CN103214443B

CN103214443B - 一种7-烷氧基香豆素的制备方法

Info

Publication number: CN103214443B
Application number: CN201310142829.0A
Authority: CN
Inventors: 宫宁瑞
Original assignee: BEIJING GREENCHEM TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: BEIJING GREENCHEM TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2013-04-23
Filing date: 2013-04-23
Publication date: 2015-05-13
Anticipated expiration: 2033-04-23
Also published as: CN103214443A

Abstract

本发明公开了一种用于催化7-羟基香豆素与卤代烃反应的混合催化剂，由聚乙二醇与季铵盐组成，其中各组分在混合催化剂中所占的质量百分比为：聚乙二醇：35-50%，季铵盐：50-65%。本发明还公开了一种制备7-烷氧基香豆素的方法，其特征在于，在碱性条件下，用聚乙二醇与季铵盐组成的混合催化剂催化7-羟基香豆素与卤代烃反应。本发明的混合催化剂具有高催化活性，能大幅缩短反应时间。本发明的制备方法操作简便，反应产生的副产物少，后处理简单，能够制备出高产率、高纯度的7-烷氧基香豆素。

Description

一种7-烷氧基香豆素的制备方法

技术领域

本发明涉及一种7-烷氧基香豆素的制备方法，属于有机合成技术领域。

背景技术

7-烷氧基香豆素是一种重要的有机化工原料及中间体，可广泛应用于医药、农药、香料及其它精细化工行业。

传统合成7-烷氧基香豆素的方法是将7-羟基香豆素通过Williamson反应得到7-烷氧基香豆素，该方法的不足之处是需要把酚转化成相应的钠盐以后才能进行反应，且反应时间长、产率低。目前，常采用相转移反应方法，即在碱性条件下，用相转移催化剂催化7-羟基香豆素直接与卤代烃反应。其中，相转移催化剂文献报道多采用季铵盐或冠醚。但用季按盐进行反应时，由于季按盐本身有乳化作用，会给产物的分离纯化带来困难；而使用冠醚类相转移催化剂，存在着制备困难、价格昂贵且有毒性等缺点,因而不适合大规模的工业化生产。

如何克服现有技术的缺陷，寻找一种合适的催化剂催化7-羟基香豆素与卤代烃的反应，缩短反应时间，制备高产率的7-烷氧基香豆素，是7-烷氧基香豆素制备领域亟待解决的技术问题之一。

发明内容

本发明的目的是提供一种高催化活性的混合催化剂，由聚乙二醇与季铵盐组成；本发明还提供了一种7-烷氧基香豆素的制备方法，用该混合催化剂催化7-羟基香豆素与卤代烃反应，大幅缩短了反应时间，且副产物少，后处理简单，得到的产物产率高、纯度高。

本发明提供了一种用于催化7-羟基香豆素与卤代烃反应的混合催化剂，由聚乙二醇与季铵盐组成，其中各组分在混合催化剂中所占的质量百分比为：聚乙二醇：35-50%，季铵盐：50-65%。

根据本发明的一个具体但非限制性的实施方案，其中聚乙二醇的分子量在400到1000之间。

根据本发明的一个具体但非限制性的实施方案，其中季铵盐选自苄基三乙基氯化铵、苄基三乙基溴化铵、四甲基氯化铵、四甲基溴化铵、四乙基氯化铵、四乙基溴化铵、四丙基氯化铵、四丙基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基硫酸氢铵、十二烷基三甲基氯化铵、十二烷基三甲基溴化铵、十四烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基溴化铵、十六烷基三甲基氯化铵和十六烷基三甲基溴化铵中至少一种。

本发明还提供了一种制备下式（I）所示的7-烷氧基香豆素的方法，

其中，R表示C₁～C₄烷基、C₃～C₅烯烷基、C₃～C₅炔烷基、苄基、一个或多个卤原子取代的苄基、一个或多个C₁～C₃烷氧基取代的苄基或乙氧甲酰C₁～C₃烷基，其特征在于，在碱性条件下，用聚乙二醇与季铵盐组成的混合催化剂催化下式（II）所示的7-羟基香豆素

与下式（III）所示的卤代烃反应：

RX （III）

其中，R表示C₁～C₄烷基、C₃～C₅烯烷基、C₃～C₅炔烷基、苄基、一个或多个卤原子取代的苄基、一个或多个C₁～C₃烷氧基取代的苄基或乙氧甲酰C₁～C₃烷基；X表示氯原子或溴原子，

其中混合催化剂中各组分所占的质量百分比为：聚乙二醇：35-50%，季铵盐：50-65%。

根据本发明的一个具体但非限制性的实施方案，所述方法包括：将式（II）的7-羟基香豆素、有机溶剂、碱、聚乙二醇与季铵盐的混合催化剂和式（III）的卤代烃加入到反应容器中，其中7-羟基香豆素、卤代烃和碱的摩尔比为1:1.2-2:2-3，7-羟基香豆素与混合催化剂的摩尔比为1:0.01-0.04，在40-80℃搅拌下反应2-8小时，反应完成后，将反应液冷却至室温，过滤，滤液浓缩，向浓缩物中加入水，搅拌，再过滤，固体重结晶，得到式（I）的7-烷氧基香豆素。

根据本发明的一个具体但非限制性的实施方案，其中有机溶剂是醇类、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、苯和甲苯中至少一种。

根据本发明的一个具体但非限制性的实施方案，其中碱是氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠和碳酸钾中至少一种。

根据本发明的一个具体但非限制性的实施方案，其中反应温度为50-70℃，反应时间为3-6小时。

本发明的有益效果主要体现在：

1、本发明采用聚乙二醇与季铵盐的混合催化剂催化7-羟基香豆素与卤代烃反应，因聚乙二醇与季铵盐之间具有相互协同作用，大幅提高了相转移催化活性，使亲核取代反应更加容易进行，故本发明使用的混合催化剂用量少，该混合催化剂活性高、催化能力强，反应时间明显缩短，同时减少了副反应发生，大幅提高了产品收率。

2、本发明采用一锅煮的方法，所有物料一次性加入，不需要设置滴加装置滴加卤代烃，从而简化了反应装置和生产工艺，提高了工效。

3、本发明的合成路线反应温和，操作简便，后处理容易，产率高，有利于工业化的大规模生产。

附图说明

图1是实施例1中制备的7-乙氧基香豆素的H-NMR谱图（溶剂：CDCl₃）。

具体实施方式

下文提供了具体的实施方式进一步说明本发明，但本发明不仅仅限于以下的实施方式。

本发明的发明人研究发现，若聚乙二醇与季铵盐按一定比例混合成催化剂，在碱性条件下，催化7-羟基香豆素与卤代烃的反应，可以得到高产率、高质量的7-烷氧基香豆素。这种混合催化剂因聚乙二醇与季铵盐之间的相互协同作用，能使催化活性大幅提高，反应速度明显加快，反应时间大幅缩短，且副反应少，工艺简单，产品收率高，适合工业化生产的需要。这可能是由于该混合催化剂含有两种催化活性中心结构，聚乙二醇的存在为季铵盐提供了一个极性较大的区域，有利于季铵盐对负离子的转移，同时聚乙二醇本身作为相转移催化剂可以络合阳离子，转移阴离子，因此它们二者之间具有相互协同作用，提高了相转移催化活性，有利于亲核取代反应进行。

本发明提出以7-羟基香豆素为原料，碱性条件下，在混合催化剂的存在下，与卤代烃反应制备7-烷氧基香豆素，具体合成路线如下：

其中，该混合催化剂由聚乙二醇与季铵盐组成，混合催化剂中各组分所占的质量百分比为：聚乙二醇：35-50%，季铵盐：50-65%。具体来说，聚乙二醇的结构式为HO(CH₂CH₂O)_nH，分子量从400到1000之间的聚乙二醇均适用。季铵盐选自苄基三乙基氯化铵、苄基三乙基溴化铵、四甲基氯化铵、四甲基溴化铵、四乙基氯化铵、四乙基溴化铵、四丙基氯化铵、四丙基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基硫酸氢铵、十二烷基三甲基氯化铵、十二烷基三甲基溴化铵、十四烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基溴化铵、十六烷基三甲基氯化铵和十六烷基三甲基溴化铵中至少一种。聚乙二醇与季铵盐都是已知物质，可由商业途径得到。

本发明提供了一种制备通式（I）所示的7-烷氧基香豆素的方法，

其中，R表示C₁～C₄烷基、C₃～C₅烯烷基、C₃～C₅炔烷基、苄基、一个或多个卤原子取代的苄基、一个或多个C₁～C₃烷氧基取代的苄基或乙氧甲酰C₁～C₃烷基，该方法包括：

将下式（II）所示的7-羟基香豆素、

有机溶剂、碱、聚乙二醇与季铵盐的混合催化剂和下式（III）所示的卤代烃

RX （III）

其中，R表示C₁～C₄烷基、C₃～C₅烯烷基、C₃～C₅炔烷基、苄基、一个或多个卤原子取代的苄基、一个或多个C₁～C₃烷氧基取代的苄基或乙氧甲酰C₁～C₃烷基；X表示氯原子或溴原子，加入到反应容器中，其中7-羟基香豆素、卤代烃与碱的摩尔比可以是1：1.2-2：2-3，优选1：1.4-1.6：2.5；7-羟基香豆素与混合催化剂的摩尔比可以是1：0.01-0.04，优选1：0.02-0.03。在40℃-80℃搅拌下反应2-8小时，优选反应温度为50℃-70℃，反应时间3-6小时。反应完成后，将反应液冷却至室温，过滤，滤液浓缩，向浓缩物中加入水，搅拌，再过滤，固体用乙醇和水重结晶，得到通式（I）的7-烷氧基香豆素。

催化剂聚乙二醇与季铵盐可以预先按比例混合并搅拌均匀，待投料时使用；也可以不进行预混合，直接与其它物料同时加入即可。

上述反应中使用的有机溶剂可以是醇类如甲醇、乙醇、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、苯和甲苯中至少一种。有机溶剂的用量通常可以按照1克7-羟基香豆素需要有机溶剂25mL的比例加入。碱可以是氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠和碳酸钾中至少一种，优选使用碳酸钾。

本发明改用混合催化剂催化7-羟基香豆素与卤代烃反应，比现有技术使用单一催化剂催化，产品收率提高了三分之一左右，反应速度明显加快，反应时间缩短了三分之二左右，且本发明采用一次性加料的方式，操作简单，产品后处理也更加简单，非常适合大规模的工业化生产。

下面在具体实施例中合成具体化合物，对本发明作进一步阐述，但本发明并不限于以下实施例。

上文及下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。

上文及下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。

实施例1

7-乙氧基香豆素的制备

将7-羟基香豆素5g和二甲基亚砜125mL加入反应瓶中，再向其中加入碳酸钾10.7g、溴乙烷5.0g和混合催化剂：聚乙二醇-400 0.1g、苄基三乙基氯化铵0.08g。投料完毕后，升温至50℃搅拌反应5h。反应结束后，反应物冷却至室温，过滤，滤液浓缩，向浓缩物中加入100mL水，搅拌，再过滤，固体用乙醇和水重结晶，得到产品5.75g，计算收率为98%，通过液相色谱仪得到7-乙氧基香豆素产品纯度为99.3%。图1是制备的7-乙氧基香豆素的H-NMR谱图（溶剂：CDCl₃）。

实施例2

7-对氯苄氧基香豆素的制备

将7-羟基香豆素16.2g和二甲基亚砜400mL加入反应瓶中，再向其中加入碳酸钾34.8g、对氯溴苄28.7g和混合催化剂：聚乙二醇-600 0.67g、四丁基硫酸氢铵0.5g。投料完毕后，升温至50℃搅拌反应4h。反应结束后，反应物冷却至室温，过滤，滤液浓缩，向浓缩物中加入300mL水，搅拌，再过滤，固体用乙醇和水重结晶，得到产品26.4g，计算收率为92%，通过液相色谱仪得到7-对氯苄氧基香豆素产品纯度为99.1%。

实施例3

7-烯丙氧基香豆素的制备

将7-羟基香豆素12g和N,N-二甲基甲酰胺300mL加入反应瓶中，再向其中加入碳酸钾25.8g、3-氯丙烯8.5g和混合催化剂：聚乙二醇-400 0.44g、四乙基溴化铵0.23g。投料完毕后，升温至70℃搅拌反应5h。反应结束后，反应物冷却至室温，过滤，滤液浓缩，向浓缩物中加入240mL水，搅拌，再过滤，固体用乙醇和水重结晶，得到产品14.2g，计算收率为95%，通过液相色谱仪得到7-烯丙氧基香豆素产品纯度为99.5%。

实施例4

7-异丙氧基香豆素的制备

将7-羟基香豆素20g和N,N-二甲基乙酰胺500mL加入反应瓶中，再向其加入碳酸钾43g、2-氯丙烷15.5g和混合催化剂：聚乙二醇-800 1.0g、四丁基溴化铵0.6g。投料完毕后，升温至60℃搅拌反应5h。反应结束后，反应物冷却至室温，过滤，滤液浓缩，向浓缩物中加入400mL水，搅拌，再过滤，固体用乙醇和水重结晶，得到产品22.2g，计算收率为88%，通过液相色谱仪得到7-异丙氧基香豆素产品纯度为99.0%。

实施例5

7-（2-甲基-3-丁炔-2-氧基）香豆素的制备

将7-羟基香豆素8g和N,N-二甲基甲酰胺200mL加入反应瓶中，再向其加入碳酸钾17.2g、3-氯-3-甲基-1-丁炔7.1g和混合催化剂：聚乙二醇-600 0.3g、苄基三乙基氯化铵0.11g。投料完毕后，升温至70℃搅拌反应5h。反应结束后，反应物冷却至室温，过滤，滤液浓缩，向浓缩物中加入150mL水，搅拌，再过滤，固体用乙醇和水重结晶，得到产品9.6g，计算收率为85%，通过液相色谱仪得到7-（2-甲基-3-丁炔-2-氧基）香豆素素产品纯度为98.8%。

实施例6

7-异戊烯氧基香豆素的制备

将7-羟基香豆素30g和N,N-二甲基乙酰胺750mL加入反应瓶中，再向其加入碳酸钾64.4g、溴代异戊烯41.4g和混合催化剂：聚乙二醇-400 0.3g、四丁基溴化铵0.11g。投料完毕后，升温至50℃搅拌反应4h。反应结束后，反应物冷却至室温，过滤，滤液浓缩，向浓缩物中加入500mL水，搅拌，再过滤，固体用乙醇和水重结晶，得到产品40g，计算收率为94%，通过液相色谱仪得到7-异戊烯氧基香豆素产品纯度为99.0%。

对比例1

用现有技术方法合成7-对氯苄氧基香豆素：

向反应瓶中加入7-羟基香豆素5.2g，碳酸钾11.2g，催化剂：四丁基硫酸氢铵1.1g和溶剂：二甲基亚砜160mL，于60℃加热0.5h。之后将对氯溴苄6.3mL溶于二甲基亚砜35mL后慢慢滴入反应瓶中,加完后于60℃反应14h。反应结束后反应物冷至室温，过滤，滤液浓缩，浓缩物溶于乙酸乙酯，分别用10%的氢氧化钠溶液、水各洗涤一次，再次浓缩，浓缩物加90mL水搅拌过滤，再用乙醇和水重结晶，得固体6.7g，计算收率为73%，通过液相色谱仪得到产品纯度为98.2%。

对比例1与上述实施例2进行比较，可以看出本发明改用混合催化剂，比现有技术使用单一催化剂催化，产品收率提高了26%，反应时间缩短了10个小时，而且产品后处理也更加简单，产品纯度更高。

对比例2

用现有技术方法合成7-烯丙氧基香豆素：

向反应瓶中加入7-羟基香豆素1.92g，碳酸钾3.45g，催化剂：苄基三乙基氯化铵0.34g和溶剂：N,N二甲基甲酰胺50mL，于60℃加热0.5h。之后将3-氯丙烯1.22mL溶于N,N二甲基甲酰胺5mL后慢慢滴入反应瓶中,加完后于60℃反应14h。反应结束后反应物冷至室温，过滤，滤液浓缩，浓缩物溶于乙酸乙酯，分别用10%的氢氧化钠溶液、水各洗涤一次，再次浓缩，浓缩物加30mL水搅拌过滤，再用乙醇和水重结晶，得固体1.8g，计算收率为75%，通过液相色谱仪得到产品纯度为98.3%。

对比例2与上述实施例3进行比较，可以看出本发明改用混合催化剂，比现有技术使用单一催化剂催化，产品收率提高了27%，反应时间缩短了9个小时，而且产品后处理也更加简单，产品纯度更高。

对比例3

用现有技术方法合成7-异丙氧基香豆素：

向反应瓶中加入7-羟基香豆素3g，碳酸钾6.4g，催化剂：四丁基溴化铵0.6g和溶剂：N,N二甲基乙酰胺100mL，于60℃加热0.5h。之后将2-氯丙烷2.5mL溶于N,N二甲基乙酰胺15mL后慢慢滴入反应瓶中,加完后于60℃反应14h。反应结束后反应物冷至室温，过滤，滤液浓缩，浓缩物溶于乙酸乙酯，分别用10%的氢氧化钠溶液、水各洗涤一次，再次浓缩，浓缩物加50mL水搅拌过滤，再用乙醇和水重结晶，得固体2.5g，计算收率为65%，通过液相色谱仪得到产品纯度为98.5%。

对比例3与上述实施例4进行比较，可以看出本发明改用混合催化剂，比现有技术使用单一催化剂催化，产品收率提高了35%，反应时间缩短了9个小时，而且产品后处理也更加简单，产品纯度更高。

以上仅是本发明的具体应用范例，对本发明的保护范围不构成任何限制。凡采用等同变换或者等效替换而形成的技术方案，均落在本发明权利保护范围之内。

Claims

1.一种制备下式(I)所示的香豆素的方法，

其中，R表示C_1～C₄烷基、C_3～C₅烯基、C_3～C₅炔基、苄基、一个或多个卤原子取代的苄基、一个或多个C_1～C₃烷氧基取代的苄基或乙氧甲酰C_1～C₃烷基，其特征在于，在碱性条件下，用聚乙二醇与季铵盐组成的混合催化剂催化下式(II)所示的7-羟基香豆素

与下式(III)所示的卤代烃反应

RX (III)

其中，R表示C_1～C₄烷基、C_3～C₅烯基、C_3～C₅炔基、苄基、一个或多个卤原子取代的苄基、一个或多个C_1～C₃烷氧基取代的苄基或乙氧甲酰C_1～C₃烷基；X表示氯原子或溴原子，

其中混合催化剂中各组分所占的质量百分比为：聚乙二醇：35-50％，季铵盐：50-65％。

2.根据权利要求1的方法，其中聚乙二醇的分子量在400到1000之间。

3.根据权利要求1的方法，其中季铵盐选自苄基三乙基氯化铵、苄基三乙基溴化铵、四甲基氯化铵、四甲基溴化铵、四乙基氯化铵、四乙基溴化铵、四丙基氯化铵、四丙基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基硫酸氢铵、十二烷基三甲基氯化铵、十二烷基三甲基溴化铵、十四烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基溴化铵、十六烷基三甲基氯化铵和十六烷基三甲基溴化铵中至少一种。

4.根据权利要求1-3中任一的方法，包括：将式(II)的7-羟基香豆素、有机溶剂、碱、聚乙二醇与季铵盐的混合催化剂和式(III)的卤代烃加入到反应容器中，其中7-羟基香豆素、卤代烃和碱的摩尔比为1:1.2-2:2-3，7-羟基香豆素与混合催化剂的摩尔比为1:0.01-0.04，在40-80℃搅拌下反应2-8小时，反应完成后，将反应液冷却至室温，过滤，滤液浓缩，向浓缩物中加入水，搅拌，再过滤，固体重结晶，得到式(I)的香豆素。

5.根据权利要求4的方法，其中有机溶剂是醇类、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、苯和甲苯中至少一种。

6.根据权利要求4的方法，其中碱是氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠和碳酸钾中至少一种。

7.根据权利要求4的方法，其中反应温度为50-70℃，反应时间为3-6小时。