CN111233775B - 嘧菌酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种嘧菌酯的制备方法，包含有下列步骤：(a)：将(E)‑2‑[2‑(6‑氯嘧啶‑4‑基氧基)苯基]‑3‑甲氧基丙烯酸甲酯、2‑氰基酚、碳酸钾及10‑80mol％作为催化剂的1‑甲基吡咯烷混合于一非质子性溶剂，形成一碱性混合物，将该碱性混合物在温度60‑120℃下反应2‑5小时；以及(b)：将步骤(a)反应后的碱性混合物于70‑80℃、80‑120torr进行第一减压蒸馏，以获得嘧菌酯。本发明对环境较为友善，属于一种环保的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及杀菌剂的制备方法，特别是有关于嘧菌酯的制备方法。
背景技术
化合物(E)-2-[2-(6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯是一种广泛应用于农业用的杀菌剂，学名为Azoxystrobin，中文名称为亚托敏或嘧菌酯。
请参阅PCT公开号第WO9208703，其中公开了phenoxypyrimidine的衍生物具有杀菌的效力。
另外，美国第US5395837号专利，公开了4,6-bis(aryloxy)pyrimidine衍生物的合成方法，在以碳酸钾为碱，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂，以及氯化亚铜(CuCl)为催化剂的条件下，于95～100℃下反应，产率为64％，反应式如下所示：
还有，Bayer公司于PCT公开号第WO 0172719，进一步公开了phenoxy衍生物与chloropyrimidine衍生物在以碳酸钾为碱，甲基异丁基酮(methyl isobutyl ketone)为溶剂，以及1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(1,4-diazabicyclo[2,2,2]octane,下称DABCO)为催化剂，于50～80℃下反应，产率为79～96％。
然后，Syngenta公司也于欧专公告号EP 1891020专利，揭露了于嘧菌酯的制备过程中，在加入0.1～40mol％的DABCO作为催化剂的条件下，产率为86～98％，反应式如下所示：
因此，综合上述现有技术可以得知，虽然以往大多以DABCO作为反应催化剂，但是由于DABCO存在有不易回收再使用的问题，因而并非为适宜的催化剂选择。
发明内容
本发明的主要目的乃在于提供一种嘧菌酯(Azoxystrobin)的制备方法，其使用容易于工艺中回收再重复使用的催化剂，因此对环境较为友善，属于一种环保的制备方法。
为了达成上述的目的，本发明提供的一种嘧菌酯的制备方法，包含有：步骤(a)：将(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯(methyl(E)-2-[2-(6-chloropyrimidin-4-yloxy)phenyl]-3-methoxyacrylate)、2-氰基酚(2-cyanophenol)、碳酸钾(Potassium carbonate)及10-80mol％作为催化剂的1-甲基吡咯烷(1-methylpyrrolidine)混合于一非质子性溶剂(aprotic solvent)，形成一碱性混合物，将该碱性混合物在温度60-120℃下反应2-5小时；以及步骤(b)：将步骤(a)反应后的碱性混合物于70-80℃、80-120torr进行第一减压蒸馏，以获得嘧菌酯。
其中，更包含有步骤：(c)将该第一减压蒸馏留下的产物，加入该非质子性溶剂及一水进行混合后，静置分层，收集上层一有机层，将该有机层于50-60℃、20-40torr进行一第二减压蒸馏，取得一粗产物，将该粗产物以甲醇于30-65℃回溶，待冷却至常温后，再降温至0-5℃，并经过滤而得到一结晶固体，将该结晶固体以该甲醇清洗，再将该结晶固体以40-65℃进行干燥。
其中，该非质子性溶剂为甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或甲基异丁基酮。
其中，该碱性混合物在温度80-120℃下，反应2-5小时。
其中，于步骤(a)中，该碱性混合物在温度80℃下反应3小时；步骤(b)中，该第一减压蒸馏条件为80℃、100torr。
其中，于步骤(a)中，该碱性混合物在温度120℃下反应2小时；步骤(b)中，该第一减压蒸馏条件为80℃、100torr。
其中，于步骤(a)中，该碱性混合物先进行共沸除水，条件为50-60℃、100-120torr。
借此，本发明所提供的一种嘧菌酯的制备方法，其使用容易于制程工艺中回收再重复使用的1-甲基吡咯烷作为催化剂，因此对环境较为友善，属于一种环保的制备方法。
以下结合具体实施例对本发明进行详细描述，但不作为对本发明的限定。
具体实施方式
步骤(a)是将(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯、2-氰基酚、碳酸钾及10-80mol％作为催化剂的1-甲基吡咯烷混合于一非质子性溶剂，形成一碱性混合物，将该碱性混合物在温度60-120℃下反应2-5小时，为该碱性混合物较佳的反应环境。
在步骤(a)中，基于效果及成本的考虑，该催化剂1-甲基吡咯烷较佳的条件为10-80mol％；较佳的该非质子性溶剂为甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或甲基异丁基酮；该碱性混合物先进行共沸除水，条件为50-60℃、100-120torr，借此得有效提升该嘧菌酯的产率，但共沸除水并非必要条件。
步骤(b)是将步骤(a)反应后的碱性混合物于70-80℃、80-120torr进行第一减压蒸馏，以获得该嘧菌酯。
步骤(c)是将该第一减压蒸馏留下的产物，加入该非质子性溶剂及一水进行混合后，静置分层，收集上层一有机层，将该有机层于50-60℃、20-40torr进行一第二减压蒸馏，取得一粗产物，将该粗产物以甲醇于30-65℃回溶，待冷却至常温后，再降温至0-5℃，并经过滤而得到一结晶固体，将该结晶固体以该甲醇清洗，再将该结晶固体以40-65℃进行干燥。
步骤(c)主要是希望能够提高该嘧菌酯的纯度，若在该嘧菌酯的纯度需求不高，即可省略步骤(c)，故步骤(c)并非本发明的必要条件。
为了详细说明本发明的技术特点所在，兹举以下的较佳实施例说明如后，其中：
本发明的第一较佳实施例提供的一种嘧菌酯的制备方法，其主要步骤如下：
于室温下加入(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯(97.6gm)、2-氰基酚(36.9gm)及碳酸钾(25.4gm)混合溶于一非质子性溶剂(241gm)，本实施例该非质子性溶剂以甲苯(toluene)为例，再加入一催化剂1-甲基吡咯烷(10.2gm、0.4eq)，搅拌均匀后形成一碱性混合物，再将该碱性混合物加热升温至80℃，反应3小时。
将反应后的该碱性混合物进行一第一减压蒸馏，条件为80℃、100torr，该第一减压蒸馏留下的产物即为该嘧菌酯；再由气相层析仪(Gas chromatography,GC)对该第一减压蒸馏蒸馏出的产物进行检测，测得1-甲基吡咯烷的回收率为96.3％。
将该第一减压蒸馏后留下的该嘧菌酯，加入该非质子性溶剂(241gm)及一水(114gm)进行混合后，并搅拌至该嘧菌酯全溶后，静置分层，收集上层一第一次有机层，再收集下层一水层并重复加入非质子性溶剂(15gm)，再收集上层一第二次有机层，将该第一次有机层与该第二次有机层合并后，以高效能液相层析仪(high performance liquidchromatography,HPLC)测得该嘧菌酯的产率为94.9％；再将其于50-60℃、20-40torr进行一第二减压蒸馏，移除溶剂后，得到一粗产物，将该粗产物以甲醇(methanol)(156gm)于60℃回溶，待冷却至常温后，再降温至5℃，并经过滤而得到一结晶固体，将该结晶固体以该甲醇(13gm)清洗，再将该结晶固体以50℃进行干燥，得到纯化并且为固态的该嘧菌酯(112.9gm)，其产率91.5％。
其上述反应式如下：
本发明的第二较佳实施例提供的一种嘧菌酯的制备方法，主要概同于第一较佳实施例，其不同之处在于：
该催化剂1-甲基吡咯烷为(2.6gm、0.1eq)；将该碱性混合物加热升温至80℃，反应时间为5小时。
该嘧菌酯产率为91.6％，而催化剂1-甲基吡咯烷的回收率为96.9％。
所得到固态的该嘧菌酯(109.0gm)，其产率为88.3％。
本发明的第三较佳实施例提供的一种嘧菌酯的制备方法，主要概同于第一较佳实施例，其不同之处在于：
该催化剂1-甲基吡咯烷为(5.1gm、0.2eq)；将该碱性混合物加热升温至80℃，反应时间为5小时。
该嘧菌酯产率为91.9％，而该催化剂1-甲基吡咯烷的回收率为97.1％。
所得到固体的该嘧菌酯(109.4gm)，其产率88.6％。
本发明的第四较佳实施例提供的一种嘧菌酯的制备方法，主要概同于第一较佳实施例，其不同之处在于：
该催化剂1-甲基吡咯烷(20.3gm、0.8eq)；将该碱性混合物加热升温至80℃，反应时间为3小时。
该嘧菌酯产率为95.1％，而该催化剂1-甲基吡咯烷的回收率为93.7％。
所得到固体的该嘧菌酯(113.2gm)，其产率为91.7％。
本发明的第五较佳实施例提供的一种嘧菌酯的制备方法，主要概同于第一较佳实施例，其不同之处在于：
将该碱性混合物加热升温至120℃，反应时间为2小时。
该嘧菌酯产率为93.1％，而该催化剂1-甲基吡咯烷的回收率为87.2％。
所得到固体的该嘧菌酯(110.8gm)，其产率为89.8％。
本发明的第六较佳实施例提供的一种嘧菌酯的制备方法，主要概同于第一较佳实施例，其不同之处在于：
该非质子性溶剂为甲基异丁基酮(methyl isobutyl ketone)(241gm)。
该嘧菌酯产率为95.4％，而该催化剂1-甲基吡咯烷的回收率为95.9％。
所得到固体的该嘧菌酯(113.6gm)，其产率为92.0％。
本发明的第七较佳实施例提供的一种嘧菌酯的制备方法，主要概同于第一较佳实施例，其不同之处在于：
该非质子性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(N，N-dimethylformamide)(241gm)。
该嘧菌酯产率为92.8％，而该催化剂1-甲基吡咯烷的回收率为96.8％。
所得到固体的该嘧菌酯(110.5gm)，其产率为89.5％。
本发明的第八较佳实施例提供的一种嘧菌酯的制备方法，主要概同于第一较佳实施例，其不同之处在于：
该催化剂1-甲基吡咯烷为(5.1gm、0.2eq)，再加入三乙胺(triethylamine)(6.1gm、0.2eq)；将该碱性混合物加热升温至80℃，反应时间为5小时。
该嘧菌酯产率为92.9％，而该催化剂1-甲基吡咯烷的回收率为96.1％。
所得到固体的该嘧菌酯(110.6gm)，其产率为89.6％。
本发明的第九较佳实施例提供的一种嘧菌酯的制备方法，主要概同于第一较佳实施例，其不同之处在于：
先进行一共沸除水(Azeotropic Distillation)(60℃、100torr)，再加入该催化剂1-甲基吡咯烷；将该碱性混合物加热升温至80℃，反应时间为4小时。
该嘧菌酯产率为97.3％，而该催化剂1-甲基吡咯烷的回收率为96.4％。因此，该碱性混合物在无水的条件下进行反应，能有效提升该嘧菌酯的产率。
所得到固体的该嘧菌酯(115.8gm)，其产率为93.8％。
本发明的第十较佳实施例提供的一种嘧菌酯的制备方法，主要概同于第一较佳实施例，其不同之处在于：
使用工艺回收(recovered)过后的该催化剂1-甲基吡咯烷，该催化剂1-甲基吡咯烷为(10.2gm、0.4eq)；将该碱性混合物加热升温至80℃，反应时间为3小时。
该嘧菌酯产率为94.1％，而该催化剂1-甲基吡咯烷的回收率为95.5％。由此可证，以工艺回收的该催化剂1-甲基吡咯烷能够重复使用。
所得到固态的该嘧菌酯(111.9gm)，其产率为90.7％。
综合上述较佳实施例的结果，可得知，本发明的所提供一种嘧菌酯的制备方法，其使用容易于工艺中回收再重复使用的1-甲基吡咯烷作为催化剂，因此对环境较为友善，属于一种环保的制备方法。
当然，本发明还可有其它多种实施例，在不背离本发明精神及其实质的情况下，熟悉本领域的技术人员可根据本发明作出各种相应的改变和变形，但这些相应的改变和变形都应属于本发明权利要求的保护范围。
Claims (6)
1.一种嘧菌酯的制备方法，其特征在于，包含有下列步骤：
(a)于室温下将(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯、2-氰基酚、碳酸钾及40-80mol％作为催化剂的1-甲基吡咯烷混合于一非质子性溶剂，形成一碱性混合物，将该碱性混合物在温度60-120℃下反应2-5小时；该非质子性溶剂为甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或甲基异丁基酮；以及
(b)将步骤(a)的碱性混合物于70-80℃、80-120torr进行第一减压蒸馏，该第一减压蒸馏留下的产物为该嘧菌酯，该第一减压蒸馏蒸馏出的产物含有1-甲基吡咯烷，供以回收重复使用。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，更包含有步骤：
(c)将该第一减压蒸馏留下的产物，加入该非质子性溶剂及一水进行混合后，静置分层，收集上层一有机层，将该有机层于50-60℃、20-40torr进行一第二减压蒸馏，取得一粗产物，将该粗产物以甲醇于30-65℃回溶，待冷却至常温后，再降温至0-5℃，并经过滤而得到一结晶固体，将该结晶固体以该甲醇清洗，再将该结晶固体以40-65℃进行干燥。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，该碱性混合物在温度80-120℃下，反应2-5小时。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，于步骤(a)中，该碱性混合物在温度80℃下反应3小时；步骤(b)中，该第一减压蒸馏条件为80℃、100torr。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，于步骤(a)中，该碱性混合物在温度120℃下反应2小时；步骤(b)中，该第一减压蒸馏条件为80℃、100torr。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，于步骤(a)中，该碱性混合物先进行共沸除水，条件为50-60℃、100-120torr。
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