯磺酰基氧。
步骤a)和b)均可在惰性溶剂中，通常在碱的存在下进行。反应温度从-20℃至溶剂的沸点，优选从0℃～150℃。
合适的惰性溶剂的实例有：脂族和芳族的未取代的或卤代的烃，例如，戊烷、己烷、庚烷、环己烷、石油醚、汽油、粗汽油、苯、甲苯、亚甲基氯、氯化乙烯、氯仿、四氯化碳、氯苯、邻—二氯苯；醚，包括：二乙醚、二丁醚、乙二醇二甲醚和二乙二醇二甲醚、四氢呋喃和二噁烷；酮，例如丙酮、甲乙酮、甲基异丙基酮和甲基异丁基酮；腈，包括：乙腈、丙腈、苄腈、戊二腈；酰胺，例如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺和N—甲基吡咯烷酮；以及二甲亚砜、四氢噻吩砜、磷酰六甲基三胺。还可以使用上述溶剂的混合物。
合适的碱的例子有：碱金属和碱土金属(Li、Na、K、Ca、Mg)的氢氧化物、碳酸氢盐、碳酸盐和醇盐，氢化钠，叔胺，例如：三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、N—甲基吗啉、N—乙基吡咯烷、重氮双环(4，3，0)十一碳烷(DBU)、1，4—重氮双环—2，2，2—辛烷(DABCO)，重氮双环(3，2，0)壬烷(DBN)。
氧化银也可用作弱催化性碱。
根据下述合成路线I可制得新的式I化合物：合成路线1：
Figure A9419104400131
Figure A9419104400141
由此制得的式I化合物可用已知的方法分离和提纯。同样也可用已知的方法，例如色谱法或分级结晶法使得如E/Z异构体混合物的异构体混合物分离成纯的异构体。
式III的4—羟基吡唑基乙酸甲酯可按EP—A—483，851中公开的方法，将相应的4—苄基醚氢化制得。该4—苄基醚可由EP—A—433，899公开的方法(在该文献中用于制备所定义的式IIb起始原料)来制得。
该氢化中适用的溶剂的实例有：烃，例如甲苯、苯、二甲苯、石油醚等；酯，例如乙酸乙酯等；羧酸，例如冰醋酸、甲酸等，醇，例如甲醇、乙醇、1，2—乙二醇等；醚，例如二乙醚、二噁烷、四氢呋喃等。做为催化剂的钯/碳的存在对于加速反应有利的。反应温度从0℃至溶剂的沸点，优选从室温至70℃。
式I化合物也可由与合成路线I类似的方法制得，其中的式II的乙酸酯基从开始即存在于甲氧基丙烯酸酯基中(EP—Al—433，899，第6页及以后)。
本发明还涉及式III的新中间体式中R1是氢或甲基。
业已发现式I化合物具有特别突出的控制致使植物发病的微生物，尤其是真菌1的杀灭微生物的用途。该类化合物具有特别有用的治疗、预防，尤其是内吸收的性能，并被用于保护为数众多的作物。式I化合物还可用于防治发生在不同的有用作物的植物体或植物体一部分(果实、花朵、叶片、茎、块茎、根)的病害，同时其后生长的植物体部分也可免受使植物生病的微生物的侵害。
式I化合物还可用作裹敷剂以保护种籽(果实、块茎、各物)和植物，阻断真菌感染以及存在于土壤中使植物生病的真菌。
式I化合物对于属于下列各类的致使植物生病的菌类有效：真菌imperfecti(特别是葡萄孢属和Pyricularia)，长蠕孢属，镰孢属，壳针孢属，尾孢属，小尾孢属和链格孢属，担子菌纲(如：丝核菌属和Hemileia、柄锈菌属)。式I化合物对于子囊菌纲类(如：黑星菌属和白粉菌属，柄球菌属，链核盘菌属和钩丝壳霉属)也有效，对于卵亚菌纲(如：疫霉属、霜霉属、盘梗霉属、腐霉属、单轴霉属)尤为有效。
在本发明范围内适合于进行作物保护的作物对象的例子有：各类(小麦、大麦、黑麦、燕麦、水稻、玉米、高黑及有关的各个品种)，甜芽(糖用甜芽和饲用甜芽)，红果类、核果类和软果类，苹果、梨、李子、桃、杏、樱桃、草霉、醋粟、树苗和黑莓)，豆科植物(芽豆、小扁豆、豌豆、大豆)，油料值物(油芽、芥芽、罂粟、橄榄、向日葵、椰子、蓖麻油类植物、可可豆、花生)，黄瓜类植物(黄瓜、葫芦科蔬菜、瓜)，纤维植物(棉花、亚麻、大麻、黄麻)，柑桔类果实(橙、柠檬、葡萄、桔，蔬芽类(菠芽、莴苣、芦笋、甘蓝、胡萝卜、洋葱、蕃茄、马铃薯、甜椒)，lauraceae(鳄梨、肉桂、樟脑)，或例如烟草、坚果、咖啡、甘蔗、茶、胡椒、葡萄、酒花、egg-plants、香蕉和天然橡胶，以及观赏植物。
式I化合物通常以组合物形式使用，可将其与其它化合物一起或先后施用所需进行处理的叶片表面或植物上。所谓其它化合物可以是肥料或微量营养素供体以及其它影响植物生物的制品。在此也可以选择性地将除草剂、杀虫剂、杀真菌剂、杀菌剂、杀线虫剂、杀软体动物剂或这些制剂中的某几种的混合物与可供选择的在加工制剂时经常使用的载体、表面活性剂或便于使用的辅剂一起使用。
适宜的载体和辅剂可以是固体或液体，并且与加工制剂技术中常规使用的适用材料相一致，其中包括天然或再生的矿物质，溶剂，分散剂，湿润剂，增粘剂，增稠剂，粘接剂或肥料。
适宜的溶剂是：含8～12个碳原子的芳烃，例如二甲苯混合物或取代的萘，邻苯二甲酸酯，例如邻苯二甲酸二丁酯或邻苯二甲酸二辛酯；脂族烃，例如环己烷或石蜡；此外还包括醇和二醇及其醚和酯，例如乙醇，1，2—乙二醇，乙二醇—甲醚和乙二醇—乙醚；酮，例如环己酮；强极性溶剂，例如N—甲基—2—吡咯烷酮，二甲亚砜或二甲基甲酰胺；以及菜油或环氧化菜油，例如环氧化椰子油或大豆油或水。
用作粉剂和可分散粉末的典型固体载体是常规的天然矿物填充剂，例如方解石，滑石，高岭土，蒙脱土或硅镁土。
更为有用的用于降低活性组份浓度的便于使用的辅剂为天然的(动物或植物的)或合成的脑磷脂和卵磷脂系列的磷脂，这些磷脂可以很容易地从大豆中分离出来。
依据将被加工制剂的式I化合物的性质，适宜的表面活性剂是具有良好的乳化、分散和湿润性能的非离子、阳离子和/或阴离子表面活性剂。术语“表面活性剂”还包括表面活性剂的混合物。
适宜的阴离子表面活性剂可以是水溶性皂以及水溶性合成的表面活性化合物。
合适的皂类可以是高级脂肪酸(C10—C22)的碱金属盐，碱土金属盐或铵盐或取代的铵盐，例如油酸或硬脂酸的钠盐或钾盐；或者是可得到的特别是椰子油或牛油制得的天然脂肪酸混合物。其它适用的表面活性剂还有脂肪酸甲基牛磺酸盐。
非离子表面活性剂是脂族或环脂族醇，或饱和或不饱和脂肪酸和烷基酚的聚乙二醇醚衍生物，所说的衍生物含有3～30个乙二醇醚基团，(脂族)烃部分余有8—20个碳原子，烷基酚的烷基部分含有6～18个碳原子。
非离子表面活性剂的例子有：壬基酚聚乙氧基乙醇，蓖麻油聚乙二醇醚，聚丙烯与聚氧乙烯的加合物，三丁基苯氧基聚乙氧基乙醇，聚乙二醇和辛基苯氧基聚乙氧基乙醇。
聚氧乙烯山梨糖醇酐的脂肪酸酯也是适用的非离子表面活性剂，例如聚氧乙烯梨糖醇酐三油酸酯。
优选的阳离子表面活性剂是季铵盐，该盐的N—取代基中至少有一个C8—C22烷，其它取代基可以是卤代低级烷基、苄基或羟基—低级烷基。
在加工制剂中惯常使用的阴离子、非离子或阳离子表面活性剂对于本领域技术人员是熟知的，这些表面活性剂也可在相关文献中找到。-＂Mc Cutcheon’s Detergents and Emulsifiers Annual＂，Mc Publishing Corp.，Glen Rock，New Jersey，1988.-    M.and J.Ash，＂Encyclopedia of Surfactanls＂，Vol.I-III，Chemical Publishing Co.，New York，1980-1981.-Dr.Helmut Stache＂Tensid-Taschenbuch＂(Handbook of Surfactants)，Carl Hanser Verlag，Munich/Vienna 1981.
该农化组合物通常含有0.1～99％wt，优选0.1～95％wt的式I化合物，99.9～1％wt，优选99.9～5％wt的固体或液体辅剂，和0～25％wt，优选0.1～25％wt的表面活性剂。
市售产品优选被配制成浓缩物，最终使用者通常将制剂的浓度稀释至0.0001％。
该组合物还可以含有其它的组份，例如稳定剂，消泡剂，粘度调节剂，粘合剂，增粘剂以及肥料或其它用以达到特殊目的的化学试剂。
含有式I化合物，以及需要时含有固体或液体辅剂的配制品(即：组合物)，制剂或混合物可用已知的制备，通常是将活性组份与填充剂，如与溶剂(混合物)，固体载体和(在某些情况下)与表面活性化合物(表面活性剂)匀质混合和/或研磨。
叶面喷洒是使用式I化合物或含至少一种所述化合物的农化组合物的优选方法。施用的频率和速率依所受到的相应的病原体的侵害而定。式I化合物也可通过将植物的局部用液体配制体润湿或通过向土壤中以固体形式施用该化合物，如：以颗粒形式(固体施用)经土壤通过根部渗透至植物体中(内吸收作用)。对于水稻类作物，该颗粒可被施用至有水的稻田中。式I化合物也通过将种籽用杀真菌剂的液体配制品浸渍，或用固体配制品涂布来施用于种籽(涂敷)。原则上讲，任何种类的植物繁殖体均可用式I化合物保护，例如，种籽、根或茎。
式I化合物以未改性形式使用，或者优选地与加工制剂领域中常规辅剂一起使用。为此通常将其用已知方法制成可乳化浓缩物，可涂布膏体，可直接喷洒或可稀释溶液，稀释乳化剂，可湿润粉剂，可溶性粉剂、粉末，颗粒，还可以是包以聚合材料的胶囊。对于各种类型的组合物，施用的方法，如喷雾、雾化、撒粉、播撒、涂布或浇灌，要依据目的和主要环境来选择。合适的用量通常10g-2kg活性组份(a.i.)/公顷，优选25g～800g a.i./公顷。用做种籽涂布剂时合适的用量是0.001g～1.0g活性组份/kg种籽。
本发明通过下述非限定性实施例进一步说明。实施例P1：
a)式III中间体的制备(1，3—二甲基—4—羟基吡唑—5—基)乙酸甲酯
将200ml甲醇中的10.3g(37.5mmol)(4—苄氧基—1，3—二甲基吡唑—5—基)乙酸甲酯溶液，在1g 10％pd/C的存在下加氢，反应完成后过滤反应混合物，减压浓缩滤液。残余物用二氯甲烷/正—己烷重结晶，得到(1，3—二甲基—4—羟基吡唑—5—基)乙酸甲酯；熔点：119—120℃。b)式V中间体的制备{1，3—二甲基—4—[6—(2—氟代苯氧基)嘧啶—4—基氧代]呲唑—5—基}乙酸甲酯：
向80ml二甲基甲酰胺中的3.0g(16.3mmol)(1，3—二甲基—4—羟基吡唑—5—基)乙酸甲酯溶液中加入6.9g(50.0mmol)碳酸钾和2.7g(18.0mmol)4，6—二氯嘧啶。室温下搅拌三小时后加入2.2g(20.0mmol)2—氟苯酚，在80～85℃连续搅拌3小时。然后加入300ml冰水，随后用400ml乙醚萃取。有机相用2M氢氧化钠溶液，水和氯化钠溶液洗涤，干燥，减压浓缩。所得棕色油状物以四氢呋喃/正己烷(1∶1)为洗脱剂经硅胶色谱层析得到{1，3—二甲基—4—[6—(2—氟代苯氧基)嘧啶—4—基氧代]吡唑—5—基}乙酸甲酯，该物质为黄色树脂状物。MS：372(M+，80％)，3121 100)。c)最终产品的制备E—甲基—2—{1，3—二甲基—4—[6—(2—氟代苯氧基)—嘧啶—4—基氧代]吡唑—5—基}—3—甲氧基丙烯酸酯(化合物1.3，表1)：
将10ml二甲基甲酰胺中的3.5g(9.3mmol){1，3—二甲基—4—[6—(2—氟代苯氧基)嘧啶—4—基氧代]吡唑—5—基}乙酸甲酯和10ml甲酸甲酯溶液缓慢滴加至在40ml二甲基甲酰胺中的0.5g(20.0mmol)氢化钠(95％)的悬浮液中，同时保持温度低于30℃。将反应混合物在室温下搅拌2小时，乙酸酸化，加入200ml冰水后用200ml乙酸乙酯萃取。有机相用水和氯化钠溶液洗涤、干燥，减压浓缩得到E—甲基—2—{1，3—二甲基—4—[6—(2—氟苯氧基)嘧啶—4—基氧代]吡唑—5—基}—3—羟基丙烯酸，该物质为棕色树脂状，将其与1.8g(13.0mmol)碳酸钾，0.9ml(6.7mmol)硫酸二甲酯于40ml丙酮中于室温下搅拌3小时。过滤反应混合物，滤液用50ml水稀释，100ml乙酸乙酯萃取。有机相用氯化钠溶液洗涤、干燥并减压浓缩。残余物以四氢呋喃/正己烷(1∶1)为洗脱剂经硅胶色谱层析得到黄色树脂状E—甲基—2—{1，3—二甲基—4—[6—(2—氟苯氧基)嘧啶—4—基氧代]吡唑—5—基}—3—甲氧基丙烯酸酯；MS：414(M+，44％)，75(100)。
下述化合物可用该方法或上述方法之一制备。
表1
Figure A9419104400221
化合物   R1  Y R3    R4   R5   物性数据1.1      CH3 O 2-CN    H    H    m.p.114-116℃1.2      CH3 O H       H    H1.3      CH3 O 2-F     H    H    MS：414(M+，44％)，75(100)1.4      CH3 O 2-Cl    H    H    MS：430(M+，39％)，75(100)1.5      CH3 O 2-Br    H    H    MS：474(M+，31％)，75(100)1.6      CH3 O 2-Me    H    H    MS：410(M+，31％)，75(100)1.7      CH3 O 2-OMe   H    H    MS：426(M+，53％)，395(100)1.8      CH3 O 2-CF3  H    H1.9      CH3 O 2-NO2  H    H    m.p.143-145℃1.10     CH3 O 3-CN    H    H    m.p.143-145℃1.11     CH3 O 3-F     H    H    MS：414(M+，83％)，75(100)1.12     CH3 O 3-Cl    H    H    MS：430(M+，44％)，75(100)1.13     CH3 O 3-Br    H    H    MS：474(M+，27％)，75(100)1.14     CH3 O 3-Me    H    H    MS：410(M+，79％)，75(100)1.15     CH3 O 3-OMe   H    H    MS：426(M+，53％)，75(100)1.16     CH3 O 3-CF3  H    H    MS：464(M+，74％)，75(100)1.17     CH3 O 3-OCF3 H    H1.18     CH3 O 3-NO2  H    H    m.p.173-175℃1.19     CH3 O 4CN     H    H1.20     CH3 O 4-F     H    H    MS：414(M+，57％)，75(100)1.21     CH3 O 4-Cl    H    H    MS：430(M+，42％)，75(100)1.22     CH3 O 4-Br    H    H    MS：474(M+，38％)，75(100)1.23     CH3 O 4-Me    H    H    MS：410(M+，81％)，75(100)1.24     CH3 O 4-OMe   H    H1.25     CH3 O 4-CF3  H    H化合物  R1  Y R3                R4   R5     物性数据1.26    CH3 O 4-OCF3            H     H1.27    CH3 O 4-NO2             H     H1.28    CH3 O 2-Et               H     H      MS：424(M+，100％)，75(72)1.29    CH3 O 2-OEt              H     H1.30    CH3 O 3，4-亚甲二氧基          H      MS：440(M+，100％)，75(82)1.31    CH3 O 2-F                3-F   H1.32    CH3 O 2-Cl               3-Cl  H1.33    CH3 O 2-Me               3-Me  H      MS：424(M+，42％)，75(100)1.34    CH3 O 2-OMe              3-OMe H1.35    CH3 O 3-F                5-F   H1.36    CH3 O 3-Cl               5-Cl  H1.37    CH3 O 3-Me               5-Me  H      MS：424(M+，90％)，75(100)1.38    CH3 O 3-OMe              5-OMe H1.39    CH3 O 2-F                4-F   H1.40    CH3 O 2-Me               4-Me  H      MS：424(M+，74％)，75(100)1.41    CH3 O 2-Me               4-Cl  H      MS：444(M+，58％)，75(100)1.42    CH3 O 3-OMe              4-OMe 5-OMe1.43    H    O 2-CN                H     H1.44    H    O H                   H     H1.45    H    O 2-F                 H     H1.46    H    O 2-Cl                H     H1.47    H    O 2-Br                H     H1.48    H    O 2-Me                H     H1.49    H    O 2-OMe               H     H1.50    H    O 2-CF3              H     H1.51    H    O 2-NO2              H     H1.52    CH3 S H                   H     H      MS：412(M+，64％)，75(100)1.53    CH3 S 2-Cl                H     H      m.p.138-140℃1.54    CH3 S 2-Br                H     H1.55    CH3 S 2-Me                H     H1.56    CH3 S 2-OMe               H     H      m.p.162-164℃1.57    CH3 O 3，4-二氟代亚甲
                 二氧基                H化合物  R1  Y R3       R4     R5      物性数据1.58    CH3 O 3-Et      H       H       MS：424(M+，58％)，75(100)1.59    CH3 O 2-Cl      5-Me    H       m.p.161-163℃1.60    CH3 O 3-Cl      4-F     H       m.p.122-124℃1.61    CH3 O 3-Me      4-Cl    5-Me    MS：458(M+，52％)，75(100)1.62    CH3 O 4-Et      H       H       MS：424(M+，100％)，75(38)1.63    CH3 O 3-Me      4-Cl    H       MS：444(M+，71％)，75(100)1.64    CH3 O 3-Me      4-Me    H       MS：424(M+，60％)，75(100)1.65    CH3 O 2-COOMe   H       H       MS：454(M+，62％)，75(100)1.66    CH3 O 2-CHO     H       H       m.p.111-115℃1.67    CH3 O 2-COMe    H       H       MS：438(M+，100％)，75(75)
表2
Figure A9419104400251
化合物    R1  Y R3     R4   R5    物性数据2.1       CH3 O 2-CN     H    H2.2       CH3 O H        H    H2.3       CH3 O 2-F      H    H2.4       CH3 O 2-Cl     H    H2.5       CH3 O 2-Br     H    H2.6       CH3 O 2-Me     H    H2.7       CH3 O 2-OMe    H    H2.8       CH3 O 2-CF3   H    H2.9       CH3 O 2-NO2   H    H2.10      H    O 2-CN      H    H2.11      H    O H         H    H2.12      H    O 2-F       H    H2.13      H    O 2-Cl      H    H2.14      H    O 2-Br      H    H2.15      H    O 2-Me      H    H2.16      H    O 2-OMe     H    H2.17      H    O 2-CF3    H    H2.18      H    O 2-NO2    H    H2.19      CH3 S H         H    H2.20      CH3 S 2-Cl      H    H2.21      CH3 S 2-Br      H    H2.22      CH3 S 2-Me      H    H2.23      CH3 S 2-OMe     H    H2.24      CH3 O 4-Cl      H    H      油化合物    R1  Y R3                R4  R5   物性数据2.25      CH3 O 4-NO2             H    H2.26      CH3 O 3-Me               H    H      油2.27      CH3 O 3，4-二氟代亚甲
                 二氧基             H
表3化合物  R1  R2 Y R3    R4  R5  物性数据3.1     CH3 Cl  O 2-CN   H    H   MS：456(M+，16％)，75(100)3.2     CH3 Cl  O H      H    H3.3     CH3 Cl  O 2-F    H    H3.4     CH3 Cl  O 2-Cl   H    H3.5     CH3 Cl  O 2-Br   H    H3.6     CH3 Cl  O 2-Me   H    H3.7     CH3 Cl  O 2-OMe  H    H3.8     CH3 Cl  O 2-CF3 H    H3.9     CH3 Cl  O 2-NO2 H    H3.10    H    Cl  O 2-CN   H    H3.11    H    Cl  O H      H    H3.12    CH3 Cl  S H      H    H3.13    CH3 OMe O 2-CN   H    H3.14    CH3 OMe O H      H    H3.15    CH3 OMe S H      H    H3.16    CH3 SMe O 2-CN   H    H3.17    CH3 SMe O H      H    H3.18    CH3 SMe S H      H    H3.19    CH3 CN  O 2-CN   H    H3.20    CH3 CN  O H      H    H3.21    CH3 CN  S H      H    H3.22    CH3 H   O 2-CN   H    H3.23    CH3 H   O H      H    H3.24    CH3 H   S H      H    H化合物  R1  R2Y R3    R4       R5   物性数据3.25    CH3 H  O 4-Cl    H        H3.26    CH3 H  O 4-NO2  H        H3.27    CH3 H  O 3-Me    H        H3.28    CH3 H  O 4-Me    H        H3.29    CH3 H  O 3，4-二氟代亚甲  H
                  二氧基2.  式I化合物的配制物实施例(％＝重量百分比)2.1可乳化浓缩物               a)     b)      c)表1—3化合物                  25％   40％    50％十二烷基苯磺酸钙              5％    8％     6％蓖麻油聚乙二醇醚              5％    —            —(36mol环氧乙烷)三丁基苯基聚乙二醇醚          —          12％    4％(30mol环氧乙烷)环己酮                        —          15％    20％对二甲苯混合物                65％   25％    20％
可通过将该浓缩物用水稀释以制得任何所需浓度的乳化液。2.2溶液                       a)      b)      c)     d)表1—3化合物                  80％    10％    5％    95％乙二醇—甲醚                  20％    —            —          —聚乙二醇400                   —           70％     —         —N—甲基—2—吡咯烷酮          —           20％     —         —环氧化椰子油                  —            —          1％      5％石油馏出物(沸点范围160～      —            —          94％     —190℃)
上述溶液适合以微滴形式施用。2.3颗粒                       a)         b)表1—3化合物                  5％        10％高岭土                        94％        —高分散性二氧化硅              1％         —硅镁土                        —                  90％
将该化合物溶于二氯甲烷中，所得溶液喷至载体上，减压使溶剂挥发。2.4粉剂                       a)          b)表1—3化合物                  2％         5％高分散性二氧化硅              1％         5％滑石                          97％        —高岭土                        —                   90％2.5可湿润粉末                 a)        b)        c)表1—3化合物                  25％      50％      75％木素磺酸钠                    5％       5％       —十二烷基磺酸钠                3％       —               5％二异丁基亚萘基磺酸钠          —                6％       10％辛基苯酚聚乙二醇醚            —                2％       —(7—8mol环氧乙烷)高分散性氧化硅                5％       10％      10％高岭土                        62％      27％      —
上述化合物与辅剂完全混合，然后将该混合物于合适的磨中研磨得以可湿润的粉末，该粉末可用水稀释至任何所需浓度的悬浮液。2.6可乳化的浓缩物表1—3化合物                  10％辛基苯酚聚乙二醇醚            3％(4—5mol环氧乙烷)十二烷基苯磺酸钙              3％蓖麻油聚乙醇醚                4％(35mol环氧乙烷)环己酮                        34％二甲苯混合物                  50％
通过将此浓缩物用水稀释可制得任何所需浓度的乳化液。2.7粉剂                       a)          b)表1—3化合物                  5％         8％滑石                          95％        —高岭土                        —                  92％
将活性组份与载体在一适宜的磨中研磨即可得到备用粉剂。2.8挤压颗粒表1—3化合物                  10％木素磺酸钠                    2％羟甲基纤维素                  1％高岭土                        87％
将活性组份与辅剂混合，然后将混合物研磨并用水润湿。再将该混合物挤压(成粒)并在气流中干燥。2.9涂敷颗粒表1—3化合物                  3％聚乙二醇(200)                 3％高岭土                        94％
将精细研磨的上述化合物与用聚乙二醇湿润的高岭土在混合机中均匀接触制得不起尘的涂敷颗粒。2.10悬浮浓缩物表1化合物                     40％1，2—乙二醇                  10％辛基苯酚聚乙二醇醚            6％(15mol EO)木素磺酸钠                    10％羧甲基纤维素                  1％37％甲醛水溶液                0.2％75％硅油水性乳化液            0.8％水                            32％
将精细研磨的化合物与辅剂充分混合得到一悬浮浓缩液，将此浓缩液用水稀释可制得任何所需浓度的悬浮液。生物实验
在下述实施例的B1至B13中，本发明化合物对于真菌类侵染极为有效。实施例B1：对蕃茄的疫霉菌侵染的作用a)治疗作用
将“Roter Gnom”种蕃茄栽培3个星期后喷洒上该菌的游动孢子悬浮液，并在18—20℃和饱和蒸汽压下的湿室中孵育。24小时后停止加湿。植株干后向其上喷洒试验化合物浓度为200ppm的，由其可湿性粉剂制得的混合物。喷涂层干燥后将植物放回普通室中4天。此后出现的典型的叶片斑点的数量和大小做为试验化合物效能的标志。b)预防一内吸收作用
将试验化合物的可湿性粉剂以600ppm的浓度(以土壤体积计)施用于种有了周龄的“Roter Gnom”种蕃茄植株的地表。三周后向植株叶片下侧喷洒疫霉菌的游动孢子的悬浮液。然后将植株在18—20℃及饱和蒸汽压的喷雾室中放置5天。此后出现的典型的叶片斑点的数量和大小被做为试验化合物效能的标志。
未被处理且被侵染的植株的感染率为100％，使用了表1，2或3的化合物，特别是使用了化合物1.1，1.3，1.6，1.14，1.22和1.41(0—5％感染率)的(被测植株的)感染率被降至20％或更低。实施例B2：对葡萄上的葡萄生单轴霉(Bert.et Cnrt)(Berl.etDetoni)的作用a)残留预防作用
在温室中养植Chasselas种葡萄剪枝。向三株10叶期植株上喷洒试验化合物的喷雾混合物制剂(200ppm.a.i.)。喷涂层干后用该菌的孢子悬浮液将叶片下侧均匀感染。然后将植株在湿室中放置8天，此后可在对照组植株上观察到病害的明显症状。未经处理植株上被侵害区域的数目和大小做为试验化合物效能的指示。b)治疗作用
在温室中养植Chasselas种葡萄剪枝，并向10叶期植株的叶下喷洒葡萄生单轴霉的孢子悬液。在湿度室中放置24小时后，用试验化合物的喷洒混合物(200ppm)喷洒植株，然后再在湿度室中保持7天。这之后对照植株显示出病害症状。未处理植株上感染区的数目及大小可作为试验化合物效力的指示剂。
与对照植株比较，用式I化合物处理的植株的感染率是20％或更低。经化合物1.4，1.5，1.13，1.41，1.52和1.67处理的植株事实上未受感染。实施例B3：对甜芽的德马利氏腐霉(Beta vulgaris)的作用a)土壤施用后的作用
将该菌在无菌燕麦粒上培养并将其加至沙土混合物中。将花盒中装入上述受感染的土壤然后在里面种上甜菜籽。播种后马上将由测试化合物的可湿性粉剂制得的水性悬浊液(20ppm，以泥土的体积计)浇覆在土壤上。然后将花盒放置在20—24℃的温室中2—3周。通过连续少量地喷水使土壤保持均匀湿润。通过观察甜菜的出苗情况及记录健康和有病的植株数目来评价该实验。b)敷裹施用后的作用
在无菌燕麦粒上培养上述真菌，并将其加至砂土混合物中。将花盒中装入上述被感染的土，在盒内种入的甜菜种籽已用试验化合物的敷裹粉剂敷裹(1000ppm a.i.，以种籽重量计)。然后将该花盆于20—24℃下放置在温室中2—3周。通过少量喷水使土壤保持均匀湿润。通过观察甜菜的出苗情况和记录健良及生病植株的数量来评价该实验。
用式I化合物裹敷后出苗率超过80％，只观察被隔离的不健康植株。实施例B4：对花生上的花生尾孢菌的残余保护作用
将10—15cm高的花生植株用试验化合物的水性喷雾混合物(0.02ppm a.i.)喷雾至滴流，48小时后用该菌的分生孢子悬浮液侵染。被侵染的植株在21℃，高湿条件下孵育72小时。然后将其放置在温室中直至出现典型的叶片斑点。侵染12天后进行杀菌作用的评价，其依据为斑点的数目和大小。
式I化合物将叶片斑点降至叶片表面的10％以下，某些情况下感染被降至0—5％(化合物1.1，1.3，1.4，1.5，1.6，1.9，1.22，1.40，1.41，1.52，1.62，1.63，1.67)。实施例B5：对小麦木柄锈菌的作用a)残留保护作用
将种后6天的小麦植株用试验化合物的水性喷雾混合物(0.02％a.i.)喷雾至滴流，24小时后用该菌的夏孢子悬浮液侵染，将植株放置在22℃的温室中。侵染后12天对锈斑液泡发展进行评价。b)内吸作用
种后5天的小麦植株用试验化合物的水性喷雾混合物(0.006％a.i.，以上壤体积计)润湿。小心不使植株的生产部分与喷雾混合物接触。48小时后用该菌的夏孢子悬浮液侵染。孵育48小时(条件20℃，95～100％的相对湿度)后，再在22℃温室内放置。侵染12天后进行锈斑液泡发展的评价(化合物1.1，1.3及其它)。
式I化合物，特别是表1中的那些化合物明显降低了菌类感染，某些情况下感染率降10—0％：化合物1.1，1.3，1.5，1.6，1.13，1.28，1.58，1.67。实施例6：对水稻Pyricularia oryzae作用a)残留保护作用
将栽培2星期后的水稻植株用试验化合物的水性喷雾混合物(0.02ppm a.i.)喷雾至滴流。48小时后用该菌的分生孢子悬浮液侵染被处理的植株。侵染5天后对该菌的侵害进行评价，同时保持95～100％的相对湿度和22℃的条件。b)内吸收作用
将两周龄的水稻植株用试验化合物的喷雾混合物(0.006％a.i.，以土壤体积计)润湿，同时确保喷雾混合物不与植株的生长部分接触。然后向花盆中注水直至水稻茎杆的最低部分立于水中。96小时后用该菌的分生孢子悬浮液侵染处理后的水稻。将被侵染的植株于24℃，95℃相对湿度条件下孵育5天之后进行该菌感染的评价。
式I化合物基本上抑制了被感染植株病症的爆发，例如化合物1.4，1.5，1.20，1.28，1.52，1.67。实施例B7：对大麦禾白粉菌的作用a)残留保护作用
将约8cm高的大麦用试验化合物的喷雾混合物(0.02％a.i.)喷至滴流，3～4小时后用该菌的分生孢子向被处理植株撒粉。将被侵染的植株在22℃温室中放置，侵染后十天评价真菌感染结果。b)内吸收作用
约8em高的大麦植株用水性喷雾混合物(0.02％a.i，以土壤体积计)润湿，该混合物由试验化合物的可湿性粉剂制得。小心不使喷雾混合物与植株的生长部分接触。48小时后用该菌的分生孢子向被处理植株喷粉。然后将被侵染的植株放置在约22℃的温室中。侵染10天后对侵染进行评价。
式I化合物基本上能将感染降至20％以下，某些情况下还可以几乎完全避免感染(化合物1.1，1.5，1.12，1.13，1.22，1.33，1.58，1.63，1.67)。实施例B8：对苹果枝的苹果白粉病柄球菌的作用
残留保护作用：
将带有15cm新鲜枝条的苹果枝用试验混合物的喷雾混合物(0.06％a.i.)喷雾。24小时后用该菌的分生孢子悬浮液侵染，然后放在20℃，70％相对湿度的湿室中放置。侵染后12天评估真菌感染结果。
式I化合物，如化合物1.1，1.16或1.28能将感染降至20％以下。对照组的感染率为100％。实施例B9：对苹果的灰色葡萄孢菌的作用残留保护作用
通过向受伤部位滴加试验化合物的喷雾混合物(0.02％a.i)治疗人为损伤。然后给被处理的果实接种该菌的孢子悬浮液，在约20℃的高湿条件下孵育一周。从腐烂的受伤点的数目确定试验化合物的杀真菌作用。表1，2或3中的某些化合物可以完全防止腐烂。例如化合物1.28，1.61和1.62。实施例B10：对禾长蠕孢的作用
使小麦颗粒被该菌的孢子悬浮液污染并使其干燥。被污染的颗粒用试验化合物的悬浮液(600ppm a.i.以种籽重量计)裹敷。两天后将该种粒放于琼脂培养器上，四天后观测种籽周围的菌落的发展情况。通过对菌落数目和大小的统计对试验化合物进行评价。化合物1.1，1.28和1.41能完全有效地抑制。实施例B11：黄瓜的葫芦料毛盘孢菌的作用
将培育两周后的黄瓜植株用试验化合物的喷雾混合物(浓度0.002％)喷雾。两天后用该菌的孢子悬浮液(1.5×105孢子/ml)侵染该植株，并在23℃和高湿下孵育36小时。然后在正常温度和约22—23℃条件下继续孵育。侵染8天后评估该菌的感染情况。未经处理且受侵染的植株的感染率为100％。
某些式I化合物能够完全防止感染，例如化合物1.1，1.5，1.13，1.15，1.20，1.22，1.52，1.65。实施例B12：对苹果枝的苹果黑星菌的残留保护作用
将带有10—20dm长新鲜枝条的苹果枝用喷雾混合物(0.006％a.i.)喷雾，该混合物由试验化合物的可湿性粉剂制得。24小时后用该菌的分生孢子悬浮液侵染植株。然后在90～100％相对湿度的条件下孵育5天，再生温室中于20—24℃放置10天。侵染15天后评价疤痕感染。
表1—3的化合物能非常有效地抗黑星菌(感染率低于20％)，其中化合物1.1，1.3，1.5，1.13，1.14，1.15，1.41，1.52能把黑星菌感染率降至0—5％，未经处理且受侵染的枝条其黑星菌感染率为100％。实施例B13：对茄属丝核菌(水稻的土壤真菌)a)土壤自身的保护性施用
用喷雾混合物(20ppm a.i.)湿润12日龄水稻植株，该混合物由试验化合物制剂制得，同时不弄湿植株的生长部分。将茄属丝核菌的菌丝体和sclerltia悬浮液施至土壤表面以浸染被处理的植株。该植株在27℃(白天)和23℃(夜间)及100％相对湿度(湿箱)条件下于普通室中孵育7天，然后对叶鞘、叶片和茎的真菌侵染进行评估。b)叶片自身保护性施用
将12日龄的水稻植株用由试验化合物制剂制得的喷雾混合物喷雾。一天后用茄属丝核菌的菌丝体和sclerotia的悬浮液侵染经处理的植株。将植株在27℃(白天)和23℃(夜间)及100％相对湿度的条件下于普通室内孵化6天，然后对叶鞘，叶片和茎的真菌侵染进行评价。
表1—3化合物显示出良好的抑制丝核菌的效能。化合物1.1，1.3，1.4，1.6，1.9和1.28可将真菌感染控制在0—5％。反之，未经处理且受侵染的植株的感染率为100％。

Claims (19)

1.式I化合物：式中：
R1是氢或甲基，
R2是氢、卤素、OCH3、SCH3或CN，
R3，R4，R5互相独立地是氢、卤素、C1—C4烷基、C1—C4烷
    氧基、C2—C5烷氧羰基、C1—C5链烷醇基、C1—C4卤代
    烷基、C1—C4卤代烷氧基、CN、NO2、或这些取代基中
    的两个相互连接成一个亚甲二氧基或二氟代亚甲二氧基，
K、L、M互相独立地是CH或N(＝氮原子)，但这三个取代
    基中至少有一个是N，和Y是氧或硫。
2.根据权利要求1的化合物，式中R1，R2，K，L，M和Y与上定义相同，R3，R4，R5互相独立地是氢、卤素、C1—C4烷基、C1—C4烷氧基、C1—C4卤代烷基、C1—C4卤代烷氧基、CN、NO2，或这些取代基中的两个相互连接成亚甲二氧基或二氟代亚甲二氧基。
3.根据权利要求2的化合物，其中取代基K，L或M中的一个是氮，其它均是CH，R2是氢或卤素，取代基R1，R3，R4，R5和Y定义同上。
4.根据权利要求3的化合物，其中K是氮，L和M是CH，R1是甲基。
5.根据权利要求2的化合物，其中取代基K，L和M是氮，第三个取代基是CH，其余取代基定义同上。
6.根据权利要求5的化合物，其中K是CH，L和M是氮，R1是甲基，R4是氢，R2，R3，R5和Y定义同上。
7.根据权利要求6的化合物，其中R2是氢或卤素，Y是氧，R3和R5互相独立地是氢、卤素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、CF3、OCF3、OCHF2、NO2或CN，或者二者相互连接成亚甲二氧基或二氟代亚甲二氧基。
8.根据权利要求2的化合物，其中的取代基K，L和M是氮，Y和R1～R5定义同上。
9.根据权利要求8的化合物，其中R1是甲基，R4是氢，Y是氧，R2，R3和R5定义同上。
10.根据权利要求9的化合物，其中R2是氟、氯、溴、OCH3、SCH3或CN，R3和R5互相独立是氢、卤素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、CF3、OCF3、OCHF2，NO2或CN，或者二者相连成为亚甲二氧基或二氟代亚甲二氧基。
11.制备权利要求1的式I化合物的方法，该方法包括：
使式V的吡唑基乙酸酯与甲酸甲酯在碱性介质反应，
Figure A9419104400041
(式中R1～R5，Y，K，L和M同式I中定义)并使由此制得的3—羟基丙烯酸酯甲基化。
12.杀微生物组合物，其中含有权利要求1的式I化合物为活性组份，以及合适的载体。
13.根据权利要求12的化合物，其中含有权利要求2—10中任一化合物做为活性组份。
14.根据权利要求12的化合物的制备方法，其中包括使活性组份与填充剂和可供选择的表面活性剂充分混合和/或研磨。
15.权利要求1中式I化合物做为杀微生物剂的用途。
16.用于控制植物病症和预防微生物侵染的方法，该方法包括：对植物其部分及其局部使用杀真菌有效量的权利要求1式I化合物。
17.根据权利要求16的方法，其中包括使用权利要求2—10中任一权利要求中的一种化合物。
18.式V吡唑基乙酸酯：
Figure A9419104400051
式中：R1是氢或甲基，R2是氢、卤素、OCH3、SCH3或CN
R3，R4，R5互相独立地是氢、卤素、C1—C4烷基、C1—C4烷氧基、C2—C5烷氧羰基、C1—C4链烷醇基、C1—C4卤代烷基、C1—C4卤代烷氧基、CN、NO2或这些取代基中的两上互相连接成亚甲二氧基或二氟代亚甲二氧基，
K、L、M互相独立地是CH或N(二氮原子)，但这些基团中至少有一个是N，和
Y是氧或硫。
19.权利要求18的式V化合物的制备方法，其中包括：使式IV的(4—羟基吡唑—5—基)乙酸甲酯式中R1是氢或甲基，与：a)式VII杂环苯基(硫代)醚
Figure A9419104400062
或者与：b)式VIII杂环化合物
Figure A9419104400063
反应得到式IV中间体，
Figure A9419104400064
并将所述中间体与式IX(硫代)苯酚衍生物反应：
Figure A9419104400071
在式VII，VIII，IV和IX中取代基R1—R5，Y，K，L和M同式V中定义，式IV，VII和VIII中的U，V为离去基团，优选氯、溴、碘、甲磺酰氧基、苯基甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基。式中R1是氢或甲基。
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