KR101595140B1 - 피리미딘계 화합물의 제조 방법 - Google Patents

피리미딘계 화합물의 제조 방법 Download PDF

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다카오 아와즈
히사요시 조니시
다카요시 안도
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노리오 아다치
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이시하라 산교 가부시끼가이샤
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Abstract

본 발명은 농약, 의약 등의 중간체로서 유용한 피리미딘계 화합물을, 조작이 간편하면서 고수율로, 부생성물이 적은 방법으로 제조하는 방법을 제공하는 것이다. 화학식 (I)로 표시되는 화합물과, 화학식 (II)로 표시되는 화합물을 피리딘류의 존재 하에 반응시켜서, 화학식 (III)으로 표시되는 화합물, 화학식 (IV)로 표시되는 화합물 또는 이들의 혼합물을 제조하는 방법이다(R1, R2: 메틸, 메톡시, 에톡시; X1, X2: Cl, -OCCl3).
<화학식 I>
Figure 112010066581113-pct00045

<화학식 II>
Figure 112010066581113-pct00046

<화학식 III>
Figure 112010066581113-pct00047

<화학식 IV>

Description

피리미딘계 화합물의 제조 방법{METHOD FOR PRODUCING PYRIMIDINE COMPOUND}
본 발명은 농약, 의약 등의 유효 성분의 중간체 화합물로서 유용한 피리미딘계 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
특허문헌 1 또는 특허문헌 2에는, 각각 피리딘술폰아미드계 화합물을 함유하는 제초제가 개시되어 있다. 그의 제조용 중간체 화합물인 피리미딘계 화합물의 제조 방법에 대해서는, 각 문헌의 실시예에 기재되어 있지만, 피리딘류의 존재 하에 행하는 방법에 대해서는 개시되어 있지 않다.
유럽 특허 출원 공개 공보 EP0232067A2 유럽 특허 출원 공개 공보 EP0184385A1
상기 특허 문헌에 기재된 피리미딘계 화합물의 제조 방법은, 조작이 복잡해지거나 수율이 낮거나 또는 부생성물이 생기는 등, 공업적으로는 반드시 만족할 수 없는 경우도 있었다.
본 발명의 목적은, 조작이 간편하면서 고수율로, 부생성물이 적고, 공업적으로도 유용한 피리미딘계 화합물의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 피리미딘계 화합물의 제조 방법에 관하여, 조작이 간편하면서 고수율로, 부생성물이 적은 방법을 발견하였다.
즉, 본 발명은 (1) 화학식 (I)로 표시되는 화합물과 화학식 (II)로 표시되는 화합물을, 피리딘류의 존재 하에 반응시켜서 화학식 (III)으로 표시되는 화합물, 화학식 (IV)로 표시되는 화합물 또는 이들의 혼합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112010066581113-pct00001
(식 중, R1 및 R2는 각각 메틸, 메톡시 또는 에톡시이고, R1과 R2는 서로 동일하거나 상이할 수 있음)
<화학식 II>
Figure 112010066581113-pct00002
(식 중, X1 및 X2는 각각 염소 원자 또는 -OCCl3이고, X1과 X2는 서로 동일하거나 상이할 수 있음)
<화학식 III>
Figure 112010066581113-pct00003
(식 중, R1 및 R2는 상기한 바와 같음)
<화학식 IV>
Figure 112010066581113-pct00004
(식 중, R1 및 R2는 상기한 바와 같음)
(2) 또한, 본 발명은 상기 (1)에 기재된 방법에 의해 제조한 화학식 (III)의 화합물, 화학식 (IV)의 화합물 또는 이들의 혼합물과, 화학식 (V)로 표시되는 화합물을 반응시켜서, 화학식 (VI)으로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
<화학식 V>
Figure 112010066581113-pct00005
(식 중, Y는 알킬, 아릴알킬 또는 할로겐이고, p는 0 내지 3의 정수이고, p가 2 이상일 때, Y는 서로 동일하거나 상이할 수 있음)
<화학식 VI>
Figure 112010066581113-pct00006
(식 중, R1, R2, Y 및 p는 상기한 바와 같음)
(3) 또한, 본 발명은 상기 (1)에 기재된 방법에 의해 제조한, 화학식 (III)의 화합물, 화학식 (IV)의 화합물 또는 이들의 혼합물과, 화학식 (VII)로 표시되는 화합물을 반응시켜서, 화학식 (VIII)로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
<화학식 VII>
Figure 112010066581113-pct00007
(식 중, R3은 -CF3 또는 -CON(R5)R6이고, R4는 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬 또는 -N(R7)R8이고, R5 및 R6은 각각 수소 원자, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 시클로알킬, 할로시클로알킬, 알콕시카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 페닐 또는 할로페닐이고, R5 또는 R6의 한쪽이 수소 원자인 경우, 다른 쪽은 수소 원자 이외의 것이고, R5 및 R6이 인접한 질소 원자와 함께 복소환을 형성할 수 있고, R5와 R6은 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, R7 및 R8은 각각 수소 원자 또는 알킬이고, R7과 R8은 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, n은 0 내지 2의 정수이고, n이 2일 때, R4는 서로 동일하거나 상이할 수 있고, m은 0 또는 1임)
<화학식 VIII>
Figure 112010066581113-pct00008
(식 중, R1, R2, R3, R4, n 및 m은 상기한 바와 같음)
(4) 또한 본 발명은 상기 (1)에 기재된 방법에 의해 제조한 화학식 (III)의 화합물, 화학식 (IV)의 화합물 또는 이들의 혼합물과, 화학식 (V)로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 (VI)으로 표시되는 화합물을 제조하고, 추가로 화학식 (VI)의 화합물과, 화학식 (VII)로 표시되는 화합물을 반응시켜서, 화학식 (VIII)로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
<화학식 V>
Figure 112010066581113-pct00009
(식 중, Y 및 p는 상기한 바와 같음)
<화학식 VI>
Figure 112010066581113-pct00010
(식 중, R1, R2, Y 및 p는 상기한 바와 같음)
<화학식 VII>
Figure 112010066581113-pct00011
(식 중, R3, R4, n 및 m은 상기한 바와 같음)
<화학식 VIII>
Figure 112010066581113-pct00012
(식 중, R1, R2, R3, R4, n 및 m은 상기한 바와 같음)
(5) 또한, 본 발명은 화학식 (VI)으로 표시되는 화합물과 화학식 (VII)로 표시되는 화합물을 반응시켜서, 화학식 (VIII)로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
<화학식 VI>
Figure 112010066581113-pct00013
(식 중, R1, R2, Y 및 p는 상기한 바와 같음)
<화학식 VII>
Figure 112010066581113-pct00014
(식 중, R3, R4, n 및 m은 상기한 바와 같음)
<화학식 VIII>
Figure 112010066581113-pct00015
(식 중, R1, R2, R3, R4, n 및 m은 상기한 바와 같음)
본 발명에 의해, 상기 화학식 (III) 또는 화학식 (IV)의 화합물을 조작이 간편하면서 고수율로, 부생성물이 적은 방법에 의해 제조할 수 있다. 또한 본 발명에 의해, 상기 화학식 (III) 또는 화학식 (IV)의 화합물을 제조하고, 계속해서 농약 유효 성분으로서 유용한 화학식 (VIII)의 화합물을, 조작이 간편하면서 고수율로, 부생성물이 적은 방법에 의해 제조할 수 있다.
이하에 본 발명의 제조 방법에 대해 상술한다.
Figure 112010066581113-pct00016
상기 화학식 중에서, R1, R2, X1 및 X2는 상기한 바와 같다.
제조 방법 (1)에 있어서, 화학식 (II)의 화합물의 구체예로서는, 염화 카르보닐(포스겐), 클로로포름산 트리클로로메틸(디포스겐), 탄산 비스(트리클로로메틸)(트리포스겐) 등을 들 수 있다. 이들 중에서도, 바람직하게는 염화 카르보닐(포스겐)을 들 수 있다.
제조 방법 (1)에 있어서, 화학식 (II)의 화합물의 사용량은 원료, 용매의 종류, 반응 조건의 차이에 의해 일률적으로 규정할 수 없지만, 통상적으로 화학식 (I)의 화합물 1 당량에 대하여, 화학식 (II)의 화합물은 1.0 내지 3.0 당량, 바람직하게는 1.25 내지 1.75 당량이다. 또한 여기서 말하는 화학식 (II)의 화합물 1 당량은, 예를 들면 화학식 (I)의 화합물 1 mol에 대하여, 염화 카르보닐의 경우는 1 mol에 상당하고, 클로로포름산 트리클로로메틸의 경우는 0.5 mol에 상당하며, 탄산 비스(트리클로로메틸)의 경우는 1/3 mol에 상당한다.
제조 방법 (1)에서의 화학식 (I)의 화합물과 화학식 (II)의 화합물은, 임의의 순서로 첨가, 혼합할 수 있지만, 예를 들면 화학식 (II)의 화합물 용액을 미리 제조하고, 거기에 화학식 (I)의 화합물을 첨가할 수도 있고, 화학식 (I)의 화합물 용액을 미리 제조하고, 거기에 화학식 (II)의 화합물을 첨가할 수도 있다. 바람직하게는 화학식 (II)의 화합물 용액을 미리 제조하고, 거기에 화학식 (I)의 화합물을 첨가하는 것을 들 수 있다.
제조 방법 (1)은 용매의 존재 하에 행할 수 있다. 용매로서는 반응에 불활성인 용매라면 어느 것일 수도 있고, 예를 들면, 염화 메틸렌, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 1,1,2-트리클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 니트로벤젠, 클로로벤젠과 같은 방향족 탄화수소류; 아세트산 메틸, 아세트산 에틸, 아세트산 프로필과 같은 에스테르류; 디에틸에테르, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란(THF), 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르류; 피리딘, 퀴놀린과 같은 질소 함유 방향족 화합물 등을 들 수 있다. 용매로서는 이들의 1종 또는 2종 이상을 적절하게 선택할 수 있다. 이들 용매 중에서도, 바람직하게는 할로겐화 탄화수소, 방향족 탄화수소류 등을 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 염화 메틸렌, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠 등을 들 수 있다.
용매의 사용량은 원료, 용매의 종류, 반응 조건의 차이에 의해 일률적으로 규정할 수 없지만, 통상적으로 화학식 (I)의 화합물 1 중량부에 대하여, 용매는 3 내지 30 중량부, 바람직하게는 10 내지 25 중량부이다.
제조 방법 (1)은 피리딘류의 존재 하에 행할 수 있다. 피리딘류로서는 원료, 용매의 종류, 반응 조건의 차이에 의해 일률적으로 규정할 수 없지만, 예를 들면 알킬로 치환된 피리딘, 아미노로 치환된 피리딘, 알킬아미노로 치환된 피리딘, 알킬 및 아미노로 치환된 피리딘, 피리딘 등을 들 수 있다. 치환기를 가지는 피리딘류를 사용하는 경우, 피리딘류에의 치환기의 수는 1개 내지 5개 중 어느 것일 수 있고, 치환기의 위치는 피리딘의 2 위치 내지 6 위치 중 어느 것일 수 있다. 피리딘류로서는 이들의 1종 또는 2종 이상을 적절하게 선택할 수 있다. 이들 피리딘류 중에서도, 바람직하게는 알킬로 치환된 피리딘, 피리딘 등을 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 메틸 또는 에틸로 치환된 피리딘, 피리딘 등을 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 3-메틸피리딘, 2,6-디메틸피리딘, 피리딘 등을 들 수 있으며, 더욱 바람직하게는 3-메틸피리딘, 피리딘 등을 들 수 있다.
피리딘류의 사용량은 원료, 용매의 종류, 반응 조건의 차이에 의해, 또한 제조 방법 (1)에서 얻어진 화학식 (III)의 화합물, 화학식 (IV)의 화합물 또는 이들의 혼합물을 정제하지 않고, 이어서 하기 제조 방법 (2), (3) 또는 (4)에 이용하는 경우도 있기 때문에, 일률적으로는 규정할 수 없지만, 통상적으로 화학식 (I)의 화합물 1 mol에 대하여, 피리딘류는 0.05 내지 3.0 mol, 바람직하게는 0.075 내지 2.75 mol이다.
또한, 피리딘류는 임의의 순서로 첨가, 혼합할 수 있지만, 예를 들면 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물, 용매의 첨가에 잇따라 첨가할 수도 있고, 이들 중 어느 것 또는 전부와 동시에 첨가할 수도 있다. 바람직하게는 화학식 (I)의 화합물과 화학식 (II)의 화합물을 혼합한 후에, 피리딘류를 첨가하는 것을 들 수 있다.
제조 방법 (1)은 필요에 따라 염기성 화합물의 존재 하에 행할 수 있다. 이 경우, 수율이 향상되거나 부생성물의 생성이 억제되기도 하는 등의 바람직한 결과가 얻어지는 경우도 있다. 염기성 화합물로서는, 예를 들면 트리에틸아민, 트리노르말프로필아민, 트리이소프로필아민, 트리노르말부틸아민, 트리세컨더리부틸아민, 트리이소부틸아민, 트리터셔리-부틸아민, 디에틸이소프로필아민, N-메틸피페리딘, N-에틸피페리딘, N-메틸피롤리딘과 같은 쇄상 또는 환상의 지방족 아민; N,N-디메틸아닐린과 같은 방향족 아민; 탄산나트륨, 탄산 칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산염; 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산수소염; 탄산 바륨, 탄산 칼슘과 같은 알칼리 토류 금속 탄산염; 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물; 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센(DBU); 1,5-디아자비시클로[4.3.0]-5-노넨(DBN); 퀴놀린 등을 들 수 있다. 염기성 화합물로서는 이들의 1종 또는 2종 이상을 적절하게 선택할 수 있다. 이들 중에서도 바람직한 염기성 화합물로서는, 쇄상 또는 환상의 지방족 아민 등을 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 트리에틸아민 등을 들 수 있다.
염기성 화합물의 사용량은 원료, 용매의 종류, 반응 조건의 차이에 의해 또한 제조 방법 (1)에서 얻어진 화학식 (III)의 화합물, 화학식 (IV)의 화합물 또는 이들의 혼합물을 정제하지 않고, 잇따라 하기 제조 방법 (2), (3) 또는 (4)에 이용하는 경우도 있기 때문에, 일률적으로는 규정할 수 없지만, 통상적으로 화학식 (I)의 화합물 1 당량에 대하여, 염기성 화합물은 0.1 내지 7.0 당량, 바람직하게는 2.0 내지 5.5 당량이다. 또한, 여기서 말하는 염기성 화합물 1 당량은, 화학식 (I)의 화합물 1 mol에 대하여, 예를 들면 트리에틸아민과 같은 1가의 염기성 화합물의 경우는 1 mol에 상당하고, 탄산나트륨과 같은 2가의 염기성 화합물의 경우는 0.5 mol에 상당한다.
또한, 염기성 화합물은 임의의 순서로 첨가, 혼합할 수 있지만, 예를 들면 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물, 용매, 피리딘류에 잇따라 첨가할 수 있고, 이들 중 어느 것 또는 전부와 동시에 첨가할 수도 있다. 바람직하게는, 피리딘류와 동시에 염기성 화합물을 첨가하는 것을 들 수 있다.
제조 방법 (1)의 반응 온도는 원료, 용매의 종류, 반응 조건의 차이에 의해 일률적으로 규정할 수 없지만, 또한 임의로 가열이나 냉각을 행할 수도 있지만, 통상 0 ℃ 내지 50 ℃, 바람직하게는 10 ℃ 내지 40 ℃의 범위에서 행할 수 있다.
제조 방법 (1)의 반응 시간은 원료, 용매의 종류, 반응 조건의 차이에 의해 일률적으로 규정할 수 없지만, 통상 1분 내지 24 시간, 바람직하게는 1분 내지 3 시간이다.
제조 방법 (1)에서의 화학식 (III) 또는 화학식 (IV)의 화합물 생성은, 예를 들면 반응 혼합물의 일부를 샘플링하고, 반응 생성물인 화학식 (III) 또는 화학식 (IV)의 화합물과, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알코올류를 반응시켜 얻은 화학식 (a)로 표시되는 알킬카르바메이트를 액체 크로마토그래피로 검출함으로써 확인할 수 있다. 구체적으로는, 원료가 되는 화학식 (I)의 화합물과, 상기 알킬카르바메이트의 피크비에 의해 확인할 수 있다.
<화학식 a>
Figure 112010066581113-pct00017
(식 중, R1 및 R2는 상기와 동일하고, Ra는 알킬임)
Figure 112010066581113-pct00018
상기 화학식 중에서, R1, R2, X1, X2, Y 및 p는 상기한 바와 같다.
Y의 구체예로서는, 메틸, 에틸, 노르말프로필, 이소프로필, 노르말부틸, 세컨더리부틸, 터셔리부틸, 벤질, 염소 원자 등을 들 수 있다.
제조 방법 (2)의 제1 공정은 상기 제조 방법 (1)에 준하여 행해진다.
제조 방법 (2)의 제2 공정에 있어서, 화학식 (V)의 화합물의 사용량은 원료, 용매의 종류, 반응 조건의 차이에 의해 일률적으로 규정할 수 없지만, 통상적으로 화학식 (I)의 화합물 1 mol에 대하여, 화학식 (V)의 화합물은 1.0 내지 3.0 mol, 바람직하게는 1.0 내지 1.75 mol이다.
제조 방법 (2)의 제2 공정에서의 화학식 (III) 또는 화학식 (IV)의 화합물과 화학식 (V)의 화합물은, 임의의 순서로 첨가, 혼합할 수 있지만, 예를 들면 화학식 (V)의 화합물과 용매의 혼합물을 미리 제조하고, 거기에 제1 공정에서 얻어진 반응 혼합물을 정제하는 일 없이 첨가할 수도 있고, 제1 공정에서 얻어진 반응 혼합물에 화학식 (V)의 화합물을 그대로, 또는 화학식 (V)의 화합물과 용매의 혼합물을 미리 제조하여 첨가할 수도 있다. 바람직하게는 제1 공정에서 얻어진 반응 혼합물에, 화학식 (V)의 화합물을 용매와 혼합하지 않고 첨가하는 것을 들 수 있다.
제조 방법 (2)의 제2 공정은 용매의 존재 하에 행할 수 있다. 용매로서는 반응에 불활성인 용매라면 어느 것일 수도 있고, 예를 들면 상기 제조 방법 (1)에서 예시한 것 등을 들 수 있다. 용매로서는 이들의 1종 또는 2종 이상을 적절하게 선택할 수 있다. 이들 용매 중에서도, 바람직하게는 할로겐화 탄화수소, 방향족 탄화수소, 더욱 바람직하게는 염화 메틸렌, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠을 들 수 있다.
용매의 사용량은 원료, 용매의 종류, 반응 조건의 차이에 의해 일률적으로 규정할 수 없지만, 통상적으로 화학식 (I)의 화합물 1 중량부에 대하여, 용매는 3 내지 30 중량부, 바람직하게는 10 내지 25 중량부이다.
제조 방법 (2)의 제2 공정은 필요에 따라 피리딘류, 염기성 화합물 또는 이들 양쪽의 존재 하에 행할 수 있다. 제조 방법 (2)의 제2 공정은 제1 공정에 이어서, 제1 공정에서 사용한 피리딘류 또는 필요에 따라 사용한 염기성 화합물이 잔존하는 조건 하에서 행할 수도 있다. 또한, 제조 방법 (2)의 제2 공정은 피리딘류 또는 염기성 화합물을 첨가하여 행할 수도 있다. 피리딘류나 염기성 화합물로서는 원료, 용매의 종류, 반응 조건의 차이에 의해 일률적으로 규정할 수 없지만, 예를 들면 상기 제조 방법 (1)에서 예시한 것 등을 들 수 있다. 피리딘류나 염기성 화합물은 이들의 1종 또는 2종 이상을 적절하게 선택할 수 있다. 이들 피리딘류 중에서도, 바람직하게는 알킬로 치환된 피리딘, 피리딘 등을 들수 있고, 더욱 바람직하게는 메틸 또는 에틸로 치환된 피리딘, 피리딘 등을 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 3-메틸피리딘, 2,6-디메틸피리딘, 피리딘 등을 들 수 있으며, 더욱 바람직하게는 3-메틸피리딘, 피리딘 등을 들 수 있다. 또한 염기성 화합물 중에서도, 바람직하게는 쇄상 또는 환상의 지방족 아민 등을 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 트리에틸아민 등을 들 수 있다.
피리딘류 또는 염기성 화합물의 사용량은 원료, 용매의 종류, 반응 조건의 차이에 의해 일률적으로 규정할 수 없지만, 통상적으로 화학식 (I)의 화합물 1 당량에 대하여, 피리딘류 또는 염기성 화합물의 각각의 사용량 또는 이들의 합계 사용량은 0.1 내지 3.5 당량, 바람직하게는 0.1 내지 3.25 당량이다.
또한, 피리딘류 또는 염기성 화합물은 임의의 순서로 첨가, 혼합할 수 있지만, 예를 들면 화학식 (III)의 화합물, 화학식 (IV)의 화합물, 화학식 (V)의 화합물, 용매에 잇따라 첨가할 수 있고, 이들 중 어느 쪽 또는 전부와 동시에 첨가할 수도 있다. 또한, 제1 공정에서 피리딘류 및/또는 염기성 화합물을 첨가하고, 제2 공정에서 새롭게 첨가하지 않고, 그대로 사용할 수도 있다.
제조 방법 (2)의 제2 공정의 반응 온도는 원료, 용매의 종류, 반응 조건의 차이에 의해 일률적으로 규정할 수 없지만, 또한 임의로 가열이나 냉각을 행할 수 있지만, 통상적으로 0 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 40 ℃ 내지 80 ℃의 범위에서 행할 수 있다.
제조 방법 (2)의 제2 공정의 반응 시간은 원료, 용매의 종류, 반응 조건의 차이에 의해 일률적으로 규정할 수 없지만, 통상적으로 1 분 내지 24 시간, 바람직하게는 30 분 내지 3 시간이다.
Figure 112010066581113-pct00019
상기 화학식 중에서, R1, R2, R3, R4, n 및 m은 상기한 바와 같다.
제조 방법 (3)의 제1 공정은, 상기 제조 방법 (1)에 준하여 행해진다.
제조 방법 (3)의 제2 공정에 있어서, 화학식 (VII)의 화합물의 사용량은 원료, 용매의 종류, 반응 조건의 차이에 의해 일률적으로 규정할 수 없지만, 통상적으로 화학식 (I)의 화합물 1 mol에 대하여, 화학식 (VII)의 화합물은 0.9 내지 3.0 mol, 바람직하게는 0.9 내지 1.1 mol이다.
제조 방법 (3)의 제2 공정에서의 화학식 (III) 또는 화학식 (IV)의 화합물과 화학식 (VII)의 화합물은 임의의 순서로 첨가, 혼합할 수 있지만, 예를 들면 화학식 (VII)의 화합물과 용매의 혼합물을 미리 제조하고, 거기에 제1 공정에서 얻어진 반응 혼합물을 정제하지 않고 첨가할 수 있고, 제1 공정에서 얻어진 반응 혼합물에 화학식 (VII)의 화합물을 그대로 첨가할 수도 있고, 또는 화학식 (VII)의 화합물과 용매의 혼합물을 미리 제조하여 첨가할 수도 있다. 바람직하게는 화학식 (VII)의 화합물과 용매의 혼합물을 미리 제조하고, 거기에 제1 공정에서 얻어진 반응 혼합물을 정제하지 않고 첨가하는 것을 들 수 있다.
제조 방법 (3)의 제2 공정은 용매의 존재 하에 행할 수 있다. 용매로서는 반응에 불활성인 용매라면 어느 쪽의 것일 수도 있고, 예를 들면 제조 방법 (1)로 예시한 것 등을 들 수 있다. 용매로서는 이들의 1종 또는 2종 이상을 적절하게 선택할 수 있다. 이들 용매 중에서도, 바람직하게는 할로겐화 탄화수소, 방향족 탄화수소류 등을 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 염화 메틸렌, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠 등을 들 수 있다.
용매의 사용량은 원료, 용매의 종류, 반응 조건의 차이에 의해 일률적으로 규정할 수 없지만, 통상적으로 화학식 (I)의 화합물 1 중량부에 대하여, 용매는 3 내지 35 중량부, 바람직하게는 13 내지 30 중량부이다.
제조 방법 (3)의 제2 공정은, 필요에 따라 피리딘류, 염기성 화합물 또는 이들 양쪽의 존재 하에 행할 수 있다. 제조 방법 (3)의 제2 공정은, 제1 공정에 이어서 행할 수도 있고, 제1 공정에서 사용한 피리딘류 또는 필요에 따라 사용한 염기성 화합물이 잔존하는 조건하에서 행할 수도 있다. 또한, 제조 방법 (3)의 제2 공정은, 피리딘류 또는 염기성 화합물을 첨가하여 행할 수도 있다. 피리딘류나 염기성 화합물로서는 원료, 용매의 종류, 반응 조건의 차이에 의해 일률적으로 규정할 수 없지만, 예를 들면 상기 제조 방법 (1)에서 예시한 것 등을 들 수 있다. 피리딘류나 염기성 화합물은 이들의 1종 또는 2종 이상을 적절하게 선택할 수 있다. 이들 피리딘류 중에서도, 바람직하게는 알킬로 치환된 피리딘, 피리딘 등을 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 메틸 또는 에틸로 치환된 피리딘, 피리딘 등을 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 3-메틸피리딘, 2,6-디메틸피리딘, 피리딘 등을 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 3-메틸피리딘, 피리딘 등을 들 수 있으며, 더욱 바람직하게는 3-메틸피리딘을 들 수 있다. 또한, 염기성 화합물 중에서도, 바람직하게는 쇄상 또는 환상의 지방족 아민 등을 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 트리에틸아민 등을 들 수 있다.
피리딘류 또는 염기성 화합물의 사용량은 원료, 용매의 종류, 반응 조건의 차이에 의해 일률적으로 규정할 수 없지만, 통상적으로 화학식 (I)의 화합물 1 당량에 대하여, 피리딘류 또는 염기성 화합물 각각의 사용량 또는 이들의 합계 사용량은 2.0 내지 8.5 당량, 바람직하게는 2.0 내지 7.5 당량이다.
또한, 피리딘류 또는 염기성 화합물은 임의의 순서로 첨가, 혼합할 수 있지만, 예를 들면 화학식 (III)의 화합물, 화학식 (IV)의 화합물, 화학식 (VII)의 화합물, 용매에 잇따라 첨가할 수도 있고, 이들 중 어느 쪽 또는 전부와 동시에 첨가할 수도 있다. 또한, 제1 공정에서 피리딘류 및/또는 염기성 화합물을 첨가하고, 제2 공정에서 새롭게 첨가하지 않고, 그대로 사용할 수도 있다. 바람직하게는 제1 공정에서 피리딘류 및/또는 염기성 화합물을 첨가하고, 제2 공정에서 새롭게 첨가하지 않고, 그대로 사용하는 것을 들 수 있다.
제조 방법 (3)의 제2 공정의 반응 온도는 원료, 용매의 종류, 반응 조건의 차이에 의해 일률적으로 규정할 수 없지만, 또한 임의로 가열이나 냉각을 행할 수 있지만, 통상적으로 0 ℃ 내지 50 ℃, 바람직하게는 10 ℃ 내지 40 ℃ 정도의 범위에서 행할 수 있다.
제조 방법 (3)의 제2 공정의 반응 시간은 원료, 용매의 종류, 반응 조건의 차이에 의해 일률적으로 규정할 수 없지만, 통상적으로 1 분 내지 24 시간, 바람직하게는 30 분 내지 3 시간이다.
Figure 112010066581113-pct00020
상기 화학식 중에서, R1, R2, R3, R4, Y, p, n 및 m은 상기한 바와 같다.
제조 방법 (4)의 제1 공정은 상기 제조 방법 (1)에, 제2 공정은 상기 제조 방법 (2)에 각각 준하여 행해진다.
제조 방법 (4)의 제3 공정에 있어서, 화학식 (VII)의 화합물의 사용량은 원료, 용매의 종류, 반응 조건의 차이에 의해 일률적으로 규정할 수 없지만, 통상적으로 화학식 (I)의 화합물 1 mol에 대하여, 화학식 (VII)의 화합물은 0.9 내지 3.0 mol, 바람직하게는 0.9 내지 1.1 mol이다.
제조 방법 (4)의 제3 공정에서의 화학식 (VI)의 화합물과 화학식 (VII)의 화합물은 임의의 순서로 첨가, 혼합할 수 있지만, 예를 들면 화학식 (VII)의 화합물과 용매의 혼합물을 미리 제조하고, 거기에 제2 공정에서 얻어진 반응 혼합물로부터 분액 조작하여 얻어진 화학식 (VI)의 화합물과 용매의 혼합물을 첨가할 수도 있고, 제2 공정에서 얻어진 반응 혼합물로부터 분액 조작하여 얻어진 화학식 (VI)의 화합물과 용매의 혼합물에, 화학식 (VII)의 화합물을 그대로 또는 화학식 (VII)의 화합물과 용매의 혼합물을 미리 제조하여, 첨가할 수도 있다. 바람직하게는 제2 공정에서 얻어진 반응 혼합물로부터 분액 조작하여 얻어진 화학식 (VI)의 화합물과 용매의 혼합물에, 화학식 (VII)의 화합물을 용매와 혼합하지 않고서 첨가하는 것을 들 수 있다.
제조 방법 (4)의 제3 공정은 용매의 존재 하에 행할 수 있다. 용매로서는 반응에 불활성인 용매라면 어느 쪽일 수도 있고, 예를 들면 상기 (1)의 제조 방법으로 예시한 것 등을 들 수 있다. 용매로서는 이들의 1종 또는 2종 이상을 적절하게 선택할 수 있다. 이들 용매 중에서도, 바람직하게는 할로겐화 탄화수소, 방향족 탄화수소류 등을 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 염화 메틸렌, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠 등을 들 수 있다.
용매의 사용량은 원료, 용매의 종류, 반응 조건의 차이에 의해 일률적으로 규정할 수 없지만, 통상적으로 화학식 (I)의 화합물 1 중량부에 대하여, 용매는 3 내지 30 중량부, 바람직하게는 10 내지 25 중량부이다.
제조 방법 (4)의 제3 공정은 필요에 따라 피리딘류, 염기성 화합물 또는 이들 양쪽의 존재 하에 행할 수 있다. 제조 방법 (4)의 제3 공정은 제1 공정 또는 제2 공정에 이어서, 제1 공정 또는 제2 공정에서 사용한 피리딘류 또는 필요에 따라 사용한 염기성 화합물이 잔존하는 조건 하에서 행할 수도 있다. 또한, 제조 방법 (4)의 제3 공정은 피리딘류 또는 염기성 화합물을 첨가하여 행할 수도 있다. 피리딘류나 염기성 화합물로서는 원료, 용매의 종류, 반응 조건의 차이에 의해 일률적으로 규정할 수 없지만, 예를 들면 상기 제조 방법 (1)에서 예시한 것 등을 들 수 있다. 피리딘류나 염기성 화합물은 이들의 1종 또는 2종 이상을 적절하게 선택할 수 있다. 이들 중에서도, 바람직하게는 알칼리 금속 탄산염, DBU 등을 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 탄산 칼륨, DBU 등을 들 수 있으며, 더욱 바람직하게는 탄산 칼륨 등을 들 수 있다. 또한, 염기성 화합물이 상온에서 고체인 경우에는, 필요에 따라서 분쇄하여 미분말로서 사용하면, 반응성이 높아져서 수율이 향상되는 등, 더욱 바람직한 경우도 있다.
피리딘류 또는 염기성 화합물의 사용량은 원료, 용매의 종류, 반응 조건의 차이에 의해 일률적으로 규정할 수 없지만, 통상적으로 화학식 (I)의 화합물 1 당량에 대하여, 피리딘류 또는 염기성 화합물 각각의 사용량 또는 이들의 합계 사용량은 0.5 내지 4.0 당량, 바람직하게는 1.0 내지 2.2 당량이다.
또한, 피리딘류 또는 염기성 화합물은 임의의 순서로 첨가, 혼합할 수 있지만, 예를 들면 화학식 (VI)의 화합물, 화학식 (VII)의 화합물, 용매에 잇따라 첨가할 수도 있고, 이들 중 어느 것 또는 전부와 동시에 첨가할 수도 있다. 또한, 제1 공정에서 피리딘류 또는 염기성 화합물을 첨가하고, 제2 공정 또는 제3 공정에서 새롭게 첨가하지 않고 사용할 수도 있다.
제조 방법 (4)의 제3 공정의 반응 온도는 원료, 용매의 종류, 반응 조건의 차이에 의해 일률적으로 규정할 수 없지만, 또한 임의로 가열이나 냉각을 행할 수도 있지만, 통상적으로 0 내지 100 ℃, 바람직하게는 40 내지 80 ℃의 범위에서 행할 수 있다.
제조 방법 (4)의 제3 공정의 반응 시간은 원료, 용매의 종류, 반응 조건의 차이에 의해 일률적으로 규정할 수 없지만, 통상적으로 1 분 내지 24 시간, 바람직하게는 30 분 내지 3 시간이다.
다음에, 본 발명의 바람직한 양태의 일례를 기재하지만, 본 발명은 이것에 한정되는 것은 아니다.
(a) 미리, 화학식 (II)의 화합물과 염화 메틸렌, 1,2-디클로로에탄 또는 클로로벤젠을 혼합하고, 거기에 화학식 (I)의 화합물을 단독으로 또는 염화 메틸렌, 1,2-디클로로에탄 또는 클로로벤젠과 함께 첨가한 후, 3-메틸피리딘과 트리에틸아민을 첨가하여, 화학식 (III)의 화합물, 화학식 (IV)의 화합물 또는 이들의 혼합물을 제조하는 상기 제조 방법 (1)의 방법.
(b) 미리, 화학식 (II)의 화합물과 염화 메틸렌, 1,2-디클로로에탄 또는 클로로벤젠을 혼합하고, 거기에 화학식 (I)의 화합물을 단독으로 또는 염화 메틸렌, 1,2-디클로로에탄 또는 클로로벤젠과 함께 첨가한 후, 3-메틸피리딘과 트리에틸아민을 첨가하여, 화학식 (III)의 화합물, 화학식 (IV)의 화합물 또는 이들의 혼합물을 함유하는 반응 혼합물을 제조하고, 해당 반응 혼합물을 미리 화학식 (VII)의 화합물과 염화 메틸렌, 1,2-디클로로에탄 또는 클로로벤젠을 혼합한 곳에 첨가하여, 화학식 (VIII)의 화합물을 제조하는 상기 제조 방법 (3)의 방법.
(c) 화학식 (VI)의 화합물과 화학식 (VII)의 화합물을 반응시켜서, 화학식 (VIII)의 화합물을 제조하는 방법.
(d) 화학식 (I)의 화합물과 화학식 (II)의 화합물의 반응을, 피리딘류 및 염기성 화합물의 존재 하에 행하는 것을 특징으로 하는 상기 제조 방법 (1)의 방법.
(e) 화학식 (I)의 화합물과 화학식 (II)의 화합물의 반응 및 화학식 (III)의 화합물, 화학식 (IV)의 화합물 또는 이들의 혼합물과 화학식 (V)의 화합물의 반응을, 피리딘류 및 염기성 화합물의 존재 하에 행하는 것을 특징으로 하는 상기 제조 방법 (2)의 방법.
(f) 화학식 (I)의 화합물과 화학식 (II)의 화합물의 반응 및 화학식 (III)의 화합물, 화학식 (IV)의 화합물 또는 이들의 혼합물과 화학식 (VII)의 화합물의 반응을, 피리딘류 및 염기성 화합물의 존재 하에 행하는 것을 특징으로 하는 상기 제조 방법 (3)의 방법.
(g) 피리딘류가 알킬로 치환된 피리딘 또는 피리딘이고, 염기성 화합물이 쇄상 또는 환상의 지방족 아민인 상기 제조 방법 (d), (e) 또는 (f)의 방법.
(h) 피리딘류가 3-메틸피리딘이고, 염기성 화합물이 트리에틸아민인 상기 제조 방법 (d), (e) 또는 (f)의 방법.
(i) 화학식 (I)의 화합물과 화학식 (II)의 화합물의 반응 및 화학식 (III)의 화합물, 화학식 (IV)의 화합물 또는 이들의 혼합물과 화학식 (V)의 화합물의 반응을, 피리딘류 및 염기성 화합물의 존재 하에 행하여, 화학식 (VI)의 화합물과 화학식 (VII)의 화합물의 반응을 염기성 화합물의 존재 하에 행하는 것을 특징으로 하는 상기 제조 방법 (4)의 방법.
(j) 화학식 (I)의 화합물과 화학식 (II)의 화합물의 반응 및 화학식 (III)의 화합물, 화학식 (IV)의 화합물 또는 이들의 혼합물과 화학식 (V)의 화합물의 반응에서 이용하는 피리딘류가 알킬로 치환된 피리딘 또는 피리딘이고, 이들의 반응에서 이용하는 염기성 화합물이 쇄상 또는 환상의 지방족 아민이고, 화학식 (VI)의 화합물과 화학식 (VII)의 화합물의 반응에서 이용하는 염기성 화합물이 탄산 칼륨인 상기 제조 방법(i)의 방법.
(k) 화학식 (VI)의 화합물과 화학식 (VII)의 화합물의 반응을, 염기성 화합물의 존재 하에 행하는 것을 특징으로 하는 상기 제조 방법 (c)의 방법.
(l) 염기성 화합물이 탄산 칼륨인 상기 제조 방법 (k)의 방법.
(m) 화학식 (I)의 화합물과 화학식 (II)의 화합물을 피리딘류의 존재 하에 반응시켜서, 화학식 (III)의 화합물을 제조하는 상기 제조 방법 (1)의 방법.
(n) 화학식 (I)의 화합물과 화학식 (II)의 화합물을 피리딘류의 존재 하에 반응시켜 제조한 화학식 (III)의 화합물과, 화학식 (V)의 화합물을 반응시켜서, 화학식 (VI)의 화합물을 제조하는 상기 제조 방법 (2)의 방법.
(o) 화학식 (I)의 화합물과 화학식 (II)의 화합물을 피리딘류의 존재 하에 반응시켜 제조한 화학식 (III)의 화합물과, 화학식 (VII)의 화합물을 반응시켜서, 화학식 (VIII)의 화합물을 제조하는 상기 제조 방법 (3)의 방법.
(p) 화학식 (I)의 화합물과 화학식 (II)의 화합물을 피리딘류의 존재 하에 반응시켜 제조한 화학식 (III)의 화합물과, 화학식 (V)의 화합물을 반응시켜 화학식 (VI)의 화합물을 제조하고, 그 화학식 (VI)의 화합물과 화학식 (VII)의 화합물을 반응시켜서, 화학식 (VIII)의 화합물이 제조되는 상기 제조 방법 (4)의 방법.
(q) R1 및 R2가 동시에 메톡시인 상기 제조 방법 (1), (2), (3), (4) 또는 (c)의 방법.
(r) R1 및 R2가 동시에 메톡시이고, R3이 디메틸아미노카르보닐이거나 트리플루오로메틸이고, n 및 m이 각각 0인 상기 제조 방법 (3), (4) 또는 (c)의 방법.
<실시예>
다음에 본 발명의 실시예를 기재하지만, 본 발명은 이들에 한정되어 해석되는 것은 아니다.
이하, 제조 방법의 예를 기재한다.
또한 1H-NMR이란 양성자의 핵 자기 공명 분광법(Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy)이고, 화합물의 동정에 이용한 화학적 이동(Chemical Shift, δ)의 측정 데이터를 기재한다. 용매로서 중 클로로포름(CDCl3)을 사용하여 측정하였다.
또한 GC/MS란 가스 크로마토그래피/질량 분석법(Gas Chromatography/Mass Spectrometry)이고, m/z란 질량/전하수이고, EI란 전자 충격 이온화법(Electron Ionization)이고, LC/MS란 액체 크로마토그래피/질량 분석법(Liquid Chromatography/Mass Spectrometry)이고, FAB란 고속 원자 충격법(Fast Atom Bombardment)이며, 각각 화합물의 동정에 이용한 측정 데이터를 기재한다.
<실시예 1>
(1) 사구 플라스크(이하, 반응조 A)에, 미리 제조한 14.4 중량％-염화 카르보닐/1,2-디클로로에탄 용액 410 g과 1,2-디클로로에탄 1050 g을 투입하고, 교반 하에서 2-아미노-4,6-디메톡시피리미딘 63.7 g(순도 97.3 ％)을 더 투입하였다. 그 후, 트리에틸아민 182 g과 3-메틸피리딘 74 g의 혼합 용액을 15 분간 걸쳐서 적하하였다. 적하 종료 후, 실온에서 30 분간 교반하여, 4,6-디메톡시피리미딘-2-일-이소시아네이트 및 4,6-디메톡시피리미딘-2-일 카르바모일클로라이드를 포함하는 반응 혼합물을 얻었다. 그의 생성 확인은, 반응 혼합물로부터 반응액 2 내지 3 방울을 분취하여, 무수 메탄올 약 1 mL 중에 투입하고, 메틸카르바메이트화 되어, 메틸 N-(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)카르바메이트가 얻어지는 것을 액체 크로마토그래피로 분석함으로써 행하였다.
(2) 별도의 사구 플라스크(이하, 반응조 B)에, 2-아미노술포닐-N,N-디메틸니코틴아미드 90.6 g(순도 96.0 ％)과 1,2-디클로로에탄 300 g을 투입하고, 여기에 상기 공정 (1)에서 얻은 반응 혼합물을 교반하에, 반응조 A로부터 반응조 B로 펌프 공급하였다. 공급 후, 반응조 A를 1,2-디클로로에탄 100 g으로 세정하고, 이 세정액도 반응조 B에 공급하였다. 그 후, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 바닥 제외 코크부의 사구 플라스크에 넣고 물로 추출하였다. 얻어진 수층과 유기층 중에서, 유기층을 진한 황산으로 세정하고 이어서 물로 세정하였다. 이들 세정액을 합하고, 거기에 상술한 수층을 교반 하에 첨가하여 고체를 석출시켰다. 얻어진 고체를 부흐너 깔대기(Buchner funnel)로 여과하고, 2회 수세하였다. 얻어진 고체를 온풍 건조기 속에서 건조시켜서 2-(4,6-디메톡시피리미딘-2-일 카르바모일술파모일)-N,N-디메틸니코틴아미드 133.4 g을 얻었다. 이것의 2-아미노-4,6-디메톡시피리미딘 기준 조수율은 81 ％였다.
<실시예 2>
(1) 사구 플라스크에, 미리 제조한 4.3 중량％-염화 카르보닐/염화 메틸렌 용액 704.88 g과 염화 메틸렌 51.15 g을 투입하고, 추가로 수냉 하에 20 ℃로 교반하면서 2-아미노-4,6-디메톡시피리미딘 31.00 g을 투입하였다. 그 후, 트리에틸아민 90.9 g과 3-메틸피리딘 1.86 g의 혼합 용액을 30 ℃ 이하로 유지하면서 30 분간 걸쳐서 적하하였다. 적하 종료 후, 실온에서 2 시간 교반하여, 4,6-디메톡시피리미딘-2-일-이소시아네이트 및 4,6-디메톡시피리미딘-2-일 카르바모일클로라이드를 포함하는 반응 혼합물을 얻었다. 그의 생성의 확인은 상기 실시예 1과 동일하게 행하였다.
(2) 별도의 사구 플라스크에, 2-아미노술포닐-N,N-디메틸니코틴아미드 43.95 g과 염화 메틸렌 145.03 g을 투입하고, 여기에 상기 공정 (1)에서 얻은 반응 혼합물을 교반 하에 30 ℃ 이하에서 적하하였다. 적하 종료 후, 실온에서 1 시간 반응시켰다. 반응 혼합물에 물을 투입하고, 교반하여 정치한 후, 상부의 수층을 분액하였다. 수층에 황산(규정 수용액)을 가하여 pH 3 내지 4로 조정하였다. 생성된 슬러리를 부흐너 깔대기로 여과하여 결정을 얻었다. 결정을 물로 세정하고, 감압 하에서 건조시켜서 2-(4,6-디메톡시피리미딘-2-일 카르바모일술파모일)-N,N-디메틸니코틴아미드 68.88 g을 얻었다. 이것의 2-아미노-4,6-디메톡시피리미딘 기준 조수율은 84 ％였다.
<실시예 3>
(1) 사구 플라스크에 1,2-디클로로에탄 175 g과 클로로포름산 트리클로로메틸 7.4 g을 투입하고, 여기에 2-아미노-4,6-디메톡시피리미딘 7.78 g을 투입하였다. 그 후, 트리에틸아민 15.2 g과 3-메틸피리딘 0.46 g의 혼합 용액을 빙냉 하에서 20 ℃ 이하로 유지하면서 적하하였다. 적하 종료 후, 실온에서 30 분간 교반하여, 4,6-디메톡시피리미딘-2-일-이소시아네이트 및 4,6-디메톡시피리미딘-2-일 카르바모일클로라이드를 포함하는 반응 혼합물을 얻었다.
(2) 상기 공정 (1)에서 얻은 반응 혼합물에 페놀 4.94 g을 투입하여, 50 ℃에서 1 시간 반응시켰다. 반응 용액에 묽은 염산(규정 수용액)을 가하여 교반하고, 정치하여 상층의 수층을 분액 제거하였다. 얻어진 1,2-디클로로에탄 용액을 무수 황산나트륨으로 탈수 후, 무수 황산나트륨을 여과에 의해 제거하였다. 그 후, 감압 하에서 여액으로부터 1,2-디클로로에탄을 증류 제거하고, 잔사를 건조시켜서 페닐 N-(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)카르바메이트 15.64 g(순도 83.6 ％)을 얻었다. 이것의 2-아미노-4,6-디메톡시피리미딘 기준 수율은 95 ％였다.
<실시예 4>
(1) 사구 플라스크에, 미리 제조한 15.1 중량％-염화 카르보닐/염화 메틸렌 용액 429 g과 염화 메틸렌 554 g을 투입하고, 빙냉 하에서 20 ℃ 이하로 냉각하여 2-아미노-4,6-디메톡시피리미딘 77.6 g을 투입하였다. 여기에, 트리에틸아민 116.4 g과 3-메틸피리딘 4.8 g의 혼합 용액을, 빙냉 하에 20 ℃ 이하를 유지하면서 로터리 펌프로써 도입하였다. 도입 후, 실온에서 30 분간 교반하여, 4,6-디메톡시피리미딘-2-일-이소시아네이트 및 4,6-디메톡시피리미딘-2-일 카르바모일클로라이드를 포함하는 반응 혼합물을 얻었다.
(2) 상기 공정 (1)에서 얻은 반응 혼합물에 페놀 49.5 g을 투입하여, 1 시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물에 물을 가하여 교반하여 정치하고, 상층의 수층을 분액 제거하여, 페닐 N-(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)카르바메이트의 염화 메틸렌 용액을 얻었다.
(3) 상기 공정(2)에서 얻은 염화 메틸렌 용액을, 별도의 사구 플라스크에 투입하고, 여기에 2-아미노술포닐-N,N-디메틸니코틴아미드 108.9 g 및 미분말의 탄산 칼륨 69.1 g을 투입하여, 1 시간 가열 환류하였다. 그 후, 물을 가하여 교반하고 정치하였다. 하층의 유기층을 분액 제거하여, 수층에 pH가 3 이하가 되도록 진한 염산을 적하하여, 결정을 석출시켰다. 석출된 결정을 여과하고, 물로 세정한 후 건조시켜서 2-(4,6-디메톡시피리미딘-2-일 카르바모일술파모일)-N,N-디메틸니코틴아미드 178.7 g을 얻었다. 이것의 2-아미노-4,6-디메톡시피리미딘 기준 조수율은 87 ％였다.
<실시예 5>
(1) 사구 플라스크에, 미리 제조한 5.50 중량％-염화 카르보닐/클로로벤젠 용액 576.0 g을 투입하여 30 ℃ 이하로 냉각시키고, 2-아미노-4,6-디메톡시피리미딘 31.0 g을 투입하였다. 그 후, 트리에틸아민 90.9 g과 3-메틸피리딘 1.86 g의 혼합 용액을 빙수 냉각 하에 30 ℃ 이하로 유지하면서 적하하였다. 적하 종료 후, 실온에서 1 시간 교반하여, 4,6-디메톡시피리미딘-2-일-이소시아네이트 및 4,6-디메톡시피리미딘-2-일 카르바모일클로라이드를 포함하는 반응 혼합물을 얻었다.
(2) 별도의 사구 플라스크에, 3-트리플루오로메틸피리딘-2-술폰아미드 44.5 g(순도 96.4 ％)과 클로로벤젠 178.6 g을 투입하고, 여기에 상기 공정 (1)에서 얻은 반응 혼합물을 30 ℃ 이하에서 투입하였다. 투입 후, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 투입하여 클로로벤젠층을 분액 제거하였다. 수층에 황산(규정 수용액)을 적하하고, pH를 2.2 내지 2.5로 조정하여 결정을 석출시켰다. 석출된 결정을 여과 후, 건조시켜서 1-(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)-3-[(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)술포닐]우레아 68.5 g을 얻었다. 이것의 2-아미노-4,6-디메톡시피리미딘 기준 조수율은 84 ％였다.
<실시예 6>
(1) 사구 플라스크에, 염화 메틸렌 185 g과 클로로포름산 트리클로로메틸 7.4 g을 투입하고, 여기에 2-아미노-4,6-디메톡시피리미딘 7.76 g을 투입하였다. 그 후, 트리에틸아민 12.7 g과 3-메틸피리딘 0.46 g의 혼합 용액을, 빙냉 하에 20 ℃ 이하로 유지하면서 적하하였다. 적하 종료 후, 실온에서 30 분간 교반하여, 4,6-디메톡시피리미딘-2-일-이소시아네이트 및 4,6-디메톡시피리미딘-2-일 카르바모일클로라이드를 포함하는 반응 혼합물을 얻었다.
(2) 상기 공정 (1)에서 얻은 반응 혼합물에 페놀 7.1 g을 투입하여, 1 시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 묽은 염산(규정 수용액)으로써 세정 후 정치하고, 상층의 수층을 분액 제거하여, 페닐 N-(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)카르바메이트의 염화 메틸렌 용액을 얻었다
(3) 상기 공정 (2)에서 얻은 염화 메틸렌 용액을 별도의 사구 플라스크에 투입하고, 여기에 2-아미노술포닐-N,N-디메틸니코틴아미드 11.5 g 및 미분말의 탄산 칼륨 6.91 g을 투입하여, 1 시간 가열 환류하였다. 그 후, 물을 가하여 교반하고 정치하여, 하층의 유기층을 분액 제거하였다. 이 유기층에 물을 가하여 교반하고 정치하여, 하층의 유기층을 다시 분액 제거하였다. 얻어진 수층 전부를 일괄로 하여, pH가 3 이하가 되도록 진한 염산을 적하하여 결정을 석출시켰다. 석출된 결정을 여과하고 수세한 후 건조시켜서 2-(4,6-디메톡시피리미딘-2-일 카르바모일술파모일)-N,N-디메틸니코틴아미드 19.3 g을 얻었다. 이것의 2-아미노-4,6-디메톡시피리미딘 기준 조수율은 94 ％였다.
<실시예 7>
(1) 사구 플라스크에, 미리 제조한 3.9 중량％-염화 카르보닐/염화 메틸렌 용액 572.2 g을 투입하여 20 ℃ 이하로 냉각시키고, 2-아미노-4,6-디메톡시피리미딘 23.3 g을 투입하였다. 그 후, 트리에틸아민 68.3 g과 3-메틸피리딘 1.4 g의 혼합 용액을, 빙수 냉각 하에 20 ℃ 이하로 유지하면서 적하하였다. 적하 종료 후, 실온에서 30 분간 교반하였다.
(2) 상기 공정 (1)에서 얻어진 반응 혼합물을, 셀라이트를 이용하여 여과하여 불용해물을 제거하였다. 그 후, 감압 하에 염화 메틸렌 및 트리에틸아민을 증류 제거하였다. 이어서, 감압 증류를 행하여 4,6-디메톡시피리미딘-2-일-이소시아네이트 12.8 g(2-아미노-4,6-디메톡시피리미딘 기준 조수율은 47 ％)을 얻었다.
Figure 112010066581113-pct00021
<실시예 8>
(1) 사구 플라스크에, 미리 제조한 5.5 중량％-염화 카르보닐/클로로벤젠 용액 1336.9 g을 투입하여 20 ℃ 이하로 냉각시키고, 2-아미노-4,6-디메톡시피리미딘 71.7 g을 투입하였다. 그 후, 트리에틸아민 209.5 g과 3-메틸피리딘 4.3 g의 혼합 용액을 빙수 냉각 하에 20 ℃ 이하로 유지하면서 적하하였다. 적하 종료 후, 실온에서 30 분간 교반하였다.
(2) 상기 공정 (1)에서 얻어진 반응 혼합물을, 셀라이트를 이용하고 여과하여 불용해물을 제거하였다. 그 후, 감압 하에 클로로벤젠 및 트리에틸아민을 증류 제거하였다. 이어서, 감압 증류를 행하여 4,6-디메톡시피리미딘-2-일-이소시아네이트 13.4 g(2-아미노-4,6-디메톡시피리미딘 기준 조수율은 16 ％)을 얻었다.
Figure 112010066581113-pct00022
<실시예 9>
(1) 사구 플라스크에, 미리 제조한 13.8 중량％-염화 카르보닐/염화 메틸렌 용액 161.6 g과 염화 메틸렌 410 g을 투입하여 30 ℃ 이하로 냉각시키고, 2-아미노-4,6-디메톡시피리미딘 23.3 g을 투입하였다. 그 후, 트리에틸아민 68.3 g과 3-메틸피리딘 1.4 g의 혼합 용액을, 빙수 냉각 하에 30 ℃ 이하로 유지하면서 적하하였다. 적하 종료 후, 실온에서 2 시간 교반하였다.
(2) 상기 공정 (1)에서 얻은 반응 혼합물에, 메탄올 5.04 g을 투입하여 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 묽은 염산(규정 수용액)을 가하여 교반하고 정치하여, 상층의 수층을 분액 제거하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산 나트륨으로 탈수 후, 무수 황산 나트륨을 여과에 의해 제거하였다. 그 후, 감압 하에서 염화 메틸렌을 증류 제거하고 건조시켜서 메틸 N-(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)카르바메이트 36.6 g(순도 85.1 ％)을 얻었다. 이것의 2-아미노-4,6-디메톡시피리미딘 기준 수율은 97 ％였다.
Figure 112010066581113-pct00023
이에 따라, 상기 공정 (1)에서 4,6-디메톡시피리미딘-2-일-이소시아네이트가 생성되어 있는 것을 알 수 있다.
<실시예 10>
(1) 사구 플라스크에, 미리 제조한 9.2 중량％-염화 카르보닐/클로로벤젠 용액 258.7 g과 클로로벤젠 126 g을 투입하여 30 ℃ 이하로 냉각시키고, 2-아미노-4,6-디메톡시피리미딘 23.3 g을 투입하였다. 그 후, 트리에틸아민 68.3 g과 3-메틸피리딘 1.4 g의 혼합 용액을 빙수 냉각 하에 30 ℃ 이하로 유지하면서 적하하였다. 적하 종료 후, 실온에서 2 시간 교반하였다.
(2) 상기 공정 (1)에서 얻은 반응 혼합물에, 메탄올 5.04 g을 투입하여 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 묽은 염산(규정 수용액)을 가하여 교반하고 정치하여, 상층의 수층을 분액 제거하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산 나트륨으로 탈수 후, 무수 황산 나트륨을 여과에 의해 제거하였다. 그 후, 감압 하에서 클로로벤젠을 증류 제거하고 건조시켜서 메틸 N-(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)카르바메이트 37.7 g(순도 84.8 ％)을 얻었다. 이것의 2-아미노-4,6-디메톡시피리미딘 기준 수율은 97 ％였다.
Figure 112010066581113-pct00024
이에 따라, 상기 공정 (1)에서 4,6-디메톡시피리미딘-2-일-이소시아네이트가 생성되어 있는 것을 알 수 있다.
<실시예 11>
(1) 사구 플라스크에, 미리 제조한 3.9 중량％-염화 카르보닐/염화 메틸렌 용액 572.2 g을 투입하여 30 ℃ 이하로 냉각시키고, 2-아미노-4,6-디메톡시피리미딘 23.3 g을 투입하였다. 그 후, 트리에틸아민 68.3 g과 3-메틸피리딘 1.4 g의 혼합 용액을 빙수 냉각 하에 30 ℃ 이하로 유지하면서 적하하였다. 적하 종료 후, 실온에서 2 시간 교반하였다.
(2) 별도의 사구 플라스크에, 2-아미노술포닐-N,N-디메틸니코틴아미드 32.7 g과 염화 메틸렌 108.8 g을 투입하고, 여기에 상기 공정 (1)에서 얻은 반응 혼합물을 30 ℃ 이하에서 투입하였다. 투입 후, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 투입하여, 염화 메틸렌층을 분액 제거하였다. 얻어진 수층에 진한 염산을 적하하여 수층을 산성화시켜서, 결정을 석출시켰다.
석출된 결정을 여과 후, 건조시켜서 2-(4,6-디메톡시피리미딘-2-일 카르바모일술파모일)-N,N-디메틸니코틴아미드 56.5 g을 얻었다. 이것의 2-아미노-4,6-디메톡시피리미딘 기준 조수율은 91 ％였다.
Figure 112010066581113-pct00025
<실시예 12>
(1) 사구 플라스크에, 미리 제조한 9.2 중량％-염화 카르보닐/클로로벤젠 용액 258.7 g과 클로로벤젠 126 g을 투입하여 30 ℃ 이하로 냉각시키고, 2-아미노-4,6-디메톡시피리미딘 23.3 g을 투입하였다. 그 후, 트리에틸아민 68.3 g과 3-메틸피리딘 1.4 g의 혼합 용액을 빙수 냉각 하에 30 ℃ 이하로 유지하면서 적하하였다. 적하 종료 후, 실온에서 1 시간 교반하였다.
(2) 별도의 사구 플라스크에, 3-트리플루오로메틸피리딘-2-술폰아미드 32.3 g과 클로로벤젠 134.2 g을 투입하고, 여기에 상기 공정 (1)에서 얻은 반응 혼합물을 30 ℃ 이하에서 투입하였다. 투입 후, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 투입하여, 클로로벤젠층을 분액 제거하였다. 얻어진 수층에 진한 염산을 적하하여 수층을 산성화시켜서 결정을 석출시켰다. 석출된 결정을 여과 후, 건조시켜서 1-(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)-3-[(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)술포닐]우레아 51.6 g을 얻었다. 이것의 2-아미노-4,6-디메톡시피리미딘 기준 조수율은 84 ％였다.
Figure 112010066581113-pct00026
<실시예 13>
(1) 사구 플라스크에, 미리 제조한 13.8 중량％-염화 카르보닐/염화 메틸렌 용액 419.6 g과 염화 메틸렌 406 g을 투입하고, 20 ℃ 이하로 냉각시켜서, 2-아미노-4,6-디메톡시피리미딘 69.9 g을 투입하였다. 그 후, 트리에틸아민 107.1 g과 3-메틸피리딘 4.2 g의 혼합 용액을 빙수 냉각 하에 20 ℃ 이하로 유지하면서 적하하였다. 적하 종료 후, 실온에서 30 분간 교반하였다.
(2) 상기 공정 (1)에서 얻은 반응 혼합물에 페놀 44.5 g을 투입하고, 1 시간 가열 환류시켰다. 반응 용액에 묽은 염산(규정 수용액)을 가하여 교반하고, 정치하여 상층의 수층을 분액 제거하여, 페닐 N-(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)카르바메이트의 염화 메틸렌 용액을 얻었다. 본 공정에서 얻은 반응 용액을 균등하게 3분할하여, 이후의 반응에 사용하였다.
(3) 상기 공정 (2)에서 얻은 반응 용액의 1/3에, 묽은 염산(규정 수용액)을 가하여 교반하고, 정치하여 상층의 수층을 분액 제거하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산 나트륨으로 탈수 후, 무수 황산 나트륨을 여과에 의해 제거하였다. 그 후, 감압 하에서 염화 메틸렌을 증류 제거하고 건조시켜서 페닐 N-(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)카르바메이트 46.6 g(순도 84.1 ％)을 얻었다. 이것의 2-아미노-4,6-디메톡시피리미딘 기준의 수율 95 ％였다.
Figure 112010066581113-pct00027
(4) 상기 공정 (2)에서 얻은 반응 용액의 1/3에, 2-아미노술포닐-N,N-디메틸니코틴아미드 32.7 g과 미분말 탄산 칼륨 20.7 g을 투입하고, 1 시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물에 물을 투입하여 유기층을 분액 제거하였다. 이 유기층에 물을 가하여 교반하고, 정치하여 유기층을 다시 분액 제거하였다. 얻어진 수층을 일괄로 하여, 진한 염산을 적하하고 산성화시켜서 결정을 석출시켰다. 석출된 결정을 여과 후, 건조시켜서 2-(4,6-디메톡시피리미딘-2-일 카르바모일술파모일)-N,N-디메틸니코틴아미드 54.1 g을 얻었다. 이것의 2-아미노-4,6-디메톡시피리미딘 기준 조수율은 88 ％였다.
Figure 112010066581113-pct00028
(5) 상기 공정 (2)에서 얻은 반응 용액의 1/3에, 3-트리플루오로메틸피리딘-2-술폰아미드 32.3 g과 미분말의 탄산 칼륨 20.7 g을 투입하여, 1 시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물에 물을 투입하여 유기층을 분액 제거하였다. 이 유기층에 물을 가하여 교반하고, 정치하여 유기층을 다시 분액 제거하였다. 얻어진 수층을 일괄로 하여, 진한 염산을 적하하고 산성화시켜서 결정을 석출시켰다. 석출된 결정을 여과 후, 건조시켜서 1-(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)-3-[(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)술포닐]우레아 51.2 g을 얻었다. 이것의 2-아미노-4,6-디메톡시피리미딘 기준 조수율은 84 ％였다.
Figure 112010066581113-pct00029
<산업상 이용가능성>
본 발명에 의해 화학식 (III) 또는 화학식 (IV)의 화합물을 간편한 조작으로, 또한 고수율로 제조할 수 있다. 그래서, 농약 유효 성분으로서 유용한 화학식 (VIII)의 화합물 등의 술포닐우레아계 화합물을, 고수율이면서 적은 불순물로 간편히 제조할 수 있기 때문에, 산업상의 이용 가능성은 매우 높다.
또한, 2008년 4월 18일에 출원된 일본 특허 출원 제2008-108898호의 명세서, 특허 청구의 범위 및 요약서의 전체 내용을 여기에 인용하여, 본 발명의 명세서의 개시로서 도입하는 바이다.

Claims (14)

  1. 화학식 (I)로 표시되는 화합물과 화학식 (II)로 표시되는 화합물을 피리딘류 및 염기성 화합물의 존재 하에 반응시켜서, 화학식 (III)으로 표시되는 화합물, 화학식 (IV)로 표시되는 화합물 또는 이들의 혼합물을 제조하는 방법이며, 피리딘류가 메틸 또는 에틸로 치환된 피리딘 또는 피리딘이고, 염기성 화합물이 쇄상 또는 환상의 지방족 아민인 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112015104143069-pct00030

    (식 중, R1 및 R2는 각각 메틸, 메톡시 또는 에톡시이고, R1과 R2는 서로 동일하거나 상이할 수 있음)
    <화학식 II>
    Figure 112015104143069-pct00031

    (식 중, X1 및 X2는 각각 염소 원자 또는 -OCCl3이고, X1과 X2는 서로 동일하거나 상이할 수 있음)
    <화학식 III>
    Figure 112015104143069-pct00032

    (식 중, R1 및 R2는 상기한 바와 같음)
    <화학식 IV>
    Figure 112015104143069-pct00033

    (식 중, R1 및 R2는 상기한 바와 같음)
  2. 제1항에 기재된 방법에 의해 화학식 (III)의 화합물, 화학식 (IV)의 화합물 또는 이들의 혼합물을 제조하고, 이것과 화학식 (V)로 표시되는 화합물을 반응시켜서, 화학식 (VI)으로 표시되는 화합물을 제조하는 방법.
    <화학식 V>
    Figure 112015104143069-pct00034

    (식 중, Y는 메틸, 에틸, 노르말프로필, 이소프로필, 노르말부틸, 세컨더리부틸, 터셔리부틸, 벤질 또는 할로겐이고, p는 0 내지 3의 정수이고, p가 2 이상일 때, Y는 서로 동일하거나 상이할 수 있음)
    <화학식 VI>
    Figure 112015104143069-pct00035

    (식 중, R1, R2, Y 및 p는 상기한 바와 같음)
  3. 제1항에 기재된 방법에 의해 화학식 (III)의 화합물, 화학식 (IV)의 화합물 또는 이들의 혼합물을 제조하고, 이것과 화학식 (VII)로 표시되는 화합물을 반응시켜서, 화학식 (VIII)로 표시되는 화합물을 제조하는 방법.
    <화학식 VII>
    Figure 112015104143069-pct00049

    (식 중, R3은 -CF3 또는 -CON(R5)R6이고, R5 및 R6은 각각 메틸임)
    <화학식 VIII>
    Figure 112015104143069-pct00050

    (식 중, R1, R2 및 R3은 상기한 바와 같음)
  4. 제1항에 기재된 방법에 의해 화학식 (III)의 화합물, 화학식 (IV)의 화합물 또는 이들의 혼합물을 제조하고, 이것과 화학식 (V)로 표시되는 화합물을 반응시켜서 화학식 (VI)으로 표시되는 화합물을 제조하고, 추가로 화학식 (VI)의 화합물과 화학식 (VII)로 표시되는 화합물을 반응시켜서, 화학식 (VIII)로 표시되는 화합물을 제조하는 방법.
    <화학식 V>
    Figure 112015104143069-pct00038

    (식 중, Y는 메틸, 에틸, 노르말프로필, 이소프로필, 노르말부틸, 세컨더리부틸, 터셔리부틸, 벤질 또는 할로겐이고, p는 0 내지 3의 정수이고, p가 2 이상일 때, Y는 서로 동일하거나 상이할 수 있음)
    <화학식 VI>
    Figure 112015104143069-pct00039

    (식 중, Y 및 p는 상기한 바와 같고, R1 및 R2는 각각 메틸, 메톡시 또는 에톡시이고, R1 및 R2는 서로 동일하거나 상이할 수 있음)
    <화학식 VII>
    Figure 112015104143069-pct00051

    (식 중, R3은 -CF3 또는 -CON(R5)R6이고, R5 및 R6은 각각 메틸임)
    <화학식 VIII>
    Figure 112015104143069-pct00052

    (식 중, R1, R2 및 R3은 상기한 바와 같음)
  5. 화학식 (VI)으로 표시되는 화합물과 화학식 (VII)로 표시되는 화합물을 염기성 화합물의 존재 하에 반응시켜서, 화학식 (VIII)로 표시되는 화합물을 제조하는 방법이며, 염기성 화합물이 탄산 칼륨인 방법.
    <화학식 VI>
    Figure 112015104143069-pct00042

    (식 중, Y는 메틸, 에틸, 노르말프로필, 이소프로필, 노르말부틸, 세컨더리부틸, 터셔리부틸, 벤질 또는 할로겐이고, p는 0 내지 3의 정수이고, p가 2 이상일 때, Y는 서로 동일하거나 상이할 수 있고, R1 및 R2는 각각 메틸, 메톡시 또는 에톡시이고, R1과 R2는 서로 동일하거나 상이할 수 있음)
    <화학식 VII>
    Figure 112015104143069-pct00053

    (식 중, R3은 -CF3 또는 -CON(R5)R6이고, R5 및 R6은 각각 메틸임)
    <화학식 VIII>
    Figure 112015104143069-pct00054

    (식 중, R1, R2 및 R3은 상기한 바와 같음)
  6. 제2항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물과 화학식 (II)의 화합물의 반응 및 화학식 (III)의 화합물, 화학식 (IV)의 화합물 또는 이들의 혼합물과 화학식 (V)의 화합물의 반응을, 피리딘류 및 염기성 화합물의 존재 하에 행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제3항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물과 화학식 (II)의 화합물의 반응 및 화학식 (III)의 화합물, 화학식 (IV)의 화합물 또는 이들의 혼합물과 화학식 (VII)의 화합물의 반응을, 피리딘류 및 염기성 화합물의 존재 하에 행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항, 제6항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 피리딘류가 3-메틸피리딘이고, 염기성 화합물이 트리에틸아민인 방법.
  9. 제4항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물과 화학식 (II)의 화합물의 반응 및 화학식 (III)의 화합물, 화학식 (IV)의 화합물 또는 이들의 혼합물과 화학식 (V)의 화합물의 반응을, 피리딘류 및 염기성 화합물의 존재 하에 행하고, 화학식 (VI)의 화합물과 화학식 (VII)의 화합물의 반응을 염기성 화합물의 존재 하에 행하는 것을 특징으로 하는 방법이며,
    화학식 (I)의 화합물과 화학식 (II)의 화합물의 반응 및 화학식 (III)의 화합물, 화학식 (IV)의 화합물 또는 이들의 혼합물과 화학식 (V)의 화합물의 반응에서 이용하는 피리딘류가 메틸 또는 에틸로 치환된 피리딘 또는 피리딘이고, 이들의 반응에서 이용하는 염기성 화합물이 쇄상 또는 환상의 지방족 아민이고, 화학식 (VI)의 화합물과 화학식 (VII)의 화합물의 반응에서 이용하는 염기성 화합물이 탄산 칼륨인 방법.
  10. 제5항에 있어서, 탄산 칼륨이 미분말인 방법.
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