CN102348675A - 制备取代2-硝基联苯的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备取代2-硝基联苯的方法和特定的2-硝基联苯。本发明进一步涉及一种由这类2-硝基联苯制备2-氨基联苯的方法和一种制备这类2-氨基联苯的(杂)芳基酰胺的方法。

Description

制备取代2-硝基联苯的方法
本发明涉及一种制备取代2-硝基联苯的方法和具体2-硝基联苯。本发明进一步涉及一种由这种2-硝基联苯制备2-氨基联苯的方法和一种制备这种2-氨基联苯的(杂)芳基酰胺的方法。
官能化联苯化合物尤其作为药物和农药，作为这种活性成分的前体具有重大意义。就它们的合成而言，一系列有机金属方法是有效的，其提供获得大量联苯衍生物的有效路径。然而，有机金属方法还苦恼于一些缺点。例如，由于特别是在钯催化反应的情况下的高费用，如在镍的情况下缺乏环境相容性，和尤其在用钴和铁化合物催化的情况下的低熟化度，它们的吸引力降低。
环上取代的2-硝基联苯是发现用作杀真菌剂的芳基-和杂芳基羧酰胺的重要前体，啶酰菌胺(boscalid)是所述杀真菌剂的重要代表。
本发明的目的是提供一种制备环上取代2-硝基联苯和制备衍生自2-氨基联苯的(杂)芳基羧酰胺的易行方法，所述2-氨基联苯又由这种2-硝基联苯制备。该方法还应可便宜地执行且避免使用昂贵的有机金属试剂，特别是过渡金属催化剂。
所述目的通过以下详述的方法实现。
本发明提供一种制备式I的2-硝基联苯化合物的方法：
Figure BDA0000090148230000011
其中：
R1、R2、R3、R4和R5相互独立地选自氢，卤素，氰基，羟基，C1-C6烷基，其中烷基可带有1、2或3个取代基R6；C1-C6卤代烷基，可带有1、2、3或4个C1-C4烷基取代基的C3-C10环烷基；C3-C10卤代环烷基；C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6卤代烷硫基，C1-C6烷基羰基，C1-C6卤代烷基羰基，C1-C6烷氧羰基，C1-C6卤代烷氧羰基，芳基；芳基-C1-C4烷基；芳基羰基；芳基-C1-C4烷基羰基；芳氧基羰基；芳基-C1-C4烷氧羰基，其中后提到的6个基团中的芳基可带有1、2、3或4个选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和基团R6的取代基；氨基羰基；C1-C4烷基氨基羰基和二-(C1-C4烷基)氨基羰基；
或R1和R2或R2和R3或R3和R4或R4和R5与它们连接的碳原子一起形成5或6元部分不饱和或芳族碳环或杂环，其中杂环含有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子作为环成员；
R6各自独立地选自可带有1、2、3或4个C1-C4烷基取代基的C3-C10环烷基；C3-C10卤代环烷基；C1-C4烷氧基；C1-C4卤代烷氧基；氨基；C1-C4烷基氨基；二-(C1-C4烷基)氨基；羧基；羟基；SH和芳基；
R7各自独立地选自C1-C4烷基、OR8、氨基、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C4烷基)氨基和卤素(优选氟)；
其中：
R8选自氢、C1-C4烷基、芳基，其中芳基可带有1、2、3或4个选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和基团R6的取代基；和保护基团，且
a为0、1或2；
所述方法包括使式II化合物与碱反应：
Figure BDA0000090148230000021
其中R1、R2、R3、R4、R5和R7如上所定义，a′为0、1或2且X为卤原子，
并且如果需要的话将所得产物芳香化。
该方法在下文中称为方法A。
化合物II与碱的反应为消除反应，更确切地为脱氢卤化。
当然，在其中a′为2的化合物II(以及在稍后所述化合物III、X.1和X.2中)，两个取代基R7不结合在同一碳原子上。在其中a′为1或2的化合物II、III和X.1中，取代基R7不结合在带有苯基取代基的碳原子上。此外，在其中a′为1或2的化合物III中，取代基R7也不结合在带有硝基的碳原子上。
本发明还涉及一种制备式VI的2-氨基联苯化合物的方法：
Figure BDA0000090148230000031
其中R1、R2、R3、R4、R5、R7和a如上所定义，
所述方法包括如下消除和芳香化步骤(步骤(i))和还原步骤(步骤(ii))：
(i)使如上所定义的式II化合物与碱反应，如果需要的话将所得产物芳香化，得到如上所定义的式I化合物；和
(ii)使步骤(i)中所得式I化合物与还原剂反应。
该方法在下文中称为方法B。
本发明进一步涉及一种制备通式(VII)的N-酰基-2-氢基联苯的方法：
Figure BDA0000090148230000032
其中：
R1、R2、R3、R4、R5、R7和a如上所定义；且
Y为芳基或具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5或6元杂芳基，其中芳基和杂芳基任选带有1、2、3或4个选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的取代基，
所述方法包括如下消除、芳香化、还原和酰化步骤：
(i)使如上所定义的式II化合物与碱反应，如果需要的话将所得产物芳香化，得到如上所定义的式I化合物；
(ii)使步骤(i)中所得式I化合物与还原剂反应，得到如上所定义的式VI化合物；和
(iii)通过使它与通式(VIII)化合物反应而将步骤(ii)中所得式(VI)化合物N-酰化，
Figure BDA0000090148230000041
其中Y如上所定义；且
W为离去基团。
该方法在下文中称为方法C。
在本发明上下文中，以上位概念使用的术语定义如下：
前缀Cx-Cy在具体情况下表示可能的碳原子数。
术语“卤素”在每种情况下表示氟、溴、氯或碘，特别是氟、氯或溴。
术语“C1-C4烷基”表示包含1-4个碳原子的线性或支化烷基，例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基(异丙基)、丁基、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)或1，1-二甲基乙基(叔丁基)。
术语“C1-C6烷基”表示包含1-6个碳原子的线性或支化烷基。除就C1-C4烷基已提到的那些外，实例还包括戊基、己基及其位置异构体。
术语“C1-C10烷基”表示包含1-10个碳原子的线性或支化烷基。除就C1-C6烷基已提到的那些外，实例为庚基、辛基、2-乙基己基、壬基、癸基、2-丙基庚基及其位置异构体。
如本文和C1-C4卤代烷氧基的卤代烷基单元中所用，术语“C1-C4卤代烷基”描述具有1-4个碳原子的直链或支化烷基，其中这些基团的一些或所有氢原子已被卤原子替换。其实例为氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯一氟甲基、一氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2，2-二氟乙基、2，2-二氯-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、五氟乙基、3，3，3-三氟丙-1-基、1，1，1-三氟丙-2-基、3，3，3-三氯丙-1-基、七氟异丙基、1-氯丁基、2-氯丁基、3-氯丁基、4-氯丁基、1-氟丁基、2-氟丁基、3-氟丁基、4-氟丁基等。
如本文和C1-C6卤代烷氧基的卤代烷基单元中所用，术语“C1-C6卤代烷基”描述具有1-6个碳原子的直链或支化烷基，其中这些基团的一些或所有氢原子已被卤原子替换。除以上就C1-C4卤代烷基提到的那些外，其实例为1-氯戊基、2-氯戊基、3-氯戊基、4-氯戊基、5-氯戊基、1-氟戊基、2-氟戊基、3-氟戊基、4-氟戊基、5-氟戊基等。
术语“C1-C4烷氧基”表示经由氧原子连接的包含1-4个碳原子的直链或支化饱和烷基。C1-C4烷氧基的实例为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、1-甲基丙氧基(仲丁氧基)、2-甲基丙氧基(异丁氧基)和1，1-二甲基乙氧基(叔丁氧基)。
术语“C1-C6烷氧基”表示经由氧原子连接的包含1-6个碳原子的直链或支化饱和烷基。除以上就C1-C4烷氧基提到的那些外，实例为戊氧基、己氧基及其位置异构体。
术语“C1-C4卤代烷氧基”描述经由氧原子连接的包含1-4个碳原子的直链或支化饱和卤代烷基。其实例为氯甲氧基、溴甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯氟甲氧基、二氯一氟甲氧基、一氯二氟甲氧基、1-氯乙氧基、1-溴乙氧基、1-氟乙氧基、2-氟乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2-氯-2-氟乙氧基、2-氯-2，2-二氟乙氧基、2，2-二氯-2-氟乙氧基、2，2，2-三氯乙氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、1-氯-1，2，2-三氟乙氧基、五氟乙氧基、3，3，3-三氟丙-1-氧基、1，1，1-三氟丙-2-氧基、3，3，3-三氯丙-1-氧基、1-氯丁氧基、2-氯丁氧基、3-氯丁氧基、4-氯丁氧基、1-氟丁氧基、2-氟丁氧基、3-氟丁氧基、4-氟丁氧基等。
术语“C1-C6卤代烷氧基”描述经由氧原子连接的包含1-6个碳原子的直链或支化饱和卤代烷基。除以上就C1-C4卤代烷氧基提到的那些外，其实例为1-氯戊氧基、2-氯戊氧基、3-氯戊氧基、4-氯戊氧基、5-氯戊氧基、1-氟戊氧基、2-氟戊氧基、3-氟戊氧基、4-氟戊氧基、5-氟戊氧基等。
术语“C1-C4烷硫基”表示经由硫原子连接的包含1-4个碳原子的直链或支化饱和烷基。C1-C4烷硫基的实例为甲硫基、乙硫基、正丙硫基、1-甲基乙硫基(异丙硫基)、正丁硫基、1-甲基丙硫基(仲丁硫基)、2-甲基丙硫基(异丁硫基)和1，1-二甲基乙硫基(叔丁硫基)。
术语“C1-C6烷硫基”表示经由硫原子连接的包含1-6个碳原子的直链或支化饱和烷基。除就C1-C4烷硫基提到的那些外，实例为戊硫基、己基硫基及其位置异构体。
术语“C1-C4卤代烷硫基”描述经由硫原子连接的包含1-4个碳原子的直链或支化饱和卤代烷基。其实例为氯甲硫基、溴甲硫基、二氯甲硫基、三氯甲硫基、氟甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、氯氟甲硫基、二氯一氟甲硫基、一氯二氟甲硫基、1-氯乙硫基、1-溴乙硫基、1-氟乙硫基、2-氟乙硫基、2，2-二氟乙硫基、2，2，2-三氟乙硫基、2-氯-2-氟乙硫基、2-氯-2，2-二氟乙硫基、2，2-二氯-2-氟乙硫基、2，2，2-三氯乙硫基、1，1，2，2-四氟乙硫基、1-氯-1，2，2-三氟乙硫基、五氟乙硫基、3，3，3-三氟丙-1-硫基、1，1，1-三氟丙-2-硫基、3，3，3-三氯丙-1-硫基、1-氯丁硫基、2-氯丁硫基、3-氯丁硫基、4-氯丁硫基、1-氟丁硫基、2-氟丁硫基、3-氟丁硫基、4-氟丁硫基等。
术语“C1-C6卤代烷硫基”描述经由硫原子连接的包含1-6个碳原子的直链或支化饱和卤代烷基。除以上就C1-C4卤代烷硫基提到的那些外，其实例为1-氯戊硫基、2-氯戊硫基、3-氯戊硫基、4-氯戊硫基、5-氯戊硫基、1-氟戊硫基、2-氟戊硫基、3-氟戊硫基、4-氟戊硫基、5-氟戊硫基等。
术语“C1-C4烷基羰基”表示经由羰基连接的具有1-4个碳原子的烷基。其实例为甲基羰基(乙酰基)、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、正丁基羰基、仲丁基羰基、异丁基羰基和叔丁基羰基。
术语“C1-C6烷基羰基”表示经由羰基连接的具有1-6个碳原子的烷基。除以上就C1-C4烷基羰基提到的那些外，其实例为戊基羰基、己基羰基及其位置异构体。
术语“C1-C4卤代烷基羰基”表示经由羰基连接的具有1-4个碳原子的卤代烷基。其实例为氟甲基羰基、二氟甲基羰基、三氟甲基羰基、1-氟乙基羰基、2-氟乙基羰基、1，1-二氟乙基羰基、2，2-二氟乙基羰基、2，2，2-三氟乙基羰基、五氟乙基羰基等。
术语“C1-C6卤代烷基羰基”表示经由羰基连接的具有1-6个碳原子的卤代烷基。除以上就C1-C6卤代烷基羰基提到的那些外，其实例为1-氯戊基羰基、2-氯戊基羰基、3-氯戊基羰基、4-氯戊基羰基、5-氯戊基羰基、1-氟戊基羰基、2-氟戊基羰基、3-氟戊基羰基、4-氟戊基羰基、5-氟戊基羰基等。
术语“C1-C4烷氧羰基”表示经由羰基连接的具有1-4个碳原子的烷氧基。其实例为甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、异丁氧基羰基和叔丁氧基羰基。
术语“C1-C6烷氧羰基”表示经由羰基连接的具有1-6个碳原子的烷氧基。除以上就C1-C4烷氧羰基提到的那些外，其实例为戊氧基羰基、己氧基羰基及其位置异构体。
术语“C1-C4卤代烷氧羰基”表示经由羰基连接的具有1-4个碳原子的卤代烷氧基。其实例为氟甲氧基羰基、二氟甲氧基羰基、三氟甲氧基羰基、1-氟乙氧基羰基、2-氟乙氧基羰基、1，1-二氟乙氧基羰基、2，2-二氟乙氧基羰基、2，2，2-三氟乙氧基羰基、五氟乙氧基羰基等。
术语“C1-C6卤代烷氧羰基”表示经由羰基连接的具有1-6个碳原子的卤代烷氧基。除以上就C1-C6烷氧羰基提到的那些外，其实例为1-氯戊氧基羰基、2-氯戊氧基羰基、3-氯戊氧基羰基、4-氯戊氧基羰基、5-氯戊氧基羰基、1-氟戊氧基羰基、2-氟戊氧基羰基、3-氟戊氧基羰基、4-氟戊氧基羰基、5-氟戊氧基羰基等。
术语“芳基”表示具有6-14个碳原子的碳环芳族基团。其实例包括苯基、萘基、芴基、甘菊环基、蒽基和菲基。芳基优选为苯基或萘基，特别是苯基。
术语“杂芳基”表示具有1-4个选自O、N和S的杂原子作为环成员的芳族基团。其实例为具有1、2、3或4个选自O、S和N的杂原子作为环成员的5和6元杂芳基，例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、
Figure BDA0000090148230000071
唑基、异
Figure BDA0000090148230000072
唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基和三嗪基。
术语“芳基羰基”表示经由羰基连接的芳基。其实例为苯基羰基(苯甲酰基)和萘基羰基。
术语“芳基-C1-C4烷基”表示经由C1-C4烷基连接的芳基。其实例为苄基、2-苯基乙基(苯乙基)等。
术语“芳氧基”表示式Ar-O-的基团，其中Ar为芳基。其实例为苯氧基和萘氧基。
术语“芳氧基羰基”表示式Ar-O-CO-的基团，其中Ar为芳基。其实例为苯氧基羰基和萘氧基羰基。
术语“芳基-C1-C4烷基羰基”表示经由C1-C4烷基羰基连接的芳基。其实例为苄基羰基和2-苯基乙基羰基。
术语“芳基-C1-C4烷氧羰基”表示经由C1-C4烷氧羰基连接的芳基。其实例为苄氧基羰基和芴基甲氧基羰基。
保护基团R8可以为任何适于保护OH基团的氧原子的基团。实例为苄基、甲硅烷基保护基团如三甲基甲硅烷基(TMS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)或叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)，羰基保护基团如2，2，2-三氯乙氧基羰基(TROC)，或四氢吡喃基。
以下关于本发明方法的优选实施方案，特别是关于不同反应物和产物的基团和本发明方法的反应条件作出的注释单独或更特别地以任何相互的便利组合应用。如果它们重叠以及如果不另外说明，则关于优选实施方案的注释适用于本发明方法A、B和C。
本文所述反应在常用于这类反应的反应容器中进行，反应可连续、半连续或分批地配置。
优选，以及每次出现时，R1、R2、R3、R4和R5相互独立地选自氢；卤素；氰基；羟基；C1-C6烷基，其中烷基可带有1、2或3取代基R6；C1-C6卤代烷基；可带有1、2、3或4个C1-C4烷基取代基的C3-C10环烷基；C3-C10卤代环烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；C1-C6烷硫基；C1-C6卤代烷硫基；芳基；芳基-C1-C4烷基；其中后提到的两个基团中的芳基可带有1、2、3或4个选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和不同于羧基的基团R6的取代基；氨基；C1-C4烷基氨基和二-(C1-C4烷基)氨基，更优选选自氢、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基，甚至更优选选自氢和卤素，特别是选自氢、氟和氯。
优选R1和R5为氢。更优选、R1和R5为氢且R2、R3和R4相互独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基，优选选自氢和卤素，特别是氢、氟和氯。特别地，R1、R2、R4和R5为氢且R3为卤素，特别是氯；或R1和R5为氢且R2、R3和R4为卤素，特别是氟；或R1、R2和R5为氢且R3和R4为卤素，特别是氯。特别地，R1、R2、R4和R5为氢且R3为卤素，特别是氯，或R1和R5为氢且R2、R3和R4为卤素，特别是氟。
如果R8为保护基团，则这优选选自苄基、甲硅烷基保护基团如三甲基甲硅烷基(TMS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)或叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)，羰基保护基团如2，2，2-三氯乙氧基羰基(TROC)，和四氢吡喃基。更优选，保护基团R8选自甲硅烷基保护基团，特别是选自三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基。
R8优选为C1-C4烷基或保护基团，更优选C1-C4烷基或甲硅烷基保护基团，甚至更优选C1-C4烷基、三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基，尤其优选甲基、乙基、三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基，特别是甲基或乙基，特别是甲基。
优选R7选自C1-C4烷基、OR8、氨基、C1-C4烷基氨基和二-(C1-C4烷基)氨基。更优选，R7选自C1-C4烷基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基和基团OR8；甚至更优选选自C1-C4烷基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基和基团OR8，其中R8优选选自C1-C4烷基、三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基(即基团OR8优选选自C1-C4烷氧基、三甲基甲硅烷氧基和叔丁基二甲基甲硅烷氧基)，特别优选选自甲基、二甲基氨基和基团OR8，其中R8优选选自C1-C4烷基，优选甲基或乙基，三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基(即基团OR8优选选自C1-C4烷氧基，优选甲氧基或乙氧基，三甲基甲硅烷氧基和叔丁基二甲基甲硅烷氧基)。特别地R7为甲基、甲氧基或乙氧基，特别是甲基或甲氧基。
更确切地说，式I、VI和VII化合物中的R7优选选自C1-C4烷基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基和基团OR8，其中R8优选为保护基团，所述保护基团又优选为三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基。更优选，式I、VI和VII化合物中的R7选自甲基、二甲基氨基和基团OR8，其中R8优选为保护基团，所述保护基团又优选为三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基。特别地，式I、VI和VII化合物中的R7为甲基。
如果式I、VI和VII化合物中的R8为C1-C4烷基，则相应取代基OR8优选结合在相对于苯基取代基的1位的3和/或4位上。
化合物II中(以及化合物III、IX、X.1和X.2中；参见以下)的R7优选选自C1-C4烷基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基和基团OR8；更优选选自C1-C4烷基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基和基团OR8，其中基团OR8优选选自C1-C4烷氧基、三甲基甲硅烷氧基和叔丁基二甲基甲硅烷氧基，甚至更优选选自甲基、二甲基氨基和基团OR8，其中基团OR8优选选自C1-C4烷氧基，优选甲氧基或乙氧基、三甲基甲硅烷氧基和叔丁基二甲基甲硅烷氧基。特别地，化合物II中(以及化合物III、IX、X.1和X.2中)的R7为甲基、甲氧基或乙氧基，特别是甲基或甲氧基。
在可选择的优选实施方案中，化合物II中(以及化合物III中；参见以下)的R7优选选自卤素。在这种情况下，所得化合物I(当然以及VI和VII中)的a优选为(a′-1)，更优选0，其中a′为1。
a为0、1或2，优选0或1，更优选0。
a′为0、1或2，优选0或1，更优选0。
在式II化合物中，X优选为Cl、Br或I，特别是Cl或Br。
对于消除步骤(即式II化合物与碱在消除HX＝脱氢卤化下的反应)，在给定反应条件下具有足以将化合物II脱氢卤化的碱性的基本所有碱都是合适的。此外，碱当然应不干扰消除反应。合适的碱为无机或有机碱。
合适的无机碱包括碱金属氢氧化物如锂、钠或钾氢氧化物，碱土金属氢氧化物如镁或钙氢氧化物，碱金属碳酸盐如锂、钠或钾碳酸盐，和碱土金属碳酸盐如镁或钙碳酸盐。也可使用这些碱的混合物。优选的无机碱为碱金属氢氧化物如锂、钠或钾氢氧化物。
合适的有机碱包括碱金属C1-C4醇盐如甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、丙醇钠、丙醇钾、异丙醇钠、异丙醇钾、丁醇钠、丁醇钾、叔丁醇钠和叔丁醇钾，有机脂族胺如甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、丙胺、二丙胺、三丙胺、二异丙基乙胺、丁胺、二丁胺和三丁胺，有机脂族链烷醇胺如乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺，环状脒如1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)，和含至少一个氮环原子和5-10个环成员的碱性饱和、部分不饱和或芳族杂单环或二环如吡咯烷、吡唑烷、咪唑烷、
Figure BDA0000090148230000111
唑烷、异唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、哌啶、哌嗪、吡啶、卢剔啶、皮考啉、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)等。也可使用这些碱的混合物。优选的有机碱为碱金属C1-C4醇盐如甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、丙醇钠、丙醇钾、异丙醇钠、异丙醇钾、丁醇钠、丁醇钾、叔丁醇钠和叔丁醇钾。更优选叔丁醇钠和叔丁醇钾，特别是叔丁醇钾。
优选使用有机碱。优选的有机碱为碱金属C1-C4醇盐如甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、丙醇钠、丙醇钾、异丙醇钠、异丙醇钾、丁醇钠、丁醇钾、叔丁醇钠和叔丁醇钾。更优选叔丁醇钠和叔丁醇钾，特别是叔丁醇钾。
化合物II和碱优选以1∶1-1∶10的摩尔比使用，更优选，碱以摩尔过量使用，即＞1∶1-1∶10如1∶1.1-1∶10或1∶1.5-1∶10，甚至更优选1∶1.5-1∶5，特别是1∶1.5-1∶3。
消除步骤通常在溶剂中进行。选择合适的溶剂以至少部分溶解反应物，即化合物II和碱。当然，溶剂不会负面干扰消除反应。
如果使用无机碱和因此几乎不溶于大多数有机溶剂中的碱，则优选在两相溶剂体系中，更优选在包含水和至少一种在给定反应条件下与水基本不溶混的有机溶剂的溶剂体系中进行消除反应。“与水基本不溶混”在本文中意指在给定反应条件下(尤其是在给定反应温度下)至多10g，优选至多5g溶剂可溶于100g水中，或反之，至多10g，优选至多5g水可溶于100g该溶剂中。
与水基本不溶混的溶剂的合适实例为脂族烃如戊烷、己烷、庚烷、辛烷和石油醚，脂环族烃如环己烷和环辛烷，氯代烷烃如二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烯和三氯乙烯，芳烃如苯、甲苯和二甲苯，脂族醚如二乙醚、二丙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚和甲基异丙基醚，和脂族单羧酸的酯如乙酸乙酯、乙酸丙酯、丙酸乙酯和丙酸丙酯。优选的溶剂为上述芳烃。特别地，使用甲苯。
这类两相溶剂体系优选还包含至少一种相转移催化剂。合适的相转移催化剂是本领域技术人员充分熟知的，包括例如带电荷体系，例如有机铵盐如四(C1-C18烷基)铵氯化物或溴化物，例如四甲基铵氯化物或溴化物、四丁基铵氯化物或溴化物、十六烷基三甲基铵氯化物或溴化物、十八烷基三甲基铵氯化物或溴化物、甲基三己基铵氯化物或溴化物、甲基三辛基铵氯化物或溴化物，或苄基三甲基氢氧化铵(Triton B)，以及四-(C1-C18烷基)
Figure BDA0000090148230000121
氯化物或溴化物如四苯基
Figure BDA0000090148230000122
氯化物或溴化物、[(苯基)m-(C1-C18烷基)n]
Figure BDA0000090148230000123
氯化物或溴化物，其中m＝1-3，n＝3-1且m+n之和为4，还有吡啶
Figure BDA0000090148230000124
盐如甲基吡啶
Figure BDA0000090148230000125
氯化物或溴化物，和不带电体系如冠醚或氮杂冠醚，例如12-冠醚-4、15-冠醚-5、18-冠醚-6、二苯并-18-冠醚-6或[2，2，2]-穴状配体(222-Kryptofix)，环糊精，杯芳烃如[14]-间环芳、杯[4]芳烃和对-叔丁基-杯[4]芳烃，和环芳。
优选使用上述四(C1-C18烷基)铵氯化物或溴化物。
作为选择，如果使用无机碱，则消除反应也可在至少一种极性溶剂，优选至少一种极性质子溶剂中进行。
极性(质子和非质子)溶剂包括C1-C4醇如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、仲丁醇、异丁醇和叔丁醇，二醇如乙二醇和丙二醇，二醇醚如二甘醇和三甘醇，C3-C4酮如丙酮和乙基甲基酮，环状醚如四氢呋喃和二
Figure BDA0000090148230000126
烷，酰胺如二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基乙酰胺，和二甲亚砜。
极性质子溶剂包括C1-C4醇如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、仲丁醇、异丁醇和叔丁醇，二醇如乙二醇和丙二醇，二醇醚如二甘醇和三甘醇。优选上述醇，更优选C1-C3醇(即甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇)。
然而，如果使用无机碱，则对于消除反应而言，优选使用两相溶剂体系。
如果使用有机碱和因此至少部分可溶于一些有机溶剂中的碱，则优选在合适的有机溶剂中进行消除反应。如果有机碱在给定反应条件下为液体，则可使用碱本身作为溶剂。
如果优选使用碱金属C1-C4醇盐，则有机溶剂优选选自极性，更优选极性非质子溶剂。然而，也可使用上述氯代烷烃，尤其是二氯甲烷或二氯乙烯。
极性(质子和非质子)溶剂包括C1-C4醇如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、仲丁醇、异丁醇和叔丁醇，二醇如乙二醇和丙二醇，二醇醚如二甘醇和三甘醇，C3-C4酮如丙酮和乙基甲基酮，环状醚如四氢呋喃和二烷，酰胺如二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基乙酰胺，和二甲亚砜。
极性质子溶剂为以上所列的。
极性非质子溶剂包括C3-C4酮如丙酮和乙基甲基酮，环状醚如四氢呋喃和二
Figure BDA0000090148230000132
烷，酰胺如二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基乙酰胺，和二甲亚砜。
消除反应优选在0℃至反应混合物的沸点，更优选20℃至反应混合物的沸点的温度下进行。
由于与碱反应，HX从化合物II中消除(脱氢卤化)。如果脱氢卤化是给定条件下最快的反应步骤，则这形式上首先产生环己二烯化合物(例如在式X.1和X.2化合物中，参见以下)。必须例如通过氧化将该环己二烯化合物芳香化以得到所需化合物I。
然而，如果化合物II带有也可在消除反应的反应条件下消除(当然与结合在环己烯环的相邻碳原子上的氢原子一起)的基团R7(a′≠0)，则消除可直接得到其中a＝a′-1的联苯化合物I。在这种情况下，不需要专用的单独芳香化步骤(这由术语“如果需要的话”将方法A和方法B和C的步骤(i)中所得产物芳香化表示；也参见以下)。可在上述反应条件下被消除的基团R7例如为C1-C4烷氧基(R7＝OR8，其中R8＝C1-C4烷基)，尤其是甲氧基，芳氧基(R7＝OR8，其中R8＝芳基)，或特别是卤素(R7＝卤素)。此外，基团R7应不结合在环己烯双键的碳原子上。因此，如果化合物II在所述位置上带有一个为C1-C4烷氧基或芳氧基或特别是卤原子的基团R7，则优选使用至少两倍过量(即化合物II与碱的摩尔比优选为至少1∶2，例如1∶2-1∶10或＞1∶2-1∶10，如1∶2.1-1∶10或1∶2.5-1∶10)的碱以导致该基团R7也被消除，因此直接得到芳族化合物I。
如果化合物II不带有这种基团R7或不在所述位置上，则必须将首先得到的环己二烯化合物氧化以得到联苯化合物I。
如果脱氢卤化反应在大气下进行和/或如果在完成脱氢卤化以后反应混合物留在大气下，则氧化通常原位进行。
作为选择，可将空气或氧气在脱氢卤化反应期间和/或在它完成以后喷射通过反应混合物。
如果脱氢卤化反应在惰性气氛下，例如在氮气或氩气下进行，例如由于所用碱对湿气敏感，则可将空气或氧气在脱氢卤化反应完成以后喷射通过反应混合物，或可将干空气或干氧气在脱氢卤化反应期间，任选在一种以下所述氧化催化剂的存在下喷射通过反应混合物。作为选择，可使所得反应混合物与一种以下所述氧化剂反应。
如果氧化通过空气或氧气进行，则这可由合适的氧化催化剂支持。合适催化剂例如为直接金属形式的金属如Fe、Co、Ni、Cu、Ag、V或Mn或它们的盐，例如作为卤化物、硫酸盐、硝酸盐或乙酸盐，和钼钒磷杂多酸。
然而，优选无催化剂地进行氧化。
作为选择，可使消除步骤中所得环己二烯化合物与氧化剂(当然氧气和空气也是氧化剂，但在本文中，该术语表示与其不同的化合物)反应。合适的氧化剂例如为高锰酸钾、锰酸钡、二氧化锰、二氧化硒、高碘酸钠、乙酸铅(IV)、钼酸铵、过氧化氢、过硫酸盐如过硫酸氢钾制剂、活性炭、硫、醌如苯醌、四氯苯醌和2，3-二氯-5，6-二氰基-对-苯醌(DDQ)、硝酸、硝酸酯、硝酸铵铈、叔丁基亚硝酸盐、氧化氮、K3[Fe(CN)6]和电化学方法。优选的氧化剂为二氧化锰。
特别优选芳香化通过在大气下进行脱氢卤化反应和/或通过在完全脱氢卤化以后将反应混合物保持在大气下；或通过空气或氧气在脱氢卤化反应期间和/或在它完成以后闪过反应混合物；或通过将脱氢卤化反应的产物用氧化剂，尤其是用MnO2氧化而进行。
使用以上氧化剂的反应原则上是已知的，例如描述于DE-A-102006016462和其中引用的文献中。
氧化剂优选以至少等摩尔比使用，这意指化合物II和氧化剂以至少1∶1，优选1∶＞1，例如1∶1.1-1∶10或1∶1.5-1∶10，，更优选1∶1.5-1∶5的摩尔比使用。
如果氧化用不同于空气和氧气的氧化剂进行，则可在已完成消除反应以后将氧化剂加入反应混合物中。消除反应的完成可通过已知方法，例如通过测定消除的HX的量或通过TLC或NMR监控。
作为选择，可首先将消除产物，即环己二烯化合物例如通过萃取或蒸馏方法分离，然后与氧化剂反应。
在这种情况下，氧化优选在合适溶剂中进行。合适的溶剂例如为脂族烃如戊烷、己烷、庚烷、辛烷和石油醚，脂环族烃如环己烷、甲基环己烷、环辛烷、十氢化萘和四氢化萘，氯代烷烃如二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烯和三氯乙烯，芳烃如苯、氯苯、二氯苯、硝基苯、甲苯、硝基甲苯和二甲苯，脂族醚如二乙醚、二丙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚和甲基异丙基醚，脂族单羧酸的酯如乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、丙酸乙酯和丙酸丙酯，腈如乙腈、丁腈和戊腈，C1-C4醇如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、仲丁醇、异丁醇和叔丁醇，二醇如乙二醇和丙二醇，二醇醚如二甘醇和三甘醇，单甘醇单醚如乙二醇单甲基醚，C3-C5酮如丙酮、乙基甲基酮和甲基异丁基酮，环状醚如四氢呋喃和二烷，酰胺如二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基乙酰胺，二甲亚砜，水和这些溶剂的混合物。
优选选择溶剂以至少部分溶解反应物，即环己二烯化合物和氧化剂，例如溶解至少5重量％各个反应物。
如果氧化剂在其溶解度方面完全不同于环己二烯化合物，则也可在包含水和与水基本不溶混的溶剂的两相体系中进行氧化。两相体系还可包含相转移催化剂。关于合适和优选的与水基本不溶混的溶剂和相转移催化剂，参考以上在消除反应上下文中所述的。
如果优选使用二氧化锰，则溶剂优选选自上述极性溶剂，尤其选自上述极性非质子溶剂如DMF。
在又一替代方案中，可从消除反应开始就将氧化剂加入反应混合物中。在这种情况下，以及如果消除反应在空气或氧气的存在下进行，则氧化脱氢可比脱氢卤化更快，因此形式上首先产生仍被X取代的环己二烯。
在本发明方法A、B和C中，在术语“如果需要的话将所得产物芳香化”中，表述“如果需要的话”指这一事实：如上所解释的，在消除步骤中，芳香化可原位进行而不需要采取任何特殊措施，例如经由原位消除合适的基团R7或经由通过从消除步骤开始就存在的空气或氧气或不同的氧化剂引发原位脱氢。
如果使用不同于空气和氧气的氧化剂，则氧化反应优选在-10至200℃的温度下进行。合适的温度取决于所选择的氧化剂，并可由技术人员，例如通过简单的初步试验确定。
所形成的联苯化合物I通过已知方法与反应混合物分离，例如如果使用有机溶剂，则首先除去这个，然后将残余物悬浮在水中，用合适溶剂萃取水相并从有机相中除去溶剂，或如果使用两相溶剂体系，则分离两相并从有机相中除去溶剂。如果需要的话，然后使因此分离的联苯化合物I经受一个或多个提纯步骤，例如萃取、减压蒸馏、熔体结晶、再结晶或层析法。
优选，式II化合物通过式III化合物与卤化剂反应而得到：
Figure BDA0000090148230000161
其中R1、R2、R3、R4、R5、R7和a′具有一种上述通常或优选给出的优选含义之一。
合适的卤化剂例如为卤素如氯、溴或碘，N-卤代琥珀酰亚胺如N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺或N-碘代琥珀酰亚胺和1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲。
优选使式III化合物与氯、溴、碘、N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、N-碘代琥珀酰亚胺或1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，更优选与氯、溴、N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺或1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲反应。特别地，使式III化合物与溴、N-溴代琥珀酰亚胺或N-氯代琥珀酰亚胺反应。
式III化合物和卤化剂优选以1∶1-1∶10，更优选1∶1-1∶5，甚至更优选1∶1-1∶3，特别是1∶1-1∶2，特别是1∶1.1-1∶1.5的摩尔比使用。
优选化合物III的卤化在碱存在下进行，特别是如果卤素用作卤化剂。但如果还使用另一卤化剂，则优选在碱存在下进行反应。
合适的碱为无机或有机碱。
合适的无机碱包括碱金属氢氧化物如锂、钠或钾氢氧化物，碱土金属氢氧化物如镁或钙氢氧化物，碱金属碳酸盐如锂、钠或钾碳酸盐，和碱土金属碳酸盐如镁或钙碳酸盐。优选的无机碱为碱金属氢氧化物如锂、钠或钾氢氧化物。
合适的有机碱包括碱金属C1-C4醇盐如甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、丙醇钠、丙醇钾、异丙醇钠、异丙醇钾、丁醇钠、丁醇钾、叔丁醇钠和叔丁醇钾，有机脂族胺如甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、丙胺、二丙胺、三丙胺、二异丙基乙胺、丁胺、二丁胺、三丁胺、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺，环状脒如1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)，和含至少一个氮环原子和5-10个环成员的碱性饱和、部分不饱和或芳族杂单环或二环如吡咯烷、吡唑烷、咪唑烷、
Figure BDA0000090148230000171
唑烷、异
Figure BDA0000090148230000172
唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、哌啶、哌嗪、吡啶、卢剔啶、皮考啉、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)等。优选的有机碱为碱金属C1-C4醇盐如甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、丙醇钠、丙醇钾、异丙醇钠、异丙醇钾、丁醇钠、丁醇钾、叔丁醇钠和叔丁醇钾。更优选叔丁醇钠和叔丁醇钾，特别是叔丁醇钾。
优选使用无机碱。优选的无机碱为碱金属氢氧化物如锂、钠或钾氢氧化物。更优选的无机碱为氢氧化钠，特别是氢氧化钾。
化合物III和碱优选以1∶1-1∶10，更优选1∶1-1∶5，甚至更优选1∶1-1∶3，特别是1∶1-1∶2，特别是1∶1-1∶1.5的摩尔比使用。
卤化反应通常在合适溶剂中进行。选择合适的溶剂以至少部分溶解反应物，即化合物III、卤化剂和如果合适的话碱。当然，溶剂不会负面地干扰卤化反应。
合适的溶剂例如为C1-C4醇如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、仲丁醇、异丁醇和叔丁醇，二醇如乙二醇和丙二醇，二醇醚如二甘醇和三甘醇，C3-C4酮如丙酮和乙基甲基酮，环状醚如四氢呋喃和二
Figure BDA0000090148230000181
烷，酰胺如二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基乙酰胺，二甲亚砜，脂族烃如戊烷、己烷、庚烷、辛烷和石油醚，脂环族烃如环己烷和环辛烷，氯代烷烃如二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烯和三氯乙烯，芳烃如苯、甲苯和二甲苯，脂族醚如二乙醚、二丙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚和甲基异丙基醚，和脂族单羧酸的酯如乙酸乙酯、乙酸丙酯、丙酸乙酯和丙酸丙酯，及其混合物。
如果使用无机碱，则在该反应步骤中优选使用极性有机溶剂如C1-C4醇如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、仲丁醇、异丁醇或叔丁醇，二醇如乙二醇或丙二醇，二醇醚如二甘醇或三甘醇，C3-C4酮如丙酮或乙基甲基酮，环状醚如四氢呋喃或二
Figure BDA0000090148230000182
烷，酰胺如二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基乙酰胺，和二甲亚砜；还有二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲苯或其混合物。
优选使用极性溶剂如C1-C4醇如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、仲丁醇、异丁醇或叔丁醇，二醇如乙二醇或丙二醇，二醇醚如二甘醇或三甘醇，C3-C4酮如丙酮或乙基甲基酮，环状醚如四氢呋喃或二
Figure BDA0000090148230000183
烷，酰胺如二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基乙酰胺，和二甲亚砜。
更优选，使用极性质子溶剂。合适的极性质子溶剂包括C1-C4醇如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、仲丁醇、异丁醇和叔丁醇，二醇如乙二醇和丙二醇，和二醇醚如二甘醇和三甘醇。优选上述醇，更优选C1-C3醇(即甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇)。
极性质子溶剂还包含至多30重量％，优选至多20重量％，更优选至多15重量％极性非质子和/或非极性溶剂。合适的非极性溶剂为以上作为“与水基本不溶混”提到的那些。优选的非极性溶剂为上述芳烃，尤其是甲苯，上述氯代烷烃，尤其是二氯甲烷，和上述酯，尤其是乙酸乙酯。
如果使用有机碱，则可使用所有上述合适溶剂及其混合物。
卤化反应通常在0℃至反应混合物的沸点的温度下，优选在0-40℃，更优选10-30℃下进行。
如果卤化在碱的存在下进行，则优选首先将化合物III与碱混合，随后加入卤化剂。作为选择，可首先将化合物III与卤化剂混合，然后将碱加入该反应混合物中。然而，优选第一变化方案。
可通过已知方法将化合物II与反应混合物分离和提纯。例如，可将溶剂例如通过优选在降低的压力下蒸馏而除去，可将残余物悬浮在水溶液中并用合适有机溶剂萃取，然后将所述有机溶剂从萃取物中除去，或可使残余物经受层析提纯步骤。
式III化合物优选通过式IV化合物与丁二烯或丁二烯衍生物反应(狄尔斯-阿尔德反应)得到：
Figure BDA0000090148230000191
其中R1、R2、R3、R4和R5具有一种以上通常或优选给出的优选含义之一。
合适的丁二烯衍生物选自环丁烯砜和式IX化合物：
Figure BDA0000090148230000192
其中R7如上所定义且b为1或2。
在其中b为2的化合物IX中，两个取代基R7不结合在同一碳原子上。
优选，R7选自C1-C4烷基、OR8、氨基、C1-C4烷基氨基和二-(C1-C4烷基)氨基。更优选，R7选自C1-C4烷基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基和基团OR8；甚至更优选选自C1-C4烷基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基和基团OR8，其中R8优选选自C1-C4烷基、三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基(即基团OR8优选选自C1-C4烷氧基、三甲基甲硅烷氧基和叔丁基二甲基甲硅烷氧基)，特别优选选自甲基、二甲基氨基和基团OR8，其中R8优选选自C1-C4烷基，优选甲基或乙基、三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基(即基团OR8优选选自C1-C4烷氧基，优选甲氧基或乙氧基、三甲基甲硅烷氧基和叔丁基二甲基甲硅烷氧基)。特别地，R7为甲基、甲氧基或乙氧基，特别是甲基或甲氧基。
如果取代基R7结合在1-位和1，4-位上，则它们优选反式结合以便不会负面地干扰环化加成反应。
如上式中所指出，丁二烯衍生物优选为顺式或在环化加成反应中可容易地取得顺式构象。
优选，丁二烯衍生物选自环丁烯砜和式IX化合物，其中R7选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、三甲基甲硅烷氧基和叔丁基二甲基甲硅烷氧基，更优选选自甲基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、三甲基甲硅烷氧基和叔丁基二甲基甲硅烷氧基，特别选自甲基、甲氧基或乙氧基，尤其选自甲基或甲氧基。更优选，丁二烯衍生物选自环丁烯砜、异戊二烯、戊间二烯，优选反-戊间二烯、2，3-二甲基-1，3-丁二烯、1-甲氧基-1，3-丁二烯，优选反-1-甲氧基-1，3-丁二烯、2-甲氧基-1，3-丁二烯、1-乙氧基-1，3-丁二烯，优选反-1-乙氧基-1，3-丁二烯、2-乙氧基-1，3-丁二烯、2，3-二甲氧基-1，3-丁二烯、1-二甲基氨基-1，3-丁二烯，优选反-1-二甲基氨基-1，3-丁二烯、1-二甲基氨基-3-三甲基甲硅烷氧基-1，3-丁二烯，优选反-1-二甲基氨基-3-三甲基甲硅烷氧基-1，3-丁二烯和1-二甲基氨基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，3-丁二烯，优选反-1-二甲基氨基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基1，3-丁二烯。甚至更优选丁二烯衍生物选自环丁烯砜、异戊二烯、戊间二烯，优选反-戊间二烯、2，3-二甲基-1，3-丁二烯、1-甲氧基-1，3-丁二烯，优选反-1-甲氧基-1，3-丁二烯、1-乙氧基-1，3-丁二烯，优选反-1-乙氧基-1，3-丁二烯和2，3-二甲氧基-1，3-丁二烯，特别是异戊二烯、戊间二烯，优选反-戊间二烯、2，3-二甲基-1，3-丁二烯、1-甲氧基-1，3-丁二烯，优选反-1-甲氧基-1，3-丁二烯、1-乙氧基-1，3-丁二烯，优选反-1-乙氧基-1，3-丁二烯和2，3-二甲氧基-1，3-丁二烯，特别地，丁二烯衍生物选自环丁烯砜、异戊二烯、戊间二烯，优选反-戊间二烯和1-甲氧基-1，3-丁二烯，优选反-1-甲氧基-1，3-丁二烯。
然而，优选化合物IV与丁二烯而不是与丁二烯衍生物反应。
化合物IV与丁二烯或丁二烯衍生物的狄尔斯-阿尔德反应可根据已知方法进行，例如如M.B.Neher等人，J.Org.Chem.1961，26，5220，E.MacDonald等人，J.Chem.Soc.Perkin Trans.(7)，1979，1893，W.C.Wildman等人，J.Am.Chem.Soc.1953，75(8)，1912-1915或W.C.Wildman等人，J.Org.Chem.1952，17(4)，581-594和其中所引用的文献所述。
式IV化合物和丁二烯优选以1∶1-1∶10，更优选1∶1-1∶5，特别是1∶1-1∶3的摩尔比反应。
式IV化合物和丁二烯衍生物优选以1∶1-1∶5，更优选1∶1-1∶3，特别是1∶1-1∶2的摩尔比反应。
化合物IV与丁二烯或环丁烯砜物的狄尔斯-阿尔德反应优选在升高的温度下，优选在80-250℃，更优选100-250℃，特别是100-200℃下进行。
如果使用式IX丁二烯衍生物，则取决于基团R7的供电子效果，反应也可在较低的温度下，例如在20-250℃或优选在20-200℃，或更优选在20-150℃，或甚至更优选在20-100℃下进行。例如，如果使用1-二甲基氨基-3-三甲基甲硅烷氧基-1，3-丁二烯或1-二甲基氨基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，3-丁二烯，则反应温度可以低达室温。然而，反应速率当然随较高的温度提高，因此在化合物IX的情况下也优选使用升高的温度，例如40-200℃，或优选50-150℃，或80-120℃。
化合物IV与丁二烯或丁二烯衍生物的狄尔斯-阿尔德反应在优选1-250巴，例如1.1-250或1.5-250或2-250巴或10-250巴；更优选1.5-200巴，例如1.1-200或1.5-200或2-200巴或10-200巴；甚至更优选1.5-150巴，例如1.1-150或1.5-150或2-150巴或10-150巴；特别是1-10巴，例如1.1-10或1.5-10或2-10巴；尤其是2-8巴的压力下进行。
尤其是，如果使用在环境条件下为气体的丁二烯，则反应优选在正压力下进行。优选，压力范围为1.1-250巴，更优选1.5-200巴，甚至更优选1.5-150巴，特别是2-150巴。在本发明上下文中，“正压力”意指＞1巴的压力。正压力可由丁二烯和/或惰性气体如氮气或氩气产生。如果丁二烯用作反应物，则优选正压力至少部分由丁二烯产生。如果使用丁二烯衍生物，则正压力通常由惰性气体产生。
如果使用丁二烯衍生物，则反应也可在正常压力下进行。
反应优选在聚合引发剂的存在下进行，如果使用丁二烯，则这是尤其优选的。合适的引发剂包括例如氢醌、4-甲氧基苯酚、叔丁基氢醌、苯醌、位阻酚如2，6-二-(叔丁基)-对-甲酚(BHT)、2-(叔丁基)-对-甲酚或丁基羟基茴香醚(BHA)、叔丁基邻苯二酚、位阻胺如2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基或4-羟基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基、对苯二胺或吩噻嗪。优选使用上述氢醌或苯酚中一种。特别地，反应在氢醌的存在下进行。
狄尔斯-阿尔德反应优选在合适溶剂中进行。合适溶剂为反应物可溶于其中且具有足够高的沸点以在给定条件下为液体的那些。如果所用丁二烯衍生物为液体，则它也可用作溶剂，因此，狄尔斯-阿尔德反应可实际上进行。然而，优选存在不同于丁二烯衍生物的溶剂。
合适的溶剂例如为C1-C4醇如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、仲丁醇、异丁醇和叔丁醇，二醇如乙二醇和丙二醇，二醇醚如二甘醇和三甘醇，C3-C4酮如丙酮和乙基甲基酮，环状醚如四氢呋喃和二烷，酰胺如二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基乙酰胺，二甲亚砜，脂族烃如戊烷、己烷、庚烷、辛烷和石油醚，脂环族烃如环己烷和环辛烷，氯代烷烃如二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烯和三氯乙烯，芳烃如苯、甲苯和二甲苯，脂族醚如二乙醚、二丙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚和甲基异丙基醚，和脂族单羧酸的酯如乙酸乙酯、乙酸丙酯、丙酸乙酯和丙酸丙酯，及其混合物。优选的溶剂为上述芳烃，任选作为与一种上述氯代烷烃的混合物，特别优选甲苯，任选作为与二氯甲烷或氯仿的混合物。
如果在正压力下进行，则狄尔斯-阿尔德反应适当地在可被加压的反应容器如压力容器、高压釜或加压反应器中进行。
在反应完成以后，通常通过通常措施将化合物III与反应混合物分离，例如通过例如通过优选在降低的压力下蒸馏而至少部分除去溶剂，并除去过量丁二烯或丁二烯衍生物。过量丁二烯可通过蒸馏除去并当将反应容器减压时耗尽。
式IV化合物通过式V化合物与硝基甲烷反应而得到：
Figure BDA0000090148230000222
其中R1、R2、R3、R4和R5具有一种以上通常或优选给出的优选含义之一。
在该反应(其可称为硝基羟醛反应)中，化合物V和硝基甲烷优选以1∶1-1∶15，更优选1∶1-1∶10，甚至更优选1∶1-1∶7，特别是1∶1-1∶5，特别是1∶1-1∶2的摩尔比反应。非常特别地，化合物V和硝基甲烷以1∶1-1∶1.5的摩尔比，甚至更特别地以基本等摩尔量使用。“基本等摩尔量”意指这应当理解为包括例如由于测量不准确性导致的误差范围。
反应优选在碱的存在下进行。在这种情况下，反应称为亨利反应。
在这种情况下，化合物V和硝基甲烷优选以1∶1-1∶5，更优选1∶1-1∶2，甚至更优选1∶1-1∶1.5，特别是1∶1-1∶1.1的摩尔比，尤其以基本等摩尔量反应。“基本等摩尔量”意指这应当理解为包括例如由于测量不准确性导致的误差范围。
合适的碱为以上关于消除步骤提到的那些。优选使用有机碱。在这些中，碱金属C1-C4醇盐和碱金属氢氧化物是优选的，碱金属C1-C4醇盐是更优选的。
化合物V和碱优选以1∶1-1∶10，更优选1∶1-1∶5，特别是1∶1-1∶2的摩尔比使用。碱也可以以催化，即亚化学计量量使用，然后优选使用至少化学计量量。
碱不仅催化β-硝基醇化物的类羟醛形成的第一步骤，而且在随后的步骤中消除水，由此产生化合物IV。然而，消除更有效地由酸催化，因此优选在缩醛反应完成(即形成β-硝基醇化物)以后将反应混合物酸化以得到由中β-硝基醇化物基本完全消除水。
合适的酸为无机(矿物)酸和有机酸。合适的无机酸例如为氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸和铵盐如氯化铵。合适的有机酸例如为优选具有1-6个碳原子的脂族单羧酸，例如富马酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、异戊酸和己酸，芳族羧酸如苯甲酸，和磺酸如甲磺酸、三氟甲磺酸或甲苯磺酸。
优选有机酸。优选的有机酸为具有1-4个碳原子的脂族单羧酸，例如富马酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸和丁酸。更优选使用乙酸，特别是无水乙酸或乙酸酐形式。
酸以这一量使用使得将碱中和且在中和以后理论上留下的酸与化合物V的摩尔比为1∶1-10∶1，更优选1∶1-5∶1。所需量取决于所用酸的pKA，且越小，则酸性越强。
作为选择，反应也可完全在酸的存在下进行。
在这种情况下，化合物V和硝基甲烷优选以1∶1-1∶15，更优选1∶1.5-1∶10，甚至更优选1∶1.5-1∶7，特别是1∶2-1∶7，尤其是1∶3-1∶7，例如1.4-1.6的摩尔比使用。
合适的酸为上述那些。在这种情况下，也优选有机酸。优选的有机酸为具有1-4个碳原子的脂族单羧酸，例如富马酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸和丁酸。更优选使用乙酸，特别是无水乙酸或乙酸酐形式。
合适的酸的量尤其取决于它的pKA。通常，较强的酸(即具有低pKA的酸)以比较弱酸更低的量使用。
优选化合物V和酸以1∶1-1∶20，更优选1∶1-1∶10，甚至更优选1∶1-1∶5，特别是1∶1-1∶2的摩尔比使用。
然后，优选在碱的存在下进行反应。
化合物V和硝基甲烷的反应优选在合适溶剂中进行。选择合适溶剂以至少部分溶解反应物，即化合物V、硝基甲烷和如果合适的话碱或酸。当然，溶剂不会负面地干扰硝基-羟醛反应。
合适的溶剂例如为C1-C4醇如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、仲丁醇、异丁醇和叔丁醇，二醇如乙二醇和丙二醇，二醇醚如二甘醇和三甘醇，C3-C4酮如丙酮和乙基甲基酮，环状醚如四氢呋喃和二
Figure BDA0000090148230000241
烷，酰胺如二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基乙酰胺，二甲亚砜，脂族烃如戊烷、己烷、庚烷、辛烷和石油醚，脂环族烃如环己烷和环辛烷，氯代烷烃如二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烯和三氯乙烯，芳烃如苯、甲苯和二甲苯，脂族醚如二乙醚、二丙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚和甲基异丙基醚，和脂族单羧酸的酯如乙酸乙酯、乙酸丙酯、丙酸乙酯和丙酸丙酯，及其混合物。优选以上芳烃，特别是甲苯，以上氯代烷烃，特别是二氯甲烷，以上醇，特别是C1-C4醇如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，及其混合物。
反应可例如通过将化合物V和硝基甲烷在溶剂中混合并将碱加入该混合物中而进行。也可将化合物V加入碱和硝基甲烷的混合物中，或将硝基甲烷加入化合物V和碱的混合物中，或将所有组分同时引入反应容器中，然而优选第一变化方案。该步骤优选在-20至20℃，优选-10至15℃，甚至更优选0-10℃，特别是0-5℃下进行。在完成缩醛反应以后，优选将混合物用酸中和，然后酸化以从硝基羟醛中消除水。该消除优选在20℃至反应混合物的沸点，更优选30-80℃，特别是40-60℃下进行。
后处理和分离可通过已知方法，例如通过萃取和/或层析法和/或通过结晶进行。
化合物V为市售的或可通过原则上已知的方法制备。例如可将式IX溴化物
Figure BDA0000090148230000251
例如用正丁基锂(n-BuLi)、甲基锂(MeLi)或苯基锂(PhLi)金属化，然后与甲酰基来源如甲酸甲酯、甲酸乙酯等反应。
通过上述方法，式I化合物可使用低成本反应物且避免使用昂贵的金属催化剂，尤其是昂贵的过渡金属催化剂地以高收率得到。
可通过将硝基还原而使化合物I进一步反应成式VI化合物。还原可在加氢催化剂的存在下用氢气，或用其它还原剂如SnCl2/HCl、Fe/HCl或Fe/NH4Cl进行。
还原可根据将芳族硝基化合物转化成相应芳族硝基化合物的已知方法进行，例如描述于R.J.Rahaim，R.E.Maleczka(Jr.)，Org.Lett.，2005，7，5087-5090，G.S.Vanier，Synlett，2007，131-135，S.Chandrasekhar，S.Y.Prakash，C.L.Rao，J.Org.Chem.，2006，71，2196-2199，H.Berthold，T.Schotten，H.
Figure BDA0000090148230000252
Synthesis，2002，1607-1610，和C.Yu，B.Liu，L.Hu，J.Org.Chem.，2001，66，919-924中。
加氢催化剂通常可为催化硝基还原成氨基，同时不将它结合的苯环氢化的所有现有技术催化剂。催化剂可以以非均相或作为均相催化剂使用。加氢催化剂优选包含至少一种VIII族金属。
特别合适的VIII族金属选自钌、钴、铑、镍、钯和铂，尤其选自钯和铂。
金属也可以以混合物的形式使用。此外，除VIII族金属外，催化剂还包含少量其它金属，例如VIIa族金属，特别是铼，Ib族金属，即铜、银或金。
当使用非均相催化剂时，它适当地以细碎形式存在。细碎形式例如如下实现：
a)黑色催化剂：在用作催化剂之前不久，金属从一种其盐的溶液中还原地沉积。
b)亚当斯催化剂：金属氧化物，特别是铂和钯的氧化物通过用于加氢的氢气原位还原。
c)骨架或阮内催化剂：催化剂作为“金属海绵”通过用酸或碱沥滤出一个伙伴而由金属(特别是镍或钴)与铝或硅的二元合金制备。原始合金伙伴的残余物通常协同起作用。
d)负载催化剂：黑色催化剂也可沉淀在载体物质表面上。合适的载体和载体材料描述于下面。
这类非均相催化剂通常例如描述于Organikum，第17版，VEBDeutscher Verlag der Wissenschaften，Berlin，1988，第288页中。
取决于加氢方法的构型，载体材料可采取各种形式。当加氢以液相模式进行时，载体材料通常以粉末形式使用。另一方面，当催化剂以固定床催化剂的形式使用时，所用载体材料例如为成型体。这类成型体可以以大小(最长尺寸的长度)为约1-30mm的球、片剂、圆柱体、空心圆柱体、拉西环、压出物、鞍形、星形、螺旋形等形式存在。此外，载体可以以整料的形式存在，例如如DE-A-19642770所述。另外，载体可以以线、薄片、栅格、网、织物等形式使用。
载体可由金属或非金属、多孔或无孔材料组成。
合适的金属材料例如为高合金不锈钢。合适的非金属材料例如为矿物材料如天然和合成矿物、玻璃或陶瓷、塑料如合成或天然聚合物，或两种的组合。
优选的载体材料为碳，特别是活性碳，二氧化硅，特别是无定形二氧化硅，氧化铝以及碱土金属的硫酸盐和碳酸盐，碳酸钙、硫酸钙、碳酸镁、硫酸镁、碳酸钡和硫酸钡。
可通过常规方法将催化剂应用于载体上，例如通过用包含催化剂或其合适前体的溶液浸渍、润湿或喷雾载体。
合适的载体和向其应用催化剂的方法例如描述于DE-A-10128242中，通过引用将其全部结合到本文中。
也可在本发明方法中使用均相加氢催化剂。然而，使用均相催化剂的缺点是它们的制备成本以及它们通常不可再生这一事实。
因此，在本发明方法中优选使用非均相加氢催化剂。
本发明方法中所用非均相催化剂更优选包含至少一种过渡族VIII的金属，所述金属选自钌、镍、钴、钯和铂，且如果合适的话已掺杂有另外的过渡金属，特别是过渡族VIIa、Ib或IIb的金属，特别是铜。
金属更优选以负载形式或作为金属海绵使用。负载催化剂的实例特别是碳，特别是活性碳、二氧化硅，特别是无定形二氧化硅、碳酸钡、碳酸钙、碳酸镁或氧化铝上载钯、铂、镍或钌，载体可以以上述形状存在。优选的载体形状为上述成型体。
金属催化剂也可以以它们的氧化物形式使用，特别是氧化钯、氧化铂或氧化镍，然后将其在加氢条件下还原成相应的金属。
催化剂的用量取决于包括具体催化活性金属和它的使用形式在内的因素，各个情况下可由本领域技术人员决定。所述催化剂的量与活性金属，即催化剂的催化活性组分的量有关。当使用例如包含铂或钯的贵金属催化剂时，与其它VIII族金属相比小10倍的值适用。
加氢在优选20-250℃，更优选30-200℃，特别是50-200℃，例如70-150℃或80-120℃的温度下进行。
加氢反应的反应压力优选为1-300巴，例如1.5-300巴或2-300巴；更优选1-100巴，例如1.5-100巴或2-100巴；特别是1-10巴，例如1.5-10巴或2-10巴。
反应压力和反应温度取决于包括所用加氢催化剂的活性和量在内的因素，在各个情况下可由本领域技术人员决定。
在具体实施方案中，还原通过使用Pd，例如作为Pd(II)盐，在聚甲基氢硅氧烷和KF的存在下进行。反应可以以类似于R.J.Rahaim和R.E.Maleczka(Jr.)在Org.Lett.，2005，7，5087-5090中所描述的方法在温和条件如室温下进行。
在另一具体实施方案中，还原以类似于G.S.Vanier在Synlett，2007，131-135中所描述的方法通过使用活性碳上载Pd和微波活化而进行。
在另一具体实施方案中，还原以类似S.Chandrasekhar，S.Y.Prakash和C.L.Rao在J.Org.Chem.，2006，71，2196-2199中所描述的方法通过使用亚当斯催化剂PtO2和聚乙二醇作为溶剂进行。
在另一具体实施方案中，还原以类似于H.Berthold，T.Schotten和H.
Figure BDA0000090148230000281
在Synthesis，2002，1607-1610中所描述的方法通过使用活性碳上载Pd、富马酸盐作为氢来源和离子液体作为溶剂进行。
在另一具体实施方案中，还原通过使用活性碳上载Pt进行。
在另一具体实施方案中，还原以类似于C.Yu，B.Liu和L.Hu在J.Org.Chem.，2001，66，919-924中所描述的方法通过使用钐和1，1′-二烷基-4，4′-联吡啶盐作为电子转移剂进行。
在另一具体实施方案中，还原以类似于L.Caron，L.-C.Campeau和K.Fagnou在Org.Lett.2008中所描述的方法通过使化合物I与SnCl2和浓HCl剂反应而进行。
在另一具体实施方案中，还原以类似于F.-X.Felpin，Adv.Synth.Catal.2009，351，649-655所述方法通过使化合物I与Fe在NH4Cl的存在下反应而进行。
然后可用酰基化合物VIII使化合物VI经受N-酰化以得到式VII化合物。
在式VII和VIII化合物中，Y优选为具有1、2或3个氮原子作为环成员的5或6元杂芳基，其中杂芳基任选带有1、2或3个优选选自卤素、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基的取代基。5或6元杂芳基Y优选带有1或2个优选选自卤素、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基的取代基。
具有1、2或3个氮原子作为环成员的5或6元杂芳基例如为吡咯基如1-、2-或3-吡咯基，吡唑基如1-、3-、4-或5-(1H)-吡唑基，咪唑基如1-、3-、4-或5-(1H)-咪唑基，三唑基如1-、4-或5-[1，2，3]-(1H)-三唑基、2-或4-[1，2，3]-(2H)-三唑基，吡啶基如2-、3-或4-吡啶基，吡嗪基如2-吡嗪基，嘧啶基如2-、4-或5-嘧啶基，哒嗪基如3-或4-哒嗪基，或三嗪基如2-[1，3，5]-三嗪基。具有1、2或3个氮原子作为环成员的5或6元杂芳基优选为吡唑基如1-、3-、4-或5-(1H)-吡唑基，或吡啶基如2-、3-或4-吡啶基，尤其是吡唑-4-基或吡啶3-基。
Y尤其是2-氯吡啶-3-基、1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基、1-甲基-3-(二氟甲基)吡唑-4-基或1，3-二甲基-5-氟吡唑-4-基。
就本发明式VI氨基联苯的N-酰化而言，所用式(VIII)试剂通常为能形成酰胺的羧酸或羧酸衍生物，如酰基卤、酸酐或酯。因此，离去基团W通常为羟基，卤，尤其是氯或溴，基团-OR7或基团-O-CO-R8。
当化合物VIII以羧酸(Y-COOH；W＝OH)的形式使用时，反应可在耦合试剂的存在下进行。合适的耦合试剂(活化剂)为本领域技术人员已知的，例如选自碳二亚胺如DCC(二环己基碳二亚胺)和DCI(二异丙基碳二亚胺)、苯并三唑衍生物如HBTU((O-苯并三唑-1-基)-N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐)和HCTU(1H-苯并三氮唑1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-5-氯四氟硼酸盐)，和
Figure BDA0000090148230000291
活化剂如BOP((苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)
Figure BDA0000090148230000292
六氟磷酸盐)、Py-BOP((苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷
Figure BDA0000090148230000293
六氟磷酸盐)和Py-BrOP(溴三吡咯烷
Figure BDA0000090148230000294
六氟磷酸盐)。通常，活性剂过量使用。苯并三唑和
Figure BDA0000090148230000295
耦合试剂通常在碱性介质中使用。
合适的羧酸Y-COOH的衍生物为可与2-氨基联苯VI反应得到酰胺VII的所有衍生物，例如酯Y-C(O)-OR7(W＝OR7)、酰基卤Y-C(O)X(其中X为卤原子(W＝卤素))，或酸酐Y-CO-O-OC-R8(W＝-O-CO-R8)。
酸酐Y-CO-O-OC-R8为对称酐Y-CO-O-OC-Y(R8＝Y)或不对称酐，其中-O-OC-R8为可容易地被反应中所用2-氨基联苯(VI)替换的基团。羧酸Y-COOH可与其形成合适的混合酐的合适酸衍生物例如为氯甲酸的酯，例如氯甲酸异丙酯和氯甲酸异丁酯，或氯乙酸的酯。
合适的酯Y-COOR7优选衍生自C1-C4醇R7OH，其中R7为C1-C4烷基，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、丁-2-醇、异丁醇和叔丁醇，优选甲基和乙基酯(R7＝甲基或乙基)。合适的酯也可衍生自C2-C6多元醇如乙二醇、甘油、三羟甲基丙烷、赤藓醇、季戊四醇和山梨醇，优选甘油酯。当使用多元醇酯时，可使用混合酯，即具有不同基团R7的酯。
作为选择，酯Y-COOR7为所谓的活性酯，其在形式意义上通过酸Y-COOH与形成活性酯的醇如对硝基苯酚、N-羟基苯并三唑(HOBt)、N-羟基琥珀酰亚胺或OPfp(五氟苯酚)反应而得到。
作为选择，用于N-酰化的试剂VIII可具有另一通常的离去基团W，例如苯硫基或咪唑基。
本发明用上述式VIII试剂N-酰化可类似于已知方法进行。
就化合物VI的N-酰化而言，优选使用羰基卤VIII，尤其是其中离去基团W为氯或溴，更优选为氯的那些。为此，每1摩尔化合物VI，使用优选0.5-4摩尔，尤其是1-2摩尔酰基氯。
通常，氨基联苯VI的N-酰化用酰基卤VIII在碱如三乙胺的存在下进行，在这种情况下，每1摩尔酰基卤，通常使用0.5-10摩尔，尤其是1-4摩尔碱。
通常，式VII化合物通过如下制备：首先将合适的化合物VI与碱一起优选在溶剂中装入，在-30至50℃，尤其是0-25℃的温度下逐步加入如果合适的话溶于溶剂中的酰基卤。通常，然后在升高的温度，例如0-150℃，尤其是15-80℃下连续反应。
然而，酰化也可在碱不存在下进行。为此，酰化在两相体系中进行。在这种情况下，一个相为含水的，第二相基于至少一种基本水不溶混有机溶剂。合适的含水溶剂和合适的基本水不溶混有机溶剂描述于上面以及WO 03/37868中。通过引用将该参考文献全部结合到本文中，其中还概括地描述了在碱不存在下的酰化方法的其它合适反应条件。
当化合物VI中基团R1、R2、R3、R4、R5和R7中至少一个为氨基时，需要在酰化反应以前选择性地制备化合物VII以保护该氨基，以防止酰化在该基团的氮原子上进行。合适的保护基团和引入它们的方法是本领域技术人员已知的。例如，化合物VI可通过与Boc酐反应而转化成其中相应基团R1、R2、R3、R4、R5或R7为NHRx(其中Rx为叔丁氧基羰基)的化合物VI。化合物(VI)可通过与乙酰氯反应而转化成其中相应基团R1、R2、R3、R4、R5或R7为NHRx(其中为Rx乙酰基)的化合物VI。化合物(VI)可通过与二甲基甲酰胺在POCl3或亚硫酰氯的存在下反应而转化成其中相应基团R1、R2、R3、R4、R5或R7为N＝C-(CH3)2的化合物VI。化合物VI可通过与烯丙基氯反应而转化成其中相应基团R1、R2、R3、R4、R5或R7为N(CH2-CH＝CH2)2的化合物VI。化合物VI可通过与脂族或芳族醛反应而转化成其中相应基团R1、R2、R3、R4、R5或R7为N＝C-R(其中R为C1-C3烷基或芳基如苯基)的化合物VI。化合物VI可通过与C1-C4烷基-或芳基磺酰氯，尤其是与甲磺酰反应而转化成其中相应基团R1、R2、R3、R4或R5为NHRx(其中Rx为C1-C4烷基磺酰基或芳基磺酰基，以及尤其是甲基磺酰基)的化合物VI。化合物VI可通过与烷基化剂如硫酸二甲酯、甲基碘、甲基溴、三甲基氧四氟硼酸盐或三乙基氧
Figure BDA0000090148230000312
四氟硼酸盐反应而转化成其中相应基团R1、R2、R3、R4、R5或R7为(NRxRcRz)+V-(其中Rx、Rc和Rz各自为C1-C4烷基，尤其是甲基或乙基，且V-为卤阴离子、硫酸根或四氟硼酸根)的化合物VI。由于在化合物VI段引入保护基团在一些情况下不能选择性地进行，在这些情况下更有利的是实际上在还原步骤以前引入保护基团，因此使用其中相应基团R1、R2、R3、R4、R5或R7为被保护氨基的化合物V。然后，如果需要的话可在酰化步骤完成时通过已知方法，例如通过水解，或在烯丙基保护基团的情况下通过与碱在钯和亲核试剂如丙二酸的存在下反应而将保护基团再次消除。
将酰化步骤中所得反应混合物后处理，并将式VII化合物以常规方式，例如通过含水萃取后处理，通过例如在降低的压力下除去溶剂，或通过这些措施的组合分离。进一步提纯可例如通过结晶、蒸馏或通过层析法进行。
本发明方法A、B和C容许以低复杂性水平和良好收率和选择性制备2-硝基联苯(I)和2-氨基联苯VI，这是用于制备由其衍生的羧酰胺的合适起始化合物。
一些化合物I是新型的，同样形成本发明的主题部分。
特别地，本发明涉及式I化合物，其中R1、R2、R4、R5和R7如上所定义且a为1或2。
特别地，本发明涉及式I化合物，其中R1和R5为H，R2、R3和R4为F，R7如上所定义，且a为0、1或2，优选0。
本发明还涉及式II化合物，其中R1、R2、R4、R5和R7如上所定义且a′为0、1或2，优选1或2。
本发明还涉及式II化合物，其中R7如上所定义，a′为0、1或2，优选0，且
-R1、R2、R4和R5为H且R3为Cl；或
-R1和R5为H且R2、R3和R4为F；或
-R1、R2和R5为H且R3和R4为Cl。
在以上本发明式II化合物中，X优选为Cl或Br。
本发明还涉及式III化合物，其中R1、R2、R4、R5和R7如上所定义且a′为0、1或2，优选1或2。
本发明还涉及式III化合物，其中R7如上所定义，a′为0、1或2，优选0，且
-R1、R2、R4和R5为H且R3为Cl；或
-R1和R5为H且R2、R3和R4为F；或
-R1、R2和R5为H且R3和R4为Cl。
此外，本发明涉及式X.1和X.2化合物：
Figure BDA0000090148230000321
其中R1、R2、R3、R4、R5和R7如上所定义且a′为0、1或2，优选1或2。
本发明还涉及式X.1和X.2化合物，其中R7如上所定义，a′为0、1或2，优选0，且
-R1、R2、R4和R5为H且R3为Cl；或
-R1和R5为H且R2、R3和R4为F；或
-R1、R2和R5为H且R3和R4为Cl。
如果消除步骤(方法B和C中的步骤(i))中的芳香化不与消除伴随进行，则式X.1或X.2化合物作为中间体形成。它们在化合物I、VI和VII的合成中是有价值的中间产物。
通过以下非限定性实施例进一步阐述本发明。
实施例
1.制备4′-氯-2-硝基联苯
1.1制备对-氯-β-硝基苯乙烯(1-氯-4-(2-硝基-乙烯基)-苯)
在45分钟期间向冷却至5℃的57g(98％，0.397摩尔)4-氯苯甲醛和24.8g(0.398摩尔)硝基甲烷在461ml甲苯中的溶液中加入107.2g甲醇钠的甲醇溶液(30％；0.596摩尔)。随后将混合物在0-5℃下搅拌2小时。将悬浮液冷却至0℃，然后加入40.0g(0.666摩尔)无水乙酸，这导致温度上升至7℃。将混合物用290ml甲苯稀释，并在100毫巴下通过蒸馏除去甲醇。加入205g(99％，1.988摩尔)乙酸酐，将混合物加热至50℃并在该温度下搅拌15小时。为后处理，将混合物倒在725g冰水上，分离相并将有机相用碱性水(pH8.5)萃取。在10毫巴下浓缩以后，得到74.8g黄色固体形式的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CD2Cl2)：δ＝7.94(d，J＝13.8Hz，1H)，7.59(d，J＝13.7Hz，1H)，7.50(d，J＝8.5Hz，2H)，7.41(d，J＝8.4Hz，2H)ppm。
13C-NMR(125MHz，CD2Cl2)：δ＝138.4，138.0，137.9，130.8，130.0，129.1ppm。
1.2制备1-氯-4-(6-硝基环己-3-烯基)-苯
将75毫摩尔丁二烯凝缩到5.7g(30毫摩尔)来自实施例1.1的对-氯-β-硝基苯乙烯和99mg(0.9摩尔)氢醌在25ml甲苯中的混合物中，将反应混合物在高压釜中在160℃中搅拌11小时。在反应期间，压力由6巴降至4巴。在反应完成以后(用HPLC监控，对-氯苯基-β-硝基苯乙烯含量＜1％)，将反应减压，并在75℃和50毫巴下除去溶剂和过量丁二烯，将残余物结晶，得到7.3g棕色固体，借助HPLC识别它含有97％标题化合物(收率：95％理论值)。
1H-NMR(500MHz，CD2Cl2)：δ＝7.31-7.26(m，2H)，7.21-7.16(m，2H)，5.82-5.76(m，1H)，5.74-5.69(m，1H)，4.97-3.89(m，1H)，3.42-3.35(m，1H)，2.79-2.72(m，2H)，2.51-2.42(m，1H)，2.35-2.25(m，1H)ppm。
13C-NMR(125MHz，CD2Cl2)：δ＝139.3，133.6，129.3，129.3，126.6.，123.1，87.7，44.2，33.5，31.6ppm。
1.3制备1-氯-4-(6-卤-6-硝基环己-3-烯基)-苯
1.3.1制备1-氯-4-(6-溴-6-硝基环己-3-烯基)-苯
将1.8g(7毫摩尔)来自实施例1.2的1-氯-4-(6-硝基环己-3-烯基)-苯和0.6g(85％，9.2毫摩尔)KOH在50ml甲醇中的混合物在25℃下在氮气气氛下搅拌30分钟。经3分钟期间加入1.4g(9毫摩尔)溴在10ml甲醇中的溶液，并将所得混合物在25℃下搅拌30分钟。将混合物在40℃和50毫巴下浓缩，将所得残余物与二氯甲烷(7ml)和水(7ml)混合，分离有机相，将溶剂在40℃和50毫巴下蒸发以得到2.5g黄色油，借助HPLC识别其含有90％标题化合物(收率：95％理论值)。
1H-NMR(500MHz，CD2Cl2)：δ＝7.26-7.20(m，4H)，6.04-5.98(m，1H)，5.85-5.78(m，1H)，4.00-3.95(m，1H)，3.25-3.09(m，2H)，3.07-2.99(m，1H)，2.65-2.57(m，1H)ppm。
13C-NMR(125MHz，CD2Cl2)：δ＝136.7，134.6，130.4，129.3，126.5，122.8，94.7，48.1，35.2，32.4ppm。
1.3.2制备1-氯-4-(6-氯-6-硝基环己-3-烯基)-苯
将0.45g(1.8毫摩尔)来自实施例1.2的1-氯-4-(6-硝基环己-3-烯基)-苯和0.15g(85％，2.3毫摩尔)KOH在13ml甲醇中的混合物在25℃下在氮气气氛下搅拌30分钟。加入0.3g(2.3毫摩尔)N-氯代琥珀酰亚胺并将所得混合物在25℃下搅拌30分钟。将混合物在40℃和50毫巴下浓缩，将所得残余物与二氯甲烷(7ml)和水(7ml)混合，分离有机相，将溶剂在40℃和50毫巴下蒸发以得到0.4g黄色油，借助HPLC识别其含有94％标题化合物(收率：69％理论值)。
1H-NMR(500MHz，CD2Cl2)：δ＝7.26-7.18(m，4H)，6.02-5.96(m，1H)，5.83-5.77(m，1H)，3.20-3.12(m，1H)，3.08-2.99(m，2H)，2.90-2.82(m，1H)，2.60-2.52(m，1H)ppm。
13C-NMR(125MHz，CD2Cl2)：δ＝136.8，134.7，130.2，129.3，126.5，122.6，103.6，47.9，34.4，31.5ppm。
1.4制备4′-氯-2-硝基联苯
向0.55g(1.75毫摩尔)来自实施例1.3.1的1-氯-4-(6-溴-6-硝基环己-3-烯基)-苯在18.5g DMF中的溶液中加入0.4g(3.6毫摩尔)叔丁醇钾和1.22g(14毫摩尔)MnO2，并将所得悬浮液在60℃下搅拌6小时。将混合物在80℃和50毫巴下浓缩，将所得残余物与二氯甲烷(25ml)和水(25ml)混合，分离有机相并用10ml水洗涤，将溶剂在40℃和50毫巴下蒸发。将粗产物通过快速层析法(SiO2，环己烷/乙酸乙酯10∶1)提纯以得到0.2g棕色粘性产物，借助HPLC识别其含有79重量％标题化合物(收率：38％理论值)。
1H-NMR(500MHz，CD2Cl2)：δ＝7.89(dd，J＝8.0，1.1Hz，1H)，7.66(dt，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.56-7.51(m，1H)，7.46-7.40(m，3H)，7.30-7.25(m，2H)ppm。
2.制备3′，4′，5′-三氟-2-硝基联苯
2.1制备3，4，5-三氟-苯甲醛
在-78℃下向42.0g(200毫摩尔)3′，4′，5′-三氟溴苯在200ml二乙醚中的溶液中缓慢加入88ml2.5M n-BuLi(220毫摩尔)，并将混合物搅拌30分钟。随后加入18.5ml(230毫摩尔)甲酸乙酯并在-78℃下将混合物搅拌另外30分钟。在温热至室温以后，将溶液用水洗涤，将水相用二氯甲烷萃取，有机相经Na2SO4干燥。然后在真空下除去约一半溶剂。
2.2制备3，4，5-三氟-β-硝基苯乙烯
向来自实施例2.1的粗产物中加入150ml乙酸、61.0g(1.0摩尔)硝基甲烷和26g(340毫摩尔)乙酸铵并将混合物加热至回流3小时。在冷却至室温以后，将所得混合物用含水NaOH(4M)中和。将水相用200ml二氯甲烷萃取，有机相经Na2SO4干燥并在真空下蒸发溶剂。柱层析法(SiO2，戊烷/二乙醚15∶1)得到23g(114毫摩尔，57％理论值)作为黄色固体的标题化合物，将其从戊烷/乙酸乙酯中再结晶得到黄色晶体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.85(d，1H)，7.50(d，1H)，7.30-7.15(m，2H)ppm。
2.3制备3，4，5-三氟-1-(6-硝基环己-3-烯-1-基)-苯
将3.24g(60毫摩尔)丁二烯在-78℃下浓缩到在氮气气氛下的高压釜中。加入2.03g(10毫摩尔)溶于6ml甲苯中的来自实施例2.2的3，4，5-三氟-β-硝基苯乙烯和30mg氢醌。施加氮气气氛(120巴)并将悬浮液加热12小时至130℃。反应混合物膨胀并在真空下蒸发所有挥发物。柱层析法(SiO2，环己烷/乙酸乙酯9∶1)得到2.4g(9.4毫摩尔，94％理论值)作为浅黄色晶体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝6.95-6.85(m，2H)，5.85-5.70(m，2H)，5.90-4.80(m，1H)，3.45-3.35(m，1H)，2.75(m，2H)，2.55-2.45(m，1H)，2.30-2.20(m，1H)ppm。
2.4制备3，4，5-三氟-1-(6-溴-6-硝基环己-3-烯-1-基)-苯
向56mg(1毫摩尔)KOH在6ml甲醇中的溶液中逐滴加入257mg(1毫摩尔)来自实施例2.3的3，4，5-三氟-1-(6-硝基环己-3-烯-1-基)-苯在4ml甲醇/乙酸乙酯(3∶1)中的溶液，并将所得混合物在室温下搅拌20分钟。加入178mg(1毫摩尔)NBS(N-溴代琥珀酰亚胺)并将混合物搅拌另外30分钟。将溶剂在真空下蒸发。柱层析法(SiO2，环己烷/乙酸乙酯10∶1)得到312mg(0.93毫摩尔，93％理论值)作为浅黄色晶体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.00-6.90(m，2H)，6.10-6.00(m，1H)，5.90-5.80(m，1H)，4.00-3.90(m，1H)，3.30-3.05(m，3H)，2.70-2.50(m，1H)ppm。
2.5制备3′，4′，5′-三氟-2-氨基联苯
向500mg(1.49毫摩尔)来自实施例2.4的3，4，5-三氟-1-(6-溴-6-硝基环己-3-烯-1-基)-苯在10ml甲苯中的溶液中加入200mg(0.6毫摩尔)四丁基溴化铵和15ml含水NaOH(4M)，并将混合物在室温下搅拌24小时。在反应期间，将空气喷射通过混合物。然后将反应混合物在50℃下搅拌另外12小时。在冷却至室温以后，分离相，将水相用乙酸乙酯(3×10ml)萃取，有机相经Na2SO4干燥。柱层析法(SiO2，环己烷/乙酸乙酯8∶1)得到218mg(0.86毫摩尔，58％理论值)作为微红色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.93(d，1H)，7.65(t，1H)，7.55(t，1H)，7.40(d，1H)，6.95(t，2H)ppm。
13C-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝151.3，148.9，139.6，135.1，134.3，133.3，130.5，127.5，124.5，113.8ppm。
3.制备4′-氯-2-氨基联苯
在20ml高压釜中放入1g二甲苯、6mg Pt/C催化剂(含有相对于碳的重量1重量％Pt)和0.25g(1毫摩尔)实施例1.4中所得4′-氯-2-硝基联苯。在氢气压力(7-8巴)下在100℃下搅拌混合物直至原料消失(借助HPLC监控)。在反应完成以后，将混合物冷却至环境温度并用15ml丙酮稀释。过滤催化剂并将滤液真空蒸发，得到0.2g(91％理论值)纯度为93％(HPLC重量％)的标题化合物。
1H-NMR(500MHz，CD2Cl2)：δ＝7.42-7.37(m，4H)，7.15-7.09(m，1H)，7.08-7.03(m，1H)，6.80-6.70(m，2H)，3.73(br s，2H)ppm。
13C-NMR(125MHz，CD2Cl2)：δ＝144.1，138.6，133.3，130.9，130.6，129.3，129.2，126.3，118.9，116.0ppm。

Claims (37)

1.一种制备式I的2-硝基联苯化合物的方法：
Figure FDA0000090148220000011
其中：
R1、R2、R3、R4和R5相互独立地选自氢；卤素；氰基；羟基；C1-C6烷基，其中烷基可带有1、2或3个取代基R6；C1-C6卤代烷基；可带有1、2、3或4个C1-C4烷基取代基的C3-C10环烷基；C3-C10卤代环烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；C1-C6烷硫基；C1-C6卤代烷硫基；C1-C6烷基羰基；C1-C6卤代烷基羰基；C1-C6烷氧羰基；C1-C6卤代烷氧羰基；芳基；芳基-C1-C4烷基；芳基羰基；芳基-C1-C4烷基羰基；芳氧基羰基；芳基-C1-C4烷氧羰基，其中后提到的6个基团中的芳基可带有1、2、3或4个选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和基团R6的取代基；氨基；C1-C4烷基氨基；二-(C1-C4烷基)氨基；氨基羰基；C1-C4烷基氨基羰基和二-(C1-C4烷基)氨基羰基；
或R1和R2或R2和R3或R3和R4或R4和R5与它们连接的碳原子一起形成5或6元部分不饱和或芳族碳环或杂环，其中杂环含有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子作为环成员；
R6各自独立地选自可带有1、2、3或4个C1-C4烷基取代基的C3-C10环烷基；C3-C10卤代环烷基；C1-C4烷氧基；C1-C4卤代烷氧基；氨基；C1-C4烷基氨基；二-(C1-C4烷基)氨基；羧基；羟基；SH和芳基；
R7各自独立地选自C1-C4烷基、OR8、氨基、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C4烷基)氨基和卤素；
其中：
R8选自氢、C1-C4烷基、芳基，其中芳基可带有1、2、3或4个选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和基团R6的取代基；和保护基团，且
a为0、1或2，
所述方法包括使式II化合物与碱反应：
Figure FDA0000090148220000021
其中R1、R2、R3、R4、R5和R7如上所定义，a′为0、1或2且X为卤原子，
并且如果需要的话将所得产物芳香化。
2.一种制备式VI的2-氨基联苯化合物的方法：
Figure FDA0000090148220000022
其中R1、R2、R3、R4、R5、R7和a如权利要求1中所定义，
所述方法包括如下步骤：
(i)使如权利要求1中所定义的式II化合物与碱反应，如果需要的话将所得产物芳香化，得到如权利要求1中所定义的式I化合物；和
(ii)使步骤(i)中所得式I化合物与还原剂反应。
3.一种制备通式(VII)的N-酰基-2-氨基联苯的方法：
Figure FDA0000090148220000023
其中：
R1、R2、R3、R4、R5、R7和a如权利要求1中所定义；且
Y为芳基或具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5或6元杂芳基，其中芳基和杂芳基任选带有1、2、3或4个选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的取代基，
所述方法包括如下步骤：
(i)使如权利要求1中所定义的式II化合物与碱反应，如果需要的话将所得产物芳香化，得到如权利要求1中所定义的式I化合物；
(ii)使步骤(i)中所得式I化合物与还原剂反应，得到如权利要求2中所定义的式VI化合物；和
(iii)通过与通式(VIII)化合物反应而将步骤(ii)中所得式(VI)化合物N-酰化，
Figure FDA0000090148220000031
其中Y如上所定义；且
W为离去基团。
4.根据前述权利要求中任一项的方法，其中R1、R2、R3、R4和R5相互独立地选自氢；卤素；氰基；羟基；C1-C6烷基，其中烷基可带有1、2或3个取代基R6；C1-C6卤代烷基；可带有1、2、3或4个C1-C4烷基取代基的C3-C10环烷基；C3-C10卤代环烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；C1-C6烷硫基；C1-C6卤代烷硫基；芳基；芳基-C1-C4烷基；其中后提到的两个基团中的芳基可带有1、2、3或4个选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和基团R6的取代基；氨基；C1-C4烷基氨基和二-(C1-C4烷基)氨基。
5.根据权利要求4的方法，其中R1、R2、R3、R4和R5相互独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基。
6.根据权利要求5的方法，其中R1、R2、R3、R4和R5相互独立地选自氢和卤素。
7.根据前述权利要求中任一项的方法，其中R1和R5为氢。
8.根据前述权利要求中任一项的方法，其中X为Cl或Br。
9.根据前述权利要求中任一项的方法，其中所述碱选自无机碱和有机碱，所述无机碱又选自碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐和碱土金属碳酸盐；所述有机碱又选自碱金属C1-C4醇盐，脂族胺，含至少一个氮环原子和5-10个环成员的碱性、饱和、部分不饱和或芳族杂单环或杂双环，以及环状脒。
10.根据权利要求9的方法，其中所述碱选自无机碱，且式II化合物与碱的反应在包含与水基本不溶混的有机溶剂、水和相转移试剂的两相溶剂体系中进行。
11.根据权利要求9的方法，其中所述碱选自有机碱，且式II化合物与碱的反应在有机溶剂中进行。
12.根据前述权利要求中任一项的方法，其中式II化合物通过式III化合物与卤化剂反应而得到：
Figure FDA0000090148220000041
其中R1、R2、R3、R4、R5、R7和a′如权利要求1和4-7中任一项所定义。
13.根据权利要求12的方法，其中所述卤化剂选自氯、溴、N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺和1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲。
14.根据权利要求12或13的方法，其中式III化合物与卤化剂的反应在碱存在下进行。
15.根据权利要求12-14中任一项的方法，其中式III化合物通过式IV化合物与丁二烯或丁二烯衍生物反应而得到：
Figure FDA0000090148220000042
其中R1、R2、R3、R4和R5如权利要求1和4-7中任一项所定义。
16.根据权利要求15的方法，其中所述丁二烯衍生物选自环丁烯砜和式IX化合物：
Figure FDA0000090148220000051
其中R7如权利要求1中所定义且b为1或2。
17.根据权利要求16的方法，其中所述丁二烯衍生物选自环丁烯砜、异戊二烯、戊间二烯、2，3-二甲基-1，3-丁二烯、丁二烯、1-甲氧基-1，3-丁二烯、2-甲氧基-1，3-丁二烯、丁二烯、1-乙氧基-1，3-丁二烯、2-乙氧基-1，3-丁二烯、2，3-二甲氧基-1，3-丁二烯、1-二甲基氨基-1，3-丁二烯、1-二甲基氨基-3-三甲基甲硅烷氧基-1，3-丁二烯和1-二甲基氨基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，3-丁二烯。
18.根据权利要求15-17中任一项的方法，其中使用丁二烯。
19.根据权利要求15-18中任一项的方法，其中使式IV化合物和丁二烯或丁二烯衍生物在80-250℃的温度下反应。
20.根据权利要求15-19中任一项的方法，其中使式IV化合物和丁二烯或丁二烯衍生物在1-250巴的压力下反应。
21.根据权利要求15-20中任一项的方法，其中式IV化合物通过式V化合物与硝基甲烷反应而得到：
Figure FDA0000090148220000052
其中R1、R2、R3、R4和R5如权利要求1和4-7中任一项所定义。
22.根据权利要求2-21中任一项的方法，其中步骤(ii)中的还原通过式I化合物与氢气在VIII族金属催化剂存在下反应而进行。
23.根据前述权利要求中任一项的方法，其中式I、VI和VII化合物中的R7为甲基或二甲基氨基，且式II、III和IX化合物中的R7为甲基、二甲基氨基或基团OR8。
24.根据权利要求1-22中任一项的方法，其中式I、VI和VII化合物中的a为0，且式II和III化合物中的a′为1，其中R7为卤素。
25.根据前述权利要求中任一项的方法，其中a为0且a′为0或1，优选0。
26.根据权利要求3-25中任一项的方法，其中W为卤原子。
27.根据权利要求3-26中任一项的方法，其中Y为具有1、2或3个氮原子作为环成员的5或6元杂芳基，其中杂芳基任选带有1、2或3个选自卤素、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基的取代基。
28.根据权利要求27的方法，其中Y选自2-氯吡啶-3-基、1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基、1-甲基-3-(二氟甲基)吡唑-4-基和1，3-二甲基-5-氟吡唑-4-基。
29.一种式I化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和R7如权利要求1、4-7、23和24中任一项所定义，且a为1或2。
30.一种式I化合物，其中R1和R5为H，R2、R3和R4为F，R7如权利要求1、23或24中所定义，且a为0、1或2，优选0。
31.一种式II化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和R7如权利要求1、4-7、23和24中任一项所定义，且a′为0、1或2，优选1或2。
32.一种式II化合物，其中R7如权利要求1、23或24中所定义，a′为0、1或2，优选0，且
-R1、R2、R4和R5为H且R3为Cl；或
-R1和R5为H且R2、R3和R4为F；或
-R1、R2和R5为H且R3和R4为Cl。
33.根据权利要求31或32的式II化合物，其中X为Cl或Br。
34.一种式III化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和R7如权利要求1、4-7、23和24中任一项所定义，且a′为0、1或2，优选1或2。
35.一种式III化合物，其中R7如权利要求1、23或24中所定义，a′为0、1或2，优选0，且
-R1、R2、R4和R5为H且R3为Cl；或
-R1和R5为H且R2、R3和R4为F；或
-R1、R2和R5为H且R3和R4为Cl。
36.一种式X.1或X.2的化合物：
Figure FDA0000090148220000071
其中R1、R2、R3、R4、R5和R7如权利要求1、4-7、23和24中任一项所定义，且a′为0、1或2，优选1或2。
37.一种式X.1或X.2的化合物，其中R7如权利要求1、23或24中所定义，a′为0、1或2，优选0，且
-R1、R2、R4和R5为H且R3为Cl；或
-R1和R5为H且R2、R3和R4为F；或
-R1、R2和R5为H且R3和R4为Cl。
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