TW492962B

TW492962B - Process for preparing 3-(1-hydroxyphenyl-1-alkoximinomethyl)dioxazines

Info

Publication number: TW492962B
Application number: TW086106454A
Authority: TW
Inventors: Herbert Gayer; Bernd Gallenkamp; Peter Gerdes; Ulrich Heinemann; Bernd-Wieland Kruger
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1996-05-30
Filing date: 1997-05-15
Publication date: 2002-07-01
Also published as: DE59708894D1; DK1188753T3; US6479675B1; ATE229010T1; IL127196A; EP0904268B1; EP1188753B1; HK1020570A1; US6150521A; DK0904268T3; DE59710793D1; IL127196A0; ES2184091T3; EP1188753A3; BR9709284B1; WO1997046542A1; CN1074765C; EP1188753A2; AU2956897A; BR9709284A

Description

492962 A7 B7

五、發明説明（本發明係關於多種新頭方法及新穎中間物供製備3 _ (1-¾基苯基氧亞胺甲基）二^類，其已知可作為製備具有殺真菌性質的化合物之中間物（W0 95-04728>。已經揭示某些3-(1-幾基苯基-1-烷氧亞胺甲基）二号啡類可從相對應的基苯基醋酸醋製備‘(參見W〇 95 _ 04728)，據此，例如（5,6-二氫-l，4,2-二呤畊-3-基）-(2-幾基苯基）甲酮0-甲基防（1)可得自使經基苯基醋酸甲酯0)與二氫吡喃反應，用亞硝酸正丁酯將此方法所得的二氫吡喃醚(b)轉化成2-[2-(四氫吡喃-2-氧基）苯基]-2-羥肟醋酸甲酯（c)，用碘甲烷將此化合物烷基化而得到2-[2-(四氫吡喃 -2-氧基）苯基]-2-甲氧亞胺醋酸甲酯（d)，使此與羥基胺反應而得到2-[2-(四氳吼喃-2-氧基）苯基]-2-甲氧亞胺基-N-羥基乙醯胺（e)，用二溴乙烷將後者環化成3-{1-[2-(四氫吡喃-2-氧基）苯基]-1-甲氧亞胺甲基}-5,6-二氫-1，2,4-二嘮啡（0，最後用酸性催化將四氫吡喃基去除，此合成可用下列圖例表示：請先閱讀背之注意項 m 寫本頁裝訂線經濟部中央摞準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492962 A7 B7 五、發明説明（> ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ：297公釐） 492962 A7 B7 _五、發明説明（令）此方法的主要缺點是實際上需要大量的步驟，其中有些是低產量，其明顯地影響此方法之獲利性。頃經發現下列通式的3-(1-羥基苯基-1-烷氧亞胺甲基）唠啡類，:、，

R

% 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ⑴，其中 A 代表烷基， R1、R2、R3及R4為相同或不同且各彼此獨立地代表氫、鹵素、氰基、硝基、各視需要經卣素取代的烷基、燒氧基、燒硫基、燒亞績醯基或燒績S盡基，且 Z1、Z2、Z3及Z4為相同或不同且各彼此獨立地代表氫、烷基、画烷基或羥基烷基，或 Z1與Z2或Z1與Z3或Z3與Z4分別與和其連接的碳原子形成環脂族環，可得自當 a)使下式的Ο-獲乙基甲基苯並吱喃二酿I二防類重組 % 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝

、1T 線 492962 A7 B7 R" 21

RJ FT

夂、發明説明（夕） ^ ' '^fJ, (II)，其中 A、R1、R2、R3、R' Z1、Z2、Z3及Z4相同於上述之定義，必要時在稀釋劑存在下，且必要時在酸或鹼存在下，進$ 反應，或 b)下式的羥基苄醯基二噚啡類 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕拍衣

線經濟部中央標準局員工消費合作社印製其中 R1、R2、；R3、R4、Z1、Z2、Z3及Z4相同於上述之定義，與下式的烷氧基胺反應〜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492962 A7 B7 五、發明説明（夕） A-O-NH' (IV) 其寸 A相同於上述之定義，或與其酸加成複合物反應， . 必要時在稀釋劑存在下，且必要時在酸受體存在下，進行反應，或 c)下式的羥基苯基羥亞胺甲基二噚畊類 R2

OH OH 2

(V)，其中 R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3及Z4相同於上述之定義，與下式的烷化劑反應

A-X (VI) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製其中 A相同於上述之定義，且 X代表鹵素、烷基磺醯氧基、烷氧基磺醯氧基或芳基磺醯本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 492962 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（έ )氧基，必要時在稀釋劑存在下應。乂要時在鹼存在下，進行反在定義中，飽和或不飽知一雜原子的烴鏈例如烷氧美式的烴鏈例如烷基，以及結合或枝鏈。土見硫基，在各情形下可為直鏈根據本發明的a-c方法土、、中忐，較宜用於製備式（I)化合物其 A 代表甲基、乙基&甘^ 炚及以相同基，齒素、氰基或确基不ϋ各;^獨立地代表氫、基、燒亞續醯基或;^ 燒氧基、燒硫 1素原子取代且各可要被1至5個自 Z、Z2、Z3U4為相同或不同且各彼此獨立地代表氫人 ζαζ=7 Γ或4不同鹵素原子的由燒基，或 ζ «Ζ或Ζ與Ζ或Ζ與24分別與和其連接的•子人 5、ό或7個碳原子的環脂族環。 / 口特別適宜的是製備式（U化合物其中 Α 代表甲基或乙基， ’、 R1、R2、11°及114為相同或不同且各彼此獨立地代表气氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、甲硫基 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) •裝· -丁、-口線· ♦

毒〜8, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210、〆297公釐） 492962 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _五、發明説明（7 ) 乙硫基、甲亞績醯基、乙亞續si基、甲續醯基、乙磺醯基、三氟甲基、三氟乙基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟氯甲氧基、三氟乙氧基、二氟甲硫 ' 基、二氟氯甲硫基、三氟甲硫基、三氟甲亞磺醯基或三氟甲磺醯基，且 . Z1、Z2、Z3及Z4為相同或不同且各彼此獨立地代表氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、經基甲基三氟甲基或三氟乙基，或、 Z1與Z2或Z1與Z3或Z3與Z4分別與和其連接的碳原子形成含 5、6或7個碳原子的環脂族環。在進行根據本發明的方法a)中所需作為起始物質的0-羥基乙基甲基苯並呋喃二酮二肟類是以式（II)作為一般性的定義，在此式（II)中，A、R1、R2、R3、R4、Z1、 Z2、Z3及Z4較宜或特別適宜具有在上述關於可根據本發明製備之式（I)化合物的敘述中已經說明的A、R1、R2、R3、 R4、Z1、Z2、Z3及Z4之較宜或特別適宜的定義。 _ 式（II)的起始物質迄今尚未經揭示，因此為新穎的化合物且也形成本申請案的主題之一部分。式（II)的0 -經基乙基- -甲基苯並咬喃二嗣二防類可得自當方法d)下式之0-巍基乙基-苯並吱喃二酮單防類 (請先閱讀背面之注意事項㈣填寫本頁) .裝·

、1T 線

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 492962 A7 B7 R" Ζ·

RJ，\ί，、

R

五、發明説明（？）

I (VII) 其中 R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3及Z4相同於上述之定義，與式（IV)之烷氧基胺或其酸加成複合物，必要時在稀釋劑存在下，且必要時在酸受體存在下，進行反應，或方法e)下式之0-燒基-苯並呋喃二酮二防類

RJ

R

其中 A、R1、R2、R3及R4相同於上述之定義，與下式之乙烷衍生物反應，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------—裝------訂-----線 / (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 492962 A7 B7 五、發明説明（^ )

• G

Ο Z

Z S' (IX) 其中 . Y1 代表卣素、烷基磺醯氧基、芳基磺醯氧基或烷醯氧基，且 G 代表氫，或 Υ1與G經由單键彼此連接，其中

Υ1與G—起代表一個單键，且 Ζ1、Ζ2、Ζ3及Ζ4相同於上述之定義，必要時在稀釋劑存在下，且必要時在鹼存在下，進行反應，或方法f)下式之0-羥基乙基-苯並呋喃二酮二肟類 (請先閱讀背面之注意事項！^寫本頁) -裝·

、aT 線經濟部中央標準局員工消費合作社印製 0H Z3 ΖΊ

Ζ· Ο I%

R 、<〇H (X) ll· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 492962 A7 _B7____ 五、發明説明（/£> ) 其中 R1、R2、R3、R4、Ζ1、Ζ2、Ζ3及Ζ4相同於上述之定義，與式（VI)之烷化劑，必要時在稀釋劑存在下，且必要時在驗存在下，反應，或方法m)下式之Ο-氧乙基甲基苯並呋喃二酮二肟類 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) -裝·

經濟部中央標準局員工消費合作社印製其中 A、R1、R2、R3、R4、Ζ1、Ζ2、Z3及Z4相同於上述之定義，且 E 代表醯基或縮酮保護基，與水或醇，必要時在稀釋劑存在下，且必要時在酸或鹼存在下，反應。在進行根據本發明的方法d)中所需作為起始物質的Ο-羥基乙基-苯並呋喃二酮單肟類是以式（VII)作為一般性的定義，在此式（VII)中，R1、R2、R3、R4、Ζ1、Ζ2、Z3 及 Z4較宜或特別適宜具有在上述關於可根據本發明製備之式 (I)化合物的敘述中已經說明的R1、R2、R3、R4、Z1、 Z2、Z3及Z4之較宜或特別適宜的定義。

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）訂線 492962 A7 B7五、發明説明（// ) 式（VII)的起始物質迄今尚未經揭示，因此為新穎的化合物且也形成本申請案的主題之一部分。式（VII)的0-羥基乙基-苯显呋喃二酮單肟類可得自當方法g)下式之苯並吹喃二酮單防類

FT R: 〇

'FT (XI) 讓 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中 R1、R2、R3及R4相同於上述之定義，與式（IX)之乙烷衍生物，必要時在稀釋劑存在下，且必要時在鹼存在下，反應，或方法η)下式之0-氧乙基-苯並吱喃二酮單防類 R*

Ο 經濟部中央標隼局只Μ消费含作社印製其中 13- (XIV) 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ----—. 五、發明説明（A 義，R、R、R3、R4、z1、z2、z3及24相同於上述之定應必要時在稀釋劑存在下，-要時在酸或驗存 ΐ I: 、R3^4較宜或特料宜41在此式 ri根以;⑴化合物的敘述，已經以關於、及尺爻較宜或特別適宜的定義。法製並味喃二嗣單賴為已知且可用已知的方 56 768 ^ 以⑼ 17,462; Mameli，G· ^ ^ Chem. Ber. 35 (1902), 1640-1646； Pr〇c n 邮 Acad· Sci. Sect· A (1976) 83A(6)，238-242)。 S Λ進行*根據本發明的方法n)中所需作為起始物質的〇-^ 丰並呋喃二酮單肟類是以式（xiv)作為一般性的義，、在此式（XIV)中，R1、R2、R3、R4、Z1、z2、Z3&z4 較宜或特別適宜具有在上述關於可根據本發明製備之式（化合物的敘述中已經說明的R1、R2、R3、R4、Z1、z2 Z3及Z4之較宜或特別適宜的定義，e較宜或特別適宜具有在上述關於根據本發明之式（χιπ)化合物的敘述中已經說明的Ε之較宜或特別適宜的定義。式（XIV)的起始物質迄今尚未經揭示，因此為新穎的化合物且也形成本申請案的主題之一部分。式（XIV)的〇-氧乙基-苯並呋喃二酮單肟類可得自當 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} -裝- -訂_ 線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公羡） 492962 z4 z3

z2 21 A7 B7 五、發明説明（/9) 方法〇)式（XI)之苯並呋喃二酮單肟類與下式之乙醇衍生物反應

其中 E、Z1、Z2、Z3及Z4相同於上述之定義，且 Y2 代表iS素、烷基磺醯氧基、芳基磺醯氧基或烷醯氧基，必要時在稀釋劑存在下，且必要時在酸受體存在下，進行反應。在進行根據本發明的方法〇)中所需作為起始物質的苯並呋喃二酮單肟類，已經在根據本發明的方法g)中敘述。在進行根據本發明的方法e)中所需作為起始物質的Ο-烷基-苯並呋喃二酮二肟類是以式（VIII)作為一般性的定義，在此式（VIII)中，R1、R2、R3及R4較宜或特別適宜具有在上述關於可根據本發明製備之式（I)化合物的敘述中已經說明的R1、R2、R3及R4之較宜或特別適宜的定義。式（VIII)的起始物質迄今尚未經揭示，因此為新穎的化合物且也形成本申請案的主題之一部分。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------裝------訂-----線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 492962 A7

式（VIII)的Ο-羥基乙基-苯並呋喃二酮單肟類可得自當方法h)式（XI)之苯並呋喃二酮單肟類與式（IV)之烷氧基田胺，必要時在稀釋劑存在下，且必要時在酸受體存在下，反應，或方法P)下式之苯並呋喃二酮二肟類五、發明説明（焯） hov

R2 Rl^yR3 ^ -OH

(XII) %

N (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製身歎- 其中 R1、R2、R3及R4相同於上述之定義，與式（VI)之烷化劑，必要時在稀釋劑存在下，且必要時在絵'存在下，反應。在進行根據本發明的方法h)中所需作為起始物質的苯並吃喃二酮料類，已經在根據本發明的方敍在進行根據本發明的方法P)中所需作二二並呋喃二酮二肟類是以式（XII)作為—般性 °籾貝的枣式(XII)中，R1、R2、R3及R4較宜或特別適宜在此關於可根據本發明製備之式（I)化合物的斜，:令在 A Rw、R3及R4之較宜或特別適宜的2迷中已經說明的式(XII)的苯並呋喃二酮二肟類為已知且可用已知的方 46- 家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）訂一線法 H參見 Chem.Ber·42 (⑽ 9)，2〇2)。義，在此式(x)中η，類是以4式(x)作為—般性的埃在上述_可輯本發明製Rm_適宜具有說明的R1、R2 RjRyt式⑴化合物的敘述中已乡 _的起始物以=別，定義。. 合物且也料本巾請案的分因此為新穎的化 :或其酸加成複合物:V時在酸受體存在下，反應，或〖在下，且必要㈣方法q)下式之〇-氧乙基-笨並嗅喃二酉同二防類

其中 =、R、R、R4、z1、z2、Z3及Z4相同於上述之定，與水或醇，必要時在稀釋劑存在下，且必要時在酸或鹼 492962 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（/〆）在下，反應。在進行根據本發明的方法i)中所需作為起始物質 (VII)0-#i基乙基·苯並味喃二酮單賴，已據，明的方法d)中敘述。在進行根據本發明的方法q)中所需作為起始物質的氧二_是以式（χνι)作為-般性的定義，在此式（XVI)中，Rl、R2、r3、R4、zl、z2、^及" 較宜或特別適罝具有在上述關於可根據本發明化合物的敘述中已經說明的Rl、R2、r3、r4 zi ^ 1 ] Z3及Z4之較宜或特別適宜的定義，E較宜或特別適2且在上述關於根據本發明之式（ΧΙΙΙ)化合物的敘 ^ 明的E之較宜或特別適宜的定義。丁〇、、工硯式（XVI)的起始物質迄今尚未經揭示，因化合物且也形成本申請案的主題之一部分。為新木、的、式（XVI)的〇_氧乙基-苯並吱喃二酮二脖類可合乳乙基了並味喃二酉同單防類與經基胺或其fe加成複合物，必要時在稀釋劑存在在酸受體存在下，反應。 ’且必要時發明的方㈣中所需作為起始物質的式 (χιν)〇ϋ基乙基.冬並吱喃二酮單防類，e 明的方法η)中敘述。 -在根據本發本。發明的方㈣中所需作為起始物質的式 xm作Γ _苯並呋喃二，二_是以式

(XIII)作為一般性的定義，在此式（ΧΠΙ)中，A 、丄\ 、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· ▼線、'夕五、發明説明（/ 7) R2、R3、R4、Z1 z2 73m 述關於可根據本發明製別適宜具有在上的a、ri、r2、R/r 化t物的敛述中已經說巧

ί美或f J酮J護基，較宜為2_四氫_基二甲H 犬/χΐϋί基、甲氧基甲基或乙氧基甲基式（ΧΙΠ)的起始物質迄今尚未經揭示化合物且切成本申職的主題之-部分。4新病的得自υ的〇·乳乙基·◦’·甲基·苯並吱喃二酮二防類可方法S)式（XIV)之〇_氧乙基_苯並咬喃二嗣單防類的燒乳基胺或魏加成複合物，必存Ί ) 且必要時在酸受體存在下，反應，或賴，接在下，万法t)式（XVI)之〇_氧乙基_苯並咬喃二綱了式（Vin)之on苯射喃的乙_i生物，必要時在稀_存訂/ϋ(χΑν) 體存在下，反應。卜，且4要時在酸受經濟部中央標準局員工消費合作社印製在進行根據本發明的方法S)中所需作為刼 (XIV) 0 ·氧乙基·苯射喃二酮料類^ σ貝= 的方法η)中敘述。已、、二在根據本發明進本發明的方法t)中所需作為起始㈣的式 -乳乙基苯並㈣二酮二_，已經在根據本發明 % 19- /% % 本紙張尺度適财國國家檩準（CNS ) A4規格（21Qx297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（/汐）的方法q)中敘述。 xvii^万法u)中所f作為起始物質的式其千月=方法b)中所窝作為起始物質賴基卞驗基一 4類是以式（111)作為—般 (III)中，R1、R、R3、R4、zl、z2 '疋我，在此式適宜具有在上述關於可根據本發明製及^車又且或特別述中已經說明R2、R3、巧備；式宜或特別適宜的定義。、及2I較式(III)的起始物質迄今尚未經揭示，因合物且也形成本申請案的主題之一部分。、…/、、式（III)的羥基苄醯基二嘮啡類可得自當 =法1) t ο-經基乙基-苯並味喃二嗣單防類之反 J之必要時在_齡在下，且必㈣麵歧存在下進 r vnt進^據本發明的方法k)中所需作為起始物質的式 t進行根據本發明的方法e)中所f作為起始物質的#i ^2甲基二啊類是以式⑺作為—般性的定義，在 ’ R、R2、R3、R、Z1、z2、z3及z4較宜或特別CJ：具有在上述關於可根據本發明製敘述中已經說明的Rl、R、R3、R' Ζ1、ζ2^ζ^&ζ4之勺本紙張適用中國國家檩準（CNS ) M規格（21〇Χ297公釐） I--------"裝------訂-----線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（/$) 較宜或特別適宜的定義。人仏式(:)的起始物質迄今尚未經揭示，因此為新穎的化合物且也形成本申請案的主題之一部分。式（V)的羥基苯基肟甲基二号啡類可得自當方法1)式（III)之羥基苄醯基二气啡類田與其酸加成複合物，必要時在稀釋劑存在下，且必要時在鉍雙體存在下，反應，或 =法V) S(X)之〇_羥基乙基_苯並唉喃時在稀釋劑存在下，且必要時在酸或驗存在下重組 (πυΐΐΐϋ本發明的方法D中所需作為起始物質的式敘料類，已經在根據本發明的方法匕）中為起始物質的式的方㈣中ii喃同二賴，已經在根據本發明進行根據本發明的方法13)、d)、h)&s)中另外所需 ΐ為f台物質的垸氧基胺類是以式（IV)作為一般性的定太中，、八較罝或特別適宜具有在上述關於可 X、.、製備您式（1)化合物的敘述中已經說明的A之較艾U通宜的足義，式(IV)燒氧基胺類的較佳酸加成複口物為其虱氯酸鹽、硫酸鹽及硫酸氫鹽。化學i(u°的燒氧基胺類及其酸加成複合物為合成的已知在進行根據本發明的方法e)、f)、p)&t)中另外所需作 λ -2l· 210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂· 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 -—---_ 發明説明（μ) 明製備之特別適宜具有在上述關於可根據本發適中已經說明的a之較宜或特別- 以匕甲r;=:rr繼，較宜為; 基。 '不基飧醯乳基，較宜為4-甲苯基磺醯氧，)的烷化劑為合成的已知化學品。物質的ί t,月的方㈣及幻中另外所需作為起始 (IX)中，ζ ΐ 式⑽作為—般性狀義，在此式可根據本發明製備之^特別適宜具有在上述關於 1氣^之較宜或特別適宜蚊義，Y1代表自素，較宜基確酉氧基’較宜為甲基紐氧基；芳宜為乙iLii:二苯基績酿氧基；或垸酿氧基，較 GAf ^ ，代表氫或經由單鍵連接至Υ1，γΙ為氧且、夜土，或者是G與γ丨代表一個單鍵。式GX)的乙烷衍生物為合成的已知化學品。始物據本發明的方則、”及0中另外所需作為起硫酸睡及ΪΪ胺或其酸加成複合物，較宜為其氫氯酸鹽、皿及^鉍虱鹽，為合成的已知化學品。物質據本發明的方法〇)及U)中另外所需作為起始 ί 3、士衍生物是以式（XV)作為一般性的定義，在此式（χν)中，z1、Z2、z3及z4較宜或特別適宜具有在上述 Λ， -22- 本紙張尺度賴怍iSr(CNS)M驗U10X297公釐）批衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 、可 -费 492962 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 關於可根據本發明製備之式（1)化合物的敘述中已經說明的 Z2、Z3及Z4之較宜或特別適宜的定義，E較宜或特別適宜具有在上述關於可根據本發明之式（XIII)化合物的敘述中已經說明的E之較宜或特別適宜的定義，Y2代表鹵素，較宜為氣、溴或破；纟見基續Si氧基，較宜為甲基績醯氧基；芳基磺醯氧基，較宜為4-甲苯基磺醯氧基；或烷醯氧基，較宜為乙醯氧基。式（XV)的乙醇衍生物為已知且可用已知的方法製備 (參見例如Newkome，G、eorgeR·;Marston，CharlesR·;J· 〇rg· Chem·，50，22，1985，4238-4245; Henry，Chem.

Ber·，7<1874>，70) 〇如果根據本發明的方法a)、k)及v)是在酸存在下進行，合適的稀釋劑為全部的惰性有機溶劑，這些較宜包括脂族、環脂族、或芳族烴類，舉例而言例如石油醚、己烷、庚烷、環己烷、甲基環己烷、苯、甲苯二甲苯或萘烷；齒化烴類，舉例而言例如氯笨、1氣、二、^/' f方、四氯化碳、如或三氯乙垸:、：類; …二甲氧乙燒、乙氧乙燒或菌香敲’ ‘貞例如醋酸甲g旨或酷酸乙g旨；或雕例如環丁二釋f?任何混合物，特別適宜的稀釋劑為，員组例如乙醚、U2·二乙氧乙垸或茴麵；及芳族烴通，舉例而T例如苯、甲苯、二甲苯。如果根據本發明的方法勾、]^及行，合適的稀釋劑為水及全部的有機進包括 --------~裝------訂-----線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中) A4規$ 210X297 公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 492962 A7 B7 五、發明説明（W ) 脂族、環脂族、或芳族烴類，舉例而言例如石油醚、己烷、庚烷、環己烷、甲基環己烷、苯、甲苯、二甲苯或萘烷；i化烴類，舉例而言例如氯苯、二氯苯、二氨甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或三氯乙烷；醚類例如乙醚、異丙醚、甲基第三丁基醚、甲基第三戊基醚、二号烷、四氫呋喃、1，2-二甲氧乙烷、1，2-二乙氧乙烷或茴香醚；腈類例如乙腈、丙腈、正丁腈或異丁腈、或苄腈；醯胺類例如N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、N-甲基甲醯替苯胺、N-甲基吡咯淀酮、或六甲基磷酸三醯胺；酯類例如醋酸甲酯或醋酸乙酯；亞颯類例如二甲亞颯；颯類例如環丁颯；醇類例如甲醇、乙醇、正-或異丙醇、正、異-、第二-或第三丁醇、乙二醇、丙-1,2-二醇、乙氧基乙醇、甲氧基乙醇、二乙二醇單甲醚、二乙二醇單乙醚；及其與水之混合物。較佳的稀釋劑為水；醇類例如甲醇、乙醇、正-或異丙醇、正-、異-、第二-或第三丁醇、乙二醇、丙-1，2-二醇、乙氧基乙醇、甲氧基乙醇、二乙二醇單甲醚、二乙二醇單乙醚；及其與水之混合物。在此情形下最佳的稀釋劑為水或醇類例如甲醇、乙醇、正-或異丙醇、正-、異-、第二-或第三丁醇、乙二醇、丙-1,2-二醇、乙氧基乙醇、甲氧基乙醇、二乙二醇單甲醚、二乙二醇單乙醚，及其與水之混合物。進行根據本發明的方法b)、d)、h)、i)、1)、r)及s) 時，合適的稀釋劑為全部的惰性有機溶劑，這些較宜包括芳族烴類，舉例而言例如苯、甲苯或二甲苯；画化烴類，

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------—裝------訂-----線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 492962 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（M ) 舉例而言例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或三氯乙烷；醚類例如乙醚、異丙醚、甲基第三丁基醚、甲基第三戊基醚、二噚烷、四氫呋喃、1，2-二甲氧乙烷、1，2-二乙氧乙烷或茴香醚；醯胺類例如N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、N-甲基甲醯替苯胺、N-甲基吡咯啶酮、或六甲基磷酸三醯胺；有機酸類，例如醋酸；酯類例如醋酸甲酯或醋酸乙酯；亞颯類例如二甲亞颯；颯類例如環丁颯；醇類例如甲醇、乙醇、正-或異丙醇、正-、異-、第二-或第三丁醇、乙二醇、丙-1，2-二醇、乙氧基乙醇、甲氧基乙醇、二乙二醇單甲醚、二乙二醇單乙醚；及其與水之混合物或純水。特別適宜的稀釋劑為醯胺類，例如N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、N-甲基甲醯替苯胺、N-甲基吡咯啶酮、或六甲基磷酸三醯胺；醇類，例如甲醇、乙醇、正-或異丙醇、正_、異-、第二-或第三丁醇、乙二醇、丙-1，2-二醇、乙氧基乙醇、甲氧基乙醇、二乙二醇單甲醚、二乙二醇單乙醚；酸類，例如醋酸；及其與水之混合物或純水。更特別適宜的稀釋劑為兩相混合物，舉例而言例如水/甲苯。進行根據本發明的方法c)、e)、f)、g)、〇)、p)、t)及 i〇時，合適的稀釋劑為全部的惰性有機溶劑，這些較宜包括脂族、環脂族或芳族烴類，舉例而言例如石油醚、己烷、庚烷、環己烷、甲基環己烷、苯、甲苯、二甲苯或萘烷；鹵化烴類，舉例而言例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或三氯乙烷；醚類例如乙醚、 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝·

、1T 〜2 5〜

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製

492962 A7 B7 五、發明説明（#) 異丙醚、甲基第三丁基醚、甲基第三戊基醚、二啰烷、四氫呋喃、1，2-二甲氧乙烷、1，2-二乙氧乙烷或茴香醚；酮類，例如丙酮、丁酮、甲基異丁基酮或環己酮；腈類例如乙腈、丙腈、正丁腈或異丁腈、或苄腈；醯胺類例如N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、N-甲基甲醯替苯胺、N-甲基吡咯啶酮、或六甲基磷酸三醯胺；酯類例如醋酸甲酯或醋酸乙酯；亞颯類例如二甲亞颯；颯類例如環丁颯；醇類例如甲醇、乙醇、正-或異丙醇、正-、異-、第二 -或第三丁醇、乙二醇、丙-1,2-二醇、乙氧基乙醇、甲氧基乙醇、二乙二醇單甲醚、二乙二醇單乙醚；及其與水之混合物或純水。特別適宜的稀釋劑為酮類，例如丙酮、丁酮、甲基異丁基酮或環己酮；腈類例如乙腈、丙腈、正丁腈或異丁腈、或苄腈；醯胺類，例如N，N-二甲基甲醯胺、 N，N-二甲基乙醯胺、N-甲基甲醯替苯胺、N-甲基吡咯啶酮、或六甲基磷酸三醯胺；醇類，例如甲醇、乙醇、正-或異丙醇、正-、異-、第二-或第三丁醇、乙二醇、丙_ 1，2-二醇、乙氧基乙醇、甲氧基乙醇、二乙二醇單甲醚、二乙二醇單乙醚。更特別適宜的稀釋劑也是兩相混合物，舉例而言例如水/甲苯。進行根據本發明的方法m)、η)及q)時，合適的稀釋劑為水及全部的有機溶劑，這些較宜包括醚類，例如乙醚、異丙醚、甲基第三丁基醚、甲基第三戊基醚、二号烷、四氫呋喃、1，2-二甲氧乙烷、1，2-二乙氧乙烷或茴香醚；酮類，例如丙酮、丁酮、甲基異丁基酮或環己酮；腈類例如 '26〜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------—裝------訂-----^線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 492962 A7 五、發明説明（％) 乙腈、丙腈、正丁腈或異丁腈、或节腈 N，N_二甲基甲酿胺、n，n-二甲基乙醯胺、=基:如苯胺、N-甲基吹嘻咬嗣、或六甲基鱗酸甲土酿替醋酸甲醋或醋酸乙酷；亞颯類例如二甲亞颯湖，例如丁諷；醇類例如甲醇、乙醇、正-或異·丙醇、正/員1到如環一-或弟二丁醇、乙二醇、而一祐 _ _ /、、弟經濟部中央標準局員工消費合作社印製丙-U-二醇、乙氧基乙醇、I其、根據本發明的方法？）、幻及V)，必要時是在酸在下進行，合適的酸類包括全部的無機或有機質子 :: 存士酸，、=及全部的聚合酸，這些包括例如氫氯酸易酸H、甲酸、醋酸、三氟醋酸、甲基橫酸、三匕磺酸、甲笨磺酸、三氟化硼（及醚化物）、三溴化硼、二: 化铭'氯化鋅、氣化鐵（111)、五氯化銻、酸離子交換^鼠脂、酸性土及酸性矽膠。較佳的為氫氯酸或氫溴酸。合適的鹼包括常見的無機或有機鹼類，這些較宜包括鹼土金屬或鹼金屬氫化物、氫氧化物、胺鹽類、醇鹽類、醋酸鹽類、碳酸鹽類或碳酸氫鹽類，舉例而言例如氫化鈉胺基鈉、=醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鉀、氫氧化鈉、氫氧化钾、氲氧化按、醋酸納、醋酸卸、醋酸_、醋酸铵、碳酸鋼、碳fel舞、灰敗氮钟、碳故氮鋼、碳酸按以及三級胺類，例如三甲胺、三乙胺、三丁胺、N，N_二甲基苯胺、 N，N-一甲基节胺、P比症、N-甲基六氫p比嗓、N—甲基嗎福琳、N，N-二甲胺基p比淀、二氮雜二環辛燒（DabCO)、二 ίί:ϊ或早甲醚、二乙二醇單乙，;及其Λ -27- 本紙張尺度適用中國國家檩準（CNS ) A4規格（？1〇><297公酱） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· -訂. A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（以）氮雜二環壬烯(DBN)或二氮雜二環十—碳烯(dbu)，特別適宜的驗為甲醇勒、乙醇鈉、第三丁醇鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、及三級胺類，例如三甲&三乙胺、三丁胺、Ν,Ν-二甲基苯胺、N，N-二甲基^胺、'晚咬、义甲基六氫吡啶、N-甲基嗎福啉、Ν，Ν·二甲胺基吡啶、二氮雜二環辛fe(DABCO)、二氮雜二環壬缔(DBN)或二氮雜二環十一碳烯(DBU)。必要時，根據本發明的方法b)、句、h) i) i) r)及 s)，是在合適的酸受體存在下進行，這些包括全部常見的無機或有機驗類，這些較宜包括驗土金屬或驗金屬氮氧化物、醇鹽類、醋酸鹽類、碳酸鹽類或碳酸氫鹽類舉例而言例如甲醇鈉、乙醇鋼、第三丁醇4甲、氣氧化鋼:氮氧化鉀、氫氧化銨、醋酸鈉、醋酸鉀、醋酸鈣、醋酸銨碳酸鋼、碳酸钾、碳酸氫_'碳酸氫納、碳酸銨以及三級胺類，例如三甲胺、三乙胺、三丁胺、N，N二甲基苯胺、 N，N-一甲基节胺、吼呢、Νβ甲基六氫吼咬、甲基嗎福淋、、N，N-二甲胺基吡（二氮雜二環辛燒(dabc〇)、二氮雜二環壬晞(DBN)或二氮雜二環十一碳晞(DBU)。必要時，根據本發明的方法c)、e)、f)、g)、p)、 0及11)，是在合適的酸受體存在下進行，這些包括全部常見的無，，有機鹼類，這些較宜包括鹼土金屬或鹼金屬氫化物、氫氧化物、銨鹽類、醇鹽類、碳酸鹽類或碳酸氫鹽類，舉例而言例如氫化鈉、胺基鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、第二丁醇鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸 /4ί、. •% ：：y (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装·

、1T 線經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 492962 A7 B7 五、發明説明（>7) 氫鉀及碳酸氫鈉以及三級胺類，例如三甲胺、三乙胺、三丁胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲基苄胺、吡啶、N-甲基六氫吡啶、N-甲基嗎福啉、N，N-二甲胺基吡啶、二氮雜二環辛烷(DABCO)、二氮雜二環壬晞（DBN)或二氮雜二環十一碳烯（DBU)。 · 當進行根據本發明的方法a)、k)及v)時，反應溫度可在相當大的範圍内變化，通常此反應是在溫度為-20°C至 l〇〇°C進行，以-10°c至8(TC較佳。當進行根據本發明的方法b)、d)、h)、i)、1)、r)及S) 時，反應溫度可在相當大的範圍内變化，通常此反應是在溫度為〇°C至200°C進行，以20°C至150X：較佳。當進行根據本發明的方法c)、e)、f)、g)、〇)、p)、t) 及u)時，反應溫度可在相當大的範圍内變化，通常此反應是在溫度為-20°C至l〇〇°C進行，以〇°C至80°C較佳。根據本發明的方法a)至v)通常是在大氣壓力下進行，但是也可在升壓或減壓下進行，通常在0.1巴至10巴之間。在一較佳的變化方法（A)中，根據方法g)的揭示，最初使式（XI)的苯並呋喃二酮單肟類與式（IX)的乙烷衍生物反應，轉化成式（VII)的0-羥基乙基-苯並呋喃二酮單肟，不經進一步純化下，使其與式（IV)的烷氧基胺或其酸加成複合物反應，必要時在緩衝系統例如醋酸鈉/醋酸中進行，如同方法d)的揭示，得到式（II)的0-羥基乙基甲基-苯並呋喃二酮二肟，隨後經由方法a)，不經進一步純

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） --------—裝------訂-----線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 492962 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（π) 化下，用酸或鹼處理而得到式（I)的3-(1-羥基苯基烷氧亞胺甲基）二号哨：。在另一較佳的變化方法（B)中，根據方法g)的揭示，最初使式（XI)的苯並呋喃二酮單肟類與式（ιχ)的乙烷衍生物反應，轉化成式（VII)的Ο-羥基乙基-苯並呋喃二酮單肟，用酸或鹼處理後，得到式（ΠΙ)的羥基苄醯基二号啡，然後使其與式（IV)的虎氧基胺或其酸加成複合物反應，得到所需式（1)的3-(1-羥基苯基-1-烷氧亞胺甲基）二嘮畊。在第三個較佳的變牝方法（C)中，最初使式（XI)的苯並决南一嗣單脖類與式（IV)的燒氧基胺或其酸加成複合物反應，轉化成式（VIII)的0-烷基-苯並呋喃二酮二肟，然後使其與式（ΙΧ)的乙烷衍生物反應，得到式（II)的〇-羥基乙基-O’-甲基-苯並呋喃二酮二肟，用酸或鹼處理後得到所需式（I)的3-(1-羥基苯基烷氧亞胺甲基）二号畊。非常詩異地，根據本發明的方法，尤其是結合使用時’可在非常鬲產量下得到高純度的產物，例如Chem· Ber· 1902，1640揭示式（XI)的苯並呋喃二酮單肟類用酸及用驗處理後，分解而得到水楊酸衍生物或羥基苯基乙醛酸衍生物’因此無法預知在沒有任何重要副反應的只有三個步驟的反應下，可以製備弘（1_經基苯基-：1-烷氧亞胺甲基）二号喷。一根據本發明的方法有數個優點，例如可在非常高產量及，純度下製備大量的3_(1-羥基苯基_丨_烷氧亞胺甲基）二嘮 ’另個優點疋所需作為起始物質的苯並吱喃二酮單防矣〜3°. 本紙張尺度it财S國e?TcNS ) A4規格公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝------訂-----線 492962 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（W) 類可用簡單的方法得到甚至更大的量（Beilstein，E (II) 17, 462; Mameli，G. 56, 768) ° -3l·

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂一線本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 492962 A7 B7 五、發明説明（方法卷里_備實例： tm

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 變化方座ίΔΐ 堂矍1 化合物（VII-1): Η0

、1T 方法g) 將11·8克（0.0725莫耳）苯並呋喃-2,3-二酮2-肟（乂1-l)(Stoermer，Kahlert，B. 35, 1644)溶解在 75 毫升二甲基甲醯胺中，在冷卻下，每次少量加入3克（〇·075莫耳）6〇% 強度之氫化鈉（礦物油懸浮液），在25°C的溫度下持績攪掉° 約1小時直到停止形成氣體，然後將混合物冷卻至〇它見、此溫度下逐滴加入9.3克（0.0744莫耳）2_溴乙醇並在 °C下持續攪拌24小時，將反應混合物倒入水中，用醋㊉5乙 /¾

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ▼線— 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 492962 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 Α7 Β7 五、發明説明（；/) 醋萃取所巧混合物，有機相經由硫酸鋼乾燥，然後在減壓下將溶劑蒸餾去除，殘留物從丨5〇毫升甲苯及丨〇〇毫升環己㈣齡物巾再結晶，㈣u·5克（Μ%理論值）苯並呋喃-2,3-二酮2-[〇-(2-羥基乙基）肟](νπ-1)(含量根據 HPLC分析：83·5%)，樣品從甲苯再結晶後，溶點為11〇_ lire。 ±m2 化合物（II-1):

方法d) 將U_5克粗苯並呋喃_2,3_二酮2-[CK2 =，5.15克(請16莫耳)〇-甲基羥基铵鹽酸』解]在、、曰:升—甲基甲醯胺中並在8〇°C下攪拌30分鐘，將反應 ί合水中，㈣酸乙®旨萃取所得的混合物，有機相二由4故卸乾燥，然後在減壓下將溶劑蒸餘去除，得到 14·1克油，其中含40.5%苯並呋喃-2,3-二酮2_[〇_(2_羥基乙基）肟]3、（〇_ 甲基肟）(11-1)及 14% (5,6•二氫1,4,2-二嘮喷-3-基)、(2_羥基苯基> 甲酮〇_甲基防⑴。

本紙張尺度適用中國國家操準（c叫成^ (2獻297公董） --------裝------訂-----線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 492962 A7 B7 五、發明説明（）> 免登3 化合物（1):

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 方法a) 將14.1克步驟2方法A含化合物（II-1)及（1)的油溶解在 200毫升預先在0°C下用氫氯酸氣體飽和的乙醚中，不再冷卻下將混合物攪拌30分鐘，然後倒入冷卻至0°C的碳酸氫鈉溶液中，將有機層分離並用乙醚重複萃取水層，合併的有機相經由硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，殘留物與第三丁基甲基醚一起攪拌，此時形成產物的結晶，得到5.4克 (28%理論值，以苯並呋喃-2,3-二酮2-肟為基準）結晶態的 (5,6-二氫-1，4,2-二啰畊-3-基H2-羥基苯基）-甲酮0-甲基肟（1)(含量根據HPLC分析：88.8%)。經濟部中央標準局員工消費合作社印製屮 NMR光譜（CDC13/TMS)A=4.10 (3H)、4.19/4.20/ 4.21/4.22 (2H). 4.47/4.48/4.49/4.50 (2H), 6.26 (1H). 6.95-7.0 (2Η)λ 7.2 1/7.23 (1 Η) λ 7.3 1/7.36 (2Η) ppm ο

φ. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 492962 A7 B7 五、發明説明（衫） fm

豐化方锋B

此步驟已經在變化方法（A)的方法g)步驟1中敘述。步翌2 化合物（III-1): (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝-

、1T -線經濟部中央標準局員工消費合作社印製

V ”5' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 492962 A7 B7 五、發明説明（V) 方法k) 在20°C下，使無水的氫氯酸氣體通過19克（0.091 7莫耳）苯並咬喃-2,3-二嗣2-[0-(2-經基乙基）脖](\/11-1)及43 9亳升乙醚的混合物，混合物溫熱至35t：，經7小時後，傾析混合物及不溶解的物質，在減壓下將溶劑蒸餾去除，使殘留物溶解在醋酸乙酯中並先用50毫升水然後再用20毫升飽和的碳酸氫鋼水溶液清洗，將有機層分離並經由硫酸納乾燥，在減壓下將溶劑蒸餾去除，得到17克粗產物，在矽膠上用用二氯甲烷層析此產物，得到1 〇克（5 1 · 9%理論值，以（VII-1)化合物為基準）的（5,6-二氫-1，4,2-二噚畊-3-基）一 (2-羥基苯基）-甲酮（111-1)，純度為98.7% (HPLC)。 !H NMR光譜(CDC13, TMS)A=4.28/4.29/4.30/4.31 (2H)n 4.55/4.56/4.57/4.58 (2H). 6.90/6.92/6.93/ 6.95/6.99/7.02 (2H). 7.50/7.5 1/7.53/7.54/7.55/7.56 (1H)、8.27/8.29/8.30 (1H)、11.52 (1H) ppm。步麗3 化合物（1): (請先閲讀背面之注意事項存填寫本買) 装· 、tr 線- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

HO X) Ο 本紙張尺度適用中國國家檩準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492962 A7 B7 五發明説明（4Γ)方法b) 將4.4 克（0.021 莫耳）（5,6-二氫-1，4,2-二号啡-3-基）_ (2-羥基苯基甲酮（ILM)及ι·87克（〇·〇22莫耳）〇〜甲基羥基銨鹽酸鹽溶解在22毫升二甲基甲醯胺中並在1〇〇t：下二熱2小時，將反應混合物倒入水中，用·醋酸乙酯萃取所得的混合物，使有機層經由硫酸鈉乾燥並在減壓下將溶劑蒸餾去除，得到5.7克粗（5,6-二氫-l，4,2-二噚畊-3-基）-(2-經基苯基）-甲酮0-甲基肟（1)，根據HPLC分析其中含 17·5%Ε異構物及3 8%Z異構物，在矽膠上用石油醚/第三丁基甲基醚（1:1)的混合物層析此粗產物，得到1.55克Z-(5,6-二氫-1，4,2-二号畊-3-基）-(2-羥基苯基）-甲酮Ο甲基肟（1)，純度為91.5%(HPLC) (28.27%理論值）。 4 NMR光譜（CDC13/TMS):3=4.08 (3H)、4.30/4.32 /4.33 (2Η)λ 4.53/4.54/4.55 (2Η). 6.89/6.92/6.94/ 6.98/7.01 (2Η)、7·28/7·31/7·33/7·34/7·35/7·37 (2Η)、 10· 11 (1H) ppm 〇另外得到0.9克E-(5,6-二氫-1，4,2-二噚啡-3-基）-(2-幾基苯基）-甲酮0-甲基肟（1)，純度為93.7%(HPLC) (ΐ6·8°/° 理論值）。屯 NMR光譜(CDC13/TMS):3=4.09 (3Η)、4.18/4.19/ 4·20/4·21 (2H)、4·47/4·48/4·50 (2H)、6.28 (1H: 〇H)、 6.94/6.95/6.97 (2H)、7·20-7·36 (2H) ppm。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 订線- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 /餐. /% 、/ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X 297公釐） 492962 A7 B7 五、發明説明（W ) 實例3:

變化方法C 步驟1 化合物（VIII-1): H0 X) ,Ν ⑴

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝--- 訂— 方法h) 將3.26克（0·02莫耳）苯並呋喃-2,3-二酮2-肟（XI-1)及 3.36克（0.04莫耳）0-甲基羥基銨鹽酸鹽溶解在20毫升二甲基甲醯胺中，在20°C下攪拌20分鐘後，在80°C下攪拌45 分鐘，將反應混合物倒入碳酸氫鈉水溶液及醋酸乙酯的混合物中，將有機相分離並經由硫酸鈉乾燥，在減壓下將溶劑蒸餾去除，殘留物與乙醚一起攪拌，得到L4克結晶態氣本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）線經濟部中央標準局員工消費合作社印製 492962 A7 B7 五、發明説明（>7) 的苯並呋喃-2,3-二酮3-(0-甲基肟）2_肟（¥111])，根據 HPLC分析其中含70.7%立體異構物八及85%立體異構物 B ° WNMR光譜(CDC13/TMS):3=4.09(3H，異構物b)、4 u (3H，異構物A)、7.21-7.35 (2H)、7.51-7.65 (1H，異構物 A及2H，異構物Β)、8·02/8·04/8·05 (1H，異構物a) 11.35 (1Η，異構物Α)、11.74 (1Η，異構物B) ppm。步驟2 化合物（II-1):

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製方法e) 將4.49克（0.0234莫耳）苯並吃喃_2,3-二酉同3·(〇_甲基防)2’νΐΙΙ-υ溶解在25毫升二甲基甲醯胺中，在此^液中加入1克（0.025莫耳）60%強度氫化鈉，然後在室溫下攪拌1小時，加入3.1克（0.0248莫耳)2-溴乙醇並在25t下將混合物攪拌12小時，添加〇.5克甲醇鈉及122克2_漠乙醇後，使混合物在室溫下攪拌2小時，再添加〇5克甲醇鈉及克次乙醇，並使混合物在室溫下攪拌2小時，將反 A, 本紙張尺度適财 A7 五、發明説明（^>) ，、混合物倒人水中，用醋酸乙g旨萃取所得的混合物，有機目用2〇$升2當f濃度氫氧化納水溶液清洗3次，在減壓下將溶劑蒸顧去除，在石夕膠上用乙·石油酸（—1:1)層析殘留物，#在減壓下將溶離液蒸餾去除，得到2 26克（39 6%理論值）苯並呋喃-2,3-二酮2_[0-(2-羥基乙基）肟]3_(〇_甲基肟）(11-1)，其中根據HPLC分析含84.29%立體昱構物八及 12.58%立體異構物B。一

4 NMR光譜（CDC13/TMS)^3.95、4.03 (2H) 4 20 (3H 異構物B)、4.21(3H，昇構物八）、4.37_4 4〇(2扣.714- 7·21 (2H)、7.40-7.49 (1H)、7.63/7·64/7·66(1Η 昱構物Β)、8·04/8·06/8·07 (1Η，異構物A) ppm。，/、步—辱3 化合物（1): (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製方法a) 將2克方法e)製備的苯並呋喃_2,3-二酮2-[〇-(2_羥基乙基）肟]3-(0-甲基肟）(π-ΐ)(含量根據HPLC分析為 96.88%，0.0082莫耳）溶解在50毫升預先在下用氫氯氣 %? 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） 492962 A7

五、發明説明（）7) 酸氣體飽和的乙醚中，不再冷卻下將混合物攪拌3〇分鐘然後在減壓下將溶劑蒸餾去除，使殘留物再度溶解醚中，部份產物結晶並將-其過濾，在減壓下將母液濃縮，將殘留物溶解在25毫升預先在(TC下用氫氯酸氣體飽和的乙醚中，不再冷卻下將混合物攪拌30分鐘，在減壓下將溶劑蒸餾去除，使殘留物再度溶解在乙醚中，結晶出另一部分的產物並同樣過濾，總共得到1·3 7克（69%理論值）的（5,6_ 二氫-1，4,2-二呤畊-3-基)-(2_經基苯基）_甲酮〇-甲基肟〇) (含量根據HPLC分析:97.59%)。 4 NMR光譜（CDC13/TMS):3=4.09 (3Η)、4.18/4.19/ 4.20/4.21 (2H)、4·47/4·48/4·50 (2H)、6.94/6.95/ 6.97 (2Η)、7·20-7·36 (2Η) ppm。實倒4: 變化方逢(D) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂

本紙張尺廣適用中國國家榡準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） 492962 A7 B7 五、發明説明（处）愛翌1: 化合物（XIV-1):

方法〇) 將1.63克（0.01莫耳）苯並呋喃-2,3-二酮孓防（XI_i)在5 毫升N-甲基-2-吡咯啶酮中與114克（0·0108莫耳）碳酸鈉在20°C下攪拌30分鐘，加入L7克（(^02莫耳）2-溴醋酸乙酉旨後，在70°C下持續攪拌2小時，將混合物倒入30毫升水中並過濾產物，將產物乾燥後得到1.57克（63%理論值）結晶態的2-(3-氧基-3H-亞苯並呋喃-2-基胺氧基）醋酸乙酯 (XIV-1) 〇 WNMR光譜（CDC13/TMS):3=2.11 (3H)、4.43/4.44/ 4.45/4.46/4.47 (2H)、4.52/4.54/4.55/4.57 (2H)、 7.28/7.30/7.33 (2H). 7.72/7.74/7.76/7.78/7.80 (2H)ppm 〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂線經濟部中央標準局員工消費合作社印製 /4 -^42^ 本紙張尺度適用中國國家檩準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492962 A7 B7 五、發明説明（#/ ) 兔辱2 化合物（XIII-1):

霉_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製方法S) 將10克（〇·〇4莫耳）2-(3-氧基-3H-亞苯並呋喃_2_基胺氧基）醋酸乙酯（XIV-1)及4· 18克（0.05莫耳）〇_甲基輕基銨鹽酸鹽溶解在40毫升N-甲基-2-吡略唉酮中並在8〇。〇下撥掉1小時，將反應混合物倒入水中，用醋酸乙g旨萃取所得的混合物，有機相經由硫酸鈉乾燥，在減壓下將溶劑蒸餘去除，得到10.6克粗產物，在矽膠上用第三丁基甲基石油醚（1:1)層析殘留物，得到6.9克（59.1%理論值）2-(3 甲氧亞胺基-3 H-亞苯並呋喃-2-基胺氧基）醋酸乙酿（χιιι 1)，其中根據HPLC分析含82.15%立體異構物a及13 3以立體異構物B。 · ° 11^1^光譜（<^(：13/丁]\«):3=2.1〇(31_1)、421(311豈構物B)、4.22 (3H，異構物A)、4.41-4.48 (4H) ’井 7-15/7.17/7.20 (2H). 7.44-7.50 (lH), 7.63-7^66(^ 異構物B)、8.05-8.09 (1H,異構物A) ppm。 ’ 本紙張尺度適用中國國家檩準（CNS) M規格（210X297公羞） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝-------訂-----線 492962 A7 B7 五、發明説明（么>) ±mA 化合物（II-1): V Ή

ΗΟ〆^^0^·

NT Y0、經濟部中央標準局員工消費合作社印製方法m) 將2^(〇·00718莫耳)2_(3_甲氧亞胺基-3H-亞苯並七 :2-基胺氧基）醋酸乙酯（}(111-1)在8毫升二甲基甲醯胺及2 莫耳)2#量濃度氫氧化納水溶洛並在t〇C下娜16小時，將反應混合物倒人水中並 j萃取，有機相經由硫酸_燥，錢壓曰去除，得m.7克（67.6%理論值）苯並唉喃_2,3二== 甲細(11-1)，其中根據HPLCw 口56.8/〇1隨兴構物八及1〇7%立體異構物^。 GC/MS分析數據（分析前，用N_甲基_义三 ” 乙醯胺將物質矽烷基化）：兀丞二鼠立體異構物A: 滯留指數=2062 M+=309、308、293、249、233、192、176 14 132、89、73、45、26。、、立體異構物B: 辱 % -44- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝

、1T 線

本紙張尺度適用中國國家檩準（CNS ) Α4規格（21〇><297公釐） 492962 A7 B7 五、發明説明（#3 ) 滯留指數=2000 M+=309、308、293、249、218 - 132、90、73、45 ° 192、 176、 145 堂籰4 化合物（1):

此步驟已經在變化方法（A)的步驟3及變化方法（C)的方法a)步驟3中敘述。個別方法的其他實例實例5化合物（1): 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

〇

--------------^^~裝------訂-----線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説日^ ---- 方法c) 將1·2克（0.0054莫耳)Z-(5,卜二氫二号畊_3_ 基H2-羥基苯基）甲酮肟（v_1}在5毫升二甲基甲醯胺及2〇 C下與0.66克（0.0062莫耳）碳酸鈉一起攪拌3〇分鐘，然後加入〇·83克（0.00658莫耳）硫酸二甲酯立在2(rc下持續攪 =16小時，用2當量濃度氫氯酸水溶液將反應混合物調整 ^弱酸性pH並用醋酸乙酯萃取，有機相經由硫酸鈉乾 Ί，在減壓下將溶劑蒸餾去除，得到〇8克（5〇35%理論值）Z-(5,6-二氫-I，4,2·二号啡冬基）_(2_羥基苯基）甲酮〇-甲基肟（1)，純度為80.3%(HPLC)。 4 NMR光譜(CDCl3/TMS)j=4.08 (3H)、4.30/4.32/ 4.33 (2H)、4.53/4.54/4.55 (2H)、6.89/6.92/6.94/ 6.98/7.01 (2Η)λ 7.28/7.31/7.33/7.34/7.35/7.37 (2Η). 1 〇· 11 (1H) ppm 〇复例6 化合物（II-1): --------裝------訂-----線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492962

方法e) 將3.19克（0.0166莫耳）苯並呋喃_2,3_二酮3<〇-甲基肟）2-肟（VIIM)(2種立體異構物之混合物A:B==13:s ^ 浮在20毫升甲醇並在2(rc下逐滴加入8·3克2克分子甲^ 溶液，混合物轉變成均勻後，在減壓下將甲醇蒸餾去除，並在乾燥备中將結晶態的殘留物乾燥丨2小時，得到3 55克苯並呋喃-2,3-二酮3-(〇_甲基肟）2_肟（VIIM)的鈉鹽，將此鹽懸浮在16毫升20°C的N-甲基-2-吡咯啶酮中，^加入 2· 1克（0.01 68莫耳）的2-溴乙醇，使混合物在2〇t下授掉 48小時，將反應混合物倒入水中並用醋酸乙酯萃取所得的混合物，用20毫升2當量濃度氫氧化鈉水溶液清洗有機層3 次，在減壓下將溶劑蒸餾去除，在矽膠上用乙醚/石油^ (1:1)層析殘留物，在減壓下將溶離液蒸餾去除，得到克（73.8%理論值）苯並呋喃_2,3-二酮2-[0-(2-羥基乙基）_ 肟]3-(0-甲基肟）(11-1),其中含88·6%立體異構物b/ 7.7%立體異構物A及3.2%立體異構物C (HPLC)。 β NMR光譜(CDCl3/TMS):3=3e43 (1H，寬峰）、4 〇·4 〇3 (2Η)、4.20 (3Η)、4.38-4.41 (2Η)、7.14-7.21 (2Η)、 7·40/7·42/7·43/7·445 (1Η)、7.63/7.67/7.66 (1Η) ppm。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -裝- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492962 Α7 Β7 五、發明説明（4) 紐7 化合物（II-1): 4: 〇經濟部中央標準局員工消費合作社印製方法f) ’ 在20°c下，將0·44克（0.002莫耳）苯並呋喃_2,3_二酮 2-[0-(2-羥基乙基)-肟]3-防（Χ-1)在5毫升二甲基甲醯胺中與〇·〇8克（0.002莫耳）60%強度氫化鈉一起攪拌20分鐘，停止形成氣體後，加入0.28克（0.002莫耳）甲基碘並在20 °C下攪拌混合物16小時，將反應混合物倒入水中並用醋酸乙酯萃取所得的混合物，有機層經由硫酸鈉乾燥並在減壓下將溶劑蒸餾去除，得到〇·5克（35%理論值）粗產物，根據 HPLC分析，此粗產物中含23%立體異構物Α及10.1 %立體異構物B之苯並呋喃-2,3-二酮2-[0-(2-羥基乙基）-肟]β-ίΟ-甲基肟）(11-1) 。 GC/MS分析數據（分析前，用Ν-甲基-Ν-三甲矽烷基三氟乙醯胺將物質矽烷基化）：滯留指數=2053(立體異構物Α) Μ*，、308、293、249、233、192、176、145、 --------—裝------訂-----線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） 492962 A7 _____ B7 _ 五、發明説明（¥7) 132、89、73、45、26。滞留指數=1997(立體異構物B) M+=309、308、293、249、218、192、176、145、 132、 90、 73、 45 。除此之外，粗產物中含2〇.5%(HP]LC)的N-[2-(2-羥基乙乳基亞胺基）-亞冬並咬喃-3-基]甲基胺N-氧化物。 GC/MS分析（硬燒基化樣品）：滯留指數=2234 M+=310、308、233、192、175、159、132、102、73、 45、 26 。 tm 化合物（X-1): (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝·

、1T

HO

VOH 線方法i) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製在8〇C下，將1〇·1克（〇·〇5莫耳）苯並吱喃-2,3-二 [0-(2-羥基乙基）_肟](VIMm5〇毫升N_甲基-2_吡咯啶酮中與3.5克羥基銨鹽酸鹽攪拌2小時，將反應混合物倒入水悉本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐 Α7 Β7 五、發明説明（私ρ ) 中並用醋酸乙酯萃取所得的混合物，有機層經由硫酸鈉乾燥並在減壓下將溶劑蒸餾去除，然後在矽膠上用第三丁基甲基醚/石油醚（1:1)層折殘留物，在減壓下將溶離液蒸餾去除，得到4.2克（29.6%理論值）苯並呋喃-2,3-二酮2-[〇-(2-羥基乙基）-肟]3-肟，其中含62·4%立體異構物A及 15.8%立體異構物b (HPLC)。 · 1HNMR光譜（DMSO-d6/TMS):δ=3·64·3·71(2H)、4·10-4·26(2Η)、4.78-4.87 (1H)、7.2-7.3 (1H)、7.3-7.4 (1Η)、7.5-7.7 (1Η)、8.11-8.14 (1Η)、12.82 (1Η，立體異構物A)、12.91 (m，立體異構物B)ppm。實經9 化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝--

HO .0 %'

—訂

、V0H ——•線經濟部中央標準局員工消費合作社印製方法1) 。在80°C下，將4.14克（0.02莫耳）(5,卜二氫」，4,2-二嘮 ^ j基）_(2-羥基苯基）甲酮(11^1)在20毫升二甲基甲醯胺人2·1克（0.03莫耳）巍基銨鹽酸鹽攪拌2小時，將反應混本紙張尺度適用中國國家一:--— * 公 7 9 2 492962 A7 B7 五發明説明（好〇合物倒入水中並用醋酸乙酯萃取所得的混合物，有機層經由硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，得到4.7克粗產物，其中含15%Ε異構物及57·5_%Ζ異構物（HpLC)，在矽膠上用乙醚/石油醚（1:1)的混合物層析此粗產物，得到2.7克（6〇. 理論值）(5,6-二氫-1，4,2-二嘩啡_3_基）-(2-羥基苯基）甲_ 〇肟(V-1)(含量根據HPLC分析為93.4%)。 ° 4 NMR光譜（DMSO-d6/TMS):S=4.19/4.20/4.2l (2Η) 4.45/4.46/4.47 (2Η)、6.89-6.92 (2Η)、7.22-7.32 (1Η)、7.33-7.40 (1Η)、1〇·30(1Η)、12.16 (lH)ppm。實Μ!0 化合物（VIM):

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裴_ 訂方法η) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製將2.07克（〇·〇1莫耳）苯並呋喃_2,3-二酮2-{0、[2、（四言晚喃-2-氧基）_乙基]_肟}(又1¥_2)溶解在12毫升甲醇中$ 室溫下與100毫克酸性離子交換樹脂攪拌16小時，在反應混合物中加入40毫升甲醇，然後溫熱直到結晶溶解，過^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（2ι〇χ297公董）線· 492962

A7 B7 五、發明説明（切）酸性離子交換樹脂，將過濾液濃縮並使殘留物從1〇毫升甲苯中再結晶，得到1.69克（8 1.5%理論值）結晶態的苯並呋喃-2,3-二酮2-[0-[2-(羥基-乙基）#](VIM)，熔點 11〇一 lll〇C。 1HNMR光譜(CDCl3/TMS)··δ=2.33(lH，寬峰）、4·00· 4.03 (2H)、4.47-4.50 (2H)、7.27-7.32 (2H)、7.70-7.78 (2H) ppm 〇實例11 化合物（XIV-2): ' ---------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製方法ο) 將5克（0·03莫耳）苯並呋喃-2,3-二酮2-肟（又1-1)溶解在 30毫升甲醇中，在2〇。〇下逐滴加入15毫升甲醇鈉在甲醇中的2莫耳濃度溶液，在減壓下將溶劑蒸餾去除，將結晶態的殘留物溶解在30毫升N-甲基-2-咐^各淀酮中並在2〇。〇下加入6.27克（0.03莫耳）2-(2-溴乙氧基）四氫吡喃，使反應混合物在2(TC下攪拌16小時，倒入100毫升水中並每次 %? 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐）一----- 492962 A7 B7 五、發明説明（夂）用100¾升一氯甲燒萃取所得的混合物兩次，在減壓下將错彳条館去除，在石夕膠上用乙醚/二氯甲燒/石油駿（1 · 1 :2) 的混合物層析殘留物，得到5.55克（62.1 %理論值）苯並吹喃-2,3_二酮2-{0-[2-(四氫吡喃-2-氧基）_乙基]_肟}(幻丨_ 2)。 4 NMR光譜(。〇(：13/丁]^)4=1.50]:86(611)、3 49- 3.53 (1H)、3.81-3.88 (2H)、4.02-4.09 (1H)、、4 52-4 55 (2H)、4.66-4.69 (1H)、7.26-7.31 (2Η)、7·6、7 8〇(2Η)ppm 〇實例12 化合物（VIII-1): X) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- 、11 H〇7 方法P) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製將11克（0.0617莫耳）苯並呋喃-2,3_二酮二肟在5〇χ 二甲基甲醯胺的溶液逐滴添加至2.4克（0〇6莫耳）6〇% = 氫化納在25毫升二甲基甲醯胺的料液，並在= = Μ:時，然後逐滴加人7.55克(0.()6莫耳)硫酸二甲酿並 20 C下持績攪拌16小時反應混合物倒入水中，用醋酸 ..气、本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（21〇X 297公釐） 492962 A7 B7 五、發明説明（。）乙，萃取所得的混合物，有機層經由硫酸鈉乾燥並在減壓了 /辰縮，在矽膠上用己烷/丙酮（7:3)層析殘留物，使殘留勿與乙醚一起攪拌，得到0·7克苯並呋喃-2,3-二酮3-(0-甲基肟）2-肟（νΠΜ),其為90.6%立體異構物八及9%立體異構物Β之混合物（HPLC)。 ‘ 實复 13 化合物（Χ-1):

(請先閱讀背面之注意事項存填寫本貢) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製方法q> 在20°C下，將5·28克（0.02莫耳）2-(3-羥基亞胺基-3H-亞苯並呋喃-2-基胺氧基）醋酸乙酯（XVI-1)在20毫升二甲基甲醯胺中與4.24克（0.048莫耳）45%強度氫氧化鈉溶液攪拌3小時，用2當量濃度氫氯酸水溶液將混合物酸化並用醋酸乙酯萃取，有機層經由硫酸鈉乾燥並在減壓下將溶劑蒸館去除，根據HPLC分析，此粗產物中含23.4%立體異構物Α及4.1%立體異構物6之苯並呋喃-2,3-二酮2-[〇-(2-羥基乙基）-脖]3-防（X-1 )，使粗產物與乙醚一起攪拌，得到 1.4克（28.5%理論值）結晶態的苯並呋喃-2,3-二酮2-[〇-(2-

本紙張尺度適用中國國家標準（ CNS ) A4規格（210X297公釐） .装------訂-----線 492962 A7 B7 五、發明説明（θ) 羥基乙基）-肟]3-肟（Χ-1)，其中含84·7°/。立體異構物Α及 6°/〇立體異構物B(HPLC)。 1HNMR光譜（DMSO_d6/TMS):δ二3·64-3·71(2H)、4·10-4·26 (2H)、4.78-4.87 (1H)、7.2-7.3 (1H)、7.3-7.4 (1H)、7.5-7.7 (1H)、8.11-8.14 (1H)、12.82 (1H，立體異構物Α)、12·91 (1H，立體異構物B) ppm。實例14

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝- 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製方法r) 將5克（0·〇2莫耳)2-(3-氧基-3H-亞苯並呋喃-2-基胺氧基）醋酸乙酯（XIV-1)及1.74克（0.025莫耳）¾基銨鹽酸鹽溶解在20毫升二甲基甲醯胺中並在丨〇〇 t下攪拌2小時，將反應混合物倒入水中並用醋酸乙酯萃取所得的混合物，有機層經由硫酸鈉乾燥並在減壓下將溶劑蒸餾去除，在石夕膠上用第三丁基甲基醚/石油醚（1:1)層析殘留物，得到 2.7克（3 8.5%理論值）2-(3-羥基亞胺基-3H-亞苯並呋喃-2- 線本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A视格（21〇χ297公羞） 492962 A7 B7 -— ------— —____ 五、發明説明（分）基胺氧基）醋酸乙酯（XVI-1)，其中含64.23%立體異構物A 及14.9%立體異構物B(HPLC)。 WNMR光譜（CDC13/TMS)J=2.11 (3H，立體異構物句、 2·12(3Η，立體異構物Β)、4·43_4·46(4Η)、7.19-7.23 (2Η)、7.46-7.52 (1Η)、7.65-7.8 (1Η，立體異構物a)、 8.16/8.17/8.19 (1H，立體異構物A)、8.9 (1H) ppm。复祖5

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製方法s) 將10克（0.04莫耳)2-(3-氧基-3H-亞苯並呋喃-2-基胺氧基）醋酸乙酯（XIV-1)及4· 18克（0.05莫耳）〇·甲基羥基銨鹽酸鹽溶解在40毫升N-甲基-2-吡咯啶酮中並在80°C下攪拌1小時，將反應混合物倒入水中並用醋酸乙酯萃取所得的混合物，有機層經由硫酸鈉乾燥並在減壓下將溶劑蒸餾去除，得到10.6克粗2-(3-甲氧亞胺基-3H-亞苯並呋喃-2-基胺氧基）醋酸乙酯（XIIM)，在矽膠上用第三丁基甲基醚 56〜線本紙張尺度读用中國國家標準（〇奶）八4規格（210父297公嫠） 492962 A7 B7 五、發明説明（π) 及石油醚（1:1)層析，得到6.9克（59.1%理論值甲氧亞胺基-3Η-亞苯並呋喃-2-基胺氧基）醋酸乙酯其中含82.1 5%jl體異構物A及13.38%立體異構物B。 iH NMR光譜（CDCl3/TMS):3=2.1〇 (3H)、4.21 (3H 立體異構物Β)、4·22(3Η，立體異構物A)、4 41-4 48， (4H). 7.15/7.17/7.20 (2H). 7.44-7.50 (1H), 8.05-8.09 (1H) ppm 〇實例16 化合物（XIII-1):

ΗΧ

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -----I--------

I I 訂 I I I 經濟部中央標準局員工消費合作社印製方法t) 將〇·26克（0·001莫耳）2-(3-羥基亞胺基-3H·亞苯並呋喃-2-基胺氧基）醋酸乙酯（χνΐ-1)溶解在2毫升二甲基甲醯胺中，在20°C下加入0.04克（0.001莫耳）60%強度氫化納，攪拌混合物直到停止形成氣體，然後在反應混合物中加入0.05克（0.0005莫耳）碳酸制及〇·13克（〇·〇〇ι莫耳）硫酸一甲酉曰，在2 0 C下放置2天，將反應混合物倒入水中並用

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）線 492962 A7 五、發明説明（β) 醋酸乙酯萃取所得的混合物，有機層經由硫酸鈉乾燥並在減壓下將溶劑蒸餾去除，得到〇·24克（42.5%理論值）粗2-(3-甲氧基亞胺基-3Η-亞苯並呋喃-2-基胺氧基）醋酸乙酯 (ΧΙΙΙ-1)，根據HPLC分析，其中含3；3·9。/。立體異構物a及 15.4%立體異構物B。 ^ GC/MS分析數據：滯留指數=2097(立體異構物A) Μ =279、278、218、187、160、144、130、87 75、 43、 26 。、、、滯留指數=2036(立體異構物β) Μ+=279、278、218、187 … 、160、144、130 87、63、 43、 26 。實例17 化合物（XIII-1): --------裝訂線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製方法11) 在2(TC下，將i.92克((μη莫耳)苯並吱喃_2,3_二嗣3_ HX 〇

rO、本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公餐） 492962 43、26 滯留指數=203 5(立體異構物B) M+=279、278、218、187、160 43、 26 ° A7 B7 五、發明説明（女7) (〇-甲基肟）2-肟（VIII-1)溶解在1〇毫升二甲基甲醯胺中，在此溶液中加入0.4克（0.01莫耳）6〇%強度氫化鈉7在汕它下攪拌混合物1小時，然後加入h67克（〇〇1莫耳)2_、;自醋铲乙酯並在2(TC下攪拌16小時，將反應混合物倒入水中^用醋酸乙酯萃取所得的混合物，有機層經由硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，得到2.3克（52.6%理論值）2-(3-甲氧基^胺基-3H-亞苯並呋喃-2-基胺氧基）醋酸乙酯了根^ HPLC分析，其中含51.17%立體異構物八及12.49%立體\ 構物B。 GC/MS分析數據（分析前，用N_甲基三甲矽烷基二氟乙醯胺將物質石夕燒基化）：滯留指數=2097(立體異構物a) M+=279、278、218、187、160、144、130、87 75 144、 130、 87、乃實腿化合物（V-1): (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝------訂-----線經濟部中央標準局員工消費合作社印製

HO X)

rOH 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X：297公釐） t A7 五、發明説明（AP) 方法v) 知1.1 1克（0.005莫耳）苯並吱喃_2n同2_[〇_(2_輕基 --------------IT-----線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 溶解在2〇毫升預先在°。。下用氫氯‘土 ^月丑紀和的乙鍵中，不再冷卻下將混合物揽掉3小時，狹後倒入冷^至(TC的碳酸氯納溶液中，將有機層分離並用乙酸重複萃取水層，合併的有機相經由硫酸鋼乾燥並在減壓:濃縮，得到0.8克（29.9%理論值）粗（5,6_二氫4,4,2-一0f啡-3-基）-(2-羥基苯基)_甲酮肟(v-1)，其中含19·7%ε 異構物及21·8%Ζ異構物（HPLC)。 ’ GC/MS分析數據（分析前，用甲基屮-三甲矽烷基三氟乙醯胺將物質矽烷基化）：滯留指數= 1980(Ε異構物） Μ+=368、351、307、292、25〇、235、2〇3、176、 147、117、1〇〇、73、45。滯留指數=203 6(Ζ異構物） Μ+=367、351、306、292、250、235、203、176、 147、117、100、73、45。經濟部中央標準局員工消費合作社印製. 鲁適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492962 A7 B7 五、發明説明（f/)附件··反應圖例經濟部中央標準局員工消費合作杜印製

flm ml tmmmmmmmM i. s emmeammmt m·· imtMmt im 、言 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝--

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492962 A7 B7 五、發明説明（知）反應步驟體系

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 γ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

五、發明説明（ in Chinese - End \We~WMT~ December 經濟部中央標枣局貝工消费合作社印^ 專利申請案第86106454號 ROC Ρω Appla No. 86106454 補充之試驗數緣中文本一附科(一） Sipjemental Test Datain Chinese - FnH (ϊ) 1998)

~63 - (邻先閱讀背而之注意事項孙填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標皐（CNS ) A4«L枱（210x29hMi )

Claims

492962 A8 B8 C8 D8 '秦u: 申請專利範圍 R〇修正之爭請專利藏匍+文本-附件（一） Supplemental Test Data in Chinese - Enel. viJLmiuxi xuot i^aia 111 — ju 民國90年11月i冬日送呈 (Submitted on November ； 3 , 2001) ，一種製備式(I)化合物的方法， R"

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作钍印製 (I) 其中 A 代表(Ci_C6)院基’ R1、R2、R3及R4為氫，且 Z1、Z2、Z3及Z4為相同或不同且各彼此獨立地代表氫、 (CrC6)烷基，或 Z1及Z3與和其連接的碳原子形成(C3-C7)環脂族環，其特徵是 a)使下式的〇-經乙基甲基苯並吱喃二酮二肪類重組 FT

A ⑼、本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 86lyi>b(9bayer) 492962 ^ A8 Ί B8 } C8 D8 、申請專利範圍其中 A、R、R2、R3、R4、Zi、Z2、Z3 及 Z4 相同於上述之定義，必要時在稀釋劑存在下，且必要時在酸或鹼存在下，進行反應，或 b)下式的羥基苄醯基二畤畊類 FT r3、 J 1 z'v% 人 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (III), 其中 Ri、R2、R3、R4、z、Z2、Z3及Z4相同於上述之定義，與下式的烷氧基胺反應經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α-0-ΝΗ2 (IV) 其中 A相同於上述之定義， -或與其酸加成複合物反應- 必要時在稀釋劑存在下’且必要時在酸受體存在下，進行反應，或 -65 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 492962 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 C)下式的羥基苯基羥亞胺甲基二啐畊類 Z今° R2

(V)，其中 Ri、R2、、R4、zi、Z2、Z3及Z4相同於上述之定義， . 4 與下式的烷化劑反應 A-X (VI) . --- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . 經濟部智慧財產局員X.消費合阼社印製其中 A相同於上述之定義，且 X代表鹵素、烷基磺醯氧基、烷氧基磺醯氧基或芳基石黃酿氧基，必要時在稀釋劑存在下，且必要時在鹼存在下，進行反應。 2.根據申請專利範圍第1項之方法，其中在式(I)中 A 代表曱基、乙基、正丙基或異丙基， R1、R2、R3 及 R4 為氫， -66 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）線·

、申請專利範圍 Λ λ >» ζ為相同或不同且各彼此獨立地代表？、 1 3 1至4個碳原子的烧基，或飞 ζ及Ζ與和錢接的碳原子形成含5、6或的環脂族環。㈡厌原子 3·根據巾請專利範_ 1項之方法，其巾在式⑴中 Α代表曱基或乙基， ^、^、^及^為氫’且 Ζ、Ζ、ζ及Ζ4為相同或不同且各彼此獨立地代表氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、弟二丁基、第三丁基，或 ζ及ζ3與和其連接的碳原子形成含5、6或7個碳原子的壤脂族環。 4· 一種式（Π)化合物， FT OH 27

.〇〇 •Z今 N I ,R R牛〇， (II) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中 A、R1、R2、R3、R4、Z1、Ζ2、Ζ3及Ζ4分別相同於根據申請專利範圍第1項之定義。 5·一種製備申請專利範圍第4項之式（Π)化合物的方法’ 其特徵是 d)下式之0-羥基乙基-苯並呋喃二_單肟類 67 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格x 297公爱） 492962 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 R" 2

R R十〇 (VII)、其中 Ri、R2、E?、R4、zi、Z2、Z3及Z4相同於上述之定義，與式(IV)之烷氧基胺或其酸加成複合物反應，必要時在稀釋劑存在下，且必要時在酸受體存在下，進行反應，或 , « e)下式之0-烷基-苯並呋喃二酮二肟類 R2

R R今 (Vm), (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i 其中經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A、 R1、R2、R3及R4相同於上述之定義與下式之乙烧衍生物反應， λΖ；〇

(IX)， 68 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）申睛專利範圍其中 A8 B8 C8 D8 Υΐ代表鹵素、烷基磺醯氧基、芳基磺醯氧基或户氧基，且 ^ G代表氫，或 γ與G經由單鍵彼此連接，其中 γ1代表氧，且 G代表 Q :或入: Υ1與G —起代表一個單鍵，且 ^ ζ、ζ及ζ4相同於上述之定義，必要時在稀釋劑存在下，且必要時在鹼存在下反應’或 · θ下式之〇-羥基乙基-苯並呋喃二酮二肟類進行

(X)、經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中 1 . r»2 R、R2、r3、r4、zi、Z2、zu 義相同於上述之^ & 與式(VI)之烷化劑，必要恰在稀釋劑存在下，且必要時在鹼存在下，反應，或、進行 -69 - 巧張尺度適用巾關家鮮(CNS)A4規格⑵〇 χ 297公釐〉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

492962 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 m)下式之〇氧乙基-Ο1-曱基笨並呋喃二酮二肟類 R2 Z'

(xm)，其中 R1、R2、R3、R4、Z1、z2、Z3及Z4相同於上述之定義，且 E 代表(Q-Q)醯基，與水或醇，必要時在稀釋劑存在下，且必要斤在酸或鹼存在下，進行反應。 · .一種式(VI〇化合物，

R° 〇 (YD) 經濟部智慧財產局員工消費合作钍印製其中 R、H2、R3、R4、Z1、z2、Z3及Z4分別相同於根據申請專利範圍第1項之定義。 7·一種製備申請專利範圍第6項之式（观）化合物的方法，其特徵是 g)下式之苯並吱喃二_單I亏類

x 297公釐〉 492962 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R ‘

R斗其中 Ri、R2、R3及R4相同於上述之定義，與式(IX)之乙烷衍生物反應，必要時在稀釋劑存在下，且必要時在驗存在下，進行反應，或 η)下式之〇-氧乙基-苯並呋喃二酮單肟類， R2·

RJ R午 (XIV)，其中經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3及Z4相同於上述之定義，及 E代表四氳吼喃基；與水或醇，必要時在稀釋劑存在下，且必要時在酸或鹼存在下，進行反應。 8.—種式(XIV)化合物， 71 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 492962 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍

R R+ 'N 〇其中 Ri、R2、R?、R4、Zi、Z2、Z3及Z4分另4相同於根據申請專利範圍第1項之定義，且 E代表四氫咕喃基。 / - 9.一種製備申請專利範圍第8項之式(XIV)化合物的方法，其特徵是，奏〇)式(XI)之苯並呋喃二酮單肟類與下式之乙醇衍生物反應 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· Z+Z3

'% 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (XV)，其中 E、Z1、Z2、Z3及Z4相同於上述之定義，且 Y2代表鹵素、烷基磺醯氧基、芳基磺醯氧基或烷醯氧基，必要時在稀釋劑存在下，且必要時在酸受體存在下，進行反應。 10.—種式（M)化合物， -72 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 492962 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 R: 〇 R .R 〇 ^ hTN 、A (Vffl) 其中 R1、R2、R3及R4分別相同於根據申請專利範圍第1項之定義。 11.一種製備申請專利範圍第10項之式()化合物的方法，其特徵是 h)式(XI)之苯並呋喃二酮單肟類與式(IV)之烷氧基胺，秦必要時在稀釋劑存在下，且必要時在酸受體存在下，進行反應，或 P)下式之苯並呋喃二酮二肟類

N (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，裝----- 訂---------, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (m 其中 Ri、R2、113及R4相同於上述之定義，與式(VI)之烷化劑，必要時在稀釋劑存在下在驗存在下，進行反應。 12.—種式(X)化合物，且必要時 -73 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 492962 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 R ‘

R RT OH (X) 其中 R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3及Z4分別相同於根據申請專利範圍第1項之定義。 13.—種製備申請專利範圍第12項之式(X)化合物的方法，其特徵是 i)式（VH)之〇-經基乙基-苯並吱喃二酮單躬類與羥基胺或其酸加成複合物，必要時在稀釋劑存在下，且必要時在酸受體存在下，進行反應，或 q)下式之0-氧乙基-苯並呋喃二酮二肟類 R2

N (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (XVI)，經濟部智慧財產局員工消費合作钍印製其中 Rl、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3及Z4相同於上述之定義，及 E代表(CVC6)醯基；與水或醇，必要時在稀釋劑存在下，且必要時在酸或 -74 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 492962 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍鹼存在下，進行反應 14. 一種式(XVI)化合物， Z

RJ R牛 (XVI) 其中 R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3及Z4分另以目同於根據申請專利範圍第1項之定義，且 - E代表(CrC6)醯基。 . « 15. —種製備申請專利範圍第14項之式(XVI)化合物的方法，其特徵是 1〇式(XIV)之0-氧乙基-苯並呋喃二酮單肟類與羥基胺或其酸加成複合物，必要時在稀釋劑存在下，且必要時在酸受體存在下，進行反應。 16. —種式（ΧΠ)化合物，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 z3 z1

〇 •R，、V0、A (xni) 其中 Rl、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3及Z4分別相同於根據申請 -75 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 492962 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 •專利範圍第1項之定義，且 E代表(CrC6)醯基。 17. —種製備申請專利範圍第16項之式（ΧΠ)化合物的方法，其特徵是 s) 式(XIV)之0-氧乙基-苯並呋喃二酮單肟類與式(IV)的烧氧基胺或其酸加成複合物，必要時在稀釋劑存在下，且必要時在酸受體存在下，進行反應，或 t) 式(XVI)之〇-氧乙基-苯並呋喃二酮二肟類與式(VI)的烷化劑，必要時在稀釋劑存在下；且必要時在鹼存在下，進行反應，或 U)式(VIII)之0-烧基-苯並呋喃二酮肟類與式(XV)的乙醇衍生物，必要時在稀釋劑存在下，且必要時在酸受體存在下，進行反應。 18. —種式（m)化合物， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂-- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中 FT

R1 〇 ,H (HI) R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3及Z4分別相同於板據申請專利範圍第1項之定義。 -76 - 適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 •% 492962 六、申請專利範圍 19. 一種製備申請專利範圍第18項之其特徵是）化合物的方法， k)式㈤之〇_經基乙基_苯並咬喃稀釋劑存在下，且必要時在酸 2類’必要時在 20. —種式（V)化合物，存在下，之反應。

(V) 其中 R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3 及 Z4 分別相同於專利範圍第1項之定義。、根據申請 21·-種製備中請專利範圍第2G項之式(v)化合其特徵是 π万法， 1)式（ΙΠ)之.基辛酿基二吟σ井類經濟部智慧財產局員工消費合社印製與羥基胺或其酸加成複合物，必要時在稀釋劑存在下，且必要時在酸受體存在下，進行反應，或 V)式(X)之〇-羥基乙基_苯並呋喃二酮二肟類，必要時在稀釋劑存在下，且必要時在酸或鹼存在下，重組。 22.根據申請專利範圍第4,6,8，10，12，14，16，18及20項中任一項之化合物，其作為製備具有殺真菌性質化合物之= 1 ______ -77 - 2 本紙中國巧標準(CNS)A4規格d χ 297公爱） 492962 A8 B8 C8 D8 申凊專利範圍間物。 23·—種製備式⑴化合物的方法

(工〕經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中A代表(CrC6)烧基，Rl、R2、R3及R4為氫，且 ' Z1、Z2、Z3及Z4為相同或不同且各彼此獨立地代氫、（CrC6)烷基，或 i Z1及Z3與和其連接的碳原子形成(eve)環脂族環，其特徵是這些式(I)化合物是經由方法步驟〇)、n>、或及d)、a)或h)、e)及a)從化合物(XI)製備；其中方1=) 驟a)如申請專利範圍第1項中所述；方法步驟句及如申請專利範圍第5項中所述；方法步驟的及g)如申請專利範圍第7項中所述；方法步驟〇)如申請專利範圍第9項中所述；及方法步驟h)如申請專利範圍第u 項中所述。 24.根據申請專利範圍第23項之方法，其特徵是這些式(1) 化合物是經由方法步驟p)、e)及a)從化合物(XII)製備； -78 本紙張尺度適用中關—家標準（CN^^格⑽χ^ i請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} ^ · I i ϋ_· n ml HM9 νϋ-e VH ·ϋ n I mi n n I 申5月專利範圍中方法步驟a)如中§f專利範圍第i項中所述；方法步驟e)如申請專利範圍第5項中所述；及方法步驟p)如申睛專利範圍第11項中所述。 25. 根據中請專㈣_ 23奴方法，其概是這些式⑴ 化合物是經由方法步驟n)、d)及辦r)、q)、〇及a)或 Ο、m)及a)從化合物(XIV)製備；其中方法步驟幻如申請專^範圍第1項中所述；方法步驟（1)，f)及叫如申請專利範圍第5射所述；方法步驟n)如申請專利範圍第7 項中所述；方法步驟q)如申請專利範圍第13項中所述，方法步驟I·)如中請專利範圍第15項中所述；及方法步驟t)如申請專利範圍第17項中所述。訂 26. 根據申4專雜㈣23項之方法，其特徵是這些式⑺ 化合物是經由方法步驟d)及〇或i)、f)及a)或k)及b) 從，合物w製備；其中方法步驟狀b)如申請專利範圍弟1項中所述；方法步驟狀〇如中請專利範圍第5 項中所述；方法步驟i)如申請專利範圍第13項中所述；及方法步驟k)如申請專利範圍第19項中所述。經濟邹智慧財產局員 X 消費合作社印 η 27. 根射請專職圍第23項之方法，其特徵是這些式⑺ ，合物讀由方法步驟q)、狀3)或s)及製備；其中方法步驟a)如申請專利範圍第^ 中所述；方法步驟fum)如申請專利範圍第5項中所述’方法步驟q)如中請補範圍第13項中所述；及方法步驟s)如申請專利範圍第17項中所述。狄根射請專職圍第23項之方法，其特徵是這些式⑴ 中國國家i^7CNS)A4 規^^^ >

申請專利經濟部智慧財產局員工消費合作社印製範圍 =匆是經由方法步驟e)及喊u)、叫及雜化合物、’其巾方法步驟a)如巾請專利範㈣1項中所 ^古方法步驟e)及m)如中請專利範圍第$項中所述；方法步驟u)如申請專利範圍第17項中所述。 29.根據申請專利々、 .、寻利乾圍第23項之方法，其特徵是這些式⑴ 方:物L方法步驟丨)及e)從化合物(m)製備；豆中步驟e)如申請專職圍第丨項巾所述；及方法步驟如申睛專利範圍第21項中所述。專利範圍第23項之方法’其特徵是這些式⑴ 備:苴疋經由方法步驟〇及幻或为及c)從化合物(X)製、,、·’其中方法步驟a)及C)如申請專利範圍第丨項中所 =,方法步驟f)如申請專利範圍第5項中所述；及方法乂驟v)如申請專利範圍第21項中所述。

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