CN106748804A - 一种啶酰菌胺中间体2‑（4‑氯苯基）苯胺合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种啶酰菌胺中间体2‑(4‑氯苯基)苯胺合成工艺，以对氯苯硼酸与邻氯硝基苯为起始原料，经Suziki、氢化还原两步主反应制备2‑(4‑氯苯基)苯胺。1、通过采用不断试验得到的最佳反应步骤，优选合适的溶剂，在适当的温度和适当的压力下，制备得到2‑(4‑氯苯基)苯胺，工艺精良，产量高、工作效率高，且无需贵金属偶联剂，降低了环境的污染，原料易得，降低了生产的成本；2、采用浓缩后降温得到固体的方式得到目标产品，从而有效简化了后处理方法，同时有效保证产物的含量和高收率。3、Suzuki反应步骤简单，反应后滤液可直接进行下一步的氢化还原反应，操作简单，且氢化还原反应无任何污染废物产生，保护了环境和操作人员的健康。
Description
技术领域
本发明涉及治疗人体血热的药物技术领域，具体为一种啶酰菌胺中间体2-(4-氯苯基)苯胺合成工艺。
背景技术
啶酰菌胺(通用名：Boscalid)是德国巴斯夫公司开发的新型吡啶烟酰胺类内吸性杀菌剂，是线粒体呼吸链中琥珀酸辅酶Q还原酶抑剂，对孢子的萌发有很强的抑制能力。药液通过叶面渗透经植物吸收，然后在植物中被转移，能抑制线粒体琥珀酸酯脱氢酶活性，从而阻碍三羧酸循环，使氨基酸、糖缺乏，能量减少，干扰细胞的分裂和生长而有杀菌活性。其特有的作用机理，与其它药物无交互抗性，对作物安全与有利的生态效果和毒理数据，决定了它是一种重要的新型杀菌剂。目前，国内啶酰菌胺制剂的合成工艺不够精良，产物的产量不高，工作效率低下。
发明内容
基于本背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种啶酰菌胺中间体2-(4-氯苯基)苯胺合成工艺。
本发明提出的一种啶酰菌胺中间体2-(4-氯苯基)苯胺合成工艺，以对氯苯硼酸与邻氯硝基苯为起始原料，经Suziki、氢化还原两步主反应制备2-(4-氯苯基)苯胺。反应式如下：
优选的，具体步骤为：
a)Suziki反应
第一步，将叔丁醇、水和叔丁醇钾放入搅拌反应容器中充分搅拌为待反应的混合溶剂；
第二步，向混合溶剂中加入邻氯硝基苯和对氯苯硼酸，充分搅拌至颗粒均溶解；
第三步，继续向混合溶剂中加入以Pd(OAc)2、K+为主的催化剂，充分搅拌至反应完全，经冷却、过滤操作后得到滤液；
b)氢化还原反应
将步骤a中最终得到的滤液中加入Pt为主的催化剂，并持续通入氢气；
c)产物收集操作
将步骤b中最终得到的反应液进行浓缩、降温，得到2-(4-氯苯基)苯胺成品。
优选的，所述对氯苯硼酸的制备步骤为：以对溴氯苯为起始原料，与镁反应形成格氏试剂，再与硼酸三甲酯(或硼酸三异丁酯等)反应，然后水解生成对氯苯硼酸。
反应式如下：
优选的，所述步骤a、b、c中反应条件为：惰性气体保护、60-120℃反应温度、4-10h反应时间，冷却温度为35-55℃。
优选的，所述混合溶剂制备和反应条件还可设定为以四丁基溴化铵(TBAB)为助剂，在二甲基甲酰胺(DMF)溶剂中，Pd(OH)2/C为催化剂，110-130℃下反应12-15h。
优选的，所述对氯苯硼酸与邻氯硝基苯的摩尔比为1.1-1.5:1，所述邻氯硝基苯的总质量与混合溶剂总质量比为1:3-10。
优选的，所述步骤a、b、c中催化剂的摩尔量为1％-1.5％。
优选的，所述K+催化剂为KI或K3PO4·7H2O。
优选的，所述冷却操作采用水浴冷却法、冰袋冷却法或循环水冷却法。
本发明的有益效果如下：
1、该啶酰菌胺中间体2-(4-氯苯基)苯胺合成工艺及其生产工艺以对溴氯苯和邻硝基氯苯为起始原料，通过采用不断试验得到的最佳反应步骤，优选合适的溶剂，在适当的温度和适当的压力下，制备得到2-(4-氯苯基)苯胺，工艺精良，产量高、工作效率高，且无需贵金属偶联剂，降低了环境的污染，原料易得，降低了生产的成本；
2、采用浓缩后降温得到固体的方式得到目标产品，从而有效简化了后处理方法，同时有效保证产物的含量和高收率。
3、Suzuki反应步骤简单，反应后滤液可直接进行下一步的氢化还原反应，操作简单，且氢化还原反应无任何污染废物产生，保护了环境和操作人员的健康。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
在搅拌和惰性气体保护下，将叔丁醇、水和叔丁醇钾放入搅拌反应容器中充分搅拌为待反应的混合溶剂，取出100ml混合溶剂中加入30g邻氯硝基苯和33g对氯苯硼酸，充分搅拌至颗粒均溶解，继续向混合溶剂中加入共计1.5mg的Pd(OAc)2、0.3mg的KI为主的催化剂，充分搅拌温度至60℃并反应4h，然后冷却35℃、过滤操作后得到滤液，并将滤液中加入0.75mgPt为主的催化剂，温度调整至60℃并持续通入氢气，将最终得到的反应液进行浓缩至80℃、降温，得到35g的2-(4-氯苯基)苯胺成品，经检测含量为93.4％。
实施例2
在搅拌和惰性气体保护下，将叔丁醇、水和叔丁醇钾放入搅拌反应容器中充分搅拌为待反应的混合溶剂，取出120ml混合溶剂中加入30g邻氯硝基苯和35g对氯苯硼酸，充分搅拌至颗粒均溶解，继续向混合溶剂中加入共计3.5mg的Pd(OAc)2、0.6mg的KI为主的催化剂，充分搅拌温度至80℃并反应6h，然后冷却40℃、过滤操作后得到滤液，并将滤液中加入1.75mgPt为主的催化剂，温度调整至80℃并持续通入氢气，将最终得到的反应液进行浓缩至70℃、降温，得到36g的2-(4-氯苯基)苯胺成品，经检测含量为93.9％。
实施例3
在搅拌和惰性气体保护下，将叔丁醇、水和叔丁醇钾放入搅拌反应容器中充分搅拌为待反应的混合溶剂，取出150ml混合溶剂中加入30g邻氯硝基苯和40g对氯苯硼酸，充分搅拌至颗粒均溶解，继续向混合溶剂中加入共计3.5mg的Pd(OAc)2、0.3mg的KI为主的催化剂，充分搅拌温度至90℃并反应8h，然后冷却45℃、过滤操作后得到滤液，并将滤液中加入1.75mgPt为主的催化剂，温度调整至90℃并持续通入氢气，将最终得到的反应液进行浓缩至90℃、降温，得到40g的2-(4-氯苯基)苯胺成品，经检测含量为94.5％。
实施例4
在搅拌和惰性气体保护下，将叔丁醇、水和叔丁醇钾放入搅拌反应容器中充分搅拌为待反应的混合溶剂，取出300ml混合溶剂中加入30g邻氯硝基苯和40g对氯苯硼酸，充分搅拌至颗粒均溶解，继续向混合溶剂中加入共计5mg的Pd(OAc)2、0.5mg的K3PO4·7H2O为主的催化剂，充分搅拌温度至110℃并反应10h，然后冷却55℃、过滤操作后得到滤液，并将滤液中加入3mgPt为主的催化剂，温度调整至80℃并持续通入氢气，将最终得到的反应液进行浓缩至90℃、降温，得到42g的2-(4-氯苯基)苯胺成品，经检测含量为95.1％。
实施例5
在搅拌和惰性气体保护下，以四丁基溴化铵(TBAB)为助剂，在二甲基甲酰胺(DMF)溶剂中充分搅拌为待反应的混合溶剂，取出150ml混合溶剂中加入30g邻氯硝基苯和35g对氯苯硼酸，充分搅拌至颗粒均溶解，继续向混合溶剂中加入共计0.3mg的Pd(OAc)2、0.3mg的K3PO4·7H2O为主的催化剂，充分搅拌温度至90℃并反应10h，然后冷却45℃、过滤操作后得到滤液，并将滤液中加入1.75mgPt为主的催化剂，温度调整至80℃并持续通入氢气，将最终得到的反应液进行浓缩至80℃、降温，得到41g的2-(4-氯苯基)苯胺成品，经检测含量为94.8％。
实施例6
在搅拌和惰性气体保护下，以四丁基溴化铵(TBAB)为助剂，在二甲基甲酰胺(DMF)溶剂中充分搅拌为待反应的混合溶剂，取出125ml混合溶剂中加入30g邻氯硝基苯和36g对氯苯硼酸，充分搅拌至颗粒均溶解，继续向混合溶剂中加入共计0.3mg的Pd(OAc)2、0.3mg的K3PO4·7H2O为主的催化剂，充分搅拌温度至110℃并反应14h，然后冷却50℃、过滤操作后得到滤液，并将滤液中加入1.5mgPt为主的催化剂，温度调整至90℃并持续通入氢气，将最终得到的反应液进行浓缩至85℃、降温，得到39g的2-(4-氯苯基)苯胺成品，经检测含量为95.3％。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。
Claims (9)
1.一种啶酰菌胺中间体2-(4-氯苯基)苯胺合成工艺，其特征在于：以对氯苯硼酸与邻氯硝基苯为起始原料，经Suziki、氢化还原两步主反应制备2-(4-氯苯基)苯胺。反应式如下：
2.如权利要求1所述一种啶酰菌胺中间体2-(4-氯苯基)苯胺合成工艺，其特征在于，具体步骤为：
a)Suziki反应
第一步，将叔丁醇、水和叔丁醇钾放入搅拌反应容器中充分搅拌为待反应的混合溶剂；
第二步，向混合溶剂中加入邻氯硝基苯和对氯苯硼酸，充分搅拌至颗粒均溶解；
第三步，继续向混合溶剂中加入以Pd(OAc)2、K+为主的催化剂，充分搅拌至反应完全，经冷却、过滤操作后得到滤液；
b)氢化还原反应
将步骤a中最终得到的滤液中加入Pt为主的催化剂，并持续通入氢气；
c)产物收集操作
将步骤b中最终得到的反应液进行浓缩、降温，得到2-(4-氯苯基)苯胺成品。
3.如权利要求1所述一种啶酰菌胺中间体2-(4-氯苯基)苯胺合成工艺，其特征在于，所述对氯苯硼酸的制备步骤为：以对溴氯苯为起始原料，与镁反应形成格氏试剂，再与硼酸三甲酯(或硼酸三异丁酯等)反应，然后水解生成对氯苯硼酸。
反应式如下：
。
4.如权利要求2所述一种啶酰菌胺中间体2-(4-氯苯基)苯胺合成工艺，其特征在于，所述步骤a、b、c中反应条件为：惰性气体保护、60-120℃反应温度、4-10h反应时间，冷却温度为35-55℃。
5.如权利要求2所述一种啶酰菌胺中间体2-(4-氯苯基)苯胺合成工艺，其特征在于，所述混合溶剂制备和反应条件还可设定为以四丁基溴化铵(TBAB)为助剂，在二甲基甲酰胺(DMF)溶剂中，Pd(OH)2/C为催化剂，110-130℃下反应12-15h。
6.如权利要求2所述一种啶酰菌胺中间体2-(4-氯苯基)苯胺合成工艺，其特征在于，所述对氯苯硼酸与邻氯硝基苯的摩尔比为1.1-1.5:1，所述邻氯硝基苯的总质量与混合溶剂总质量比为1:3-10。
7.如权利要求2所述一种啶酰菌胺中间体2-(4-氯苯基)苯胺合成工艺，其特征在于，所述步骤a、b、c中催化剂的摩尔量为1％-1.5％。
8.如权利要求2所述一种啶酰菌胺中间体2-(4-氯苯基)苯胺合成工艺，其特征在于，所述K+催化剂为KI或K3PO4·7H2O。
9.如权利要求2所述一种啶酰菌胺中间体2-(4-氯苯基)苯胺合成工艺，其特征在于，所述冷却操作采用水浴冷却法、冰袋冷却法或循环水冷却法。
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