CN1220665A - 制备3－(1－羟苯基－1－烷氧亚氨基甲基)二噁嗪的方法 - Google Patents
制备3－(1－羟苯基－1－烷氧亚氨基甲基)二噁嗪的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及用于制备3－(1－羟苯基－1－烷氧亚氨基甲基)二噁嗪,熟知为用于制备具有杀真菌性能的化合物的中间体(WO 95—04728)的多种新方法和新中间体。
Description
本发明涉及用于制备3-(1-羟苯基-1-烷氧亚氨基甲基)二噁嗪的多种新方法和新中间体及其制备方法。这些二噁嗪衍生物为制备具有杀真菌性能的化合物的中间体(WO 95-04728)。
已经公开了某些3-(1-羟苯基-1-烷氧亚氨基甲基)二噁嗪可由相应羟苯基乙酸酯起始制备(参见WO 95-04728)。因此，例如可通过羟苯基乙酸甲酯与(a)二氢吡喃反应，将按此方式获得的二氢吡喃醚(b)用叔丁基腈转化为2-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-苯基]-2-羟基亚氨基乙酸甲酯(c)，用碘甲烷烷基化该化合物得到2-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-苯基]-2-甲氧基亚氨基乙酸甲酯(d)，将其与羟胺反应得到2-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-苯基]-2-甲氧基亚氨基-N-羟基乙酰胺(e)，用二溴乙烷将其环化得到3-{1-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-苯基]-1-甲氧基亚氨基-甲基}-5,6-二氢-1,2,4-二噁嗪(f)，最后用酸催化剂除去四氢吡喃基团，制备(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)-(2-羟苯基)甲酮O-甲基肟(1)。此合成可通过下面的流程图说明：
此方法的一个主要缺点是需要很多步骤，某些步骤的产率低，这明显影响了该方法的效益。
现在已发现，如下通式(Ⅰ)的3-(1-羟苯基-1-烷氧基亚氨基甲基)二噁嗪可通过下面的方法a-c)之一获得，所述通式(Ⅰ)为：
其中A表示烷基，R1、R2、R3和R4为相同或不同的，各自独立地表示氢、卤素、氰基或硝基，相应任选的卤素取代的烷基、烷氧基、烷硫基、烷亚磺酰基或烷基磺酰基，和Z1、Z2、Z3和Z4为相同或不同的，各自独立地表示氢、烷基、卤烷基或羟烷基，或Z1与Z2或Z1与Z3或Z3与Z4与连接它们的相应碳原子一起形成脂族环，所述方法a)为如下通式(Ⅱ)的O-羟乙基-O＇-甲基苯并呋喃二酮二肟，若合适在稀释剂存在下，和若合适在酸或碱存在下重排，所述通式(Ⅱ)为：
其中A、R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4各为前面定义的，所述方法b)为如下通式(Ⅲ)的羟基苯甲酰基二噁嗪与如下通式(Ⅳ)的烷氧基胺或其酸加成配合物，若合适在稀释剂和若合适在酸受体存在下反应，所述通式(Ⅲ)为
其中R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4各为前面定义的，所述通式(Ⅳ)为
A-O-NH2 (Ⅳ)其中A为前面定义的，所述c)为如下通式(Ⅴ)的羟苯基-羟亚氨基甲基二噁嗪与如下通式(Ⅵ)的烷基化试剂，若合适在稀释剂存在下和若合适在碱存在下反应，所述通式(Ⅴ)为：
其中R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4各为前面定义的，所述通式(Ⅵ)为：
A-X (Ⅵ)其中A为前面定义的，和
X表示卤素、烷基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基、或芳基磺酰氧基。
在上面的定义中，饱和或不饱和烃链，如烷基，以及与杂原子相连的烷基如烷氧基或烷硫基，在每一情况下为直链或分支的。
本发明的a-c)方法优选用于制备如下的通式(1)化合物，其中A表示甲基、乙基、正或异丙基，
R1、R2、R3和R4为相同或不同的，各自独立地表示为氢、卤素、氰基或硝基，或表示为各自任意地被1至5个卤原子取代并各自具有1至6个碳原子的烷基、烷氧基、烷硫基、烷亚磺酰基或烷基磺酰基，
Z1、Z2、Z3和Z4为相同或不同的，各自独立地表示为氢、具有1至4个碳原子的烷基或羟烷基，或具有1至4个碳原子和1至5个相同或不同卤原子的卤烷基，或
Z1与Z2或Z1与Z3或Z1与Z4与连接它们的相应碳原子一起形成具有5、6或7个碳原子脂族环。
特别优选的是制备如下通式(Ⅰ)的化合物，其中A表示甲基或乙基R1、R2、R3和R4为相同或不同的，各自独立地表示氢、氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、乙基、正或异丙基、正、异、仲或叔丁基、甲氧基、乙氧基、正或异丙氧基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲基磺酰基或乙基磺酰基、三氟甲基、三氟乙基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟氯甲氧基、三氟乙氧基、二氟甲硫基、二氟氯甲硫基、三氟甲硫基、三氟甲亚磺酰基或三氟甲磺酰基，和Z1、Z2、Z3和Z4为相同或不同的，各自独立地表示氢、甲基、乙基、正或异丙基、正、异、仲或叔丁基、羟甲基、三氟甲基或三氟乙基，或Z1与Z2或Z1与Z3或Z1与Z4与连接它们的相应碳原子一起形成具有5、6或7个碳原子脂族环。
在实施本发明方法a)中所需的作为起始物质的O-羟乙基-O＇-甲基苯并呋喃二酮二肟通常为通式(Ⅱ)中定义的。在该通式(Ⅱ)中，A、R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4优选或特别优选的含义，具有与上述按照本发明制备的通式(Ⅰ)的化合物中的A、R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4优选或特别优选的含义。
通式(Ⅱ)的化合物以前未公开过，作为新化合物它们也构成本发明主题的一部分。
通式(Ⅱ)的O-羟乙基-O′-甲基苯并呋喃二酮二肟通过如下方法d-g)之一获得，
所述方法d)为如下通式(Ⅶ)的O-羟乙基-苯并呋喃二酮单肟与通式(Ⅳ)的烷氧基胺或其酸加成配合物，若合适在稀释剂和若合适在酸受体存在下反应，所述通式(Ⅶ)为
其中R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4为前面定义的，所述方法e)为如下通式(Ⅷ)的O-烷基苯并呋喃二酮二肟与如下通式(Ⅸ)的乙烷衍生物，若合适在稀释剂存在下和若合适在碱存在下反应，所述通式(Ⅷ)为
其中A、R1、R2、R3和R4各自为前面定义的，所述通式(Ⅸ)为
其中
Y1表示卤素、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基或烷酰氧基，和
G表示氢，或
Y1和G通过单键相互连接，其中
Y1表示氧和
G表示
或
Y1和G一起表示单键，和
Z1、Z2、Z3和Z4各自为前面定义的，
所述方法f)为通式(Ⅹ)的O-羟乙基苯并呋喃二酮二肟与通式(Ⅵ)的烷基化试剂，若合适在稀释剂存在下和若合适在碱存在下反应，所述通式(Ⅹ)为：
其中
R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4各自为前面定义的，
所述方法m)为如下通式(ⅩⅢ)的O-氧乙基-O＇-甲基苯并呋喃二酮二肟与水或醇，若合适在稀释剂和若合适在碱存在下反应，所述通式(ⅩⅢ)为
其中
A、R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4各自为前面定义的，
E表示酰基或酮缩醇保护基团。
在实施本发明方法d)中所需的作为起始物质的O-羟乙基-苯并呋喃二酮单肟通常为通式(Ⅶ)中定义的。在该通式(Ⅶ)中，R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4优选或特别优选的含义，具有与上述可按照本发明制备的通式(Ⅰ)的化合物中R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4是优选或特别优选的含义。
通式(Ⅶ)的起始物质以前未公开，作为新化合物它们也构成本发明主题。
通式(Ⅶ)的O-羟乙基-苯并呋喃二酮单肟通过如下方法g-n)之一获得，
所述方法g)为如下通式(Ⅺ)的苯并呋喃二酮单肟与通式(Ⅸ)的乙烷衍生物，若合适在稀释剂和若合适在碱存在下反应，所述通式(Ⅺ)为
其中R1、R2、R3、R4各自为前面定义的，
所述方法n)为如下通式(ⅪⅤ)的O-氧乙基苯并呋喃二酮单肟，若合适在稀释剂存在下和若合适在酸或碱存在下，与水或醇反应，所述通式(ⅪⅤ)为
其中E、R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4各自为前面定义的。
在实施本发明方法g)中所需的作为起始物质的苯并呋喃二酮单肟通常为通式(Ⅺ)中定义的。在该通式(Ⅺ)中，R1、R2、R3和R4优选或特别优选的含义，具有与上述可按照本发明制备的通式(Ⅰ)的化合物中R1、R2、R3和R4是优选或特别优选的含义。
通式(Ⅺ)的苯并呋喃二酮单肟是已知的并可通过已知方法制备(参见Beilstein,E(Ⅱ)17,462；Mameli,G.56,768；Chem.Ber.35(1902),1640-1646；Proc.Indian Acad.Sect.A(1976)83A(6),238-242)。
在实施本发明方法n)中所需的作为起始物质的O-氧乙基苯并呋喃二酮单肟通常为通式(ⅪⅤ)中定义的。在该通式(ⅪⅤ)中，R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4优选或特别优选的含义，具有与上述可按照本发明制备的通式(Ⅰ)的化合物中R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4是优选或特别优选的含义。E优选或特别优选的含义，具有下述与描述本发明的通式(ⅩⅢ)的化合物中的E为优选或特别优选的含义。
通式(ⅩⅣ)的起始物质以前未公开过，作为新化合物它们也构成本发明主题的一部分。
通式(ⅪⅤ)的O-氧乙基-苯并呋喃二酮单肟通过如下方法o)获得，
所述方法o)为通式(Ⅺ)的苯并呋喃二酮单肟与如下通式(ⅩⅤ)的乙醇衍生物，若合适在稀释剂和若合适在酸受体存在下反应，所述通式(ⅩⅤ)为
其中E、Z1、Z2、Z3和Z4各自为前面定义的，
Y2表示卤素、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基或烷酰氧基。
在实施本发明方法o)时所需的作为起始物质的通式(Ⅺ)的苯并呋喃二酮单肟已在描述本发明方法g)时进行了描述。
在实施本发明方法e)中所需的作为起始物质的O-烷基苯并呋喃二酮二肟通常为通式(Ⅷ)中定义的。在该通式(Ⅷ)中，R1、R2、R3、R4优选或特别优选的含义，具有与上述可按照本发明制备的通式(Ⅰ)的化合物中R1、R2、R3、R4是优选或特别优选的含义。
通式(Ⅷ)的起始物质以前未公开过，作为新化合物它们也构成本发明主题的一部分。
通式(Ⅷ)的O-羟乙基-苯并呋喃二酮单肟通过如下方法h)或p)获得，
所述方法h)为通式(Ⅺ)的苯并呋喃二酮单肟与通式(Ⅳ)的烷氧基胺，若合适在稀释剂存在下和若合适在酸接受体存在下反应，
所述方法p)如下通式(Ⅻ)的苯并呋喃二酮二肟与通式(Ⅵ)的烷基化试剂若合适在稀释剂和若合适在碱存在下反应，所述通式(Ⅻ)为：
其中，R1、R2、R3和R4各自为前面定义的。
在实施本发明方法h)时所需的作为起始物质的通式(Ⅺ)的苯并呋喃二酮单肟已在描述本发明方法g)时进行了描述。
在实施本发明方法p)中所需的作为起始物质的苯并呋喃二酮二肟通常为通式(Ⅻ)中定义的。在该通式(Ⅻ)中，R1、R2、R3、R4优选或特别优选的含义，具有与上述可按照本发明制备的通式(Ⅰ)的化合物中R1、R2、R3、R4是优选或特别优选的含义。
通式(Ⅻ)的苯并呋喃二酮二肟(Ⅻ)是已知的并可通过已知方法制备(参见，Chem.Ber.42(1909),202)。
在实施本发明方法f)中所需的作为起始物质的O-羟乙基-苯并呋喃二酮二肟通常为通式(Ⅹ)中定义的。在该通式(Ⅹ)中，R1、R2、R3、R4优选或特别优选的含义，具有与上述可按照本发明制备的通式(Ⅰ)的化合物中R1、R2、R3、R4是优选或特别优选的含义。
通式(Ⅹ)的起始物质以前未公开过，作为新化合物它们也构成本发明主题的一部分。
通式(Ⅹ)的O-羟乙基-苯并呋喃二酮二肟通过如下方法i)或q)获得，
所述方法i)为通式(Ⅶ)的O-羟乙基-苯并呋喃二酮单肟与羟胺或其酸加成配合物，若合适在稀释剂和若合适在酸接受体存在下反应，
所述方法q)如下通式(ⅩⅥ)的O-氧乙基苯并呋喃二酮二肟与水或醇，若合适在稀释剂和若合适在酸或碱存在下反应，所述通式(ⅩⅥ)为：
其中E、R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4各自为前面定义的。
在实施本发明方法i)时所需的作为起始物质的通式(Ⅶ)的O-羟乙基苯并呋喃二酮单肟已在描述本发明方法d)时进行了描述。
在实施本发明方法q)中所需的作为起始物质的O-羟乙基苯并呋喃二酮单肟通常为通式(ⅩⅥ)中定义的。在该通式(ⅩⅥ)中R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4优选或特别优选的含义，具有与上述可按照本发明制备的通式(Ⅰ)的化合物中R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4是优选或特别优选的含义。E优选或特别优选的含义，具有与所述可按照本发明制备的通式(ⅩⅢ)的化合物中E是优选或特别优选的含义。
通式(ⅩⅥ)的起始物质以前未公开过，作为新化合物它们也构成本发明主题的一部分。
通式(ⅩⅥ)的O-羟乙基-苯并呋喃二酮二肟通过如下方法r)或q)获得，
所述方法r)为通式(ⅩⅣ)的O-羟乙基-苯并呋喃二酮单肟与羟胺或其酸加成配合物若合适在稀释剂和若合适在酸接受体存在下反应。
在实施本发明方法r)时所需的作为起始物质的通式(ⅩⅣ)的O-羟乙基苯并呋喃二酮单肟已在描述本发明方法n)时进行了描述。
在实施本发明方法m)中所需的作为起始物质的通式(ⅩⅢ)的O-羟乙基-O＇-甲基-苯并呋喃二酮二肟通常为通式(Ⅲ)中定义的。在该通式(ⅩⅢ)中A、R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4优选或特别优选的含义，具有与上述可按照本发明制备的通式(Ⅰ)的化合物中，A、R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4是优选或特别优选的含义。E表示酰基，优选甲酰基、乙酰基或苯甲酰基，或酮缩醇保护基团，优选2-四氢吡喃基、1-甲氧基-1-乙基、1-乙氧基-1-乙基、甲氧基甲基或乙氧基甲基。
通式(ⅩⅢ)的起始物质以前未公开过，作为新化合物它们也构成本发明主题的一部分。
通式(ⅩⅢ)的O-羟乙基-O′-甲基苯并呋喃二酮二肟通过如下方法s-u)之-获得，
所述方法s)为通式(ⅩⅣ)的O-氧乙基-O′-甲基苯并呋喃二酮二肟与通式(Ⅳ)的烷氧基胺或其酸加成配合物若合适在稀释剂和若合适在酸接受体存在下反应，
所述方法t)为通式(ⅩⅥ)的O-氧乙基-苯并呋喃二酮二肟与通式(Ⅵ)的烷基试剂若合适在稀释剂和若合适在碱存在下反应，
所述方法u)为通式(Ⅷ)的O-烷基-苯并呋喃二肟与通式(ⅩⅤ)的乙醇衍生物若合适在稀释剂和若合适在酸接受体存在下反应。
在实施本发明方法s)时所需的作为起始物质的通式(ⅪⅤ)的O-氧乙基苯并呋喃二酮单肟已在描述本发明方法n)时进行了描述。
在实施本发明方法t)时所需的作为起始物质的通式(ⅩⅥ)的O-氧乙基苯并呋喃二酮二肟已在描述本发明方法q)时进行了描述。
在实施本发明方法u)时所需的作为起始物质的通式(Ⅷ)的O-烷基-苯并呋喃二酮二肟已在描述本发明方法e)时进行了描述。
在实施本发明方法b)中所需的作为起始物质的通式(Ⅲ)的O羟基苯甲酰基二噁嗪通常为通式(Ⅲ)中定义的。在该通式(Ⅲ)中，R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4优选或特别优选的含义，具有与上述可按照本发明制备的通式(Ⅰ)的化合物中R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4是优选或特别优选的含义。
通式(Ⅲ)的起始物质以前未公开过，作为新化合物它们也构成本发明主题的一部分。
通式(Ⅲ)的羟基苯甲酰基二噁嗪通过如下方法k)获得，
所述方法k)为通式(Ⅶ)的O-羟乙基-苯并呋喃二酮单肟若合适在稀释剂和若合适在酸或碱存在下反应。
在实施本发明方法k)时所需的作为起始物质的通式(Ⅶ)的O-羟乙基-苯并呋喃二酮单肟已在描述本发明方法d)时进行了描述。
在实施本发明方法c)中所需的作为起始物质的羟苯基-羟亚氨基甲基-二噁嗪通常为通式(Ⅴ)中定义的。在该通式(Ⅴ)中，R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4优选或特别优选的含义，具有与上述可按照本发明制备的通式(Ⅰ)的化合物中R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4是优选或特别优选的含义。
通式(Ⅴ)的起始物质以前未公开过，作为新化合物它们也构成本发明主题的一部分。
通式(Ⅴ)的羟苯基-羟亚氨基甲基-二噁嗪通过如下方法1)获得，
所述方法1)为通式(Ⅲ)的羟基苯甲酰基二噁嗪与羟胺或其酸加成配合物，若合适在稀释剂和若合适在酸接受体存在下反应，
所述方法v)为通式(Ⅹ)的O-羟乙基-苯并呋喃二酮二肟若合适在稀释剂和若合适在酸或碱存在下重排。
在实施本发明方法1)时所需的作为起始物质的通式(Ⅲ)的羟基苯甲酰基二噁嗪已在描述本发明方法b)时进行了描述。
在实施本发明方法v)时所需的作为起始物质的通式(Ⅹ)的O-羟乙基苯并呋喃二酮二肟已在描述本发明方法f)时进行了描述。
在实施本发明方法b)、d)、h)和s)中所需的作为起始物质的烷氧基胺按一般方式定义于通式(Ⅳ)中。在通式(Ⅳ)中，A优选或特别优选的含义，已在描述本发明制备式(Ⅰ)的化合物中作为优选或特别优选的A时加以提及。通式(Ⅳ)的烷氧基胺的优选酸加成配合物是其盐酸盐、硫酸盐和硫酸氢盐。
通式(Ⅳ)的烷氧基胺和其酸加成配合物是用于合成的已知化学试剂。
在实施本发明方法c)、f)、p)和t)中所需的作为起始物质的烷基化试剂按一般方式定义于通式(Ⅵ)中。在通式(Ⅵ)中，A优选或特别优选的含义已在描述可按本发明制备的通式(Ⅰ)的化合物中作为优选或特别优选的A时提及。X代表卤素，优选氯、溴或碘，烷基磺酰氧基优选甲基磺酰氧基，烷氧基磺酰氧基，优选甲氧基磺酰氧基，或芳基磺酰氧基，优选4-甲苯基磺酰氧基。
通式(Ⅵ)的烷基化试剂是用于合成的已知化学试剂。
在实施本发明方法e)和g)中所需的作为起始物质的乙烷衍生物按一般方式定义于通式(Ⅸ)中。在通式(Ⅸ)中，Z1、Z2、Z3和Z4优选或特别优选的含义，具有与上述可按照本发明制备的通式(Ⅰ)的化合物中Z1、Z2、Z3和Z4是优选或特别优选的含义。Y1表示卤素，优选氯、溴或碘，烷基磺酰氧基，优选甲基磺酰氧基，芳基磺酰氧基，优选4-甲苯基磺酰氧基，或烷酰氧基，优选乙酰氧基。G表示氢或通过单键与Y1连接，Y1为氧和G为羰基，或G与Y1一起表示单键。
通式(Ⅸ)的乙烷衍生物是用于合成的已知化学试剂。
在实施方法i)、l)和r)时进一步需要作为起始物质的羟胺，或其酸加成配合物，优选其盐酸化物、硫酸盐和硫酸氢盐，是用于合成的已知化学试剂。
在实施本发明方法o)和u)中进一步需要作为起始物质的乙烷衍生物按一般方式定义于通式(ⅩⅤ)中。在通式(ⅩⅤ)中，Z1、Z2、Z3和Z4优选或特别优选的含义，具有与上述可按照本发明制备的通式(Ⅰ)的化合物中Z1、Z2、Z3和Z4是优选或特别优选的含义。E优选或特别优选具有与描述通式(ⅩⅢ)的化合物时E是优选或特别优选的含义。Y2表示卤素，优选氯、溴或碘，烷基磺酰氧基，优选甲基磺酰氧基，芳基磺酰氧基，优选4-甲苯基磺酰氧基，或链烷酰氧基，优选乙酰氧基。
通式(ⅩⅤ)的乙醇衍生物是已知的并可通过已知方法制备(例如参见Newkome,George R；Marston,Charles R.，有机化学杂志。50,22,1985,4238-4245；Henry,Chem.Ber.,7<1874>,70)。
若在酸存在下进行本发明的方法a)、k)和v)，则合适的稀释剂为所有惰性有机溶剂。这些溶剂优选包括脂族、环脂族或芳烃，如石油醚、己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯，二甲苯或十氢化萘；卤代烃，如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或三氯乙烷；醚，如乙醚、二异丙基醚、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；酯，如乙酸甲酯或乙酸乙酯，或砜如四氢噻吩砜，以及所述稀释剂的混合物。特别优选的稀释剂是醚类，如乙醚、1,2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；和芳烃如苯、甲苯或二甲苯。
若在碱存在下进行本发明的方法a)、k)和v)，则合适的稀释剂为水和所有有机溶剂。这些溶剂优选包括脂族、环脂族或芳烃，如石油醚、己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯，二甲苯或十氢化萘；卤代烃，如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或三氯乙烷；醚，如乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二噁烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；腈，如乙腈、丙腈、正或异丁腈或苄腈；酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-N-甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酸三酰胺；酯，如乙酸甲酯或乙酸乙酯；亚砜如二甲基亚砜，砜如四氢噻吩砜；醇如甲醇、乙醇、正或异丙醇、正、异、仲或叔丁醇、乙二醇、丙烷-1,2-二醇、乙氧基乙醇、甲氧基乙醇、二甘醇单甲基醚、二甘醇单乙醚，和其与水的混合物。优选的稀释剂是水，醇如甲醇、乙醇、正或异丙醇、正、异、仲或叔丁醇、乙二醇、丙烷-1,2-二醇、乙氧基乙醇、甲氧基乙醇、二甘醇单甲基醚、二甘醇单乙醚，和其与水的混合物；在此情况下特别优选的稀释剂是水或醇，如甲醇、乙醇、正或异丙醇、正-、异-、仲-或叔丁醇、乙二醇、丙烷-1,2-二醇、乙氧基乙醇、甲氧基乙醇、二甘醇单甲基醚、二甘醇单乙醚，和其与水的混合物。
在实施本发明的方法b)、d)、h)、i)、l)、r)和s)时的合适溶剂是所有惰性有机溶剂。这些溶剂优选包括芳族烃如苯、甲苯、二甲苯；卤代烃如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或三氯乙烷；醚，如乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二噁烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；酰胺如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲酰基苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酸三酰胺；有机酸，如乙酸；酯，如乙酸甲酯或乙酸乙酯；亚砜如二甲亚砜，砜如四氢噻吩砜；醇如甲醇、乙醇、正或异丙醇、正、异、仲或叔丁醇、乙二醇、丙烷-1,2-二醇、乙氧基乙醇、甲氧基乙醇、二甘醇单甲基醚、二甘醇单乙醚、其与水的混合物或纯水。特别优选的稀释剂是酰胺如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲酰基苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酸三酰胺；醇如甲醇、乙醇、正或异丙醇、正、异、仲或叔丁醇、乙二醇、丙烷-1,2-二醇、乙氧基乙醇、甲氧基乙醇、二甘醇单甲基醚、二甘醇单乙醚，酸如乙酸，其与水的化合物或纯水。另一特别优选的是两相混合物，如水/甲苯。
在实施本发明的方法c)、e)、f)、g)、o)、p)、t)和u)时的合适溶剂是所有惰性有机溶剂。这些溶剂优选包括脂族、环脂族或芳烃，如石油醚、己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯，二甲苯或十氢化萘；卤代烃，如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或三氯乙烷；醚，如乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二噁烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；酮如丙酮、丁酮、甲基异丁基酮或环己酮；腈如乙腈、丙腈、正或异丁腈或苄腈；酰胺如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-N-甲酰基苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酸三酰胺；酯，如乙酸甲酯或乙酸乙酯；亚砜如二甲亚砜，砜如四氢噻吩砜；醇如甲醇、乙醇、正或异丙醇、正、异、仲或叔丁醇、乙二醇、丙烷-1,2-二醇、乙氧基乙醇、甲氧基乙醇、二甘醇单甲基醚、二甘醇单乙醚、其与水的混合物或纯水。特别优选的稀释剂是酮，如丙酮、丁酮、甲基异丁基酮或环己酮；腈，如乙腈、丙腈、正或异丁腈或苄腈；酰胺如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲酰基苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酸三酰胺；醇如甲醇、乙醇、正或异丙醇、正、异、仲或叔丁醇、乙二醇、丙烷-1,2-二醇、乙氧基乙醇、甲氧基乙醇、二甘醇单甲基醚、二甘醇单乙醚。另一特别优选的是两相混合物，如水/甲苯。
在实施本发明方法m)、n)和q)中合适的稀释剂是水和所有有机溶剂。这些溶剂包括醚，如乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二噁烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；酮，如丙酮、丁酮、甲基异丁基酮或环己酮；腈，如乙腈、丙腈、正或异丁腈或苄腈；酰胺如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-N-甲酰基苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酸三酰胺；酯，如乙酸甲酯或乙酸乙酯；亚砜如二甲亚砜，砜如四氢噻吩砜；醇如甲醇、乙醇、正或异丙醇、正、异、仲或叔丁醇、乙二醇、丙烷-1,2-二醇、乙氧基乙醇、甲氧基乙醇、二甘醇单甲基醚、二甘醇单乙醚、其与水的混合物或纯水。
本发明方法a)、k)和v)若合适在酸或碱存在下进行。合适的酸包括所有无机或有机质子酸和路易斯酸，以及所有聚合酸。这些酸包括(例如)盐酸、氢溴酸、硫酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、甲苯磺酸、三氟化硼(以乙醚化物形式)、三溴化硼、三氯化铝、卤化锌、氯化铁(Ⅲ)、五氯化锑、酸性离子交换剂、酸粘土和酸性硅胶。优选盐酸或氢溴酸。合适的碱包括普通的无机或有机碱。这些碱优选包括碱土金属或碱金属氢化物、氢氧化物、酰胺、烷氧基化物、乙酸盐、碳酸盐或碳酸氢盐，如氢化钠、胺钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、乙酸钠、乙酸钾、乙酸钙、乙酸铵、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠或碳酸铵，或叔胺如三甲胺、三乙胺、三丁胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二甲基苄基胺、吡啶、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、N,N-二甲基氨基吡啶、二氮杂双环辛烷(DABCO)、二氮杂双环壬烯(DBN)或二氮杂双环十一碳烯(DBU)。特别优选的碱是甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵，和叔胺如三甲胺、三乙胺、三丁胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二甲基苄基胺、吡啶、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、N,N-二甲基氨基吡啶、二氮杂双环辛烷(DABCO)、二氮杂双环壬烯(DBN)或二氮杂双环十一碳烯(DBU)。
本发明方法b)、d)、h)、i)、l)、r)和s)若合适在酸接受体存在下进行。这些酸接受体包括包括所有常见无机或有机碱。它们优选包括碱土金属或碱金属氢氧化物、烷氧基化物、乙酸盐、碳酸盐或碳酸氢盐，如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、乙酸钠、乙酸钾、乙酸钙、乙酸铵、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠或碳酸铵，和叔胺如三甲胺、三乙胺、三丁胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二甲基苄基胺、吡啶、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、N,N-二甲基氨基吡啶、二氮杂双环辛烷(DABCO)、二氮杂双环壬烯(DBN)和二氮杂双环十一碳烯(DBU)。
本发明方法c)、e)、f)、g)、o)、p)、t)和u)若合适在合适的酸接受体存在下进行。这些酸接受体包括所有常见无机或有机碱。它们优选包括碱土金属或碱金属氢化物、氢氧化物、胺化物、烷氧基化物、碳酸盐或碳酸氢盐，如氢化钠、胺基钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾或碳酸氢钠，和叔胺如三甲胺、三乙胺、三丁胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二甲基苄基胺、吡啶、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、N,N-二甲基氨基吡啶、二氮杂双环辛烷(DABCO)、二氮杂双环壬烯(DBN)和二氮杂双环十一碳烯(DBU)。
在实施本发明方法a)、k)和v)中，反应温度可在相对宽范围内变化，反应通常在温度-20℃至100℃，优选-10℃至80℃下进行。
在实施本发明方法b)、d)、h)、i)、l)、r)和s)中，反应温度可在相对宽范围内变化。反应通常在温度0℃至200℃，优选20℃至150℃下进行。
在实施本发明方法c)、e)、f)、g)、o)、p)、t)和u)中，反应温度可在相对宽范围内变化。反应通常在温度-20℃至100℃，优选0℃至80℃下进行。
本发明方法a)至v)通常在大气压下进行。然而，还可以在高压或减压下(通常0.1bar至10bar)进行。
在优选的方法变化(A)中，首先将通式(ⅩⅠ)的苯并呋喃二酮单肟通过与通式(Ⅸ)的乙烷衍生物反应，转化为通式(Ⅶ)的O-羟乙基-苯并呋喃二酮单肟，如方法g)中所述。然后在不进一步纯化下，将其与通式(Ⅳ)的烷氧基胺或其酸加成配合物若合适在缓冲体系如乙酸钠/乙酸中如方法d)所述进行反应，得到通式(Ⅱ)的O-羟乙基-O′-甲基苯并呋喃二酮二肟，该物在不进一步纯化下通过方法a)用酸或碱处理，得到所要的3-(1-羟苯基-1-烷氧基亚氨基甲基)二噁嗪。
在另一优选的方法变化的(B)中，首先将通式(Ⅺ)的苯并呋喃二酮单肟通过与通式(Ⅸ)的乙烷衍生物反应，转化为通式(Ⅶ)的O-羟乙基-苯并呋喃二酮单肟，如方法g)中所述。经用酸或碱处理后，制得通式(Ⅲ)的羟基苯甲酰基二噁嗪，然后将其与通式(Ⅳ)的烷氧基胺或其酸加成配合物反应，得到所需的通式(Ⅰ)的3-(1-羟苯基-1-烷氧基亚氨基甲基)二噁嗪。
在第三种方法变化的(C)中，首先将通式(Ⅺ)的苯并呋喃二酮单肟通过与通式(Ⅳ)的烷氧基胺或其酸加成配合物反应转化为通式(Ⅷ)的O-烷基-苯并呋喃二酮二肟。然后将其与通式(Ⅸ)的乙烷衍生物反应，得到通式(Ⅱ)的O-羟乙基-O′-甲基苯并呋喃二酮二肟，将该物用酸或碱处理，得到所要的通式(Ⅰ)的3-(1-羟苯基-1-烷氧基亚氨基甲基)二噁嗪。
令人吃惊的是，本发明的方法，特别是当结合时，得到高收率的高纯度产品。例如Chem.Ber.1902,1640公开了通式(Ⅺ)的苯并呋喃二酮单肟通过用酸或碱处理，裂解得到水杨酸衍生物或羟苯基二羟乙酸衍生物。因此预见不到可在无任何明显副反应下在包括仅三步的反应制备3-(1-羟苯基-1-烷氧基亚氨基甲基)二噁嗪。
本发明方法具有很多优点。例如，可制备高收率和高纯度的大量3-(1-羟苯基-1-烷氧基亚氨基甲基)二噁嗪。另一优点是可按简单方式甚至以主要量获得所需的作为起始物质的苯并呋喃二酮单肟(Beilstein,E(Ⅱ)17,462；Mameli,G.56,768)。
方法和制备实施例：
实施例1
方法(A)
步骤1
化合物(Ⅶ-1)
方法g)
将11.8g(0.0725mol)苯并呋喃-2,3-二酮-2-肟(Ⅺ-1)(Stoermer,Kahlert,B.35,1644)溶于75ml二甲基甲酰胺中。在冷却下，每次少量加入3g(0.075mol)浓度60％的氢化钠(矿物油悬浮物)，并在温度25℃下连续搅拌约1小时直至停止形成气体为止。然后将该混合物冷却至0℃，在此温度下滴加入9.3g(0.0744mol)2-溴乙醇，并在25℃下再连续搅拌24小时。将该反应混合物倒入水中并将所得混合物用乙酸乙酯萃取，将有机相在硫酸钠上干燥并在减压下蒸除溶剂。将残余物用150ml甲苯和100ml环己烷的混合物重结晶。得到11.5g(理论的64％)苯并呋喃-2,3-二酮2[O-(2-羟乙基)-肟](Ⅶ-1)(通过HPLC分析，其含量为83.5％)。用甲苯重结晶的样品具有的熔点为110-111℃。
步骤2
化合物(Ⅱ-1)
方法d)
将11.5g粗品苯并呋喃-2,3-二酮2[O-(2-羟乙基)-肟](Ⅶ-1)和5.15g(0.0616mol)O-甲基羟胺盐酸化物溶于60ml二甲基甲酰胺中并在80℃下搅拌30分钟。将该反应混合物倒入水中并将所得混合物用乙酸乙酯萃取，将有机相用硫酸钠干燥并在减压下蒸除溶剂。得到14.1g油，它含有40.5％苯并呋喃-2,3-二酮2[O-(2-羟乙基)-肟]3-(O-甲基-肟)(Ⅱ-1)和14％(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)-(2-羟苯基)-甲酮O-甲基-肟。
步骤3
化合物(1)
方法a)
将14.1g来自方法A步骤2的含化合物(Ⅱ-1)和(1)的油在0℃下溶于已预先用氯化氢气体饱和的200ml乙醚中。将此混合物在不进一步冷却下搅拌30分钟，然后倒入冷却至0℃的碳酸氢钠溶液中。分离出有机相并将水相用乙醚反复萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将该残余物与叔丁基甲基醚一起搅拌，此时产品结晶。得到5.4g(收率为理论的28％，按苯并呋喃-2,3-二酮2-肟计)(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)-(2-羟苯基)-甲酮O-甲基-肟晶体(通过HPLC分析，含量为88.8％)
1H NMR谱(CDCl3/TMS):δ=4.10(3H)；4.19/4.20/4.21/4.22(2H)；4.47/4.48/4.49/4.50(2H)；6.26(1H)；6.95-7.0(2H)；7.21/7.23(1H)；7.31-7.36(2H)ppm。
实施例2
方法B
步骤1
化合物(Ⅶ-1)
该步骤已在方法变化(A)的步骤1中作为方法g)进行了描述。
步骤2
化合物(Ⅲ-1):
方法k)
在20℃下，将干燥的氯化氢通入19g(0.0917mol)苯并呋喃-2,3-二酮2[O-(2-羟乙基)-肟](Ⅶ-1)和439ml乙醚的混合物中，此时混合物温热至35℃。7小时后，将该混合物从未溶解的物质中滗出并在减压下蒸除溶剂。将残余物倒入乙酸乙酯中，先用50ml水洗涤，然后用20ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。分离出有机相，并将其在硫酸钠上干燥，然后在减压下蒸除溶剂。得到17g粗产品。将该产品用二氯甲烷作为洗脱溶剂在硅胶上色谱纯化。得到10g(收率为理论的51.9％，按化合物(Ⅶ-1)计)(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)-(2-羟苯基)-甲酮(Ⅲ-1)，通过HPLC分析，其纯度为98.7％。
1H NMR谱(CDCl3,TMS):δ=4.28/4.29/4.30/4.31(2H)；4.55/4.56/4.57/4.58(2H)；6.90/6.92/6.93/6.95/6.99/7.02(2H)；7.50/7.51/7.53/7.54/7.55/7.56(1H)；8.27/8.29/8.30(1H)；11.52(1H)ppm.
步骤3
化合物(1)
方法b)
将在22ml二甲基甲酰胺中的4.4g(0.021mol)(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)-(2-羟苯基)-甲酮(Ⅲ-1)和1.87g(0.022mol)O-甲基羟基胺盐酸盐加热至100℃，加热2小时。将该反应混合物倒入水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取，将有机相用硫酸钠干燥并在减压下蒸除溶剂。得到5.7g包含17.5％E异构体和38％Z异构体(通过HPLC分析)的粗品(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)-(2-羟苯基)-甲酮O-甲基-肟。将该粗产品用石油醚/叔丁基甲基醚(1∶1)混合物作为洗脱溶剂在硅胶色谱上纯化。得到1.55gZ-(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)-(2-羟苯基)-甲酮O-甲基-肟，其纯度为91.5％(HPLC)=理论的28.27％。
1H NMR谱(CDCl3/TMS):δ=4.08(3H)；4.30/4.32/4.33(2H)；4.53/4.54/4.55(2H)；6.89/6.92/6.94/6.98/7.01(2H)；7.28/7.31/7.33/7.34/7.35/7.37(2H)；10.11(1H)ppm。
同时，得到0.9g E-(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)-(2-羟苯基)-甲酮O-甲基-肟，其纯度为93.7％(HPLC)=理论的16.8％。
1H NMR谱(CDCl3/TMS):δ=4.09(3H)；4.18/4.19/4.20/4.21(2H)；4.47/4.48/4.50(2H)；6.28(1H:OH)；6.94/6.95/6.97(2H)；7.20-7.36(2H)ppm。
实施例3
方法C
步骤1
化合物(Ⅷ-1)
方法h)
将在20ml二甲基甲酰胺中的3.26g(0.02mol)苯并呋喃-2,3-二酮2-肟(Ⅺ-Ⅰ)和3.36g(0.04mol)O-甲基羟基胺盐酸盐在20℃下搅拌20分钟，然后在80℃下搅拌45分钟。将该反应混合物倒入碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯的混合物中。分离出有机相，并将其用硫酸钠干燥，然后在减压下蒸除溶剂。将残余物用乙醚萃取，得到含70.7％立体异构体A和8.5％立体异构体B(通过HPLC分析)的1.4g苯并呋喃-2,3-二酮-3(O-甲基肟)-2-肟(Ⅷ-1)。
1H NMR谱(CDCl3/TMS):δ=4.09(3H，异构体B)；4.11(3H，异构体A)；7.21/7.35(1H)；7.51-7.65(1H，异构体A和2H，异构体B)；8.02/8.04/8.05(1H，异构体A)；11.35(1H，异构体A)；11.74(1H，异构体B)ppm。
步骤2
化合物(Ⅱ-1)
方法e)
将4.49g(0.023mol)苯并呋喃-2,3-二酮3-(O-甲基肟)2-肟(Ⅷ-1)溶于25ml二甲基甲酰胺中。将1g(0.025mol)浓度60％氢化钠加入该溶液中，然后将该溶液在室温下搅拌1小时。加入3.1g(0.0248mol)2-溴乙醇，并将该混合物在25℃下搅拌12小时。加入0.5g甲醇钠后和1.22g 2-溴乙烷后，将该混合物在室温下搅拌2小时，再加入0.5g甲醇钠和1.22g 2-溴乙醇，并将该混合物在室温下搅拌再搅拌2小时。将该反应混合物倒入水中，并将所得混合物用乙酸乙酯萃取，将有机相用20ml 2N氢氧化钠水溶液洗涤3次。在减压下蒸除溶剂并将残余物在硅胶色谱上用乙醚/石油醚(1∶1)洗脱溶剂进行纯化。将洗脱液在减压下蒸发，得到2.26g(理论的39.6％)苯并呋喃-2,3-二酮2-[O-(2-羟乙基)-肟]3-(O-甲基肟)(Ⅱ-Ⅰ)，通过HPLC分析，它含有84.29％的立体异构体A和12.58％的立体异构体B。
1H NMR谱(CDCl3/TMS):δ=3.95-4.03(2H)；4.20(3H，异构体B)；4.21(3H，异构件A)；4.37-4.40(2H)；7.14-7.21(2H)；7.40-7.49(1H)；7.63/7.64/7.66(1H，异构体B)；8.04/8.06/8.07(1H，异构体B)。
步骤3
化合物(1)
方法a)
将2g通过方法e)制备的苯并呋喃-2,3-二酮2-[O-(2-羟乙基)-肟]3-(O-甲基肟)(Ⅱ-Ⅰ)(通过HPLC分析含量96.88％,0.0082mol)在0℃下溶于已预先用氯化氢气体饱和的50ml乙醚中。将此混合物在不进一步冷却下搅拌30分钟，然后在减压下蒸除溶剂，并将残余物再次倒入乙醚中。一些产品结晶出来，并将其滤出。将母液在减压下浓缩，并将残余物在0℃下溶于氯化氢气体饱和的25ml乙醚中。将此溶液在不进一步冷却下搅拌30分钟，然后在减压下蒸除溶剂，并将残余物再次用乙醚处理。再有一部分产品结晶出来，同样将其滤出。最后得到总量为1.37g(理论的69％)(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)-(2-羟苯基)-甲酮O-甲基-肟晶体(Ⅰ)(通过HPLC分析，含量为97.59％)
1H NMR谱(CDCl3/TMS):δ=4.09(3H):4.18/4.19/4.20/4.21(2H)；4.47/4.48/4.50(2H)；6.94/6.95/6.97(2H)；7.20-7.36(2H)ppm
实施例4
方法(D)
步骤1
化合物(ⅩⅣ-1)
方法o)
将在5ml N-甲基-二吡咯烷酮中的1.63g(0.01mol)苯并呋喃-2,3-二酮2-肟(Ⅺ-1)和1.14g(0.0108mol)碳酸钠在20℃下搅拌20分钟。加入1.7g(0.0102mol)乙酸2-溴乙酯后，在70℃下继续搅拌2小时。将该混合物倒入30ml水中，并过滤出产品。将该产品干燥后得到1.57g(理论的63％)2-(3-氧代-3H-苯并呋喃-2亚基氨基氧基)-乙酸乙酯(ⅪⅤ-1)。。
1H NMR谱(CDCl3/TMS):δ=2.11(3H)；4.43/4.44/4.45/4.46/4.47(2H)；4.52/4.54/4.55/4.57(2H)；7.28/7.30/7.33(2H)；7.72/7.74/7.76/7.78/7.80(2H)ppm.
步骤2
化合物(ⅩⅢ-1)
方法s)
将10g(0.04mol)2-(3-氧代-3H-苯并呋喃-2-亚基氨基氧基)-乙酸乙酯(ⅪⅤ-1)和4.18g(0.05mol)O-甲基羟胺盐酸盐溶于40mlN-甲基-2-吡咯烷酮中，并在80℃下搅拌1小时。将该反应混合物倒入水中，并将所得混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相在硫酸钠上干燥并在减压下蒸除溶剂，得到10.6g粗产品，该粗产品经在硅胶色谱上用叔丁基甲基醚/石油醚(1∶1)洗脱溶剂进行纯化后，得到6.9g(理论的59.1％)的2-(3-甲氧基亚氨基-3H-苯并呋喃-2-亚基氨基氧基)-乙酸乙酯(ⅩⅢ-1)，通过HPLC分析，它含有82.15％的异构体A和13.38％的异构体B。
1H NMR谱(CDCl3/TMS):δ=2.10(3H)；4.21(3H，异构体B)；4.22(3H，异构体A)；4.41-4.48(4H)；7.15/7.17/7.20(2H)；7.44-7.50(1H)；7.63-7.66(1H，异构体B)；8.05-8.09(1H，异构体A)ppm。
步骤3
化合物(Ⅱ-1)
方法m)
将在8ml二甲基甲酰胺中的2g(0.00718mol)2-(3-甲氧基亚氨基-3H-苯并呋喃-2-亚基氨基氧基)-乙酸乙酯(ⅩⅢ-1)在20℃下用7.2ml(0.0144mol)2N氢氧化钠水溶液处理并在20℃下搅拌16小时。将该反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。将有机相在硫酸钠上干燥并在减压下蒸除溶剂，得到1.7g(理论的67.6％)苯并呋喃-2,3-二酮2-[O-(2-羟乙基)肟]3-(O-甲基肟)(Ⅱ-1)，通过HPLC分析它含有56.8％的立体异构体A和10.7％的立体异构体B。
GC/MS分析数据(分析之前，将物质用N-甲基-N-三甲基甲硅烷基三氟乙酰胺甲硅烷基化)：
立体异构体A：
保留指数=2062
M+=209,308,293,249,233,192,176,145,132,89,73,45,26.
立体异构体B：
保留指数=2000
M+=309,308,293,249,218,192,176,145,132,90,73,74。
步骤4：
化合物(1)
该步骤已在方法变化(A)的步骤3中和方法变化(C)的步骤3中作为方法a)进行了描述。
各方法的另一些实施例
实施例5
化合物(1)：
方法c)
首先将在5ml二甲基甲酰胺中的1.2g(0.0054mol)Z-(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)-(2-羟苯基)-甲酮肟(Ⅴ-1)在20℃与0.66g(0.0062mol)碳酸钠一起搅拌30分钟。然后加入0.83g(0.00658mol)硫酸二甲酯，并在20℃下继续搅拌16小时。将该反应混合物用2N盐酸调节至微酸pH并用乙酸乙酯萃取。将有机相在硫酸钠上干燥并在减压下蒸除溶剂。得到0.8g(理论的50.35％)Z-(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)-(2-羟苯基)-甲酮O-甲基-肟(1)，纯度为80.3％(HPLC)。
1H NMR谱(CDCl3/TMS):δ=4.08(3H)；4.30/4.32/4.33(2H)；4.53/4.54/4.55(2H)；6.89/6.92/6.94/6.98/7.01(2H)；7.28/7.31/7.33/7.34/7.35/7.37(2H)；10.11(1H)ppm.
实施例6
化合物(Ⅱ-1):
方法e)
将3.19g(0.0166mol)苯并呋喃-2,3-二酮3-(O-甲基肟)2-肟(Ⅷ-1)(两种异构体的混合物，A∶B=13∶86)悬浮于20ml甲醇中，并在20℃下滴加入8.3g2摩尔的甲醇钠溶液处理。混合物变均相后，在减压下蒸除甲醇，并将晶体残余物在干燥器中干燥12小时。得到3.55g苯并呋喃2,3-二酮3-(O-甲基肟)2-肟(Ⅷ-1)的钠盐。将该盐在20℃下悬浮于16ml N-甲基-2-吡咯烷酮中，并加入2.1g(0.0168mol)2-溴乙醇。将该混合物在20℃下搅拌48小时。将该反应混合物倒入水中，并将所得混合物用乙酸乙酯萃取，将有机相用20ml 2N氢氧化钠水溶液洗涤3次。在减压下蒸除溶剂并将残余物在硅胶色谱上用乙醚/石油醚(1∶1)洗脱。将洗脱液在减压下蒸发，得到2.91g(理论的73.8％)苯并呋喃-2,3-二酮2-[O-(2-羟乙基)-肟]3-(O-甲基肟)(Ⅱ-Ⅰ)，通过HPLC分析，它由88.6％的立体异构体B、7.7％的立体异构体A和3.2％的立体异构体C组成。
1H NMR谱(CDCl3/TMS):δ=3.43(1H，宽峰)；4.0-4.03(2H)；4.20(3H)；4.38-4.41(2H)；7.14-7.21(2H)；7.40/7.42/7.43/7.445(1H)；7.63/7.67/7.66(1H)Ppm.
实施例7
化合物(Ⅱ-1):
方法f)
将在5ml二甲基甲酰胺中的0.44g(0.002mol)苯并呋喃-2,3-二酮2[O-(2-羟乙基)肟]3-肟(Ⅹ-1)在20℃下与0.08g(0.002mol)60％浓度氢化钠一起搅拌20分钟。不再生成气体后，加入0.28g(0.002mol)碘甲烷并将该混合物在20℃下搅拌16小时。将该反应混合物倒入水中，并将所得混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相在硫酸钠上干燥并在减压下蒸除溶剂，得到0.5g(理论的35％)粗产品。通过HPLC分析该粗产品含有苯并呋喃-2,3-二酮2-[O-(2-羟乙基)肟]3-(O-甲基肟)(Ⅱ-1)的23％的立体异构体A和10.1％的立体异构体B。
GC/MS分析数据(分析之前，将物质用N-甲基-N-三甲基甲硅烷基三氟乙酰胺进行甲硅烷基化)：
保留指数=2053(异构体A)
M+=309,308,293,249,233,192,176,145,132,89,73,45,26.
保留指数=1997(异构体B)
M+=309,308,293,249,218,192,176,145,132,90,73,45。
此外，该粗产品含20.5％(HPLC)N-[2-(2-羟基乙氧基亚氨基)-苯并呋喃-3-亚基]-N-甲基胺N-氧化物。
GC/MS分析(甲硅烷基化的样品)
保留指数=2234
M+=310,308,233,192,175,159,132,102,73,45,26
实施例8
化合物(Ⅹ-1)：
方法i)
将在50ml N-甲基-2-吡咯烷酮中的10.1g(0.05mol)苯并呋喃-2,3-二酮2[O-(2-羟乙基)肟](Ⅶ-1)在80℃下与3.5g羟胺盐酸盐一起搅拌2小时。将该反应混合物倒入水中，并将所得混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相在硫酸钠上干燥并在减压下蒸除溶剂。将残余物在硅胶色谱上用叔丁基甲基醚/石油醚(1∶1)洗脱溶剂进行纯化。将洗脱液在减压下蒸发，得到4.2g(理论的29.6％)苯并呋喃-2,3-二酮2-[O-(2-羟乙基)-肟]3-肟，它由62.4％的异构体A和15.8％的异构体B(HPLC)组成。
1H NMR谱(CDCl3/TMS):δ=3.64-3.71(2H)；4.10-4.26(2H)；4.78-4.87(1H)；7.2-7.3(1H)；7.3-7.4(1H)；7.5-7.7(1H)；8.11-8.14(1H)；12.82(1H异构体A)；12.91(1H异构体B)ppm.
实施例9
化合物(Ⅴ-1)：
方法1)
将在20ml二甲基甲酰胺中的4.14g(0.02mol)(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)-(2-羟苯基)-甲酮(Ⅲ-1)在80℃下与2.1g(0.03mol)羟胺盐酸盐一起搅拌2小时。将该反应混合物倒入水中，并将所得混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相在硫酸钠上干燥并在减压下蒸除溶剂。得到4.7g由15％E异构体和57.5％Z异构体(HPLC)组成的粗产品。将粗产品在硅胶色谱上用乙醚/石油醚(1∶1)洗脱溶剂进行纯化。得到2.7g(理论的60.8％)(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)-(2-羟苯基)-甲酮肟(Ⅴ-1)，通过HPLC分析，其含量为93.4％。
1H NMR谱(DMSO-d6/TMS):δ=4.19/4.20/4.21(2H)；4.45/4.46/4.47(2H)；6.89-6.92(2H)；7.22-7.32(1H)；7.33-7.40(1H)；10.30(1H)；12.16(1H)ppm.
实施例10
化合物(Ⅶ-1)
方法n)
将2.07g(0.01mol)苯并呋喃-2,3-二酮2-{O-[2-(四氢呋喃-2-基氧基)-乙基]-肟}(ⅩⅣ-2)溶于12ml甲醇中，并在室温下与100mg酸性离子交换树脂一起搅拌16小时。将40ml甲醇加入反应混合物中，然后将其温热直至晶体溶解。过滤出该酸性离子交换树脂，将滤液浓缩并将残余物用10ml甲苯重结晶。得到1.69g(理论的81.5％)苯并呋喃-2,3-二酮2-[O-[2-(羟乙基)-肟](Ⅶ-1)的结晶，其熔点为110-111℃。
1H NMR谱(CDCl3/TMS):δ=2.33(1H，宽峰)，4.00-4.03(2H)；4.47-4.50(2H)；7.27-7.32(2H)；7.70-7.78(2H)ppm.
实施例11
化合物(ⅩⅣ-2)
方法o)
将5g(0.03mol)苯并呋喃-2,3-二酮2肟(Ⅺ-1)溶于30ml甲醇中，并在20℃下滴加入15ml 2摩尔甲醇钠的甲醇溶液。在减压下蒸除溶剂。将晶体残余物溶于30ml N-甲基-2-吡咯烷酮中，并在20℃下用6.27g(0.03mol)2-(2-溴乙氧基)-四氢呋喃处理。将该反应物在20℃下处理16小时，倒入100ml水中，并将所得混合物每次用100ml二氯甲烷萃取两次。在减压下蒸除溶剂，并将残余物在硅胶色谱上用乙醚/二氯甲烷/石油醚(1∶1∶2)洗脱溶剂进行纯化。得到5.55g(理论的62.1％)苯并呋喃-2,3-二酮2-[{O-[2-(四氢吡喃-2-基氧)-乙基]-肟}(ⅪⅤ-2)。
1H NMR谱(CDCl3/TMS):δ=1.50-1.86(6H)；3.49-3.53(1H)；3.81-3.88(2H)；4.02-4.09(1H)；4.52-4.55(2H)；4.66-4.69(1H)；7.26-7.31(2H)；7.69-7.80(2H)ppm.
实施例12
化合物(Ⅷ-1)
方法p)
将在50m1二甲基甲酰胺中的11g(0.0617mol)苯并呋喃-2,3-二酮二肟滴加入2.4g(0.06mol)浓度60％氢化钠在25ml二甲基甲酰胺中的悬浮液中，并在20℃下搅拌1小时。然后滴加入7.55g(0.06mol)硫酸二甲酯，并在20℃下继续搅拌16小时。将该反应混合物倒入水中，并将所得混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相在硫酸钠上干燥并在减压下浓缩。将残余物在硅胶色谱上用己烷/丙酮(7∶3)洗脱溶剂进行纯化。将残余物与乙醚一起搅拌，得到0.7g苯并呋喃-2,3-二酮3-(O-甲基肟)2-肟(Ⅷ-1)，其为由90.6％异构体A和9％异构体B组成的立体异构体的混合物(HPLC)。
实施例13
化合物(X-1)：
方法q)
在20℃下，将在20ml二甲基甲酰胺中的5.28g(0.02mol)2-(3-羟基亚氨基-3H-苯并呋喃-2-亚基氨基氧基)-乙酸乙酯(ⅩⅥ-Ⅰ)与4.24g(0.048mol)浓度45％的氢氧化钠溶液一起搅拌3小时。将该混合物用2N盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取，将有机相在硫酸钠上干燥并在减压下蒸除溶剂。根据HPLC分析，该粗产品含苯并呋喃-2,3-二酮2[O-(2-羟乙基)肟3-肟(Ⅹ-1)的23.4％的立体异构体A和4.1％的立体异构体B。将该粗产品与乙醚一起搅拌后，得到1.4g(理论的28.5％)由84.7％异构体A和6％异构体B组成的苯并呋喃-2,3-二酮2-[O-(2-羟基-乙基)-肟]3-肟(Ⅹ-1)晶体。
1H NMR谱(DMSO-d6/TMS):δ=3.64-3.71(2H)；4.10-4.26(2H)；4.78-4.87(1H)；7.2-7.3(1H)；7.3-7.4(1H)；7.5-7.7(1H)；8.11-8.14(1H)；12.82(1H，立体异构体A)；12.91(1H，立体异构体B)ppm
实施例14
化合物(ⅩⅥ-1)
方法r)
将5g(0.02mol)乙酸的2-(3-氧代-3H-苯并呋喃-2-亚基氨基氧基)-乙酯(ⅩⅣ-1)和1.74g(0.025mol)的羟胺盐酸盐溶于20ml二甲基甲酰胺中，并在100℃下搅拌2小时。将该反应混合物倒入水中，并将所得混合物用乙酸乙酯萃取。将该有机相在硫酸钠上干燥，并在减压下蒸除溶剂。将残余物在硅胶色谱上用叔丁基甲基醚/石油醚(1∶1)混合物洗脱溶剂进行纯化。得到2.7g(理论的38.5％)乙酸的2-(3-羟基亚氨基-3H-苯并呋喃-2-亚基)-乙酯(ⅩⅥ-1)，它由64.23％的立体异构体A和14.9％的立体异构体B(HPLC)组成。
1H NMR谱(CDCL3-d6/TMS):δ=2.11(3H，立体异构体A)；2.12(3H，立体异构体B)；4.43-4.46(4H)；7.19-7.23(2H)；7.46-7.52(1H)；7.65-7.8(1H，立体异构体B)；8.16/8.17/8.19(1H立体异构体A)；8.9(1H)ppm.
实施例15
化合物(ⅩⅢ-1)
方法s)
将10g(0.04mol)2-(3-氧代-3H-苯并呋喃-2-亚基氨基氧基-乙酸乙酯(ⅩⅣ-1)和4.18g(0.05mol)O-甲基羟胺盐酸盐溶于40mlN-甲基-2-吡咯烷酮中，并在80℃下搅拌1小时。将该反应混合物倒入水中，并将所得混合物用乙酸乙酯萃取。将该有机相在硫酸钠上干燥，并在减压下蒸除溶剂。得到10.6g粗品2-(3-甲氧基亚氨基-3H-苯并呋喃-2-亚基)-乙酸乙酯(ⅩⅢ-1)，将其在硅胶色谱上用叔丁基甲基醚/石油醚(1∶1)混合物洗脱溶剂进行纯化。得到6.9g(理论的59.1％)2-(3-甲氧基亚氨基-3H-苯并呋喃-2-亚基)-乙酸乙酯(ⅩⅢ-1)，它含有82.15％的立体异构体A和13.38％的立体异构体R。
1H NMR谱(CDCl3/TMS):δ=2.10(3H)；4.21(3H立体异构体B)；4.22(3H，立体异构体A)；4.41-4.48(4H)；7.15/7.17/7.20(2H)；7.44-7.50(1H)；8.05-8.09(1H)ppm.
实施例16
化合物(ⅩⅢ-1)
方法t)
将0.26g(0.01mol)2-(3-羟基亚氨基-3H-苯并呋喃-2-亚基氨基氧基)-乙酸乙酯溶于2ml二甲基甲酰胺。在20℃下，加入0.04g(0.001mol)浓度60％的氢化钠，并将该混合物搅拌直至不再形成气体为止。然后将0.05g(0.0005mol)碳酸钠和0.13g(0.001mol)硫酸二甲酯加入反应混合物中，并使其在20℃下静置2天。将该反应混合物倒入水中并将所得混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相在硫酸钠上干燥并减压蒸除溶剂，得到0.24g(理论分42.5％)粗品2-(3-甲氧基亚氨基-3H-苯并呋喃-2-亚基氨基氧基)-乙酸乙酯(ⅩⅢ-Ⅰ)，根据HPLC分析其含有33.9％的立体异构体A和15.4％的立体异构体B。
GC/MS分析数据：
保留指数=2097(立体异构体A)
M+=279,278,218,187,160,144,130,87,75,43,26。
保留指数=2036(立体异构体B)
M+=279,278,218,187,160,144,130,87,63,43,26。
实施例17
化合物(ⅩⅢ-1)
方法u)
在20℃下，将1.92g(0.01mol)乙酸苯并呋喃-2,3-二酮3-(O-甲基肟)2-肟(Ⅷ-Ⅰ)溶于10ml二甲基甲酰胺中。将0.4g(0.01mol)浓度60％的氢化钠加入该溶液中，并将该混合物在20℃下搅拌1小时。然后加入1.67g(0.01mol)乙酸2-溴乙酯，并在20℃下继续搅拌16小时。将该反应混合物倒入水中并将所得混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相在硫酸钠上干燥并在减压下浓缩，得到2.3g(理论的52.6％)2-(3-甲氧基亚氨基-3H-苯并呋喃-2-亚基氨基氧基)-乙酸乙酯(ⅩⅢ-Ⅰ)，它由51.17％的立体异构体A和12.49％的立体异构体B组成(HPLC)。
GC/MS分析数据(分析之前，将物质用N-甲基-N-三甲基甲硅烷基三氟乙酰胺进行甲硅烷基化)：
保留指数=2097(立体异构体A)
M+=279,278,218,187,160,144,130,87,75,43,26。
保留指数=2035(立体异构体B)
M+=279,278,218,187,160,144,130,87,75,43,26。
实施例18
化合物(Ⅴ-1)
万法v)
在0℃下，将1.11g(0.005mol)苯并呋喃-2,3-二酮2-[O-(羟乙基)-肟]3-肟(X-1)溶于10ml已预先用氯化氢气体饱和的乙醚中。在不进一步冷却下，将该混合物搅拌3小时，然后倒入冷却至0℃的碳酸氢钠溶液中。分离出有机相，并将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相在硫酸钠上干燥，得到0.8g(理论的29.9％)粗品(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)-(2-羟苯基)-甲酮肟(Ⅴ-1)，它由19.7％的异构体E和21.8％的异构体Z组成(HPLC)。
GC/MS分析数据(分析之前，将物质用N-甲基-N-三甲基甲硅烷基三氟乙酰胺进行甲硅烷基化)：
保留指数=1980(E异构体)
M+=368,351,307,292,250,235,203,176,147,117,100,73,45。
保留指数=2036(Z异构体)
M+=360,351,306,292,250,235,203,176,147,117,100,73,45。
Claims (30)
1．一种制备如下通式(Ⅰ)的化合物的方法，所述通式(Ⅰ)为：
其中
A表示烷基，
R1、R2、R3和R4为相同或不同的，各自独立地表示氢、卤素、氰基、硝基、相应任选的卤素取代的烷基、烷氧基、烷硫基、烷亚磺酰基或烷基磺酰基，和
Z1、Z2、Z3和Z4为相同或不同的，各自独立地表示氢、烷基、卤烷基或羟烷基，或
Z1与Z2或Z1与Z3或Z3与Z4与连接它们的相应碳原子一起形成脂族环，
其特征在于：
a)如下通式(Ⅱ)的O-羟乙基-O′-甲基苯并呋喃二酮二肟，若合适在稀释剂存在下和若合适在酸或碱存在下进行重排，所述通式(Ⅱ)为：
其中A、R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4各为前面定义的，
b)如下通式(Ⅲ)的羟基苯甲酰基二噁嗪与如下通式(Ⅳ)的烷氧基胺或其酸加成配合物，若合适在稀释剂存在下和若合适在酸受体存在下反应，所述通式(Ⅲ)为
其中R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4为前面定义的，所述通式(Ⅳ)为
A-O-NH2 (Ⅳ)
其中A为前面定义的，
c)如下通式(Ⅴ)的羟苯基-羟亚氨基甲基-二噁嗪与如下通式(Ⅵ)的烷基化试剂，若合适在稀释剂存在下和若合适在碱存在下反应，所述通式(Ⅴ)为：
其中
R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4为前面定义的，所述通式(Ⅵ)为：
A-X (Ⅵ)
其中
A为前面定义的，和
X表示卤素、烷基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基或芳基磺酰氧基。
2．根据权利要求1的方法，其中通式(1)中
A表示甲基、乙基、正或异丙基，
R1、R2、R3和R4为相同或不同的，各自独立地表示氢、卤素、氰基或硝基，或表示各自可被1至5个卤原子所任意取代并各自具有1至6个碳原子的烷基、烷氧基、烷硫基、烷亚磺酰基或烷基磺酰基，
Z1、Z2、Z3和Z4为相同或不同的，各自独立地表示氢、具有1至4个碳原子的烷基或羟烷基，或具有1至4个碳原子和1至5个相同或不同卤原子的卤烷基，或
Z1与Z2或Z1与Z3或Z3与Z4与连接它们的相应碳原子一起形成具有5、6或7个碳原子的脂族环。
3．根据权利要求1的方法，其中通式(1)中
A表示甲基或乙基
R1、R2、R3和R4为相同或不同的，各自独立地表示氢、氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、乙基、正或异丙基、正、异、仲或叔丁基、甲氧基、乙氧基、正或异丙氧基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲基磺酰基或乙基磺酰基、三氟甲基、三氟乙基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟氯甲氧基、三氟乙氧基、二氟甲硫基、二氟氯甲硫基、三氟甲硫基、三氟甲亚磺酰基或三氟甲磺酰基，和
Z1、Z2、Z3和Z4为相同或不同的，各自独立地表示氢、甲基、乙基、正或异丙基、正、异、仲或叔丁基、羟甲基、三氟甲基或三氟乙基，或
Z1与Z2或Z1与Z3或Z3与Z4与连接它们的相应碳原子一起形成具有5、6或7个碳原子脂族环。
4．如下通式(Ⅱ)的化合物：
其中
A、R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4各自为权利要求1中定义的。
5．一种制备权利要求(4)中定义的式(Ⅱ)的化合物的方法，其特征在于
d)如下通式(Ⅶ)的O-羟乙基-苯并呋喃二酮单肟与通式(Ⅳ)的烷氧基胺或其酸加成配合物，若合适在稀释剂存在下和若合适在酸受体存在下反应，所述通式(Ⅶ)为
其中R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4各自为前面定义的，
e)如下通式(Ⅷ)的O-烷基苯并呋喃二酮二肟与如下通式(Ⅸ)的乙烷衍生物，若合适在稀释剂存在下和若合适在碱存在下反应，所述通式(Ⅷ)为其中A、R1、R2、R3和R4各自为前面定义的，所述通式(Ⅸ)为其中Y1表示卤素、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基或烷酰基氧基，和G表示氢，或Y1和G通过单键相互连接，其中Y1表示氧和G表示
或
Y1和G一起表示单键，和
Z1、Z2、Z3和Z4各自为前面定义的，
f)通式(Ⅹ)的O-羟乙基苯并呋喃二酮二肟与通式(Ⅵ)的烷基化试剂，若合适在稀释剂存在下和若合适在碱存在下反应，所述通式(Ⅹ)为：
其中
R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4各自为前面定义的，
m)如下通式(Ⅲ)的O-氧乙基-O′-甲基苯并呋喃二酮二肟与水或醇，若合适在稀释剂存在下和若合适在酸或碱存在下反应，所述通式(ⅩⅢ)为
其中
A、R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4各自为前面定义的，E表示酰基或酮缩醇保护基团。
6．如下通式(Ⅶ)的化合物，
其中R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4各自为权利要求1中定义的。
7．一种制备权利要求6中定义的通式(Ⅶ)的化合物的方法，其特征在于
g)如下通式(Ⅺ)的苯并呋喃二酮单肟与通式(Ⅸ)的乙烷衍生物，若合适在稀释剂和若合适在碱存在下反应，所述通式(Ⅺ)为
其中R1、R2、R3、R4各自为前面定义的，
n)如下通式(ⅪⅤ)的O-氧乙基-苯并呋喃二酮单肟，若合适在稀释剂存在下和若合适在碱存在下与水或醇反应，所述通式(ⅪⅤ)为
其中E、R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4各自为前面定义的。
8．如下通式(ⅪⅤ)的化合物
其中
R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4各自为权利要求1中定义的，
E表示酰基或酮缩醇保护基团。
9．一种制备权利要求8中定义的通式(ⅩⅣ)的化合物的方法，其特征在于
o)通式(Ⅺ)的苯并呋喃二酮单肟与如下通式(ⅩⅤ)的乙醇衍生物，若合适在稀释剂存在下和若合适在酸受体存在下反应，所述通式(ⅩⅤ)为
其中E、Z1、Z2、Z3和Z4各自为前面定义的，Y2表示卤素、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基或烷酰基氧基。
10．如下通式(Ⅷ)的化合物
其中
A、R1、R2、R3和R4各自为权利要求1中定义的。
11．一种制备权利要求10中定义的通式(Ⅷ)的化合物的方法，其特征在于
h)通式(Ⅺ)的苯并呋喃二酮单肟与通式(Ⅳ)的烷氧基胺，若合适在稀释剂存在下和若合适在酸接受体存在下反应，
p)通式(Ⅻ)的苯并呋喃二酮二肟与通式(Ⅵ)的烷基化试剂，若合适在稀释剂存在下和若合适在碱存在下反应，所述通式(Ⅻ)为：其中R1、R2、R3和R4各自为前面定义的。
12．如下通式(Ⅹ)的化合物
其中
R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4各自为权利要求1中定义的。
13．一种制备权利要求12中定义的通式(Ⅹ)的化合物的方法，其特征在于
i)通式(Ⅶ)的O-羟乙基苯并呋喃二酮单肟与羟胺或其酸加成配合物，若合适在稀释剂存在下和若合适在酸接受体存在下反应，
q)通式(ⅩⅥ)的O-氧乙基-苯并呋喃二酮二肟与水或醇，若合适在稀释剂存在下和若合适在酸或碱存在下反应，所述通式(ⅩⅥ)为：
其中E、R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4各自为前面定义的。
14．通式(ⅩⅥ)的化合物
其中R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4各自为权利要求1中定义的，
E表示酰基或酮缩醇保护基团。
15．一种制备权利要求14中定义的通式(ⅩⅥ)的化合物的方法，其特征在于
r)通式(ⅩⅣ)的O-氧乙基-苯并呋喃二酮单肟与羟胺或其酸加成配合物，若合适在稀释剂和若合适在酸接受体存在下反应。
16．如下通式(ⅩⅢ)的化合物
其中
A、R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4各自为权利要求1中定义的，和
E表示酰基或酮缩醇保护基团。
17．一种制备权利要求16中定义的通式(ⅩⅢ)的化合物的方法，其特征在于
s)通式(ⅪⅤ)的O-氧乙基-苯并呋喃二酮单肟与通式(Ⅳ)的烷氧基胺或其酸加成配合物，若合适在稀释剂存在下和若合适在酸接受体存在下反应，
t)通式(ⅩⅥ)的O-氧乙基-苯并呋喃二酮二肟与通式(Ⅵ)的烷基试剂，若合适在稀释剂存在下和若合适在碱存在下反应，
u)通式(Ⅷ)的O-烷基-苯并呋喃二酮二肟与通式(ⅩⅤ)的乙醇衍生物，若合适在稀释剂存在下和若合适在酸接受体存在下反应。
18．如下通式(Ⅲ)的化合物
其中
R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4各自为权利要求1中定义的。
19．一种制备权利要求18中定义的通式(Ⅲ)的化合物的方法，其特征在于
k)通式(Ⅶ)的O-羟乙基-苯并呋喃二酮单肟若合适在稀释剂存在下和若合适在酸存在下反应。
20．如下通式(Ⅴ)的化合物
其中
R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4各自为权利要求1中定义的。
21．一种制备权利要求20中定义的通式(Ⅴ)的化合物的方法，其特征在于
1)将通式(Ⅲ)的羟基苯甲酰基二噁嗪与羟胺或其酸加成配合物，若合适在稀释剂存在下和若合适在酸接受体存在下反应，
ⅴ)通式(Ⅹ)的O-羟乙基-苯并呋喃二酮二肟若合适在稀释剂存在下和若合适在酸存在下重排。
22．通式(Ⅱ)、(Ⅶ)、(ⅩⅣ)、(Ⅷ)、(Ⅹ)、(ⅩⅥ)、(ⅩⅢ)、(Ⅲ)和(Ⅴ)的化合物用作制备具有杀真菌性能的中间体的用途。
23．一种制备如下通式(Ⅰ)的化合物的方法，所述通式(Ⅰ)为：
其中
A表示烷基，
R1、R2、R3和R4为相同或不同的，各自独立地表示氢、卤素、氰基或硝基；或代表任意被卤素取代的烷基、烷氧基、烷硫基、烷亚磺酰基或烷基磺酰基，和
Z1、Z2、Z3和Z4为相同或不同的，各自独立地表示氢、烷基、卤烷基或羟烷基，或
Z1与Z2或Z1与Z3或Z3与Z4与连接它们的相应碳原子一起形成脂族环，
其特征在于通式(Ⅰ)的这些化合物由化合物(Ⅺ)起始通过方法步骤o)、n)或g)和d)，a)或h)、e)和a)制备。
24．根据权利要求23的方法，其特征在于通式(Ⅰ)的这些化合物由化合物(Ⅻ)起始通过方法步骤p)、e)和a)制备。
25．根据权利要求23的方法，其特征在于通式(Ⅰ)的这些化合物由化合物(ⅪⅤ)起始通过方法步骤n)、d)和a)，或r)、q)、f)和e)，或t)、m)和a)制备。
26．根据权利要求23的方法，其特征在于通式(Ⅰ)的这些化合物由化合物(Ⅶ)起始通过方法步骤d)和a)，或i)、f)、和c)，或k)和b)制备。
27．根据权利要求23的方法，其特征在于通式(Ⅰ)的这些化合物由化合物(ⅩⅥ)起始通过方法步骤q)、f)和a)，或s)、m)和a)制备。
28．根据权利要求23的方法，其特征在于通式(Ⅰ)的这些化合物由化合物(Ⅷ)起始通过方法步骤e)和a)，或u)、m)和a)制备。
29．根据权利要求23的方法，其特征在于通式(Ⅰ)的这些化合物由化合物(Ⅲ)起始通过方法步骤1)和c)制备。
30．根据权利要求23的方法，其特征在于通式(Ⅰ)的这些化合物由化合物(Ⅹ)起始通过方法步骤f)和a)，或v)和c)制备。
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