KR20090060336A - 아족시스트로빈의 제조 - Google Patents

아족시스트로빈의 제조 Download PDF

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KR20090060336A
KR20090060336A KR1020097007148A KR20097007148A KR20090060336A KR 20090060336 A KR20090060336 A KR 20090060336A KR 1020097007148 A KR1020097007148 A KR 1020097007148A KR 20097007148 A KR20097007148 A KR 20097007148A KR 20090060336 A KR20090060336 A KR 20090060336A
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질리안 베버리쥐
이완 캠벨 보이드
잭 휴 바스
알란 존 휘톤
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신젠타 리미티드
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom

Abstract

본원 발명은 특히 촉매로서 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄을 사용하여, 하기 식 (I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112009020887749-PCT00010
DABCO, 아족시스트로빈

Description

아족시스트로빈의 제조{Preparation of Azoxystrobin}
본원 발명은 스트로빌루린 살균제 메틸 (E)-2-{2-[6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(아족시스트로빈)를 제조하는 방법에 관한 것이다.
아족시스트로빈을 제조하는 방법은 국제공개특허 제92/08703호에서 기술되어 있다. 하나의 방법에서, 아족시스트로빈은 메틸 (E)-2-[2-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)페닐]-3-메톡시아크릴레이트와 2-시아노페놀을 반응시켜 제조된다. 비대칭형(asymmetrical) 4,6-비스(아릴옥시)피리미딘 유도체를 생산하기 위한 고-수득율의 방법은 국제공개특허 제01/72719호에서 기술되어 있고, 이 방법에서는 선택적으로는 용매 및/또는 염기의 존재 하에서, 6-클로로-4-아릴옥시피리미딘이 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO) 2 몰% 내지 40 몰%의 첨가와 함께 페놀과 반응된다. 또한, 훨씬 더 낮은 농도(예를 들면, 0.1 몰% 내지 2 몰%)의 DABCO가 상기 반응을 촉매할 수 있다는 것은 본원 발명자에 의해서 이미 밝혀졌다.
본원 발명은 DABCO를 촉매로 사용하여 아족시스트로빈 또는 아족시스트로빈의 아세탈 전구체를 제조할 때, 반응 성분들의 첨가 순서가 수득율과 반응 속도에 영향을 미친다는 발견에 기초한다.
따라서, 본원 발명은 W가 메틸 (E)-2-(3-메톡시)아크릴레이트 기 C(CO2CH3)=CHOCH3 또는 메틸 2-(3,3-디메톡시)프로파노에이트 기 C(CO2CH3)CH(OCH3)2, 또는 상기 두 기의 혼합인 하기 식 (I)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하고:
Figure 112009020887749-PCT00001
상기 방법은
(a) W가 상기에서 제공된 의미를 갖는 하기 식 (II)의 화합물과 2-시아노페놀 또는 그의 염을, DABCO 0.1 몰% 내지 40 몰%의 존재 하에서 반응시키는 단계
Figure 112009020887749-PCT00002
;또는
(b) 하기 식 (III)의 화합물과
Figure 112009020887749-PCT00003
W가 상기에서 제공된 의미를 갖는 하기 식 (IV)의 화합물 또는 그의 염을
Figure 112009020887749-PCT00004
DABCO 0.1 몰% 내지 40 몰%의 존재 하에서 반응시키는 단계를 포함하고,
상기에서 (i) 2-시아노페놀 또는 식 (IV)의 화합물 또는 2-시아노페놀 또는 식 (IV)의 화합물의 염이 존재하지 않거나; 또는 (ii) DABCO가 산 염(acid salt)으로 존재하지 않거나 또는 (iii) DABCO와 식 (II)의 화합물 또는 식 (III)의 화합물이 서로 반응할 수 없는 조건이 아니라면, DABCO는 식 (II)의 화합물 또는 식 (III)의 화합물과 혼합되지 않고; DABCO 0.1 몰% 내지 2 몰%가 사용될 때에는, DABCO는 가장 마지막에 첨가되지 않음을 조건으로 한다.
적절하게는, 본원 발명의 방법은 바람직하게는 용매 또는 희석제 존재 하에서 반응 성분들 중 하나와, 필요하다면 용매 또는 희석제 존재 하에서 나머지 성분을 혼합함으로써 수행된다. 하기에서 기술되는 바와 같이, 산 수용체(acid acceptor)는 적절한 시기에 첨가되고, 얻은 혼합물은 보통은 상승된 온도에서 교반된다. 반응이 완료되었다고 판단된 후에는, 얻은 반응 혼합물을 워크 업(work up)하고, 숙련된 화학자들에게 잘 알려져 있는 통상적인 기법을 사용하여 생성물을 분리한다. 종래 기술의 방법에 따르면, DABCO 촉매는 (i) 제1 반응물로서, (ii) 제1 성분만을 포함하는 반응 혼합물에, 또는 (iii) 제2 성분이 첨가된 이후를 포함하는 임의의 시기에 반응 혼합물에 첨가될 수 있다. 그러나, 더 높은 생성물의 수득율과 더 빠른 반응 속도를 촉진시키기 위해서는, 2-시아노페놀 또는 식 (IV)의 화합물, 또는 2-시아노페놀 또는 식 (IV)의 화합물의 염의 부재 하에서는, DABCO가 식 (II)의 화합물 또는 식 (III)의 화합물과 반응하도록 해서는 안 된다는 것이 현재 밝혀졌다. 이론에 구속되지 않지만, 2-시아노페놀 또는 식 (IV)의 화합물의 부재 하에서는, 식 (II) 또는 식 (III)의 화합물과 DABCO가 반응하고 그 반응 생성물이 비-활성 종(species)을 제공하도록 추가로 변환되어, 수득율과 이용가능한 촉매를 감소시킬 수 있다고 여겨진다. 또한, 식 (II) 또는 식 (III)의 화합물과 중성의 DABCO 분자 간의 반응은 산 존재 하에서는 억제된다고 여겨진다. 따라서, DABCO의 산 염이 반응 플라스크에 첨가되거나 또는 DABCO의 산 염이 (산을 포함하는 혼합물에 중성의 DABCO를 첨가함으로써) 인 시투(in situ)로 생성되고 산 수용체가 존재하지 않거나 또는 산 수용체가 DABCO 산 염에서 빨리 수소를 제거할 정도로 반응 혼합물에서 충분히 가용성이 아니라면, 식 (II) 또는 식 (III)의 화합물과 DABCO 간의 반응은 억제된다고 여겨진다. 또한, 2-시아노페놀 또는 식 (IV)의 화합물의 존재 하에서는, 상기 페놀은 직접적으로 DABCO 염에 수소를 부가하는 산 공급원으로서 작용할 수 있거나, 또는 상기 페놀과 식 (II) 또는 (III)의 화합물 간의 반응 이후에, 염기로서 작용하여 생성된 염산 1 몰에 의해 수소가 부가될 수 있다. 마지막으로, 2-시아노페놀의 염 또는 식 (IV)의 화합물의 염 존재 하에서는, 식 (II) 또는 식 (III)의 화합물과 DABCO 간의 반응 생성물은 2-시아노페놀 또는 식 (IV)의 화합물의 염과 반응하여, 예상된 식 (I)의 생성물을 제공하고, 동시에 촉매를 재생한다.
따라서, 구체적으로, 본원 발명의 방법은 예를 들면, 하기의 방법 중 어느 하나에 의해 수행될 수 있다:
i) 2-시아노페놀 또는 식 (IV)의 화합물을 식 (II)의 화합물 또는 식 (III)의 화합물에 첨가하고, 그런 다음 DABCO를 첨가하는 방법;
ii) 2-시아노페놀 또는 식 (IV)의 화합물을 DABCO에 첨가하고, 그런 다음 식 (II)의 화합물 또는 식 (III)의 화합물을 첨가하는 방법;
iii) DABCO를 2-시아노페놀 또는 식 (IV)의 화합물에 첨가하고, 그런 다음 식 (II)의 화합물 또는 식 (III)의 화합물을 첨가하는 방법;
iv) 식 (II)의 화합물 또는 식 (III)의 화합물을 2-시아노페놀 또는 식 (IV)의 화합물에 첨가하고, 그런 다음 DABCO를 첨가하는 방법;
v) 식 (II)의 화합물 또는 식 (III)의 화합물과 2-시아노페놀 또는 식 (IV)의 화합물의 혼합물을 제공하고, 그런 다음 DABCO를 첨가하는 방법;
vi) DABCO와 2-시아노페놀 또는 식 (IV)의 화합물의 혼합물을 제공하고, 그런 다음 식 (II)의 화합물 또는 식 (III)의 화합물을 첨가하는 방법;
vii) 2-시아노페놀 또는 식 (IV)의 화합물과 식 (II)의 화합물 또는 식 (III)의 화합물의 혼합물을 DABCO에 첨가하는 방법;
viii) DABCO와 2-시아노페놀 또는 식 (IV)의 화합물의 혼합물을 식 (II)의 화합물 또는 식 (III)의 화합물에 첨가하는 방법;
ix) 모든 DABCO를 염으로 변환시키는데 충분한 산이 존재하는 식 (II)의 화합물 또는 식 (III)의 화합물의 산성 용액에 DABCO를 첨가하고, 그런 다음 2-시아노페놀 또는 식 (IV)의 화합물을 첨가하는 방법으로, 이때 산 수용체는 2-시아노페놀 이전에 첨가되지 않거나 또는 DABCO 염과 산 수용체 간의 반응이 느림을 조건으로 하고; 또는
x) 고체 또는 산과 DABCO 간의 반응에 의해 미리 형성된 염 중 어느 하나로서 DABCO의 산 염과 식 (II)의 화합물 또는 식 (III)의 화합물을 혼합하고 그런 다음 2-시아노페놀 또는 식 (IV)의 화합물을 첨가하는 방법으로, 이때 염기는 2-시아노페놀 이전에 첨가되지 않거나 또는 DABCO 염과 산 수용체 간의 반응이 느림으로 조건으로 한다.
DABCO의 적절한 산 염은 DABCOH+Cl-, DABCOH+(HSO4)-, (DABCOH+)2SO4 2 - 및 DABCOH+(SO3Me)-를 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
물론, DABCO가 식 (II)의 화합물 또는 식 (III)의 화합물과 반응할 수 없다면 예를 들면, 성분들 둘 다 고체 상태로 있거나 또는 성분들 중 하나가 반응에 사용된 용매/희석제에서 불용성(또는 아마도 부분적으로만 가용성)이라면, 이들은 불순물(impunity)과 함께 혼합될 수 있다. 그러나, 이러한 경우에 있어서는, 반응이 일어나는데 적절한 상태로 되기 이전에, 2-시아노페놀 또는 식 (IV)의 화합물, 또는 2-시아노페놀 또는 식 (IV)의 화합물의 염이 첨가되어야 한다.
따라서, 반응의 성분들이 반응할 수 없는 상태에서 반응의 성분들이 먼저 혼합된다면, 혼합하기 위한 추가적인 선택이 허용된다. 예를 들면, DABCO와 식 (II)의 화합물 또는 식 (III)의 화합물의 혼합물이 제공될 수 있고, 2-시아노페놀 또는 식 (IV)의 화합물이 첨가될 때까지 반응은 시작되지 않을 수 있다.
특정 구체예에서, 본원 발명의 방법은 W가 상기에서 제공된 의미를 갖는 하기 화학식 (II)의 화합물과,
Figure 112009020887749-PCT00005
2-시아노페놀 또는 그의 염(적절하게는, 칼륨 2-시아노페녹시드)을 DABCO 0.1 몰% 내지 40 몰%의 존재 하에서 반응시키는 단계를 포함한다.
본원 발명의 방법이 W가 메틸 2-(3,3-디메톡시)프로파노에이트 기인 식 (II)의 화합물을 사용하거나 또는 W가 메틸 2-(3,3-디메톡시)프로파노에이트 기인 식 (IV)의 화합물을 사용하여 수행될 때, 얻어진 생성물은 W가 메틸 (E)-2-(3-메톡시)아크릴레이트 기인 식 (I)의 화합물 일 부분을 포함할 수 있다. 이것은 일어날 수 있는데, 왜냐하면 본원 발명의 방법 조건 하에서는 메틸 2-(3,3-디메톡시)프로파노에이트 기로부터 메탄올이 제거되는 것이 가능하기 때문이다. 동일한 이유 때문에, 본원 발명의 방법이 W가 메틸 2-(3,3-디메톡시)프로파노에이트 기와 메틸 (E)-2-(3-메톡시)아크릴레이트 기의 혼합인 식 (II) 또는 식 (IV)의 화합물을 사용하여 수행된다면(본원 발명은 이러한 방법을 포함함), 얻어진 생성물은 W가 메틸 2-(3,3-디메톡시)프로파노에이트 기와 메틸 (E)-2-(3-메톡시)아크릴레이트기의 혼합인 식 (I)의 화합물이 될 것이다; 그러나, 이러한 메탄올의 가능한 제거 때문에, 생성물은 W가 혼합된 출발 물질에서 (E)-2-(3-메톡시)아크릴레이트 기의 비율로부터 예상된 것보다 더 높은 비율로 메틸 (E)-2-(3-메톡시)아크릴레이트기인 식 (I)의 화합물을 가질 수 있다. 이것이 실제 결과는 아닌데, 왜냐하면 메탄올 제거에 의해 W가 메틸 2-(3,3-디메톡시)프로파노에이트 기인 식 (I)의 생성물을 W가 메틸 (E)-2-(3-메톡시)아크릴레이트 기인 식 (I)의 화합물로 변환하는 것이 보통 필요할 것이기 때문이다.
적절하게는, 본원 발명의 방법은 적절한 비활성 용매 또는 희석제에서 수행된다. 예를 들면, 이것은 석유 에테르, 헥산, 헵탄, 시클로헥산, 메틸시클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 및 데칼린과 같은 지방족, 지환족 및 방향족 탄화수소; 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄 및 트리클로로에탄과 같은 할로겐화된 탄화수소; 피리딘 또는 치환된 피리딘 예를 들면 2,6-디메틸피리딘과 같은 헤테로방향족 용매; 디에틸 에테르, 디이소프로필에테르, 메틸-터트-부틸 에테르, 메틸-터트-아밀 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 및 아니솔과 같은 에테르; 아세톤, 부타논, 메틸 이소부틸 케톤 및 시클로헥사논과 같은 케톤; 아세토니트릴, 프로피오니트릴, n- 및 i-부티로니트릴 및 벤조니트릴과 같은 니트릴; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸포름아미드, N-메틸-피롤리돈 및 헥사메틸포스포릭 트리아미드와 같은 아미드; 3차 아민, 특히, 식 R1R2R3N의 아민으로서, R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로, C1 -10 (특히 C1 -8)알킬, C3 -6 시클로알킬, 아릴(특히 페닐) 또는 아릴(C1-4)알킬(특히 벤질)이거나; 또는 R1, R2 및 R3 중 두 개 내지 세 개는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 결합되어, 선택적으로는 융합되어 있고 선택적으로는 제 2 고리 질소 원자를 포함하는 1개, 2개 또는 3개의 5원(membered)-, 6원- 또는 7원- 지환족 고리를 형성하고, 적절한 3차 아민의 예는 N,N-디-이소프로필에틸아민(후니그 염기, Hunig's base), N,N-디메틸아닐린, 트리에틸아민, t-부틸디메틸-아민, N,N-디이소프로필메틸아민, N,N-디이소프로필이소부틸아민, N,N-디이소프로필-2-에틸부틸아민, 트리-n-부틸아민, N,N-디시클로헥실메틸아민, N,N-디시클로헥실에틸아민, N-터트-부틸시클로헥실아민, N,N-디메틸시클로헥실아민, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]-논-5-엔, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 또는 2-디메틸아미노피리딘이고; 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 및 이소프로필 아세테이트와 같은 에스테르; 디메틸술폭시드와 같은 술폭시드; 디메틸술폰 또는 술폴란(sulpholane)과 같은 술폰; 및 상기 용매 및 희석제의 혼합물 및 상기 용매 및 희석제 하나 이상과 물의 혼합물을 포함한다. 또한, 반응을 위한 출발 화합물 또는 반응으로부터 생성된 생성물이 액체 형태이거나 또는 반응 온도에서 액체라면, 이들은 본원 발명의 방법을 위한 희석제/용매로서 작용할 수 있다. 이러한 상태에서는, 추가적인 희석제 또는 용매가 필요하지 않을 수 있다.
특히 적절한 희석제는 케톤[메틸 이소부틸 케톤 및 시클로헥사논과 같은 케톤], 에스테르[이소프로필 아세테이트와 같은 에스테르], 3차 아민[N,N-디이소프로필에틸아민(후니그 염기, Hunig's base)과 같은 3차 아민], 방향족 탄화수소[톨루엔 또는 크실렌(이성질체의 혼합 또는 하나의 이성질체 단독)과 같은 방향족 탄화수소], 및 아미드[N,N-디메틸포름아미드와 같은 것]이다. 본원 발명의 특정 실시 형태에서는, 메틸 이소부틸 케톤이 희석제로 사용된다. 본원 발명의 추가적인 실시 형태에서, 시클로헥사논이 희석제로 사용된다. 본원 발명의 추가적인 실시 형태에서, 이소프로필 아세테이트가 희석제로 사용된다. 본원 발명의 추가적인 실시 형태에서, N,N-디메틸포름아미드가 희석제로 사용된다. 본원 발명의 추가적인 실시 형태에서, 톨루엔이 희석제로 사용된다. 본원 발명의 추가적인 실시 형태에서, N,N-디이소프로필에틸아민(후니그 염기)이 희석제로 사용된다. 가장 적절하게는, 본원 발명에서 사용되는 희석제는 N,N-디메틸포름아미드이다.
본원 발명의 추가적인 구체예에서, 본원 발명의 방법은 수성(aqueous) 유기 용매 시스템에서 수행된다. 이 구체예에서, 적절하게는, 식 (II)의 화합물이 2-시아노페놀과 반응하게 될 때, 2-시아노페놀은 염으로 존재한다. 이 염은 그 상태로 첨가되거나 또는 중성 페놀과 산 수용체(하기를 참조함)로부터 인 시투(in situ)로 생성될 수 있다. 적절하게는, 염은 2-시아노페놀의 리튬, 세슘, 나트륨, 칼륨, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]-논-5-엔 또는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 염이다. 보다 적절하게는, 염은 2-시아노페놀의 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔, 나트륨 또는 칼륨 염이다. 보다 더 적절하게는, 염은 2-시아노페놀의 나트륨 또는 칼륨 염이다. 가장 적절하게는, 염은 칼륨 2-시아노페녹시드이다. 이러한 수성 방법에 사용하는데 적절한 공-용매(co-solvent)는 시클로헥사논, 메틸 이소부틸 케톤 및 이소프로필 아세테이트와 같이 적어도 부분적으로 수 불혼화성인(water immiscible) 용매이다. 유리하게는, 이러한 부분적으로 수 불혼화성인 용매가 사용될 때에는, 물이 반응에 걸쳐 제거된다. 게다가, 이러한 수성 방법에서는 수 혼화성인 용매도 또한 사용될 수 있음이 밝혀졌다. 적절한 수 혼화성인 용매는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논 및 디메틸 술폭시드이다. 하나의 구체예에서, 수 혼화성인 용매가 사용될 때, 물이 반응에 걸쳐 제거된다. 가장 적절하게는, 이러한 수성 시스템이 사용될 때에는, 2-시아노페놀의 염은 칼륨 2-시아노페녹시드이고, 희석제는 시클로헥사논, 메틸 이소부틸 케톤, 이소프로필 아세테이트 또는 N,N-디메틸포름아미드이다. 2-시아노페놀이 칼륨 2-시아노페녹시드의 수성 용액으로서 본원 발명의 방법에 첨가될 때, 사용되는 산 수용체(하기를 참조함)의 함량을 줄이는 것이 가능하다는 점이 주목된다.
게다가, 본원 발명의 방법은 바람직하게는 2-시아노페놀 또는 식 (IV)의 화합물 1 몰당 산 수용체 0.8 몰 이상 존재 하에서 수행된다. 적절한 산 수용체는 통상의 모든 무기 염기와 유기 염기이다. 이들은 예를 들면, 알칼리 토금속 및 알칼리 금속 수산화물, 아세트산염, 탄산염, 중탄산염, 인산염, 수소 인산염(hydrogen phosphate) 및 수소화물[수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 아세트산 나트륨, 아세트산 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 중탄산 나트륨, 중탄산 칼륨, 인산 칼륨, 인산 수소칼륨(potassium hydrogen phosphate), 인산 나트륨, 인산 수소 나트륨, 수소화 칼슘, 수소화 나트륨 및 수소화 칼륨과 같은 것], 구아니딘, 포스파진(예를 들면, Liebigs Ann. 1996, 1055-1081을 참조함), 프로포스파트렌(prophosphatrane)(예를 들면, JACS 1990, 9421-9422을 참조함), 금속 디알킬아민[리튬 디-이소-프로필아미드와 같은 금속 디알킬아민], 및 3차 아민[가능한 용매 또는 희석제로서 상기에서 기술된 것과 같은 용매 또는 희석제]을 포함한다. 특히 적절한 산 수용체는 알칼리 토금속 및 알칼리 금속 탄산염이고, 특히 탄산 칼륨 및 탄산 나트륨 및 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔이다. 보다 적절하게는, 산 수용체는 탄산 칼륨이다. 가장 적절하게는, 본원 발명은 산 수용체로서 탄산 칼륨과 함께, 메틸 이소부틸 케톤, 시클로헥사논, 이소프로필 아세테이트, N,N-디이소프로필에틸아민(후니그 염기) 또는 N,N-디메틸포름아미드의 존재 하에서 수행된다.
산 수용체가 첨가되는 시기가 본원 발명의 일부 구체예에서는 중요할 수 있다. 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔, 알칼리 금속 인산염 또는 수소 인산염(hydrogen phosphate)과 같이, 사용되는 산 수용체가 수성 용액으로 첨가되지 않고 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염의 몰보다 더 크게 상당량의 물을 생성하지 않는다면(탈수소화되는 페놀 1 몰당 물 1 몰), 산 수용체는 본원 발명의 방법 중 어느 시기에서든지 첨가될 수 있다. 또한, 2-시아노페놀이 첨가되는 제1 반응 성분이라면, 임의의 산 수용체는 임의의 시기에 첨가될 수 있고, 2-시아노페놀과 산 수용체 간의 반응에 의해 생성된 임의의 물을 제거할지 여부에 대한 고려를 할 수 있다. 식 (II)의 화합물이 첫 번째로 넣어진다면, 산 수용체의 수성 용액은 2-시아노페놀이 혼합물에 첨가되기 전에는 첨가되어서는 안 된다. 첫 번째로 첨가되는 식 (IV)의 화합물을 위해서는, 바람직하게는 희석제 존재 하에서, 산 수용체를 첨가하기 전에 식 (III)의 화합물을 첨가하는 것이 유리하다. 첫 번째로 첨가되는 식 (III)의 화합물을 위해서는, 바람직하게는 희석제 존재 하에서, 산 수용체는 임의의 적절한 시기에 첨가될 수 있다. 이론에 구속되지 않지만, 상당량의 물 존재 하에서 강 염기는 식 (II)의 화합물을 가수분해시켜, 부산물을 생성하고 더 낮은 수득율에 이르게 할 수 있다. 2-시아노페놀 또는 반응의 두 성분의 존재는 강 염기를 중화시켜, 목표로 하는 반응이 일어나도록 할 것이다. 명백한 것은, 첨가되는 산 수용체의 함량을 선택할 때에는, 가능한 초과량의 산 수용체의 영향을 고려해야만 하고, 보통은, 알칼리 또는 알칼리 토금속의 수소화물 또는 탄산수소염과 같은, 탈수소화된 페놀 1 몰당 물 1 몰을 생성하는 산 수용체의 수용액 또는 산 수용체를 사용할 때에는, 화학 양론적으로 가까운 함량의 염기가 사용되어야만 한다.
본원 발명의 방법은 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO) 0.1 몰% 내지 40 몰%의 존재 하에서 수행된다. 적절하게는, 본원 발명의 방법은 DABCO 0.2 몰% 내지 40 몰%의 존재 하에서 수행된다. 보다 적절하게는, 본원 발명의 방법은 0.5 몰% 내지 10 몰%의 존재 하에서 수행된다. 가장 적절하게는, 본원 발명의 방법은 0.5 몰% 내지 5 몰%의 존재 하에서 수행된다.
본원 발명의 특정 구체예에서, 본원 발명의 방법은 희석제로서 메틸 이소부틸 케톤, 시클로헥사논, 이소프로필 아세테이트, N,N-디이소프로필에틸아민(후니그 염기), 톨루엔, 또는 N,N-디메틸포름아미드와 함께 DABCO 약 1 몰%의 존재 하에서 수행된다. 보다 적절하게는, 희석제는 N,N,-디메틸포름아미드 또는 이소프로필 아세테이트이다. 가장 적절하게는, 희석제는 N,N-디메틸포름아미드이다. 적절하게는 산 수용체는 탄산 칼륨일 것이다.
본원 발명의 방법을 수행할 때, 반응 온도는 비교적 넓은 범위 내에서 변경시킬 수 있다. 선택되는 온도는 용매 또는 희석제의 성질, 예를 들면 용매 또는 희석제의 끓는 점 및/또는 목표로 하는 반응을 촉진시키기 위한 효율, 및 반응이 수행되는 속도에 의존할 것이다. 임의의 제공된 용매, 또는 희석제에서, 반응은 더 낮은 온도에서 더 천천히 진행하는 경향이 있을 것이다. 일반적으로, 반응은 0℃ 내지 120℃의 온도, 적절하게는 40℃ 내지 100℃의 온도, 및 통상적으로는 45℃ 내지 95℃의 온도, 예를 들면 60℃ 내지 95℃의 온도에서 수행될 수 있다.
본원 발명의 방법은 용매, 염기 및 반응 온도에 의존하는 임의의 적절한 압력에서 수행될 수 있다. 끓는점이 낮은 희석제 또는 반응물을 위해서, 더 높은 온도는 대기압에서보다 더 높은 압력에서 이용될 수 있고, 필요하다면 반응은 대기압 또는 진공 하에서 수행될 수 있다. 적절하게는, 반응은 0.01 내지 10 Bara의 압력, 더 적절하게는 0.5 내지 5 Bara의 압력 및 가장 적절하게는 0.8 내지 2 Bara의 압력, 예를 들면 주변 압력(ambient pressure)에서 수행될 수 있다.
본원 발명의 방법을 수행하기 위하여, 식 (II)의 화합물 1 몰당 적절하게는 시아노페놀 0.4 내지 4 몰, 더 적절하게는 0.95 내지 1.5 몰 및 가장 적절하게는 1 내지 1.2 몰이 사용되고; 및 식 (III)의 화합물 1 몰당 식 (IV)의 화합물 유사한 함량(0.4 내지 4 몰, 더 적절하게는 0.95 내지 1.5 몰 및 가장 적절하게는 1 내지 1.2몰)이 사용된다.
2-시아노페놀은 상업적으로 입수할 수 있는 물질이다.
W가 메틸 (E)-2-(3-메톡시)아크릴레이트 기 C(CO2CH3)=CHOCH3인 식 (II)의 화합물, 및 W가 메틸 2-(3,3-디메톡시)프로파노에이트 기 C(CO2CH3)CH(OCH3)2인 식 (II)의 화합물은 국제공개특허 제92/08703호에서 개시된 바와 같이, 3-(α-메톡시)메틸렌벤조푸란-2(3H)-온(벤조푸란-2(3H)-온으로부터 유래됨)과 4,6-디클로로피리미딘의 반응으로부터 제조될 수 있다. W가 메틸 (E)-2-(3-메톡시)아크릴레이트 기인 식 (II)의 화합물은 국제공개특허 제92/08703호 또는 국제공개특허 제98/07707호에서 기술된 바와 같이, W가 메틸 2-(3,3-디메톡시)프로파노에이트 기인 식 (II)의 화합물로부터 메탄올을 제거함으로써(즉, 탈메탄올분해(demethanolysis)에 의함) 또한 제조될 수 있다. W가 메틸 2-(3,3-디메톡시)프로파노에이트 기인 식 (II)의 화합물은 GB-A-2291874호에서 기술된 바와 같이, W가 메틸 2-(3,3-디메톡시)프로파노에이트기인 식 (IV)의 화합물과 4,6-디클로로피리미딘을 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이것은 공지된 방법에 의해서 사용하기 전에 정제될 수 있거나 또는 이전 반응 예를 들면 '원-팟' 반응('one-pot' reaction)에서 정제되지 않은 상태로 사용될 수 있다.
W가 메틸 2-(3,3-디메톡시)프로파노에이트 기인 식 (IV)의 화합물은 GB-A-2291874호에서 기술된 바와 같이 3-(α-메톡시)메틸렌벤조푸란-2(3H)-온으로부터 제조될 수 있다. W가 메틸 (E)-2-(3-메톡시)아크릴레이트 기인 식 (IV)의 화합물은 유럽공개특허 제0 242 081호에서 기술된 방법에 의해서, 또는 W가 메틸 2-(3,3-디메톡시)프로파노에이트 기인 식 (IV)의 화합물의 탈메탄올분해에 의해 제조될 수 있다. 이러한 경우에는, 탈메탄올분해 전에 페놀성 기가 보호될 필요가 있고, 예를 들면 벤질화 반응에 의해 보호될 필요가 있으며, 그런 다음 나중에 탈-보호될 필요가 있다.
하기 실시예는 본원 발명을 설명한다. 실시예는 실행된 전체적인 테스트를 반드시 대표하는 것으로 의도되지 않았고, 임의의 방식으로 본원 발명을 제한하도록 의도되지 않았다.
이러한 실시예에서
DABCO = 디아자비시클로[2.2.2]옥탄
MIBK = 메틸이소부틸케톤
DMF = N.N-디메틸포름아미드
DBU = 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔이다.
a) DABCO (2.6 몰%)가 2- 시아노페놀 이전에 첨가되며, 메틸 (E)-2-{2-[6- 클로로피리미딘 -4- 일옥시 ] 페닐 }-3- 메톡시아크릴레이트를 메틸 (E)-2-{2-[6-(2- 시아노페녹 시)피리미딘-4- 일옥시 ] 페닐 }-3- 메톡시아크릴레이트로 변환
50℃에서 DMF 중 메틸 (E)-2-{2-[6-클로로피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트의 교반된 용액(46.4%로 207.3g, 0.3mol)에, 탄산 칼륨(98%로 63.5g, 0.45mol)과 DABCO(98%로 0.89g, 0.0078mol, 2.6 몰%)를 첨가하였다. 얻은 혼합물을 5 분 동안 교반하였고, 그런 다음 DMF 중 2-시아노페놀(50%로 78.5g, 0.33mol) 용 액을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 65℃까지 가열하였고, 이 온도에서 1 시간 동안 두었다. 진공 증류에 의해 DMF를 제거하였고, 그런 다음 얻은 잔여물을 톨루엔(165.8g)에 용해시켰고, 80℃까지 가열하였고, 물(318.6g)로 세척하였다. 톨루엔 용액(301.7g)은 메틸 (E)-2-{2-[6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(37.0%w/w)(이론값의 92%)를 포함하였다.
b) DABCO (2. 6몰 %)가 2- 시아노페놀 이후에 첨가되며, 메틸 (E)-2-{2-[6- 클로로피리미딘 -4- 일옥시 ] 페닐 }-3- 메톡시아크릴레이트를 메틸 (E)-2-{2-[6-(2- 시아노페녹시 )피리미딘-4- 일옥시 ]페 닐 }-3- 메톡시아크릴레이트로 변환
48℃에서 DMF 중 메틸 (E)-2-{2-[6-클로로피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(46.4%로 207.3g, 0.3mol)의 교반된 용액에, 탄산 칼륨(98%로 54.1g, 0.38mol)과 DMF 중 2-시아노페놀(50%로 78.5g, 0.33mol) 용액을 첨가하였다. DABCO(98%로 0.89g, 0.0078mol, 2.6 몰%)를 첨가하였고, 얻은 혼합물을 65℃까지 가열하였고, 이 온도에서 1시간 동안 유지하였다. 진공 증류에 의해 DMF를 제거하였고, 그런 다음 얻은 잔여물을 톨루엔(165.8g)에 용해시켰고, 80℃까지 가열하였고, 물(318.6g)로 세척하였다. 톨루엔 용액 중 메틸 (E)-2-{2-[6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트의 농도는 39.1%w/w(이론값의 98.6%)이었다.
c) DABCO (2. 6몰 %)가 2- 시아노페놀 이후에 첨가되며, 메틸 (E)-2-{2-[6- 클로로피리미딘 -4- 일옥시 ] 페닐 }-3- 메톡시아크릴레이트를 메틸 (E)-2-{2-[6-(2- 시아노페녹시 )피리미딘-4- 일옥시 ] 페닐 }-3-메 톡시아크릴레이트로 변환
48℃에서 DMF 중 메틸 (E)-2-{2-[6-클로로피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(46.4%로 207.3g, 0.3mol)의 교반된 용액에, 탄산 칼륨(98%로 54.1g, 0.38mol)과 DMF 중 2-시아노페놀(50%로 78.5g, 0.33mol) 용액을 첨가하였다. DABCO(98%w/w로 0.89g, 0.0078mol, 2.6 몰%)를 첨가하였고, 얻은 혼합물을 65℃까지 가열하였고, 이 온도에서 1 시간 동안 유지하였다. 100℃의 최종 온도로 진공 증류에 의해 DMF를 제거하였고, 그런 다음 얻은 잔여물을 여전히 뜨거운 상태에서 톨루엔(165.8g)에 용해시켰다. 뜨거운 물(319g)을 첨가하였고, 얻은 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반하였고, 정치시킨 다음 수용액 층을 분리하였다. 톨루엔 용액(306.7g) 중 메틸 (E)-2-{6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트의 농도는 39.3%w/w(이론값의 99.7%)이었다.
d) DABCO (2. 6몰 %)가 2- 시아노페놀 이후에 첨가되며, 메틸 (E)-2-{2-[6- 클로로피리미딘 -4- 일옥시 ] 페닐 }-3- 메톡시아크릴레이트를 메틸 (E)-2-{2-[6-(2- 시아노페녹시 )피리미딘-4- 일옥시 ]페 닐 }-3- 메톡시아크릴레이트로 변환
48℃에서 DMF 중 메틸 (E)-2-{2-[6-클로로피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(46.4%로 207.3g, 0.3mol)의 교반된 용액에, 탄산 칼륨(98%로 54.1g, 0.38mol)과 DMF 중 2-시아노페놀(50%w/w로 78.5g, 0.33mol) 용액을 첨가하였다. DABCO(98%w/w로 0.89g, 0.0078mol, 2.6 몰%)를 첨가하였고, 얻은 혼합물을 65℃까지 가열하였고, 이 온도에서 1 시간 동안 유지하였다. 100℃의 최종 온도로 진공 증류에 의해 DMF를 제거하였고, 그런 다음 얻은 잔여물을 여전히 뜨거운 상태에서 톨루엔(165.8g)에 용해시켰다. 뜨거운 물(319g)을 첨가하였고, 얻은 혼합물을 80℃ 에서 30분 동안 교반하였고, 정치시킨 다음 수용액 층을 분리하였다. 톨루엔 용액(303.9g) 중 메틸 (E)-2-{2-[6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트의 농도는 39.1%w/w(이론값의 98.3%)이었다.
e) 2몰 % DABCO 가 2- 시아노페놀 이후에 첨가되며, MIBK 에서 메틸 (E)-2-{2-[6-클 로로피리미 딘-4- 일옥시 ] 페닐 }-3- 메톡시아크릴레이트와 2- 시아노페놀의 커플링
MIBK(16Oml) 중 메틸 (E)-2-{2-[6-클로로피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(99%로 80.9g, 0.25mol), 탄산 칼륨(98%로 52.8g, 0.375mol), 및 2-시아노페놀(97.5%로 33.6g, 0.275mol)을 포함하는 슬러리를 약 60℃까지 가열하였다. MIBK(10ml) 중 DABCO(0.56g, 0.005mol) 용액을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 80℃까지 가열하였고, 이 온도에서 200분 동안 유지하였다. 얻은 반응물에 물(30Oml)을 넣어, 70-80℃ 범위에서 온도를 유지하였다. 얻은 혼합물을 40분 동안 교반하였고, 그런 다음 정치시켰고, 아래 쪽에 있는 수용액 층을 분리하였다. MIBK 용액(238.6g)은 메틸 (E)-2-{2-[6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(41.3%w/w)(이론값의 97.8%)를 포함하였다.
f) 2몰 % DABCO 가 2- 시아노페놀 이전에 첨가되며, MIBK 에서 메틸 (E)-2-{2-[6-클 로로피리미 딘-4- 일옥시 ] 페닐 }-3- 메톡시아크릴레이트와 2- 시아노페놀의 커플링
MIBK(16Oml) 중 메틸 (E)-2-{2-[6-클로로피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(99%로 80.9g, 0.25mol)와 탄산 칼륨(98%로 52.8g, 0.375mol)을 포함하는 슬러리에, MIBK(10ml) 중 DABCO(0.56g, 0.005mol) 용액을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 약 60℃까지 가열하였고, 그런 다음 2-시아노페놀(97.5%에서 33.6g, 0.275mols)을 넣었다. 얻은 혼합물을 80℃까지 가열하였고, 이 온도에서 280분 동안 유지하였다. 얻은 반응물에 물(30Omls)을 넣었고, 70-80℃ 범위로 온도를 유지하였다. 얻은 혼합물을 40분 동안 교반하였고, 그런 다음 정치하였고, 아래 쪽에 있는 수용액 층을 분리하였다. MIBK 용액(237.0g)은 메틸 (E)-2-{2-[6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(40.2%w/w)(이론값의 94.5%)를 포함하였다.
g) 5. 0몰 % DABCO 가 2- 시아노페놀 이후에 첨가되며, DMF 에서 메틸 (E)-2-{2-[6-클 로로피리미 딘-4- 일옥시 ] 페닐 }-3- 메톡시아크릴레이트와 2- 시아노페놀의 커플링
DMF(8Og) 중 메틸 (E)-2-{2-[6-클로로피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(98.0%w/w로 80.0g, 0.245mol)의 교반된 용액을 60℃까지 가열하였다. 탄산 칼륨(98%w/w로 52.4g, 0.37mol), DMF(33.3g) 중 2-시아노페놀(97.5%w/w로 33.3g, 0.27mol) 용액, 및 DABCO(97%w/w로 1.43g, 0.012mol)를 5분 시간 간격으로 첨가하였다. 얻은 혼합물을 80℃까지 가열하였다(온도가 89℃까지 상승하는 발열 반응). 반응을 10분 후에 완료하였다. 최고 온도 100℃로 진공 증류에 의해서, 혼합물로부터 DMF를 제거하였다. 증류시켜 얻은 잔여물을 약간 냉각시킨 후에, 톨루엔(137g)을 첨가하였다. 얻은 용액을 75-80℃에서 5분 동안 교반하였고, 그런 다음 뜨거운 물(263.6g)을 첨가하여, 혼합물의 온도를 70℃보다 높게 유지하였다. 얻은 두 상태 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반하였고, 그런 다음 정치시켰고 분리하였다. 톨루엔 용액(229.7g)은 메틸 (E)-2-{2-[6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(42.0%w/w)(이론값의 98.0%)를 포함하였다.
h) 5. 0몰 % DABCO 가 2- 시아노페놀 이전에 첨가되며, DMF 에서 메틸 (E)-2-{2-[6-클 로로피리미 딘-4- 일옥시 ] 페닐 }-3- 메톡시아크릴레이트와 2- 시아노페놀의 커플링
DMF(8Og) 중 메틸 (E)-2-{2-[6-클로로피리미딘-4-일옥시]페닐]-3-메톡시아크릴레이트(98.0%w/w로 80.0g, 0.245mol)의 교반된 용액을 60℃까지 가열하였다. 탄산 칼륨(98%w/w로 52.4g, 0.37mol), DABCO(97%w/w로 1.43g, 0.012mol), 및 DMF(33.3g) 중 2-시아노페놀(97.5%w/w로 33.3g, 0.27mol) 용액을 5분 시간 간격으로 첨가하였다. 얻은 혼합물을 80℃까지 가열하였다. 반응을 360분 이후에 완료하였다. 최고 온도 100℃로 진공 증류에 의해서, 혼합물로부터 DMF를 제거하였다. 얻은 증류 잔여물을 약간 냉각시킨 후에, 톨루엔(137g)을 첨가하였다. 얻은 용액을 75-80℃에서 5분 동안 교반하였고, 그런 다음 뜨거운 물(263.6g)을 첨가하여, 혼합물의 온도를 70℃보다 높게 유지하였다. 얻은 두 상태 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반하였고, 그런 다음 정치하였고, 분리하였다. 톨루엔 용액(228.9g)은 메틸 (E)-2-{2-[6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(37%w/w)(이론값의 86.1%)를 포함하였다.
i) 5. 0몰 % DABCO 가 2- 시아노페놀 이후에 첨가되고 탄산 칼륨이 맨 마지막으로 첨가되며, DMF 에서 메틸 (E)-2-{2-[6- 클로로피리미딘 -4- 일옥시 ] 페닐 }-3- 메톡시아크릴레이트와 2- 시아노페놀의 커플링
DMF(8Og) 중 메틸 (E)-2-{2-[6-클로로피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(98.0%w/w로 80.Og, 0.245mol)의 교반된 용액을 60℃까지 가열하였다. DMF(33.3g) 중 2-시아노페놀(97.5%w/w로 33.3g, 0.27mol) 용액, DABCO(97%w/w로 1.43g, 0.012mol) 및 탄산 칼륨(98%w/w로 52.4g, 0.37mol)을 5분 시간 간격으로 첨가하였다. 얻은 혼합물을 80℃까지 가열하였다(온도가 89℃까지 상승하는 발열 반응). 반응을 약 10분 후에 완료하였다. 100℃의 최고 온도로 진공 증류에 의해서, 혼합물로부터 DMF를 제거하였다. 얻은 증류 잔여물을 약간 냉각시킨 후에, 톨루엔(137g)을 첨가하였다. 얻은 용액을 75-80℃에서 5분 동안 교반하였고, 그런 다음 뜨거운 물(263.6g)을 첨가하여, 혼합물의 온도를 70℃보다 높게 유지하였다. 얻은 두 상태 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반하였고, 그런 다음 정치시켰고, 분리하였다. 톨루엔 용액(229.1g)은 메틸 (E)-2-{2-[6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(41.7%w/w)(이론값의 97.1%)를 생성하였다.
j) 5. 0몰 % DABCO 가 2- 시아노페놀 이전에 첨가되며, DMF 에서 메틸 (E)-2-{2-[6-클 로로피리미 딘-4- 일옥시 ] 페닐 }-3- 메톡시아크릴레이트와 2- 시아노페놀의 커플링. 메틸 (E)-2-{2-[6- 클로로피리미딘 -4- 일옥시 ] 페닐 }-3- 메톡시아크릴레이트를 가장 마지막에 첨가하였음.
탄산 칼륨(98%w/w로 51.6g, 0.37mol)과 DMF(8Og)의 교반된 현탁액을 60℃까지 가열하였다. DABCO(97%w/w로 1.41g, 0.012mol), DMF(32.8g) 중 2-시아노페놀(97.5%w/w로 32.8g, 0.27mol) 용액, 및 메틸 (E)-2-{2-[6-클로로피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(98.0%w/w로 80.Og, 0.244mol)를 5분 시간 간격으로 첨가하였다. 얻은 혼합물을 80℃까지 가열하였다(온도가 84℃까지 상승하는 발열 반응). 반응을 약 20분 후에 완료하였다. 최고 온도 100℃로 진공 증류에 의해서, 혼합물로부터 DMF를 제거하였다. 얻은 증류 잔여물을 약간 냉각시킨 후에, 톨루 엔(134.8g)을 첨가하였다. 얻은 용액을 75-80℃에서 5분 동안 교반하였고, 그런 다음 뜨거운 물(259.4g)을 첨가하여, 혼합물의 온도를 70℃보다 높게 유지하였다. 얻은 두 상태 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반하였고, 그런 다음 정치시켰고, 분리하였다. 톨루엔 용액(225.6g)은 메틸 (E)-2-{2-[6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(43.79%w/w)(이론값의 100%)를 포함하였다.
k) 5. 0몰 % DABCO 가 2- 시아노페놀 전에 첨가되며, DMF 에서 메틸 (E)-2-{2-[6-클로로피리미딘-4- 일옥시 ] 페닐 }-3- 메톡시아크릴레이트와 2- 시아노페놀의 커플링. 탄산 칼륨을 가장 마지막에 첨가하였음.
DMF(8Og) 중 메틸 (E)-2-{2-[6-클로로피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(98.0%w/w로 80.0g, 0.244mol)의 교반된 용액을 60℃까지 가열하였다. DABCO(97%w/w로 1.41g, 0.012mol), DMF(32.8g) 중 2-시아노페놀(97.5%w/w로 32.8g, 0.27mol) 용액, 및 탄산 칼륨(98%w/w로 51.6g, 0.37mol)을 5분 시간 간격으로 첨가하였다. 얻은 혼합물을 80℃까지 가열하였다. 반응을 4시간 후에 완료하였다. 100℃의 최고 온도로 진공 증류에 의해서, 혼합물로부터 DMF를 제거하였다. 얻은 증류 잔여물을 약간 냉각시킨 후에, 톨루엔(134.8g)을 첨가하였다. 얻은 용액을 75-80℃에서 5분 동안 교반하였고, 그런 다음 뜨거운 물(259.4g)을 첨가하여, 혼합물의 온도를 70℃보다 높게 유지하였다. 얻은 두 상태 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반하였고, 그런 다음 정치시켰고, 분리하였다. 얻은 톨루엔 용액(226.6g)은 메틸 (E)-2-{2-[6-(2-시아노페톡시)피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(37.95%w/w)(이론값의 87.4%)를 포함하였다.
l) 40. 0몰 % DABCO 가 2- 시아노페놀 이후에 첨가되며, 이소프로필 아세테이트에서 메틸 (E)-2-{2-[6- 클로로피리미딘 -4- 일옥시 ] 페닐 }-3- 메톡시아크릴레이트와 2- 시아노페놀의 커플링
40℃에서 이소프로필 아세테이트(20.6g)에, 메틸 (E)-2-{2-[6-클로로피리미딘-4-일옥시]페닐-3-메톡시아크릴레이트(98%w/w로 32.8g, 0.1 mol)를 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후에, 탄산 칼륨(98%w/w로 14.1g, 0.1 mol)을 첨가하였다. 추가량의 이소프로필 아세테이트(0.8g)를 첨가하였다(슬러리가 움직이도록 하기 위함). 40℃에서 추가로 10분 동안 교반한 후에, 2-시아노페놀(97.5%w/w로 12.2g, O.1mol)을 첨가하였다. 10분 후에 DABCO(97%w/w로 4.61g, 0.04 mol)를 첨가하였다. 얻은 혼합물을 40℃에서 교반하였다(온도가 45℃까지 상승하는 발열 반응). 반응을 30분 후에 완료하였다. 얻은 반응 혼합물을 60℃까지 가열하였고, 이소프로필 아세테이트(13.7g)와 톨루엔(24.5g)으로 희석하였다. 온도를 65℃까지 높였고, 그런 다음 뜨거운 물(106.2g)을 첨가하였다. 얻은 두 상태 혼합물을 75℃에서 30분 동안 교반하였고, 그런 다음 정치시켰고, 분리하였다. 유기 상(107.6g)은 메틸 (E)-2-{2-[6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(36.5%w/w)(이론값의 97.5%)를 포함하였다.
m) 40. 0몰 % DABCO 가 2- 시아노페놀 이전에 첨가되며, 이소프로필 아세테이트에서 메틸 (E)-2-{2-[6- 클로로피리미딘 -4- 일옥시 ] 페닐 }-3- 메톡시아크릴레이트와 2- 시아노페놀의 커플링
40℃에서 이소프로필 아세테이트(20.6g)에, 메틸 (E)-2-{2-[6-클로로피리미 딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(98%w/w로 32.8g, 0.1 mol)를 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후에, 탄산 칼륨(98%w/w로 14. 1g, 0.1 mol)을 추가량의 이소프로필 아세테이트(0.8g)와 함께 첨가하였다. 40℃에서 추가로 10분 동안 교반한 후에, DABCO(97%w/w로 4.61g, 0.04 mol)를 첨가하였고, 그런 다음 10분 후에, 2-시아노페놀(97.5%w/w로 12.2g, O.1mol)을 넣었다. 얻은 혼합물을 40℃에서 교반하였다(온도가 45℃까지 높아지는 발열 반응). 반응을 약 20-30분 후에 완료하였다. 이소프로필 아세테이트(13.7g)와 톨루엔(24.5g)을 첨가하였고, 얻은 혼합물을 6O-65℃까지 가열하였고, 뜨거운 물(106.2g)을 넣었다. 얻은 두 상태 혼합물을 75℃에서 30분 동안 교반하였고, 그런 다음 정치시켰고, 분리하였다. 유기 상(94.7g)은 메틸 (E)-2-{2-[6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(40.2%w/w)(이론값의 94.5%)를 포함하였다.
n) 40.0 몰% DABCO 와 추가적인 용매가 2- 시아노페놀 이전에 첨가되며, 이소프로필 아세테이트에서 메틸 (E)-2-{2-[6- 클로로피리미딘 -4- 일옥시 ] 페닐 -3- 메톡시아크릴레이트와 2-시 아노페놀의 커플링
40℃에서 이소프로필 아세테이트(20.6g)에, 메틸 (E)-2-{2-[6-클로로피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(98%w/w로 32.8g, 0.1 mol)를 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후에, 탄산 칼륨(98%w/w로 14.1g, 0.1 mol)을 추가량의 이소프로필 아세테이트(0.8g)와 함께 첨가하였다. 40℃에서 추가로 10분 동안 교반한 후에, DABCO(97%w/w로 4.61g, 0.04 mol)를 첨가하였고, 이어서 이소프로필 아세테이트(30.9g)를 첨가하였고, 그런 다음 10분 후에, 2-시아노페놀(97.5%w/w에서 12.2g, O.1mol)을 넣었다. 반응을 40℃에서 105분 동안 유지하였고, 그 시간에 GC 분석은 메틸 (E)-2-{2-[6-클로로피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트가 면적비로 62% 남아있음을 보여주었다. 실온에서 16시간 동안 교반하고, 그런 다음 40℃에서 105분 동안 교반한 후에, 반응을 중지시켰다. 추가량의 탄산 칼륨(98%w/w로 7.04g, 0.05 mol)을 넣었고, 160분 동안 교반을 계속하였으며, 이것은 매우 약간의 추가적인 반응이 일어나도록 하였다. GC 분석은 메틸 (E)-2-{2-[6-클로로피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트가 면적비로 40% 남아있음을 보여주었다.
o) 2.5 mol % DABCO 가 2- 시아노페놀 이후에 그러나 메틸 (E)-2-{2-[6- 클로로피 리미딘-4- 일옥시 ] 페닐 }-3- 메톡시아크릴레이트 이전에 첨가되며, 시클로헥사논에서 메틸 (E)-2-{2-[6- 클로로피리미딘 -4- 일옥시 ] 페닐 }-3- 메톡시아크릴레이트와 2- 시아노페놀의 커플링
시클로헥사논(198.2g)을 교반하면서 100℃까지 가열하였고, 2-시아노페놀(97.5%w/w로 24.4g, 0.2mol)을 첨가하였다. 10분 후에, 탄산 칼륨(98%w/w로 70.4g, 0.5mol)을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 10분 동안 교반하였고, 그 동안에 거품이 생기고 가스가 발생하는 것이 관찰되었다. DABCO(97%w/w로 0.289g, 0.0025mol)와 메틸 (E)-2-{2-[6-클로로피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(98%w/w로 32.8g, O.1mol)를 10분 간격으로 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 80분 동안 교반하였다. 온도를 80℃까지 맞추었고, 뜨거운 물(106.2g)을 첨가하여 온도를 70℃보다 높게 유지하였다. 얻은 혼합물을 75℃에서 30분 동안 교반하였고, 그런 다음 정치시켰고, 수용액 층을 분리하였다. 시클로헥사논 용액(255.3 g)은 메 틸 (E)-2-{2-[6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(15.2%w/w)(이론값의 96.3%)를 포함하였다.
p) 2. 5몰 % DABCO 가 2- 시아노페놀 이전에 그러나 메틸 (E)-2-{2-[6- 클로로피 리미딘-4- 일옥시 ] 페닐 }-3- 메톡시아크릴레이트 이후에 첨가되며, 시클로헥사논에서 메틸 (E)-2-{2-[6- 클로로피리미딘 -4- 일옥시 ] 페닐 }-3- 메톡시아크릴레이트와 2- 시아노페놀의 커플링
시클로헥사논(198.2g)을 교반하면서 100℃까지 가열하였고, 메틸 (E)-2-{2-[6-클로로피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(98%w/w로 32.8g, O.1mol)를 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후에, DABCO(97%w/w로 0.289g, 0.0025mol)를 주입하였고, 10분 동안 교반을 계속하였고, 탄산 칼륨(98%w/w로 70.4g, 0.5mol)을 첨가하였다. 100℃에서 추가로 10분 동안 교반한 후에, 2-시아노페놀(97.5%w/w로 24.4g, 0.2mol)을 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 온도를 80℃까지 맞추었고, 뜨거운 물(106.2g)을 첨가하여, 온도를 70℃보다 높게 유지하였다. 얻은 혼합물을 75℃에서 30분 동안 교반하였고, 그런 다음 정치시켰고, 수용액 층을 분리하였다. 시클로헥사논 용액(256.5g)은 메틸 (E)-2-{2-[6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(11.8%w/w)(이론값의 75.1%)를 포함하였다.
q) 10몰 % DABCO 가 2- 시아노페놀 후에 첨가되며 염기로 DBU 와 함께, 톨루엔에서 메틸 (E)-2-{2-[6- 클로로피리미딘 -4- 일옥시 ] 페닐 }-3- 메톡시아크릴레이트와 2-시 아노페놀의 커플링
톨루엔(40.8g)을 교반하였고 70℃까지 가열하였다. DABCO(98%w/w로 0.85g, 0.007mol)와 2-시아노페놀(97.5%w/w로 9.9g, 0.08mol)을 10분 간격으로 첨가하였다. 추가로 10분 후에, DBU(98%w/w로 13.8g, 0.09mol)를 5분 후에 첨가하였다(74℃로 발열 반응). 추가로 10분 동안 교반한 후에, 메틸 (E)-2-{2-[6-클로로피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(98%w/w로 24.2g, 0.074mol)를 첨가하였고, 얻은 반응물을 70℃에서 60분 동안 교반하였다(반응은 30분 후에 완료되었다). 뜨거운 물(75℃)(78.3g)을 첨가하였고, 얻은 혼합물을 70-75℃에서 15분 동안 교반하였고, 그런 다음 정치시켰고, 수용액 층을 분리하였다. 두 번째 물 세척(78.3g)을 동일한 방법으로 실시하였다. 톨루엔 층(73.1g)은 메틸 (E)-2-{2-[6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(38.6%w/w)(이론값의 94.7%)를 포함하였다.
r) 10몰 % DABCO 가 2- 시아노페놀 이전에 첨가되며 염기로 DBU 와 함께, 톨루엔에서 메틸 (E)-2-{2-[6- 클로로피리미딘 -4- 일옥시 ] 페닐 }-3- 메톡시아크릴레이티ㅡ와 2-시 아노페놀의 커플링
톨루엔(40.8g)을 교반하였고 70℃까지 가열하였다. 온도를 70℃에서 유지하면서, 메틸 (E)-2-{2-[6-클로로피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(98%w/w로 24.2g, 0.074mol), DABCO(98%w/w로 0.85g, 0.007mol) 및 2-시아노페놀(97.5%w/w로 9.9g, O.O8mol)을 10분 간격으로 첨가하였다. 추가로 10분 후에, DBU(98%w/w로 13.8g, 0.09mol)를 5.5분 후에 첨가하였다. 첨가하는 동안, 온도는 78℃까지 상승하였고, 70℃를 유지하도록 냉각시켰다. 얻은 반응 혼합물을 70℃에 서 90분 동안 교반하였다(GC 분석에 의할 때 여전히 반응하지 않은 메틸 (E)-2-{2-[6-클로로피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트는 면적비로 35.8%). 얻은 반응물의 온도를 80℃까지 높였고, 추가로 90분 동안 교반을 계속하였으며, 이때 반응은 여전히 완료되지 않았다(GC 분석에 의할 때 여전히 반응하지 않은 메틸 (E)-2-{2-[6-클로로피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트는 면적비로 14.2%). 온도를 100℃까지 높였고, 추가로 60분 동안 교반을 계속하여, 반응을 완료하였다. 얻은 반응 혼합물을 70℃까지 냉각시켰고, 뜨거운 물(75℃)(78.3g)을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 70-75℃에서 15분 동안 교반하였고, 그런 다음 정치시켰고, 수용액 층을 분리하였다. 두 번째 물 세척(78.3g)을 동일한 방법으로 실시하였다. 톨루엔 층(66.6g)은 메틸 (E)-2-{2-[6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(32.8%w/w)(이론값의 73.3%)를 포함하였다.
DABCO가 2-시아노페놀의 부재 하에서 식 II의 화합물과 혼합되는 모든 경우에는, DABCO가 2-시아노페놀의 부재 하에서 식 II의 화합물과 혼합되지 않는 것을 제외하고는 동일한 조건하에서 수행된 반응과 비교할 때, 생성물의 수득율은 감소하고 종종 반응 시간이 늘어나게 된다는 것을 상기 결과로부터 알 수 있다. 예를 들면, 실시예 (a)와 실시예 (b), (c) 및 (d) 중 어느 하나와 비교하거나; 실시예 (f)와 실시예 (e)를 비교하거나; 실시예 (h) 및 (k)와 실시예 (g), (i) 및 (j) 중 어느 하나와 비교하거나; 실시예 (m)과 (l)을 비교하거나; 실시예 (p)와 (o)를 비교하거나; 또는 실시예 (r)과 (q)를 비교한다. 또한, DABCO와 식 II의 화합물이 반 응하는 것을 물리적으로 억제하도록 반응 조건을 통제하는 것의 잇점을 또한 알 수 있다. 예를 들면, 비록 DABCO가 2-시아노페놀의 부재 하에서 식 II의 화합물에 첨가되지만, 그 시스템의 낮은 용해도 때문에 식 II의 화합물과만 천천히 반응할 수 있는 실시예 (m)과, 용해도가 증가된 실시예 (n)을 비교한다: 실시예 (n)의 경우에, 상당한 비율의 출발 물질이 16시간 이상 후에도 반응하지 않았다.
비록 본원 발명이 바람직한 구체예와 그의 실시예를 참조하여 기술되어 있지만, 본원 발명의 범위는 이러한 기술된 구체예에만 제한되지 않는다. 당업계의 숙련자들에게 명백한 바와 같이, 첨부된 청구범위에 의해 정해지고 제한된 본원 발명의 정신과 범위를 벗어나지 않는다면 상기-기술된 발명의 변경 및 적용을 가할 수 있다. 각각의 개별적인 공개 문헌은 참조로서 구체적으로 및 개별적으로 지시되어 있으므로, 본 명세서에서 인용된 공개 문헌은 동일한 정도로 모든 목적을 위해 그 전문으로서 참조로 본원 명세서에 통합되어 있다.

Claims (11)

  1. 하기 식 (I)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    Figure 112009020887749-PCT00006
    상기 방법은
    (a) 하기 식 (II)의 화합물과
    Figure 112009020887749-PCT00007
    2-시아노페놀 또는 그의 염을, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 0.1몰% 내지 40 몰%의 존재 하에서 반응시키는 단계; 또는
    (b) 하기 식 (III)의 화합물과
    Figure 112009020887749-PCT00008
    하기 식 (IV)의 화합물 또는 그의 염을
    Figure 112009020887749-PCT00009
    1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 0.1몰% 내지 40 몰%의 존재 하에서 반응시키는 단계를 포함하고;
    상기에서 W는 메틸 (E)-2-(3-메톡시)아크릴레이트 기 C(CO2CH3)=CHOCH3 또는 메틸 2-(3,3-디메톡시)프로파노에이트 기 C(CO2CH3)CH(OCH3)2, 또는 상기 두 기의 혼합이고; 및 (i) 2-시아노페놀 또는 상기 식 (IV)의 화합물이 존재하지 않거나; 또는 (ii) 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄이 산 염(acid salt)으로 존재하지 않거나; 또는 (iii) 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄과 상기 식 (II)의 화합물 또는 상기 식 (III)의 화합물이 서로 반응할 수 없는 조건이 아니라면, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄은 상기 식 (II)의 화합물 또는 식 (III)의 화합물과 혼합되지 않고; 상기 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 0.1몰% 내지 2몰%가 사용될 때, 상기 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄은 가장 마지막에 첨가되지 않는 것인 방법.
  2. 제1항에 있어서, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 0.5몰% 내지 5몰%의 존재 하에서 수행되는 것인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 비활성 용매 또는 희석제에서 수행되는 것인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 비활성 용매 또는 희석제는 메틸 이소부틸 케톤, 시클로헥사논, N,N-디이소프로필에틸아민, 톨루엔, 이소프로필 아세테이트 또는 N,N-디메틸포름아미드인 것인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 비활성 용매 또는 희석제는 N,N-디메틸포름아미드인 것인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 수성 유기 용매 시스템에서 수행되는 것인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 유기 용매는 시클로헥사논, 메틸 이소부틸 케톤, 이소프로필 아세테이트, 또는 N,N-디메틸포름아미드인 것인 방법.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 2-시아노페놀의 염으로서, 칼륨 2-시아노페녹시드가 사용되는 것인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 산 수용체(acid acceptor) 존재 하에서 수행되는 것인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 산 수용체는 탄산 칼륨 또는 탄산 나트륨인 것인 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 0℃ 내지 120℃의 온도에서 수행되는 것인 방법.
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