CN1280278C - 不对称的4,6－双(芳氧基)嘧啶衍生物的制备方法 - Google Patents

不对称的4,6－双(芳氧基)嘧啶衍生物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及通过加入二氮杂二环[2.2.2]辛烷[DABCO]制备下列通式的、已知的不对称4，6-双(芳氧基)嘧啶衍生物的新方法，其中Ar1分别代表取代或未取代的芳基或杂环基，X代表氢、氟、氯或溴以及L1-L5如权利要求1定义。

Description

不对称的4，6-双(芳氧基)嘧啶衍生物的制备方法
本发明涉及已知的不对称4，6-双(芳氧基)嘧啶衍生物的新的制备方法。
不对称4，6-双(芳氧基)嘧啶衍生物是已知的并例如在作物保护领域用作农药(参见WO94/02470，WO97/27189，WO98/21189，WO99/57116)。
制备不对称4，6-双(芳氧基)嘧啶衍生物比制备对称的4，6-双(芳氧基)嘧啶化合物更困难，因为必须将不同的芳氧基引入各自的反应中。
已经公开了不对称4，6-双(芳氧基)嘧啶衍生物的很多制备方法。
WO94/02470公开了通过两步法制备不对称4，6-双(芳氧基)嘧啶衍生物。将4，6-二氯嘧啶(A)与1当量苯酚衍生物(B)在碱性反应条件下反应，随后与第二种苯酚衍生物(D)反应获得不对称4，6-双(芳氧基)嘧啶衍生物(E)(参见反应路线1)。
反应路线1
Figure C0180700100111
该方法的缺点是在第二反应阶段中发生芳氧基交换，获得不对称4，6-双(芳氧基)嘧啶衍生物(E)和对称的4，6-双(芳氧基)嘧啶衍生物(F)和(G)的混合物。
因此，不对称4，6-双(芳氧基)嘧啶衍生物(E)的收率低并且只能通过复杂的分离方法分离。
为避免第二反应阶段中芳氧基的交换问题，可以使用起始物4，6-二氟嘧啶(参见反应路线2和WO94/02470，EP-A1-794177)。
反应路线2
Figure C0180700100121
然而，该方法的缺点是4，6-二氟嘧啶由4，6-二氯嘧啶起始，通过氯/氟交换制备。因此不对称4，6-双(芳氧基)嘧啶衍生物的制备需要增加反应步骤。因此优选的起始物是4，6-二氯嘧啶和4，6-二氯嘧啶衍生物。
类似于WO94/02470中公开的方法由4，6-二氯-5-卤代-嘧啶起始制备不对称4，6-双(芳氧基)嘧啶衍生物的方法公开在WO98/41513中。
EP-A1-794177，US5,849,910和US5,977,363中公开了由4，6-二氯嘧啶(A)起始制备不对称4，6-双(芳氧基)嘧啶衍生物(E)的另一种制备方法(参见反应路线3)。
反应路线3
在该方法中，将第一反应阶段后获得的芳氧基-氯嘧啶衍生物(C)用至少一摩尔当量的叔胺处理。
形成的中间体是嘧啶基-铵衍生物(J)，将其与苯酚衍生物(D)反应获得不对称4，6-双(芳氧基)嘧啶衍生物(E)。
该方法的缺点是需要至少等摩尔量的叔胺，其必须采用复杂的方法回收。而且，仅获得中等收率的不对称4，6-双(芳氧基)嘧啶衍生物。因此，该方法不适用于大规模的工业化制备，特别是如果使用昂贵的胺的情况下。
现已发现通式(I)的不对称4，6-双(芳氧基)嘧啶衍生物可通过下述方法制备
Figure C0180700100131
其中
Ar1代表各自取代或未取代的芳基或杂环基，
X代表氢，氟，氯或溴，
L1，L2，L3，L4和L5是相同或不同的并各自独立地代表氢，卤素，氰基，硝基，烷基羰基，甲酰基，烷氧基羰基，氨基羰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，各自可任意选择地被卤素取代的烷基，烷氧基，烷硫基，烷基亚磺酰基或烷基磺酰基，
或
L1，L2，L3和L4是相同或不同并各自独立地代表氢，卤素，氰基，硝基，烷基羰基，甲酰基，烷氧基羰基，氨基羰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，各自可任意选择地被卤素取代的烷基，烷氧基，烷硫基，烷基亚磺酰基或烷基磺酰基，
以及
L5代表下列基团之一：
其中*代表与苯基的连接点，
以及其中基团
Ar1和
是不同的，
使通式(II)的4，6-二氯嘧啶衍生物，
其中
X如上定义，
a)首先，第一步，将其与通式(III)化合物反应，
            Ar1-OH，    (III)
其中
Ar1如上定义，
如适合存在稀释剂以及如适合存在酸性接受体，
然后在第二步中，将所得式(IV)化合物
其中
Ar1和X各自如上定义
与通式(V)化合物反应，
Figure C0180700100161
其中
L1，L2，L3，L4和L5各自如上定义，
如适合存在溶剂，如适合存在碱并加入2-40mol％的1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)，
或
b)首先，第一步，将其与通式(V)化合物反应，
其中
L1，L2，L3，L4和L5各自如上定义，
如适合存在稀释剂以及如适合存在酸性接受体，
然后将所得式(VI)化合物
Figure C0180700100163
其中
X，L1，L2，L3，L4和L5各自如上定义，
在第二步中，与通式(III)化合物反应，
            Ar1-OH，    (III)
其中
Ar1如上定义，
如适合存在溶剂，如适合存在碱并加入2-40mol％的1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)。
上述定义中，饱和或不饱和烃链，如烷基，烷二基，烯基或炔基，各自是直链或支链的，包括与杂原子结合的，如，例如烷氧基，烷硫基或烷基氨基。除非另有说明，优选具有1-6个碳原子的烃链。除非另有说明，具有2-6个碳原子的烃链优选烯基或炔基。
卤素通常代表氟，氯，溴或碘，优选氟，氯或溴，特别是氟或氯。
芳基代表芳族的，单或多环状的烃环，如，例如苯基，萘基，蒽基，菲基，优选苯基或萘基，特别是苯基。
杂环基代表饱和或不饱和的，以及芳族的、环状化合物，其中至少一个环原子是杂原子，即不同于碳的原子。如果环中含有多个杂原子，它们可以相同或不同。优选的杂原子是氧，氮或硫。如果环中含有多个氧原子，它们是不相邻的。如适合，环状化合物与其它碳环或杂环，稠合或桥连的环一起形成多环体系。优选单或二环体系，特别是单或二环的芳环体系。
环烷基代表饱和的碳环化合物，如适合与其它碳环的、稠合或桥连环一起形成多环体系。
多环体系可被连接至杂环或稠合碳环。该所述杂环基还可优选被甲基，乙基或卤素单或多取代。优选单或二环体系，特别是单或二环芳环体系。
卤代烷氧基代表部分或全部卤代的烷氧基。在多卤化的卤代烷氧基的情况下，卤素原子可以相同或不同。优选卤素原子是氟和氯，特别是氟。如果卤代烷氧基还带有其它取代基，则卤素原子可能的最大数量降至剩余自由价键。除非另有说明，优选具有1-6个碳原子的烃链。
卤代烷基代表部分和全部卤代的烷基。在多卤化的卤代烷基的情况下，卤素原子可以相同或不同。优选卤素原子是氟和氯，特别是氟。如果卤代烷基还带有其它取代基，则卤素原子可能的最大数量降至剩余自由价键。除非另有说明，优选具有1-6个碳原子的烃链。
式(III)和(V)的起始物，式(IV)和(VI)的中间体和通式(I)的终产物可作为可能的各种不同异构类型的纯异构体形式存在，例如E或Z异构体，或如适合，作为可能的各种不同异构类型的混合物存在，特别是杂异构体，例如E/Z混合物。
通常，Ar1特别代表：
具有3-7个环原子的杂环基，该杂环基可任意选择地被卤素或各自具有1-4个碳原子的烷基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基取代；
或代表苯基或萘基，各自可任意选择地被相同或不同的取代基一至四取代，优选下列取代基：
卤素，氰基，硝基，甲酰基，羧基，氨基甲酰基，硫代氨基甲酰基；
各自是直链或支链的，各自具有1-8个碳原子的烷基，氧代烷基，烷氧基，烷氧基烷基，烷硫基烷基，二烷氧基烷基，烷硫基，烷基亚磺酰基或烷基磺酰基；
各自是直链或支链的，各自具有2-6个碳原子的烯基或烯氧基；
各自是直链或支链的，各自具有1-6个碳原子和1-13个相同或不同卤素原子的卤代烷基，卤代烷氧基，卤代烷硫基，卤代烷基亚磺酰基或卤代烷基磺酰基；
各自是直链或支链的，各自具有2-6个碳原子和1-11个相同或不同卤素原子的卤代烯基或卤代烯氧基；
各自是直链或支链的二烷基氨基；
在各自的烃链上具有1-6个碳原子的烷基羰基，烷基羰氧基，烷氧基羰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，芳烷基氨基羰基，二烷基氨基羰氧基，烯基羰基或炔基羰基；
各自具有3-6个碳原子的环烷基或环烷氧基；
各自二键(Zweifach)连接的具有3或4个碳原子的亚烷基，具有2或3个碳原子的氧基亚烷基或具有1或2个碳原子的二氧基亚烷基，其中各自可任意选择地被选自氟、氯、氧代、甲基、三氟甲基和乙基基团中的相同或不同取代基一至四取代；
或基团
Figure C0180700100181
其中
A1代表氢，羟基或具有1-4个碳原子的烷基或具有1-6个碳原子的环烷基以及
A2代表羟基，甲氧基，乙氧基，氨基，甲基氨基，苯基，苄基或代表各自可任意选择地被氰基-，烷氧基-，烷硫基-，烷基氨基-，二烷基氨基-或苯基取代的具有1-4个碳原子的烷基或烷氧基，或代表各自具有2-4个碳原子的烯氧基或炔氧基，
以及各自可任意选择地其环上被卤素和/或直链或支链的、具有1-4个碳原子的烷基或烷氧基一至三取代的苯基，苯甲酰基，苯甲酰基乙烯基，肉桂酰基，杂环基或在各自烷基部分各自具有1-3个碳原子的苯基烷基，苯基烷氧基或杂环基烷基。
优选下列化合物，其中Ar1代表：
可任意选择地由甲基-，乙基-，甲氧基-，乙氧基-，三氟甲基-或三氟甲氧基-取代的噻吩基，吡啶基或呋喃基；
或代表各自可任意选择地被相同或不同取代基一至四取代的苯基，优选下列取代基：
氟，氯，溴，碘，氰基，硝基，甲酰基，羧基，氨基甲酰基，硫代氨基甲酰基，
甲基，乙基，正或异丙基，正-、异-、仲-或叔丁基，1-、2-、3-、新-戊基，1-、2-、3-、4-(2-甲基丁基)，1-、2-、3-己基，1-、2-、3-、4-、5-(2-甲基戊基)，1-、2-、3-(3-甲基戊基)，2-乙基丁基，1-、3-、4-(2，2-二甲基丁基)，1-、2-(2，3-二甲基丁基)，3-氧代丁基，甲氧基甲基，二甲氧基甲基，甲氧基，乙氧基，正或异丙氧基，
甲硫基，乙硫基，正或异丙硫基，甲基亚磺酰基，乙基亚磺酰基，甲基磺酰基或乙基磺酰基，
乙烯基，烯丙基，2-甲基烯丙基，丙烯-1-基，巴豆酰基，炔丙基，乙烯氧基，烯丙氧基，2-甲基烯丙氧基，丙烯-1-基氧基，巴豆酰氧基，炔丙氧基，
三氟甲基，三氟乙基，
二氟甲氧基，三氟甲氧基，二氟氯甲氧基，三氟乙氧基，二氟甲硫基，三氟甲硫基，二氟氯甲硫基，三氟甲基亚磺酰基或三氟甲基磺酰基，
二甲基氨基，二乙基氨基，
乙酰基，丙酰基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，甲基氨基羰基，乙基氨基羰基，二甲基氨基羰基，二乙基氨基羰基，二甲基氨基羰氧基，二乙基氨基羰氧基，苄基氨基羰基，丙烯酰基，丙炔酰基，
环戊基，环己基，
各自二键连接的丙二基，乙烯氧基，其各自可选择的被选自氟、氯、氧代、甲基和三氟甲基中的相同或不同取代基一至四取代，
或基团 其中
A1代表氢，甲基或羟基以及
A2代表羟基，甲氧基，乙氧基，氨基，甲基氨基，苯基或苄基，以及
苯基，苯甲酰基，苯甲酰基乙烯基，肉桂酰基，苄基，苯乙基，苯丙基，苄氧基，5，6-二氢-1，4，2-二嗪-3-基甲基，三唑基甲基，苯并唑-2-基甲基，1，3-二烷-2-基，苯并咪唑-2-基，二氧戊环-2-基，二唑基，上述各基团的环部可任意选择地被卤素和/或直链或支链的、具有1-4个碳原子的烷基或烷氧基一至三取代。
还更特别优选的化合物组中，Ar1代表一至四取代的苯基，其中取代基选自下列基团：
卤素，氰基，各自为直链或支链的，特别是1-4个碳原子的烷基或卤代烷基。
通常，X特别代表氟或氯。
特别优选其中X代表氟的化合物。
通常，L1，L2，L3，L4和L5可以是相同或不同的并各自独立地分别代表特别氢，卤素，氰基，硝基，甲酰基，具有1-6个碳原子的烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，各自具有1-6个碳原子并各自可任意选择地被1-5个卤素原子取代的烷基，烷氧基，烷硫基，烷基亚磺酰基或烷基磺酰基，
或
L1，L2，L3和L4可以是相同或不同的并各自独立地分别代表特别氢，卤素，氰基，硝基，甲酰基，具有1-6个碳原子的烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，各自具有1-6个碳原子并各自可任意选择地被1-5个卤素原子取代的烷基，烷氧基，烷硫基，烷基亚磺酰基或烷基磺酰基以及
L5特别代表下列基团之一：
Figure C0180700100211
其中*代表与苯基的连接点。
优选的化合物是其中L1，L2，L3和L4可以相同或不同并各自独立的优选分别代表氢，氟，氯，溴，氰基，硝基，乙酰基，丙酰基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，甲基氨基羰基，乙基氨基羰基，二甲基氨基羰基，二乙基氨基羰基，甲基，乙基，正或异丙基，正-、异-、仲或叔丁基，甲氧基，乙氧基，正或异丙氧基，甲硫基，乙硫基，甲基亚磺酰基，乙基亚磺酰基，甲基磺酰基或乙基磺酰基，三氟甲基，三氟乙基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，二氟氯甲氧基，三氟乙氧基，二氟甲硫基，二氟氯甲硫基，三氟甲硫基，三氟甲基亚磺酰基或三氟甲基磺酰基。
更特别优选的化合物组中，L1，L2，L3和L4代表氢或甲基。
还更特别优选的化合物组中，L1，L2，L3和L4代表氢。
优选其中L5代表下列基团之一的那些化合物：
Figure C0180700100221
或
其中*代表与苯基的连接点。
在更特别优选的化合物组中，L5代表下列基团之一：
Figure C0180700100224
其中*代表与苯基的连接点。
上述一般或优选基团定义既适用于式(I)的终产物，也相应的适用于各自制备方法中所需的起始物或中间体。
在各自所给基团组合之外，在各自对于这些基团所给的基团组合或优选基团组合中的基团定义还可被其它优选范围的基团定义任意地替换。
特别令人惊奇的是，在本发明方法中，当加入2-40mol％的叔胺1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)与芳氧基卤代嘧啶衍生物反应，可获得高选择性和高收率的不对称4，6-双(芳基)氧基嘧啶衍生物。因为现有技术(参见EP-A1-794 177，US 5,849,990和US5,977,363)中已提及上述反应需要至少一摩尔当量的叔胺，因此非常令人惊奇的是该反应还可使用2-40mol％的DABCO的条件下进行，获得极好的收率。这通过不加DABCO进行反应的对比试验得到了证实(参见实施例4，第二步)。分离获得非常低收率的产物。
本发明方法具有很多优点。可获得高收率和纯度的不对称4，6-双(芳氧基)嘧啶衍生物。而且，可以使用，比4，6-二氟嘧啶衍生物更易获得的4，6-二氯嘧啶衍生物作为起始物。同样，不必回收胺，因为进行反应仅需要催化量的DABCO。
在本发明方法中用作起始物的式(II)化合物是已知的并可通过已知方法制备(参见DE-A1-19710609，WO97/49605，DE-A1-196 42 533和DE-A1-195 31299)或是市售产品。
在本发明方法中用作起始物的式(III)化合物是常用的市售产品或由后者通过简单方法制备。
在本发明方法中用作起始物的式(V)化合物是已知的并可通过已知方法制备(参见DE-A1 196 11 653，WO-A-95/24396，WO95/04728，WO97/27189，WO97/14687，WO98/23155，WO98/21189，WO98/55461，WO99/09026，WO99/57116)。所有其它起始物都是常用的市售产品或可由后者通过简单方法制备。
本发明方法第一步中适合的稀释剂是所有惰性有机溶剂。这些有机溶剂包括，举例来说并优选，脂族、脂环族或芳族烃，例如，石油醚，己烷，庚烷，环己烷，甲基环己烷，苯，甲苯，二甲苯或萘烷；卤代烃，例如，氯苯，二氯苯，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷或三氯乙烷；醚，例如，乙醚，二异丙醚，甲基叔丁基醚，甲基叔戊基醚，二烷，四氢呋喃，1，2-二甲氧基乙烷，1，2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；酮，例如，丙酮，丁酮，甲基异丁酮或环己酮，腈，例如，乙腈，丙腈，正或异丁腈或苄腈，酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮或六甲替磷酰三胺；酯，例如乙酸甲酯或乙酸乙酯；亚砜，例如二甲基亚砜，砜，例如，环丁砜；或它们与水的混合物。在本发明方法第一步中，优选使用酮，特别是甲基异丁酮。
如适合，本发明方法的第一步是存在适合的酸性接受体的条件下进行的。适合的酸性接受体是所有常规无机或有机碱。这些碱包括，举例来说并优选，碱土金属或碱金属氢氧化物，乙酸盐，碳酸盐或碳酸氢盐，例如氢氧化钠，氢氧化钾，乙酸钠，乙酸钾，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钾或碳酸氢钠；叔胺，例如，三甲胺，三乙胺，三丁胺，N，N-二甲基苯胺，N，N-二甲基苄胺，吡啶，N-甲基哌啶，N-甲基吗啉，N，N-二甲基氨基吡啶，二氮杂二环壬烯(DBN)或二氮杂二环十一碳烯(DBU)；以及碱土金属或碱金属氢化物，例如氢化钙，氢化钠或氢化钾。本发明方法的第一步中，优选使用碱土金属或碱金属碳酸盐，特别是碳酸钾或碳酸钠。
在本发明方法的第一步中，反应温度可在较宽的范围内变化。通常，反应是在0℃-100℃，优选40℃-80℃下进行。
本发明制备方法中，通常，每摩尔式(III)化合物使用1-4摩尔，优选1-1.1摩尔式(II)的4，6-二氯嘧啶衍生物。
本发明制备方法中，通常，每摩尔式(V)化合物使用1-4摩尔，优选1-1.1摩尔式(II)的4，6-二氯嘧啶衍生物。
进行本发明方法的第一步时，通常采用下述步骤。将式(II)的4，6-二氯嘧啶衍生物，如适合存在稀释剂的条件下，与碱混合。加入式(III)化合物或式(V)化合物，如适合存在稀释剂，并将混合物，如适合在升高的温度或降低的温度条件下，搅拌直至反应完成。反应结束后，将反应混合物通过常规方法进行处理或于原位直接进行本发明方法的第二步反应。
本发明方法的第一步中，如适合存在稀释剂条件下，式(III)化合物或式(V)化合物的加入过程，特别是通过计量加入至，如适合溶解在酮，特别是甲基异丁酮中的式(II)化合物中。加入步骤是一次或12小时内加入，优选一次加入或在6小时内加入完毕。
本发明方法第二步中适合的稀释剂是所有惰性有机溶剂。这些有机溶剂包括，举例来说并优选，脂族、脂环族或芳族烃，例如，石油醚，己烷，庚烷，环己烷，甲基环己烷，苯，甲苯，二甲苯或萘烷；卤代烃，例如，氯苯，二氯苯，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷或三氯乙烷；醚，例如，乙醚，二异丙醚，甲基叔丁基醚，甲基叔戊基醚，二烷，四氢呋喃，1，2-二甲氧基乙烷，1，2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；酮，例如，丙酮，丁酮，甲基异丁酮或环己酮；腈，例如，乙腈，丙腈，正或异丁腈或苄腈；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基-N-甲酰苯胺，N-甲基吡咯烷酮或六甲替磷酰三胺；酯，例如乙酸甲酯或乙酸乙酯；亚砜，例如二甲基亚砜，砜，例如，环丁砜；或它们与水的混合物。在本发明方法第二步中，优选使用酮，特别是甲基异丁酮。
如适合，本发明方法的第二步是存在适合的酸性接受体的条件下进行的。适合的酸性接受体是所有常规无机或有机碱。这些碱包括，举例来说并优选，碱土金属或碱金属氢氧化物，乙酸盐，碳酸盐或碳酸氢盐，例如氢氧化钠，氢氧化钾，乙酸钠，乙酸钾，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钾或碳酸氢钠；以及碱土金属或碱金属氢化物，例如氢化钙，氢化钠或氢化钾。本发明方法的第二步中，优选使用碱土金属或碱金属碳酸盐，特别是碳酸钾或碳酸钠。
本发明方法的第二步是存在催化量的1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)条件下进行的。
当进行本发明方法的第二步时，反应温度可在较宽的范围内变化。通常，反应是在0℃-100℃，优选40℃-90℃，特别是50℃-80℃下进行。
本发明制备方法中，通常，每摩尔式(IV)化合物使用0.8-4摩尔，优选0.95-1.05摩尔的式(V)化合物。
本发明制备方法中，通常，每摩尔式(VI)化合物使用0.8-4摩尔，优选0.95-1.05摩尔的式(III)化合物。
本发明制备方法中，通常，每摩尔式(IV)化合物使用2-40摩尔％，优选2-20摩尔％的1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷。
本发明制备方法中，通常，每摩尔式(VI)化合物使用2-40摩尔％，优选2-20摩尔％的1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷。
本发明制备方法的一种选择a)的第二步通常采用如下方法进行。如适合存在稀释剂的条件下，将式(V)化合物与碱和1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷混合。如适合存在稀释剂的条件下加入式(IV)化合物，并且如适合在升高的温度下搅拌混合物。反应完成后，通过常规方法处理反应混合物。
或者，本发明制备方法的一种选择a)的第二步还可以如下方法进行，如适合存在稀释剂的条件下，将式(IV)化合物与碱和1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷混合。如适合存在稀释剂的条件下加入式(V)化合物，并且如适合在升高的温度下搅拌混合物。反应完成后，通过常规方法处理反应混合物。
本发明制备方法的另一种选择b)的第二步通常采用如下方法进行。如适合存在稀释剂的条件下，将式(III)化合物与碱和1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷混合。如适合存在稀释剂的条件下加入式(VI)化合物，并且如适合在升高的温度下搅拌混合物。反应完成后，通过常规方法处理反应混合物。
或者，本发明方法的步骤b)还可以如下方法进行，如适合存在稀释剂的条件下，将式(VI)化合物与碱和1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷混合。如适合存在稀释剂的条件下加入式(III)化合物，并且如适合在升高的温度下搅拌混合物。反应完成后，通过常规方法处理反应混合物。在一特定技术方案中，本发明方法是作为单罐反应(Eintopfreaktion)进行。
下述实施例将用来解释本发明。然而，本发明并不限于这些实施例。
实施例
实施例1
制备方法的方案a)或b)
4-氯-5-氟-6-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]嘧啶
Figure C0180700100271
(第一步)
首先将4，6-二氯-5-氟嘧啶(1.67g，含量：98.9％)和碳酸钾(1.72g)加入甲基异丁酮(5ml)中，然后60℃下，3小时内向混合物中逐滴加入含1.8g 4-氟-3-(三氟甲基)苯酚的5ml甲基异丁酮溶液。在60℃下，将混合物搅拌1.5小时，然后冷却，与水混合，分离出有机相，使用甲基异丁酮再次萃取水相，合并有机提取物并用硫酸钠干燥，然后蒸掉溶剂。由此获得油状物4-氯-5-氟-6-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-嘧啶(2.74g，含量：93.9％，产率为理论值的83.8％)。
4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基]-5-氟-6-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]嘧啶
Figure C0180700100272
(第二步)
首先将4-氯-3-(三氟甲基)苯酚(0.98g)与碳酸钾(0.9g)和1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)(28mg)加入甲基异丁酮/水混合物(8ml，7/1)中，在70-80℃下，与4-氯-5-氟-6-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]嘧啶(1.56g，含量：98.8％)的7ml甲基异丁酮溶液混合。在70-80℃下，将混合物搅拌2小时，然后冷却，加入水，分离出有机相，使用甲基异丁酮萃取水相，将合并的有机提取物用硫酸钠干燥并蒸掉溶剂。由此获得固体状4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基]-5-氟-6-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]嘧啶(1.92g，含量：96.5％，收率为理论值的79.2％)。
实施例2
制备方法的方案a)
4-氯-6-(3-氯-2-甲基苯氧基)-5-氟嘧啶
Figure C0180700100281
(第一步)
首先将4，6-二氯-5-氟嘧啶(16.7g，含量：99.7％)和碳酸钾(20.2g)加入甲基异丁酮(50ml)中，然后在60℃下，3.5小时内逐滴加入含14.3g 3-氯-2-甲基苯酚的50ml甲基异丁酮溶液。60℃下，将混合物搅拌2小时，然后冷却，与水混合，分离出有机相，使用甲基异丁酮再次萃取水相，合并有机提取物并用硫酸钠干燥，然后蒸掉溶剂。由此获得固体状，4-氯-6-(3-氯-2-甲基苯氧基)-5-氟嘧啶(26.8g，含量：96.7％，收率为理论值的95.2％)。
(2E)-2-(2-{[6-(3-氯-2-甲基苯氧基)-5-氟-4-嘧啶基]氧基}苯基)-2-(甲氧基亚氨基)-N-甲基乙酰胺
Figure C0180700100282
(第二步)
首先将(2E)-2-(2-羟苯基)-2-(甲氧基亚氨基)-N-甲基乙酰胺(4.16g，含量99.7％)与碳酸钾(3.7g)和DABCO(110mg)加入甲基异丁酮(30ml)中，然后在50℃下与4-氯-6-(3-氯-2-甲基苯氧基)-5-氟嘧啶(5.46g，含量：98.1％)的30ml甲基异丁酮溶液混合。将混合物在50℃下搅拌4小时，然后冷却，加入水，分离出有机相，用甲基异丁酮萃取水相，将合并的有机提取物用硫酸钠干燥并蒸掉溶剂。由此获得油状物，(2E)-2-(2-{[6-(3-氯-2-甲基苯氧基)-5-氟-4-嘧啶基]氧基}苯基)-2-(甲氧基亚氨基)-N-甲基乙酰胺(9.15g，含量：94.2％，收率为理论值的96，9％)。
实施例3
制备方法的方案a)
4-氯-6-(2-氯苯氧基)-5-氟嘧啶
Figure C0180700100291
(第一步)
首先将4，6-二氯-5-氟嘧啶(33.5 g，含量：98.9％)和碳酸钾(34.4g)加入甲基异丁酮/水混合物(120ml，5/1)中，60℃下，3小时内向其中逐滴加入含25.7g邻氯苯酚的100ml甲基异丁酮溶液。60℃下，将混合物搅拌6小时，然后冷却，分离出有机相并用5％NaOH洗涤，用甲基异丁酮萃取水相，将有机提取物合并，用硫酸钠干燥并蒸掉溶剂。由此获得油状物，4-氯-6-(2-氯苯氧基)-5-氟嘧啶(48.4g，含量：95.6％，收率为理论值的90.3％)。
(E)-(2-{[6-(2-氯苯氧基)-5-氟-4-嘧啶基]氧基}苯基)-(5，6-二氢-1，4，2-二嗪-3-基)甲酮O-甲基肟
(第二步)
首先将(E)-5，6-二氢-1，4，2-二嗪-3-基-(2-羟苯基)甲酮O-甲基肟(11.8g)与碳酸钾(9.0g)和DABCO(280mg)加入甲基异丁酮/水混合物(80ml，7/1)中，然后在80℃下，与4-氯-6-(2-氯苯氧基)-5-氟嘧啶(13.1g，含量：98.1％)的70ml甲基异丁酮溶液混合。将混合物在80℃下搅拌1.5小时，然后冷却，加入水，分离出有机相，用甲基异丁酮萃取水相，将合并的有机提取物用硫酸钠干燥并蒸掉溶剂。由此获得固体状(E)-2-(2-{[6-(2-氯苯氧基)-5-氟-4-嘧啶基]氧基}苯基)-(5，6-二氢-1，4，2-二嗪-3-基)甲酮O-甲基肟(23.4g，含量：95.2％，收率为理论值的97.9％)。
实施例4
制备方法的方案a)
4-氯-6-(2-氯苯氧基)-5-氟嘧啶
Figure C0180700100301
(第一步)
首先将4，6-二氯-5-氟嘧啶(33.5g，含量：98.9％)和碳酸钾(34.4g)加入甲基异丁酮/水混合物(120ml.5/1)中，60℃下，3小时内向其中逐滴加入25.7g邻氯苯酚的100ml甲基异丁酮溶液。60℃下，将混合物搅拌6小时，然后冷却，分离出有机相并用5％NaOH洗涤，用甲基异丁酮萃取水相，合并有机提取物，用硫酸钠干燥并蒸掉溶剂。由此获得油状物，4-氯-6-(2-氯苯氧基)-5-氟嘧啶(48.4g，含量：95.6％，收率为理论值的90.3％)。
(E)-(2-{[6-(2-氯苯氧基)-5-氟-4-嘧啶基]氧基}苯基)-(5，6-二氢-1，4，2-二嗪-3-基)甲酮O-甲基肟
(第二步，对比试验)
首先将(E)-5，6-二氢-1，4，2-二嗪-3-基-(2-羟苯基)甲酮O-甲基肟(11.8g)和碳酸钾(9.0g)加入甲基异丁酮/水混合物(80ml，7/1)中，50℃下，与4-氯-6-(2-氯苯氧基)-5-氟嘧啶(13.1g，含量：98.1％)的70ml甲基异丁酮溶液混合。50℃下，将混合物搅拌24小时，然后冷却，加入水，分离有机相，用甲基异丁酮萃取水相，将合并的有机提取物用硫酸钠干燥并蒸掉溶剂。由此获得油状物，(E)-2-(2-{[6-(2-氯苯氧基)-5-氟-4-嘧啶基]氧基}苯基)-(5，6-二氢-1，4，2-二嗪-3-基)甲酮O-甲基肟(26.4g，含量：33.3％，收率为理论值的38.6％)。
实施例5
制备方法的方案b)
(E)-{2-[(6-氯-5-氟-4-嘧啶基)氧基]苯基}(5，6-二氢-1，4，2-二嗪-3-基)甲酮O-甲基肟
Figure C0180700100312
(第一步)
首先将4，6-二氯-5-氟嘧啶(31.8g，含量：98.9％)和碳酸钾(31.5g)加入丙酮(115ml)中，60℃下，6小时内向其中逐滴加入44.9g(E)-5，6-二氢-1，4，2-二嗪-3-基-(2-羟苯基)甲酮O-甲基肟的350ml丙酮溶液。60℃下，将混合物搅拌2小时，蒸馏掉丙酮，将混合物与二氯甲烷和水混合，分离有机相，用二氯甲烷萃取水相，合并有机提取物，用5％NaOH洗涤，硫酸钠干燥并蒸掉溶剂。由此获得固体状，(E)-{2-[(6-氯-5-氟-4-嘧啶基)氧基]苯基}-(5，6-二氢-1，4，2-二嗪-3-基)甲酮O-甲基肟(68.0g，含量：95.8％，收率为理论值的94.5％)。

Claims (11)

1.通式(I)化合物的制备方法，
Figure C018070010002C1
其中
Ar1代表具有3-7个环原子的杂环基，该杂环基可任意选择地被卤素或被各自具有1-4个碳原子的烷基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基取代；
或代表苯基或萘基，各自可任意选择地被相同或不同的取代基一至四取代，所述取代基选自下列取代基：
卤素，氰基，硝基，甲酰基，羧基，氨基甲酰基，硫代氨基甲酰基；
各自是直链或支链的，各自具有1-8个碳原子的烷基，氧代烷基，烷氧基，烷氧基烷基，烷硫基烷基，二烷氧基烷基，烷硫基，烷基亚磺酰基或烷基磺酰基；
各自是直链或支链的，各自具有2-6个碳原子的烯基或烯氧基；
各自是直链或支链的，各自具有1-6个碳原子和1-13个相同或不同卤素原子的卤代烷基，卤代烷氧基，卤代烷硫基，卤代烷基亚磺酰基或卤代烷基磺酰基；
各自是直链或支链的，各自具有2-6个碳原子和1-11个相同或不同卤素原子的卤代烯基或卤代烯氧基；
各自是直链或支链的二烷基氨基；
在各自的烃链上具有1-6个碳原子的烷基羰基，烷基羰氧基，烷氧基羰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，芳烷基氨基羰基，二烷基氨基羰氧基，烯基羰基或炔基羰基；
各自具有3-6个碳原子的环烷基或环烷氧基；
各自二键连接的具有3或4个碳原子的亚烷基，具有2或3个碳原子的氧基亚烷基或具有1或2个碳原子的二氧基亚烷基，其中各自可任意选择地被选自氟、氯、氧代、甲基、三氟甲基和乙基基团中的相同或不同取代基一至四取代；
以及各自可任意选择地其环上被卤素和/或直链或支链的、具有1-4个碳原子的烷基或烷氧基一至三取代的苯基，苯甲酰基，苯甲酰基乙烯基，肉桂酰基，杂环基或在各自烷基部分各自具有1-3个碳原子的苯基烷基，苯基烷氧基或杂环基烷基，
X代表氢，氟，氯或溴，
L1，L2，L3，L4和L5可以是相同或不同的并各自独立地分别代表氢，卤素，氰基，硝基，甲酰基，具有1-6个碳原子的烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，各自具有1-6个碳原子并各自可任意选择地被1-5个卤素原子取代的烷基，烷氧基，烷硫基，烷基亚磺酰基或烷基磺酰基，
或
L1，L2，L3和L4可以是相同或不同的并各自独立地分别代表氢，卤素，氰基，硝基，甲酰基，具有1-6个碳原子的烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，各自具有1-6个碳原子并各自可任意选择地被1-5个卤素原子取代的烷基，烷氧基，烷硫基，烷基亚磺酰基或烷基磺酰基以及
L5特别代表下列基团之一：
其中*代表与苯基的连接点，
以及其中基团
Ar1和
Figure C018070010005C1
是不同的，
其特征在于
使通式(II)的4，6-二氯嘧啶衍生物，
Figure C018070010005C2
其中
X如上定义，
a)首先，第一步，将其与通式(III)化合物在存在稀释剂以及酸性接受体下反应，
Ar1-OH，                (III)
其中
Ar1如上定义，
然后在第二步中，将所得式(IV)化合物
其中
Ar1和X如上定义
与通式(V)化合物在存在溶剂，存在碱并加入2-40mol％的1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷下反应，
Figure C018070010006C1
其中
L1，L2，L3，L4和L5如上定义，
或
b)首先，第一步，将其与通式(V)化合物在存在稀释剂以及酸性接受体下反应，
其中
L1，L2，L3，L4和L5如上定义，
然后将所得式(VI)化合物
其中
X，L1，L2，L3，L4和L5如上定义，
在第二步中，与通式(III)化合物在存在溶剂，存在碱并加入2-40mol％的1，4-氮杂二环[2.2.2]辛烷下反应，
Ar1-OH，                (III)
其中
Ar1如上定义。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于，在制备式(I)化合物的方法中，每摩尔式(IV)化合物使用2-20摩尔％的1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于，在制备式(I)化合物的方法中，每摩尔式(VI)化合物使用2-20摩尔％的1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷。
4.根据权利要求1-3中任何一项的方法，其特征在于式(I)化合物的制备方法是以单罐反应进行。
5.根据权利要求1的方法，其特征在于每摩尔式(III)化合物使用1-4摩尔的式(II)的4，6-二氯嘧啶衍生物。
6.根据权利要求1的方法，其特征在于每摩尔式(V)化合物使用1-4摩尔的式(II)的4，6-二氯嘧啶衍生物。
7.根据权利要求1的方法，其特征在于每摩尔式(IV)化合物使用0.8-4摩尔的式(V)化合物。
8.根据权利要求1的方法，其特征在于每摩尔式(VI)化合物使用0.8-4摩尔的式(III)化合物。
9.根据权利要求1的方法，其特征在于
X代表氟或氯。
10.根据权利要求1的方法，其特征在于
Ar1代表可任意选择地由甲基-，乙基-，甲氧基-，乙氧基-，三氟甲基-或三氟甲氧基-取代的噻吩基，吡啶基或呋喃基；
或代表各自可任意选择地被相同或不同取代基一至四取代的苯基，所述取代基选自下列取代基：
氟，氯，溴，碘，氰基，硝基，甲酰基，羧基，氨基甲酰基，硫代氨基甲酰基，
甲基，乙基，正或异丙基，正-、异-、仲-或叔丁基，1-、2-、3-、新-戊基，1-、2-、3-、4-(2-甲基丁基)，1-、2-、3-己基，1-、2-、3-、4-、5-(2-甲基戊基)，1-、2-、3-(3-甲基戊基)，2-乙基丁基，1-、3-、4-(2，2-二甲基丁基)，1-、2-(2，3-二甲基丁基)，3-氧代丁基，甲氧基甲基，二甲氧基甲基，
甲氧基，乙氧基，正或异丙氧基，
甲硫基，乙硫基，正或异丙硫基，甲基亚磺酰基，乙基亚磺酰基，甲基磺酰基或乙基磺酰基，
乙烯基，烯丙基，2-甲基烯丙基，丙烯-1-基，巴豆酰基，炔丙基，乙烯氧基，烯丙氧基，2-甲基烯丙氧基，丙烯-1-基氧基，巴豆酰氧基，炔丙氧基，
三氟甲基，三氟乙基，
二氟甲氧基，三氟甲氧基，二氟氯甲氧基，三氟乙氧基，二氟甲硫基，三氟甲硫基，二氟氯甲硫基，三氟甲基亚磺酰基或三氟甲基磺酰基，
二甲基氨基，二乙基氨基，
乙酰基，丙酰基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，甲基氨基羰基，乙基氨基羰基，二甲基氨基羰基，二乙基氨基羰基，二甲基氨基羰氧基，二乙基氨基羰氧基，苄基氨基羰基，丙烯酰基，丙炔酰基，
环戊基，环己基，
各自二键连接的丙二基，乙烯氧基，其各自可任意选择地被氟、氯、氧代、甲基和三氟甲基相同或不同地一至四取代，
以及
苯基，苯甲酰基，苯甲酰基乙烯基，肉桂酰基，苄基，苯乙基，苯丙基，苄氧基，5，6-二氢-1，4，2-二嗪-3-基甲基，三唑基甲基，苯并唑-2-基甲基，1，3-二烷-2-基，苯并咪唑-2-基，二氧戊环-2-基，二唑基，上述各基团的环部分可任意选择地被卤素和/或直链或支链的、具有1-4个碳原子的烷基或烷氧基一至三取代，
X代表氟，
L1，L2，L3和L4可以相同或不同并各自独立的分别代表氢，氟，氯，溴，氰基，硝基，乙酰基，丙酰基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，甲基氨基羰基，乙基氨基羰基，二甲基氨基羰基，二乙基氨基羰基，甲基，乙基，正或异丙基，正-、异-、仲或叔丁基，甲氧基，乙氧基，正或异丙氧基，甲硫基，乙硫基，甲基亚磺酰基，乙基亚磺酰基，甲基磺酰基或乙基磺酰基，三氟甲基，三氟乙基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，二氟氯甲氧基，三氟乙氧基，二氟甲硫基，二氟氯甲硫基，三氟甲硫基，三氟甲基亚磺酰基或三氟甲基磺酰基以及
L5代表下列基团之一：
Figure C018070010009C1
Figure C018070010009C2
或
其中*代表与苯基的连接点。
11.根据权利要求1的方法，其特征在于
Ar1代表可任意选择地由甲基-，乙基-，甲氧基-，乙氧基-，三氟甲基-或三氟甲氧基-取代的噻吩基，吡啶基或呋喃基；
或代表各自可任意选择地被相同或不同取代基一至四取代的苯基，所述取代基选自下列取代基：
氟，氯，溴，碘，氰基，硝基，甲酰基，羧基，氨基甲酰基，硫代氨基甲酰基，
甲基，乙基，正或异丙基，正-、异-、仲-或叔丁基，1-、2-、3-、新-戊基，1-、2-、3-、4-(2-甲基丁基)，1-、2-、3-己基，1-、2-、3-、4-、5-(2-甲基戊基)，1-、2-、3-(3-甲基戊基)，2-乙基丁基，1-、3-、4-(2，2-二甲基丁基)，1-、2-(2，3-二甲基丁基)，3-氧代丁基，甲氧基甲基，二甲氧基甲基，
甲氧基，乙氧基，正或异丙氧基，
甲硫基，乙硫基，正或异丙硫基，甲基亚磺酰基，乙基亚磺酰基，甲基磺酰基或乙基磺酰基，
乙烯基，烯丙基，2-甲基烯丙基，丙烯-1-基，巴豆酰基，炔丙基，乙烯氧基，烯丙氧基，2-甲基烯丙氧基，丙烯-1-基氧基，巴豆酰氧基，炔丙氧基，
三氟甲基，三氟乙基，
二氟甲氧基，三氟甲氧基，二氟氯甲氧基，三氟乙氧基，二氟甲硫基，三氟甲硫基，二氟氯甲硫基，三氟甲基亚磺酰基或三氟甲基磺酰基，
二甲基氨基，二乙基氨基，
乙酰基，丙酰基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，甲基氨基羰基，乙基氨基羰基，二甲基氨基羰基，二乙基氨基羰基，二甲基氨基羰氧基，二乙基氨基羰氧基，苄基氨基羰基，丙烯酰基，丙炔酰基，
环戊基，环己基，
各自二键连接的丙二基，乙烯氧基，其各自可任意选择地被氟、氯、氧代、甲基和三氟甲基相同或不同地一至四取代，
以及
苯基，苯氧基，苯硫基，苯甲酰基，苯甲酰基乙烯基，肉桂酰基，苄基，苯乙基，苯丙基，苄氧基，苄硫基，5，6-二氢-1，4，2-二嗪-3-基甲基，三唑基甲基，苯并唑-2-基甲基，1，3-二烷-2-基，苯并咪唑-2-基，二氧戊环-2-基，二唑基，上述各基团的环部分可任意选择地被卤素和/或直链或支链的、具有1-4个碳原子的烷基或烷氧基一至三取代，
X代表氟，
L1，L2，L3和L4代表氢，以及
L5代表下列基团之一：
Figure C018070010010C1
其中*代表与苯基的连接点。
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