JP2010505805A - アゾキシストロビンの調製 - Google Patents
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Abstract
本発明は、特に、触媒１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを用いる式（Ｉ）の化合物の調製方法に関する。
Description
本発明は、ストロビルリン系殺真菌剤であるメチル（Ｅ）−２−｛２−〔６−（２−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イルオキシ〕フェニル｝−３−メトキシアクリレート（アゾキシストロビン）を調製するための方法に関する。
アゾキシストロビンの調製方法は、国際公開第９２／０８７０３号（WO92/08703）において記述されている。１つの方法においては、アゾキシストロビンは２−シアノフェノールをメチル（Ｅ）−２−〔２−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル〕−３−メトキシアクリレートと反応させることによって調製される。非対称４，６−ビス（アリールオキシ）ピリミジン誘導体を生産するための高収率的な方法は、国際公開第０１／７２７１９号（WO01/72719）に開示されており、６−クロロ−４−アリールオキシピリミジンが、２〜４０モル％の１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）を添加しながら溶媒及び／又は塩基の存在下でフェノールと反応させられている。さらに、より低濃度のＤＡＢＣＯ（例えば０．１〜２モル％の間）でさえこの反応の触媒として作用できるということも、本発明人らによって先に発見されてきた。
本発明は、ＤＡＢＣＯを触媒として用いてアゾキシストロビン又はアゾキシストロビンのアセタール前駆体を調製する場合、反応成分の添加順序が収量及び反応速度に影響を及ぼす、という発見事実に基づいている。
したがって本発明は、
式（Ｉ）の化合物：
を調製するための方法であって、
式中Ｗはメチル−（Ｅ）−２−（３−メトキシ）アクリレート基Ｃ（ＣＯ2ＣＨ3）＝ＣＨＯＣＨ3又はメチル２−（３，３−ジメトキシ）プロパノエート基Ｃ（ＣＯ2ＣＨ3）ＣＨ（ＯＣＨ3）2又はこれら２つの基の混合物であり、該方法は、
（ａ）式（ＩＩ）の化合物：
（Ｗは上述の意味を有する）と２−シアノフェノールもしくはその塩とを、０．１〜４０モル％のＤＡＢＣＯの存在下で反応させる段階、又は
（ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物：
と、式（ＩＶ）の化合物：
（Ｗは上述の意味を有する）もしくはその塩とを、０．１〜４０モル％のＤＡＢＣＯの存在下で反応させる段階、
のいずれかを含み、そしてここで、（ｉ）２−シアノフェノールもしくは式（ＩＶ）の化合物、又は２−シアノフェノールもしくは式（ＩＶ）の化合物の塩が存在するか、又は（ｉｉ）ＤＡＢＣＯが酸性塩として存在するか又は（ｉｉｉ）ＤＡＢＣＯ及び式（ＩＩ）の化合物又は式（ＩＩＩ）の化合物が互いに反応できないような条件である場合を除き、ＤＡＢＣＯは式（ＩＩ）の化合物又は式（ＩＩＩ）の化合物とは混合されず、ただし、０．１〜２モル％のＤＡＢＣＯが用いられる場合には、ＤＡＢＣＯは最後に添加されないことを条件とする、方法を提供する。
式（Ｉ）の化合物：
式中Ｗはメチル−（Ｅ）−２−（３−メトキシ）アクリレート基Ｃ（ＣＯ2ＣＨ3）＝ＣＨＯＣＨ3又はメチル２−（３，３−ジメトキシ）プロパノエート基Ｃ（ＣＯ2ＣＨ3）ＣＨ（ＯＣＨ3）2又はこれら２つの基の混合物であり、該方法は、
（ａ）式（ＩＩ）の化合物：
（ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物：
のいずれかを含み、そしてここで、（ｉ）２−シアノフェノールもしくは式（ＩＶ）の化合物、又は２−シアノフェノールもしくは式（ＩＶ）の化合物の塩が存在するか、又は（ｉｉ）ＤＡＢＣＯが酸性塩として存在するか又は（ｉｉｉ）ＤＡＢＣＯ及び式（ＩＩ）の化合物又は式（ＩＩＩ）の化合物が互いに反応できないような条件である場合を除き、ＤＡＢＣＯは式（ＩＩ）の化合物又は式（ＩＩＩ）の化合物とは混合されず、ただし、０．１〜２モル％のＤＡＢＣＯが用いられる場合には、ＤＡＢＣＯは最後に添加されないことを条件とする、方法を提供する。
好適には、本発明の方法は反応の１成分を、好ましくは溶媒又は希釈剤の存在下でもう１つの成分と混合することによって、適切である場合には溶媒又は希釈剤の存在下で行われる。酸受容体は、以下で論述するような都合の良い時点で添加され、混合物は、通常上昇温度で撹拌される。反応が完了したものと判断された後、該反応混合物をワークアップし、そして生成物は当業者である化学者にとって周知のである慣習技術を用いて単離される。先行技術の方法に従い、ＤＡＢＣＯ触媒は、（ｉ）第１の反応物質として、（ｉｉ）第１の成分のみに対して、又は（ｉｉｉ）第２の成分が添加された後、を含めたいずれかの時点で反応混合物に添加することができる。しかしながら、このたび、より高い生成物収量及びより速い反応時間を促進するために、ＤＡＢＣＯは、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）の化合物と、２−シアノフェノール又は式（ＩＶ）の化合物又は２−シアノフェノール又は式（ＩＶ）の化合物の塩の不在下において反応させるべきではないということを見出した。理論により束縛されることを望むわけではないが、２−シアノフェノール又は式（ＩＶ）の化合物の不在下においては、ＤＡＢＣＯと式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物とが反応し、その後該反応生成物はさらに転換して非活性種を提供し、かくして収量及び利用可能な触媒が削減され得ると考えられる。同様に、中性ＤＡＢＣＯ分子と式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物間の反応は、酸性種の存在下において阻害されるとも考えられている。したがって、ＤＡＢＣＯの酸性塩が反応フラスコに添加されるか又はインサイチュで生成され（酸を含有する混合物に中性ＤＡＢＣＯを添加することによる）、酸受容体が存在しないか又はＤＡＢＣＯ酸性塩を急速に脱プロトン化するのに十分なほど反応混合物中に溶解できないことを条件として、ＤＡＢＣＯと式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物の間の反応は阻害される。同様に、２−シアノフェノール又は式（ＩＶ）の化合物の存在下では、フェノールは酸供給源として作用し、直接ＤＡＢＣＯ塩をプロトン化することができるか又は、フェノールと式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物の間の反応の後、塩基として作用し、生成された塩酸のモル数だけプロトン化され得る。最終的には、２−シアノフェノールの塩又は式（ＩＶ）の化合物の塩の存在下において、ＤＡＢＣＯ及び式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物の反応生成物は、２−シアノフェノール又は式（ＩＶ）の化合物の塩と反応して、予期された式（Ｉ）の生成物を提供し、同時に触媒を再生する。
したがって、特に本発明の方法は、例えば以下の方法のうちのいずれか１つによって行うことができる：
ｉ） 式（ＩＩ）の化合物又は式（ＩＩＩ）の化合物に対して２−シアノフェノール又は式（ＩＶ）の化合物を添加し、その後ＤＡＢＣＯを添加する；
ｉｉ） ＤＡＢＣＯに対して２−シアノフェノール又は式（ＩＶ）の化合物を添加し、その後式（ＩＩ）の化合物又は式（ＩＩＩ）の化合物を添加する；
ｉｉｉ） ２−シアノフェノール又は式（ＩＶ）の化合物に対してＤＡＢＣＯを添加し、その後式（ＩＩ）の化合物又は式（ＩＩＩ）の化合物を添加する；
ｉｖ） ２−シアノフェノール又は式（ＩＶ）の化合物に対して式（ＩＩ）の化合物又は式（ＩＩＩ）の化合物を添加し、その後ＤＡＢＣＯを添加する；
ｖ） 式（ＩＩ）の化合物又は式（ＩＩＩ）の化合物と２−シアノフェノール又は式（ＩＶ）の化合物との混合物を提供し、その後ＤＡＢＣＯを添加する；
ｖｉ） ＤＡＢＣＯと２−シアノフェノール又は式（ＩＶ）の化合物との混合物を提供し、その後式（ＩＩ）の化合物又は式（ＩＩＩ）の化合物を添加する；
ｖｉｉ） ＤＡＢＣＯに対して２−シアノフェノール又は式（ＩＶ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物又は式（ＩＩＩ）の化合物との混合物を添加する；
ｖｉｉｉ） 式（ＩＩ）の化合物又は式（ＩＩＩ）の化合物に対して２−シアノフェノール又は式（ＩＶ）の化合物とＤＡＢＣＯとの混合物を添加する；
ｉｘ） 全てのＤＡＢＣＯを塩に転換するのに十分な酸が存在する式（ＩＩ）の化合物又は式（ＩＩＩ）の化合物の酸性溶液に対してＤＡＢＣＯを添加し、その後酸受容体が２−シアノフェノールの前に添加されないか、又はＤＡＢＣＯ塩と酸受容体間の反応が緩慢であることを条件として２−シアノフェノール又は式（ＩＶ）の化合物を添加する、あるいは
ｘ） ＤＡＢＣＯの酸性塩を、固体として又は酸とＤＡＢＣＯとの反応により予め形成される塩として、式（ＩＩ）の化合物又は式（ＩＩＩ）の化合物に混合し、その後塩基が２−シアノフェノールの前に添加されないか、又はＤＡＢＣＯ塩と酸受容体間の反応が緩慢であることを条件として２−シアノフェノール又は式（ＩＶ）の化合物を添加する。
ｉ） 式（ＩＩ）の化合物又は式（ＩＩＩ）の化合物に対して２−シアノフェノール又は式（ＩＶ）の化合物を添加し、その後ＤＡＢＣＯを添加する；
ｉｉ） ＤＡＢＣＯに対して２−シアノフェノール又は式（ＩＶ）の化合物を添加し、その後式（ＩＩ）の化合物又は式（ＩＩＩ）の化合物を添加する；
ｉｉｉ） ２−シアノフェノール又は式（ＩＶ）の化合物に対してＤＡＢＣＯを添加し、その後式（ＩＩ）の化合物又は式（ＩＩＩ）の化合物を添加する；
ｉｖ） ２−シアノフェノール又は式（ＩＶ）の化合物に対して式（ＩＩ）の化合物又は式（ＩＩＩ）の化合物を添加し、その後ＤＡＢＣＯを添加する；
ｖ） 式（ＩＩ）の化合物又は式（ＩＩＩ）の化合物と２−シアノフェノール又は式（ＩＶ）の化合物との混合物を提供し、その後ＤＡＢＣＯを添加する；
ｖｉ） ＤＡＢＣＯと２−シアノフェノール又は式（ＩＶ）の化合物との混合物を提供し、その後式（ＩＩ）の化合物又は式（ＩＩＩ）の化合物を添加する；
ｖｉｉ） ＤＡＢＣＯに対して２−シアノフェノール又は式（ＩＶ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物又は式（ＩＩＩ）の化合物との混合物を添加する；
ｖｉｉｉ） 式（ＩＩ）の化合物又は式（ＩＩＩ）の化合物に対して２−シアノフェノール又は式（ＩＶ）の化合物とＤＡＢＣＯとの混合物を添加する；
ｉｘ） 全てのＤＡＢＣＯを塩に転換するのに十分な酸が存在する式（ＩＩ）の化合物又は式（ＩＩＩ）の化合物の酸性溶液に対してＤＡＢＣＯを添加し、その後酸受容体が２−シアノフェノールの前に添加されないか、又はＤＡＢＣＯ塩と酸受容体間の反応が緩慢であることを条件として２−シアノフェノール又は式（ＩＶ）の化合物を添加する、あるいは
ｘ） ＤＡＢＣＯの酸性塩を、固体として又は酸とＤＡＢＣＯとの反応により予め形成される塩として、式（ＩＩ）の化合物又は式（ＩＩＩ）の化合物に混合し、その後塩基が２−シアノフェノールの前に添加されないか、又はＤＡＢＣＯ塩と酸受容体間の反応が緩慢であることを条件として２−シアノフェノール又は式（ＩＶ）の化合物を添加する。
ＤＡＢＣＯの好適な酸性塩には、ＤＡＢＣＯＨ+Ｃｌ-、ＤＡＢＣＯＨ+（ＨＳＯ4）-、（ＤＡＢＣＯＨ+）2ＳＯ4 2-及びＤＡＢＣＯＨ+（ＳＯ3Ｍｅ）-が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
当然のことながら、ＤＡＢＣＯが式（ＩＩ）の化合物又は式（ＩＩＩ）の化合物と反応できない場合、例えば両方の成分が固体状態にあるか、あるいは１つの成分が反応に使用される溶媒／希釈剤中で不溶性である（又は恐らくは部分的にしか溶解しない）場合には、これらは問題なく混合することができる。しかしながら、このような場合には、該条件を反応を行うために適したものにする前に、２−シアノフェノール又は式（ＩＶ）の化合物、又は２−シアノフェノール又は式（ＩＶ）の化合物の塩を添加しなければならない。
したがって、反応の成分が、これらが反応できない条件でまず混合される場合、さらなる混合の選択肢が許容される。例えば式（ＩＩ）の化合物又は式（ＩＩＩ）の化合物とＤＡＢＣＯとの混合物を供給してもよく、２−シアノフェノール又は式（ＩＶ）の化合物が添加されるまで該反応は開始されない。
特定の１実施形態においては、本発明の方法は、
という式（ＩＩ）（式中Ｗは以上で記した意味を有する）と２−シアノフェノール又はその塩（好適にはカリウム２−シアノフェノキシド）とを、０．１〜４０モル％の間のＤＡＢＣＯの存在下で反応させる段階を含む。
本発明の方法が、Ｗがメチル２−（３，３−ジメトキシ）プロパノエート基である式（ＩＩ）の化合物を用いて、又はＷがメチル２−（３，３−ジメトキシ）プロパノエート基である式（ＩＶ）の化合物を用いて行われる場合、得られる生成物は、一定割合でＷがメチル−（Ｅ）−２−（３−メトキシ）アクリレート基である式（Ｉ）の化合物を内含し得る。これは、該方法の条件下において、メチル２−（３，３−ジメトキシ）プロパノエート基からメタノールが除去され得るために起こる可能性がある。同じ理由で、Ｗがメチル２−（３，３−ジメトキシ）プロパノエート基とメチル−（Ｅ）−２−（３−メトキシ）アクリレート基の混合物である式（ＩＩ）の化合物又は式（ＩＶ）の化合物を用いてこの方法が行われる場合（本発明はこのような方法を内含している）、得られる生成物は、Ｗがメチル２−（３，３−ジメトキシ）プロパノエート基とメチル−（Ｅ）−２−（３−メトキシ）アクリレート基の混合物である式（Ｉ）の化合物となる。しかしながら、この生成物は、この潜在的なメタノール除去に起因して、混合出発材料中の（Ｅ）−２−（３−メトキシ）アクリレート基の割合から予想されるものよりも高い割合で、Ｗがメチル−（Ｅ）−２−（３−メトキシ）アクリレート基である式（Ｉ）の化合物を有しうる。メタノールの除去によって、Ｗがメチル２−（３，３−ジメトキシ）プロパノエート基である式（Ｉ）の生成物をＷがメチル（Ｅ）−２−（３−メトキシ）アクリレート基である式（Ｉ）の化合物へと転換させることは通常必要とされるため、このことによる実際的影響はない。
好都合にも、本発明の方法は、好適な不活性溶媒又は希釈剤中で行われる。これらには、例えば、脂肪族、脂環式及び芳香族炭化水素、例えば石油エーテル、ヘキサン、へプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン及びデカリン；ハロゲン化炭化水素、例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン及びトリクロロエタン；複素芳香族溶剤、例えばピリジン又は置換ピリジン、例えば、２，６−ジメチルピリジン；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−アミルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン及びアニソール；ケトン、例えばアセトン、ブタノン、メチルイソブチルケトン及びシクロヘキサノン；ニトリル、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル、ｎ−及びｉ−ブチロニトリル及びベンゾニトリル；アミド、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ−メチル−ピロリドン及びヘキサメチルリン酸トリアミド；第３アミン、特にＲ1Ｒ2Ｒ3Ｎという式のアミン（なおここで、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は各々独立してＣ1-10（特にＣ1-8）アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール（特にフェニル）又はアリール（Ｃ1-4）アルキル（特にベンジル）であるか、そうでなければ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3のうちの２つ又は３つが自ら付着する窒素原子と接合して、任意には融合されかつ任意には第２の窒素原子を含有している１つ、２つ又は３つの５、６又は７員の脂環式環を形成しており、好適な第３アミンの例としてはＮ，Ｎ−ジ−イソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、トリエチルアミン、ｔ−ブチルジメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルイソブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−エチルブチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルエチル−アミン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−ノン−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン又は２−ジメチルアミノピリジン、がある）；エステル、例えば酢酸メチル、酢酸エチル及び酢酸イソプロピル；スルホキシド例えばジメチルスルホキシド；スルホン、例えばジメチルスルホン又はスルファン；；及びかかる溶媒及び希釈剤の混合物及びそれらのうちの１つ以上のものと水との混合物が含まれる。さらに、反応のための出発化合物又は反応からの生成物が液体の形をしている場合又は反応温度で液体になる場合、それらは本発明の方法のための希釈剤／溶媒として作用し得る。このような状況下では、更なる希釈剤又は溶媒は必要とされないかもしれない。
特に適した希釈剤は、ケトン［例えばメチルイソブチルケトン及びシクロヘキサノン］、エステル［例えば酢酸イソプロピル］、第三アミン［例えば［Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）］、芳香族炭化水素［例えばトルエン又はキシレン（混合異性体又は単一異性体）］及びアミド［例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド］である。本発明の特定の１態様においては、希釈剤としてメチルイソブチルケトンが使用される。本発明のさらなる態様においては、シクロヘキサノンが希釈剤として使用される。本発明のさらなる態様においては、酢酸イソプロピルが希釈剤として使用される。本発明のさらなる態様においては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが希釈剤として使用される。本発明のさらなる態様においては、トルエンが希釈剤として用いられる。本発明のさらなる態様においては、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）が希釈剤として用いられる。最も好適には、本発明において用いられる希釈剤はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
本発明のさらなる実施形態においては、該方法は、水性有機溶媒系中で行われる。好適には、該実施形態において、式（ＩＩ）の化合物を２−シアノフェノールと反応させる場合、２−シアノフェノールは塩として存在する。該塩はそのままの状態で添加されていてもよいし、そうでなければ、中性フェノール及び酸受容体からインサイチュで生成されてもよい（以下参照）。好適には、該塩は、２−シアノフェノールのリチウム、セシウム、ナトリウム、カリウム、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−ノン−５−エン又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エンの塩である。より好適には、該塩は２−シアノフェノールの１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン、ナトリウム又はカリウム塩である。さらに一層好ましくは、該塩は、２−シアノフェノールのナトリウム又はカリウム塩である。最も好ましくは、該塩は、カリウム２−シアノフェノキシドである。かかる水性の方法において使用するための好適な共溶媒は、シクロヘキサノン、メチルイソブチルケトン及び酢酸イソプロピル等の少なくとも部分的に水非混和性の溶媒である。有利には、これらの部分的に水非混和性溶媒が使用される場合、反応全体を通して水が除去される。さらに、このような水性の方法においては水混和性溶媒も使用できるということも分かっている。好適な水混和性溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン及びジメチルスルホキシドである。１実施形態においては、水混和性溶媒が使用される場合、反応全体を通して水が除去される。最も好適には、かかる水溶液系が使用される場合、２−シアノフェノールの塩は２−シアノフェノキシドであり、希釈剤はシクロヘキサノン、メチルイソブチルケトン、酢酸イソプロピル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。２−シアノフェノールがカリウム２−シアノフェノキシド水溶液としてプロセスに添加される場合、使用される酸受容体の数量を低減させることが可能である（以下参照）。
さらに、本発明の方法は、好ましくは２−シアノフェノール又は式（ＩＶ）の化合物１モルあたり少なくとも０．８モルの酸受容体の存在下で行われる。好適な酸受容体は、全ての慣習的な無機塩基及び有機塩基である。これらには例えば、アルカリ土類金属及びアルカリ金属水酸化物、酢酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩及び水素化物［例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、リン酸カリウム、リン酸水素カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素カリウム、水素化カルシウム、水素化ナトリウム及び水素化カリウム］、グアニジン、ホスファジン（例えば、Liebigs Ann.、１９９６年、１０５５〜１０８１頁参照）、ホスホスファトラン（例えば、ＪＡＣＳ、１９９０年、９４２１〜９４２２頁参照）、金属ジアルキルアミン［例えばリチウムジ−イソ−プロピルアミド］及び第三アミン［例えば考えられる溶剤又は希釈剤としては以上に記述されたもの］が含まれる。特に好適な酸受容体は、アルカリ土類金属及びアルカリ金属炭酸塩、特に炭酸カリウム及び炭酸ナトリウム及び１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エンである。より好適には、酸受容体は炭酸カリウムである。最も好ましくは、本発明は、酸受容体として炭酸カリウムを用いて、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン、酢酸イソプロピル、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で行われる。
本発明の一部の実施形態においては、酸受容体を添加する時点が重要となり得る。１．５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウシデス−７−エン、アルカリ金属リン酸塩又はリン酸水素等の使用される酸受容体が水溶液として添加されず、アルカリ金属又はアルカリ金属炭酸塩のモル数よりも大きい大量の水（脱プロトン化されたフェノール１モルあたり１モルの水）を生成しない場合には、この酸受容体は、該方法において任意の時点で添加できる。同様に、２−シアノフェノールが最初に添加される反応成分である場合には、任意の時点で任意の酸受容体を添加することができ、２−シアノフェノールに酸受容体を加えた反応により生成される水をことごとく除去すべきか否かが考慮される。式（ＩＩ）の化合物がまず最初に投入される場合、２−シアノフェノールを混合物に添加する前に酸受容体水溶液を添加すべきではない。好ましくは希釈剤の存在下で最初に添加される式（ＩＶ）の化合物については、酸受容体を添加する前に式（ＩＩＩ）の化合物を添加するのが有利である。好ましくは希釈剤の存在下で最初に添加される式（ＩＩＩ）の化合物については、任意の好適な時点で酸受容体を添加することができる。理論により束縛されることは望まないものの、有意な量の水の存在下での強塩基は、式（ＩＩ）の化合物を加水分解し、その結果として副産物を生成させ収量を低下させる可能性がある。２−シアノフェノール又は反応の両方の成分の存在は、強塩基を中和し、所望の反応が発生できるようにする。明らかに、添加すべき酸受容体の量を選択するにあたっては、潜在的な余剰の酸受容体の効果を考慮に入れるべきであり、通常、アルカリ又はアルカリ土類金属水酸化物又は重炭酸塩といったような脱プロトン化されたフェノール１モルあたり１モルの水を生成する酸受容体又は酸受容体の水溶液を使用する場合、化学量論的量に近い塩基を使用すべきである。
本発明の方法は、０．１〜４０モル％の間の１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）の存在下で行われる。好適には、それは、０．２〜４０モル％の間のＤＡＢＣＯの存在下で行われる。より好適には、０．５〜１０モル％の間の存在下で行われる。最も好適にはそれは０．５〜５モル％の間のＤＡＢＣＯの存在下で行われる。
本発明の特定の１実施形態においては、この方法は、希釈剤としてメチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン、酢酸イソプロピル、Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）、トルエン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いて、約１モル％のＤＡＢＣＯの存在下で行われる。より好適には、希釈剤はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。より好適には、希釈剤はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又は酢酸イソプロピルである。最適には、希釈剤はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。好適には、酸受容体は炭酸カリウムである。
本発明の方法を実施する場合、反応温度は比較的広い範囲内で変更できる。選択される温度は、溶媒又は希釈剤の性質、例えばその沸点及び／又は所望の反応を促進する上でのその有効性、そして反応を実施すべき速度によって左右される。任意の所与の溶媒又は希釈剤において、反応はより低温でよりゆっくりと進行する傾向をもつ。一般に、反応は０〜１２０℃の温度、好適には４０〜１００℃の温度、そして標準的には４５〜９５℃の温度、例えば６０〜９５℃の温度で行うことができる。
本発明の方法は、溶媒、塩基及び反応温度に応じてあらゆる好適な圧力で行うことができる。低沸点の希釈剤又は試薬については、大気圧よりも高い圧力でより高い温度に接近でき、反応は、大気圧又は望ましい場合には真空下で行うことができる。好適には、該反応は、０．０１〜１０Ｂａｒａの圧力、より好適には０．５〜５Ｂａｒａの圧力、そして最も好適には０．８〜２Ｂａｒａの圧力、例えば周囲圧力で行うことができる。
本発明の方法を実施するためには、式（ＩＩ）の化合物１モルあたり好適には０．４〜４モル、より好適には０．９５〜１．５モルそして最も好適には１〜１．２モルの２−シアノフェノールが利用され；式（ＩＩＩ）の化合物１モルあたり類似の量の（０．４〜４モル、より好適には０．９５〜１．５モルそして最も好適には１〜１．２モル）の式（ＩＶ）の化合物が利用される。
２−シアノフェノールは商業的に入手可能な物質である。
Ｗがメチル−（Ｅ）−２−（３−メトキシ）アクリレート基Ｃ（ＣＯ2ＣＨ3）＝ＣＨＯＣＨ3である式（ＩＩ）の化合物、及びＷがメチル２−（３，３−ジメトキシ）プロパノエート基Ｃ（ＣＯ2ＣＨ3）ＣＨ（ＯＣＨ3）2である式（ＩＩ）の化合物は、国際公開第９２／０８７０３号（WO92/08703）において記述されているように、（ベンゾフラン−２（３Ｈ）−オンから誘導された）３−（α−メトキシ）メチレンベンゾフラン−２（３Ｈ）−オンと４，６−ジクロロピリミジンとの反応から調製できる。Ｗがメチル−（Ｅ）−２−（３−メトキシ）アクリレート基である式（ＩＩ）の化合物は、国際公開第９２／０８７０３号（WO92/08703）又は国際公開第９８／０７７０７号（WO98/07707）において記述されている通り、Ｗがメチル２−（３，３−ジメトキシ）プロパノエート基である式（ＩＩ）の化合物からメタノールを除去することによって（すなわちその脱メタノリシスによって）も調製され得る。Ｗがメチル２−（３，３−ジメトキシ）プロパノエート基である式（ＩＩ）の化合物は、英国特許出願第２２９１８７４号（GB-A-2291874）において記述されているように、Ｗがメチル２−（３，３−ジメトキシ）プロパノエート基である式（ＩＶ）の化合物を４，６−ジクロロピリミジンと反応させることによって調製され得る。それは、既知の技術により使用前に精製されてもよいし、そうでなければ、例えば「ワンポット」反応などにおいて、先行する反応からの未精製状態で使用してもよい。
Ｗがメチル２−（３，３−ジメトキシ）プロパノエート基である式（ＩＶ）の化合物は、英国特許出願第２２９１８７４号（GB-A-2291874）で記述されている通りに３−（α―メトキシ）メチレンベンゾフラン−２（３Ｈ）−オンから調製され得る。Ｗがメチル−（Ｅ）−２−（３−メトキシ）アクリレート基である式（ＩＶ）の化合物は、欧州特許第０２４２０８１号（EP0242081）において記述されている手順によって、又はＷがメチル２−（３，３−ジメトキシ）プロパノエート基である式（ＩＶ）の化合物の脱メタノリシスによって調製され得る。この場合、フェノール基は、脱メタノリシスの前に、例えばベンジル化などにより保護し、その後脱保護することが必要である。
以下の実施例は、本発明を例示するものである。実施例は必ずしも実施された全ての試験を代表するものとして意図されておらず、また、本発明を何らかの形で制限するように意図されたものではない。
実施例において、
ＤＡＢＣＯ＝ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタン
ＭＩＢＫ＝メチルイソブチルケトン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデス−７−エン
ＤＡＢＣＯ＝ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタン
ＭＩＢＫ＝メチルイソブチルケトン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデス−７−エン
ａ） ２−シアノフェノールの前に添加したＤＡＢＣＯ（２．６モル％）による、メチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレートからメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−（２−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレートへの転換
５０℃のＤＭＦ中のメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレートの撹拌溶液（４６．４％で２０７．３ｇ、０．３モル）に、炭酸カリウム（９８％で６３．５ｇ、０．４５モル）及びＤＡＢＣＯ（９８％で０．８９ｇ、０．００７８モル、２．６モル％）を添加した。該混合物を５分間撹拌し、次にＤＭＦ中の２−シアノフェノール溶液（５０％で７８．５ｇ、０．３３モル）を添加した。該混合物を６５℃まで加熱し、１時間その温度に保った。真空蒸留によりＤＭＦを除去し、次にトルエン（１６５．８ｇ）中に残渣を溶解させ、８０℃まで加熱し、そして水（３１８．６ｇ）で洗浄した。該トルエン溶液（３０１．７ｇ）は、メチル（Ｅ）−２−｛２−［６−（２−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（３７．０％ｗ／ｗ）を含有していた（理論値の９２％）。
５０℃のＤＭＦ中のメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレートの撹拌溶液（４６．４％で２０７．３ｇ、０．３モル）に、炭酸カリウム（９８％で６３．５ｇ、０．４５モル）及びＤＡＢＣＯ（９８％で０．８９ｇ、０．００７８モル、２．６モル％）を添加した。該混合物を５分間撹拌し、次にＤＭＦ中の２−シアノフェノール溶液（５０％で７８．５ｇ、０．３３モル）を添加した。該混合物を６５℃まで加熱し、１時間その温度に保った。真空蒸留によりＤＭＦを除去し、次にトルエン（１６５．８ｇ）中に残渣を溶解させ、８０℃まで加熱し、そして水（３１８．６ｇ）で洗浄した。該トルエン溶液（３０１．７ｇ）は、メチル（Ｅ）−２−｛２−［６−（２−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（３７．０％ｗ／ｗ）を含有していた（理論値の９２％）。
ｂ） ２−シアノフェノールの後に添加したＤＡＢＣＯ（２．６モル％）による、メチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレートからメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−（２−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレートへの転換
４８℃のＤＭＦ中のメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレートの撹拌溶液（４６．４％で２０７．３ｇ、０．３モル）に、炭酸カリウム（９８％で５４．１ｇ、０．３８モル）及びＤＭＦ中の２−シアノフェノール溶液（５０％で７８．５ｇ、０．３３モル）を添加した。ＤＡＢＣＯ（９８％で０．８９ｇ、０．００７８モル、２．６モル％）を添加し、混合物を６５℃まで加熱し、１時間その温度に保った。真空蒸留によりＤＭＦを除去し、次にトルエン（１６５．８ｇ）中に残渣を溶解させ、８０℃まで加熱し、そして水（３１８．６ｇ）で洗浄した。該トルエン溶液中のメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−（２−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレートの濃度は３９．１％ｗ／ｗであった（理論値の９８．６％）。
４８℃のＤＭＦ中のメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレートの撹拌溶液（４６．４％で２０７．３ｇ、０．３モル）に、炭酸カリウム（９８％で５４．１ｇ、０．３８モル）及びＤＭＦ中の２−シアノフェノール溶液（５０％で７８．５ｇ、０．３３モル）を添加した。ＤＡＢＣＯ（９８％で０．８９ｇ、０．００７８モル、２．６モル％）を添加し、混合物を６５℃まで加熱し、１時間その温度に保った。真空蒸留によりＤＭＦを除去し、次にトルエン（１６５．８ｇ）中に残渣を溶解させ、８０℃まで加熱し、そして水（３１８．６ｇ）で洗浄した。該トルエン溶液中のメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−（２−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレートの濃度は３９．１％ｗ／ｗであった（理論値の９８．６％）。
ｃ） ２−シアノフェノールの後に添加したＤＡＢＣＯ（２．６モル％）による、メチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレートからメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−（２−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレートへの転換
４８℃のＤＭＦ中のメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレートの撹拌溶液（４６．４％で２０７．３ｇ、０．３モル）に、炭酸カリウム（９８％で５４．１ｇ、０．３８モル）及びＤＭＦ中の２−シアノフェノール溶液（５０％で７８．５ｇ、０．３３モル）を添加した。ＤＡＢＣＯ（９８％ｗ/ｗで０．８９ｇ、０．００７８モル、２．６モル％）を添加し、該混合物を６５℃まで加熱し、１時間その温度に保った。１００℃の最終温度まで真空蒸留によりＤＭＦを除去し、次に熱い間にトルエン（１６５．８ｇ）中に残渣を溶解させた。熱湯（３１９ｇ）を添加し、混合物を３０分間８０℃で撹拌してから、沈降させ、そして水層を分離した。該トルエン溶液（３０６．７ｇ）中のメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−（２−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレートの濃度は３９．３％ｗ／ｗであった（理論値の９９．７％）。
４８℃のＤＭＦ中のメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレートの撹拌溶液（４６．４％で２０７．３ｇ、０．３モル）に、炭酸カリウム（９８％で５４．１ｇ、０．３８モル）及びＤＭＦ中の２−シアノフェノール溶液（５０％で７８．５ｇ、０．３３モル）を添加した。ＤＡＢＣＯ（９８％ｗ/ｗで０．８９ｇ、０．００７８モル、２．６モル％）を添加し、該混合物を６５℃まで加熱し、１時間その温度に保った。１００℃の最終温度まで真空蒸留によりＤＭＦを除去し、次に熱い間にトルエン（１６５．８ｇ）中に残渣を溶解させた。熱湯（３１９ｇ）を添加し、混合物を３０分間８０℃で撹拌してから、沈降させ、そして水層を分離した。該トルエン溶液（３０６．７ｇ）中のメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−（２−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレートの濃度は３９．３％ｗ／ｗであった（理論値の９９．７％）。
ｄ） ２−シアノフェノールの後に添加したＤＡＢＣＯ（２．６モル％）による、メチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレートからメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−（２−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレートへの転換
４８℃のＤＭＦ中のメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレートの撹拌溶液（４６．４％で２０７．３ｇ、０．３モル）に、炭酸カリウム（９８％で５４．１ｇ、０．３８モル）及びＤＭＦ中の２−シアノフェノール溶液（５０％ｗ/ｗで７８．５ｇ、０．３３モル）を添加した。ＤＡＢＣＯ（９８％ｗ/ｗで０．８９ｇ、０．００７８モル、２．６モル％）を添加し、該混合物を６５℃まで加熱し、１時間その温度に保った。１００℃の最終温度まで真空蒸留によりＤＭＦを除去し、次に熱い間にトルエン（１６５．８ｇ）中に残渣を溶解させた。熱湯（３１９ｇ）を添加し、該混合物を３０分間８０℃で撹拌してから、沈降させ、そして水層を分離した。該トルエン溶液（３０３．９ｇ）中のメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−（２−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレートの濃度は３９．１％ｗ／ｗであった（理論値の９８．３％）。
４８℃のＤＭＦ中のメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレートの撹拌溶液（４６．４％で２０７．３ｇ、０．３モル）に、炭酸カリウム（９８％で５４．１ｇ、０．３８モル）及びＤＭＦ中の２−シアノフェノール溶液（５０％ｗ/ｗで７８．５ｇ、０．３３モル）を添加した。ＤＡＢＣＯ（９８％ｗ/ｗで０．８９ｇ、０．００７８モル、２．６モル％）を添加し、該混合物を６５℃まで加熱し、１時間その温度に保った。１００℃の最終温度まで真空蒸留によりＤＭＦを除去し、次に熱い間にトルエン（１６５．８ｇ）中に残渣を溶解させた。熱湯（３１９ｇ）を添加し、該混合物を３０分間８０℃で撹拌してから、沈降させ、そして水層を分離した。該トルエン溶液（３０３．９ｇ）中のメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−（２−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレートの濃度は３９．１％ｗ／ｗであった（理論値の９８．３％）。
ｅ） ２−シアノフェノールの後に添加した２モル％のＤＡＢＣＯによる、ＭＩＢＫ中の２−シアノフェノールとメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレートのカップリング
ＭＩＢＫ（１６０ｍｌ）中にメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（９９％で８０．９ｇ、０．２５モル）、炭酸カリウム（９８％で５２．８ｇ、０．３７５モル）及び２−シアノフェノール（９７．５％で３３．６ｇ、０．２７５モル）を含有するスラリーをおよそ６０℃まで加熱した。ＭＩＢＫ（１０ｍｌ）中のＤＡＢＣＯ（０．５６ｇ、０．００５モル）の溶液を添加した。該混合物を８０℃まで加熱し、２００分間この温度に保った。反応に水（３００ｍｌ）を投入し、温度を７０〜８０℃の範囲内に維持した。該混合物を４０分間撹拌し、次に沈降させ、低い方の水相を分離した。ＭＩＢＫ溶液（２３８．６ｇ）は、メチル（Ｅ）−２−｛２−［６−（２−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（４１．３％ｗ／ｗ）を含有していた（理論値の９７．８％）。
ＭＩＢＫ（１６０ｍｌ）中にメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（９９％で８０．９ｇ、０．２５モル）、炭酸カリウム（９８％で５２．８ｇ、０．３７５モル）及び２−シアノフェノール（９７．５％で３３．６ｇ、０．２７５モル）を含有するスラリーをおよそ６０℃まで加熱した。ＭＩＢＫ（１０ｍｌ）中のＤＡＢＣＯ（０．５６ｇ、０．００５モル）の溶液を添加した。該混合物を８０℃まで加熱し、２００分間この温度に保った。反応に水（３００ｍｌ）を投入し、温度を７０〜８０℃の範囲内に維持した。該混合物を４０分間撹拌し、次に沈降させ、低い方の水相を分離した。ＭＩＢＫ溶液（２３８．６ｇ）は、メチル（Ｅ）−２−｛２−［６−（２−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（４１．３％ｗ／ｗ）を含有していた（理論値の９７．８％）。
ｆ） ２−シアノフェノールの前に添加した２モル％のＤＡＢＣＯによる、ＭＩＢＫ中の２−シアノフェノールとメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレートのカップリング
ＭＩＢＫ（１６０ｍｌ）中にメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（９９％で８０．９ｇ、０．２５モル）と炭酸カリウム（９８％で５２．８ｇ、０．３７５モル）を含有するスラリーに対して、ＭＩＢＫ（１０ｍｌｓ）中のＤＡＢＣＯ溶液（０．５６ｇ、０．００５モル）を添加した。該混合物をおよそ６０℃まで加熱し、次に２−シアノフェニル（９７．５％で３３．６ｇ、０．２７５モル）を投入した。該混合物を８０℃まで加熱し、２８０分間この温度に保った。反応に水（３００ｍｌｓ）を投入し、温度を７０〜８０℃の範囲内に維持した。該混合物を４０分間撹拌し、次に沈降させ、低い方の水相を分離した。ＭＩＢＫ溶液（２３８．６ｇ）は、メチル（Ｅ）−２−｛２−［６−（２−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（４０．２％ｗ／ｗ）を含有していた（理論値の９４．５％）。
ＭＩＢＫ（１６０ｍｌ）中にメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（９９％で８０．９ｇ、０．２５モル）と炭酸カリウム（９８％で５２．８ｇ、０．３７５モル）を含有するスラリーに対して、ＭＩＢＫ（１０ｍｌｓ）中のＤＡＢＣＯ溶液（０．５６ｇ、０．００５モル）を添加した。該混合物をおよそ６０℃まで加熱し、次に２−シアノフェニル（９７．５％で３３．６ｇ、０．２７５モル）を投入した。該混合物を８０℃まで加熱し、２８０分間この温度に保った。反応に水（３００ｍｌｓ）を投入し、温度を７０〜８０℃の範囲内に維持した。該混合物を４０分間撹拌し、次に沈降させ、低い方の水相を分離した。ＭＩＢＫ溶液（２３８．６ｇ）は、メチル（Ｅ）−２−｛２−［６−（２−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（４０．２％ｗ／ｗ）を含有していた（理論値の９４．５％）。
ｇ） ２−シアノフェノールの後に添加した５．０モル％のＤＡＢＣＯによる、ＤＭＦ中の２−シアノフェノールとメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレートのカップリング
ＤＭＦ（８０ｇ）中のメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（９８．０％ｗ／ｗで８０．０ｇ、０．２４５モル）の撹拌溶液を６０℃まで加熱した。各添加の間に５分の間隔をおいて、炭酸カリウム（９８％ｗ／ｗで５２．４ｇ、０．３７モル）、ＤＭＦ（３３．３ｇ）中の２−シアノフェノール（９７．５％ｗ／ｗで３３．３ｇ、０．２７モル）溶液及びＤＡＢＣＯ（９７％ｗ／ｗで１．４３ｇ、０．０１２モル）を添加した。該混合物を８０℃まで加熱した（発熱が温度を８９℃まで上昇させた）。反応は１０分以内で完了した。真空蒸留により１００℃の最高温度まで混合物からＤＭＦを除去した。蒸留残渣をわずかに冷却させた後、トルエン（１３７ｇ）を添加した。５分間７５〜８０℃で溶液を撹拌し、次に熱湯（２６３．６ｇ）を加え、該混合物の温度を７０℃より高く保った。２相混合物を３０分間８０℃で撹拌し、次に沈降させ分離した。該トルエン溶液（２２９．７ｇ）はメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−（２−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（４２．０％ｗ／ｗ）を含有していた（理論値の９８．０％）。
ＤＭＦ（８０ｇ）中のメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（９８．０％ｗ／ｗで８０．０ｇ、０．２４５モル）の撹拌溶液を６０℃まで加熱した。各添加の間に５分の間隔をおいて、炭酸カリウム（９８％ｗ／ｗで５２．４ｇ、０．３７モル）、ＤＭＦ（３３．３ｇ）中の２−シアノフェノール（９７．５％ｗ／ｗで３３．３ｇ、０．２７モル）溶液及びＤＡＢＣＯ（９７％ｗ／ｗで１．４３ｇ、０．０１２モル）を添加した。該混合物を８０℃まで加熱した（発熱が温度を８９℃まで上昇させた）。反応は１０分以内で完了した。真空蒸留により１００℃の最高温度まで混合物からＤＭＦを除去した。蒸留残渣をわずかに冷却させた後、トルエン（１３７ｇ）を添加した。５分間７５〜８０℃で溶液を撹拌し、次に熱湯（２６３．６ｇ）を加え、該混合物の温度を７０℃より高く保った。２相混合物を３０分間８０℃で撹拌し、次に沈降させ分離した。該トルエン溶液（２２９．７ｇ）はメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−（２−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（４２．０％ｗ／ｗ）を含有していた（理論値の９８．０％）。
ｈ） ２−シアノフェノールの前に添加した５．０モル％のＤＡＢＣＯによる、ＤＭＦ中の２−シアノフェノールとメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレートのカップリング
ＤＭＦ（８０ｇ）中のメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（９８．０％ｗ／ｗで８０．０ｇ、０．２４５モル）の撹拌溶液を６０℃まで加熱した。各添加の間に５分の間隔をおいて、炭酸カリウム（９８％ｗ／ｗで５２．４ｇ、０．３７モル）、ＤＡＢＣＯ（９７％ｗ／ｗで１．４３ｇ、０．０１２モル）及びＤＭＦ（３３．３ｇ）中の２−シアノフェノール（９７．５％ｗ／ｗで３３．３ｇ、０．２７モル）溶液を添加した。該混合物を８０℃まで加熱した。反応は３６０分後に完了した。真空蒸留により１００℃という最高温度まで混合物からＤＭＦを除去した。蒸留残渣をわずかに冷却させた後、トルエン（１３７ｇ）を添加した。５分間７５〜８０℃で溶液を撹拌し、次に熱湯（２６３．６ｇ）を加え、混合物温度を７０℃より高く保った。２相混合物を３０分間８０℃で撹拌し、次に沈降させ分離した。該トルエン溶液（２２８．９ｇ）はメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−（２−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（３７％ｗ／ｗ）を含有していた（理論値の８６．１％）。
ＤＭＦ（８０ｇ）中のメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（９８．０％ｗ／ｗで８０．０ｇ、０．２４５モル）の撹拌溶液を６０℃まで加熱した。各添加の間に５分の間隔をおいて、炭酸カリウム（９８％ｗ／ｗで５２．４ｇ、０．３７モル）、ＤＡＢＣＯ（９７％ｗ／ｗで１．４３ｇ、０．０１２モル）及びＤＭＦ（３３．３ｇ）中の２−シアノフェノール（９７．５％ｗ／ｗで３３．３ｇ、０．２７モル）溶液を添加した。該混合物を８０℃まで加熱した。反応は３６０分後に完了した。真空蒸留により１００℃という最高温度まで混合物からＤＭＦを除去した。蒸留残渣をわずかに冷却させた後、トルエン（１３７ｇ）を添加した。５分間７５〜８０℃で溶液を撹拌し、次に熱湯（２６３．６ｇ）を加え、混合物温度を７０℃より高く保った。２相混合物を３０分間８０℃で撹拌し、次に沈降させ分離した。該トルエン溶液（２２８．９ｇ）はメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−（２−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（３７％ｗ／ｗ）を含有していた（理論値の８６．１％）。
ｉ） ２−シアノフェノールの後に添加した５．０モル％のＤＡＢＣＯによる、ＤＭＦ中の２−シアノフェノールとメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレートのカップリング
ＤＭＦ（８０ｇ）中のメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（９８．０％ｗ／ｗで８０．０ｇ、０．２４５モル）の撹拌溶液を６０℃まで加熱した。各添加の間に５分の間隔をおいて、ＤＭＦ（３３．３ｇ）中の２−シアノフェノール（９７．５％ｗ／ｗで３３．３ｇ、０．２７モル）の溶液、ＤＡＢＣＯ（９７％ｗ／ｗで１．４３ｇ、０．０１２モル）及び炭酸カリウム（９８％ｗ／ｗで５２．４ｇ、０．３７モル）を添加した。該混合物を８０℃まで加熱した（発熱が温度を８９℃まで上昇させた）。反応はおよそ１０分以内で完了した。真空蒸留により１００℃という最高温度まで混合物からＤＭＦを除去した。蒸留残渣をわずかに冷却させた後、トルエン（１３７ｇ）を添加した。５分間７５〜８０℃で溶液を撹拌し、次に熱湯（２６３．６ｇ）を加え、該混合物の温度を７０℃より高く保った。２相混合物を３０分間８０℃で撹拌し、次に沈降させ分離した。該トルエン溶液（２２９．１ｇ）はメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−（２−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（４１．７％ｗ／ｗ）を含有していた（理論値の９７．１％）。
ＤＭＦ（８０ｇ）中のメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（９８．０％ｗ／ｗで８０．０ｇ、０．２４５モル）の撹拌溶液を６０℃まで加熱した。各添加の間に５分の間隔をおいて、ＤＭＦ（３３．３ｇ）中の２−シアノフェノール（９７．５％ｗ／ｗで３３．３ｇ、０．２７モル）の溶液、ＤＡＢＣＯ（９７％ｗ／ｗで１．４３ｇ、０．０１２モル）及び炭酸カリウム（９８％ｗ／ｗで５２．４ｇ、０．３７モル）を添加した。該混合物を８０℃まで加熱した（発熱が温度を８９℃まで上昇させた）。反応はおよそ１０分以内で完了した。真空蒸留により１００℃という最高温度まで混合物からＤＭＦを除去した。蒸留残渣をわずかに冷却させた後、トルエン（１３７ｇ）を添加した。５分間７５〜８０℃で溶液を撹拌し、次に熱湯（２６３．６ｇ）を加え、該混合物の温度を７０℃より高く保った。２相混合物を３０分間８０℃で撹拌し、次に沈降させ分離した。該トルエン溶液（２２９．１ｇ）はメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−（２−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（４１．７％ｗ／ｗ）を含有していた（理論値の９７．１％）。
ｊ） ２−シアノフェノールの前に添加した５．０モル％のＤＡＢＣＯを添加した、ＤＭＦ中の２−シアノフェノールとメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレートのカップリング、メチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレートは最後に添加した。
炭酸カリウム（９８．０％ｗ／ｗで５１．６ｇ、０．３７モル）とＤＭＦ（８０ｇ）の撹拌懸濁液を６０℃まで加熱した。各添加の間に５分の間隔をおいて、ＤＡＢＣＯ（９７％ｗ／ｗで１．４１ｇ、０．０１２モル）、ＤＭＦ（３２．８ｇ）中の２−シアノフェノール（９７．５％ｗ／ｗで３２．８ｇ、０．２７モル）溶液及びメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（９８．０％ｗ／ｗで８０．０ｇ、０．２４４モル）を添加した。該混合物を８０℃まで加熱した（発熱が温度を８９℃まで上昇させた）。反応はおよそ２０分以内で完了した。真空蒸留により１００℃の最高温度まで混合物からＤＭＦを除去した。蒸留残渣をわずかに冷却させた後、トルエン（１３４．８ｇ）を添加した。５分間７５〜８０℃で溶液を撹拌し、次に熱湯（２５９．４ｇ）を加え、該混合物の温度を７０℃より高く保った。２相混合物を３０分間８０℃で撹拌し、次に沈降させ分離した。該トルエン溶液（２２５．６ｇ）はメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−（２−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（４３．７９％ｗ／ｗ）を含有していた（理論値の１００％）。
炭酸カリウム（９８．０％ｗ／ｗで５１．６ｇ、０．３７モル）とＤＭＦ（８０ｇ）の撹拌懸濁液を６０℃まで加熱した。各添加の間に５分の間隔をおいて、ＤＡＢＣＯ（９７％ｗ／ｗで１．４１ｇ、０．０１２モル）、ＤＭＦ（３２．８ｇ）中の２−シアノフェノール（９７．５％ｗ／ｗで３２．８ｇ、０．２７モル）溶液及びメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（９８．０％ｗ／ｗで８０．０ｇ、０．２４４モル）を添加した。該混合物を８０℃まで加熱した（発熱が温度を８９℃まで上昇させた）。反応はおよそ２０分以内で完了した。真空蒸留により１００℃の最高温度まで混合物からＤＭＦを除去した。蒸留残渣をわずかに冷却させた後、トルエン（１３４．８ｇ）を添加した。５分間７５〜８０℃で溶液を撹拌し、次に熱湯（２５９．４ｇ）を加え、該混合物の温度を７０℃より高く保った。２相混合物を３０分間８０℃で撹拌し、次に沈降させ分離した。該トルエン溶液（２２５．６ｇ）はメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−（２−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（４３．７９％ｗ／ｗ）を含有していた（理論値の１００％）。
ｋ） ２−シアノフェノールの前に添加した５．０モル％のＤＡＢＣＯによる、ＤＭＦ中の２−シアノフェノールとメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレートのカップリング。炭酸カリウムは最後に添加した。
ＤＭＦ（８０ｇ）中のメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（９８．０％ｗ／ｗで８０．０ｇ、０．２４４モル）の撹拌溶液を６０℃まで加熱した。各添加の間に５分の間隔をおいて、ＤＡＢＣＯ（９７％ｗ／ｗで１．４１ｇ、０．０１２モル）、ＤＭＦ（３２．８ｇ）中の２−シアノフェノール（９７．５％ｗ／ｗで３２．８ｇ、０．２７モル）溶液及び炭酸カリウム（９８％ｗ／ｗで５１．６ｇ、０．３７モル）を添加した。該混合物を８０℃まで加熱した。反応は４時間で完了した。真空蒸留により１００℃の最高温度まで混合物からＤＭＦを除去した。蒸留残渣をわずかに冷却させた後、トルエン（１３７ｇ）を添加した。５分間７５〜８０℃で溶液を撹拌し、次に熱湯（２５９．４ｇ）を加え、該混合物温度を７０℃より高く保った。２相混合物を３０分間８０℃で撹拌し、次に沈降させ分離した。該トルエン溶液（２２６．６ｇ）はメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−（２−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（３７．９５％ｗ／ｗ）を含有していた（理論値の８７．４％）。
ＤＭＦ（８０ｇ）中のメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（９８．０％ｗ／ｗで８０．０ｇ、０．２４４モル）の撹拌溶液を６０℃まで加熱した。各添加の間に５分の間隔をおいて、ＤＡＢＣＯ（９７％ｗ／ｗで１．４１ｇ、０．０１２モル）、ＤＭＦ（３２．８ｇ）中の２−シアノフェノール（９７．５％ｗ／ｗで３２．８ｇ、０．２７モル）溶液及び炭酸カリウム（９８％ｗ／ｗで５１．６ｇ、０．３７モル）を添加した。該混合物を８０℃まで加熱した。反応は４時間で完了した。真空蒸留により１００℃の最高温度まで混合物からＤＭＦを除去した。蒸留残渣をわずかに冷却させた後、トルエン（１３７ｇ）を添加した。５分間７５〜８０℃で溶液を撹拌し、次に熱湯（２５９．４ｇ）を加え、該混合物温度を７０℃より高く保った。２相混合物を３０分間８０℃で撹拌し、次に沈降させ分離した。該トルエン溶液（２２６．６ｇ）はメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−（２−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（３７．９５％ｗ／ｗ）を含有していた（理論値の８７．４％）。
ｌ） ２−シアノフェノールの後に添加した４０．０モル％のＤＡＢＣＯによる、酢酸イソプロピルの中の２−シアノフェノールとメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレートのカップリング
４０℃の酢酸イソプロピル（２０．６ｇ）に対して、メチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（９８％ｗ／ｗで３２．８ｇ、０．１モル）を添加した。１０分間撹拌した後、炭酸カリウム（９８％ｗ／ｗで１４．１ｇ、０．１モル）を添加した。さらなる酢酸イソプロピル（０．８ｇ）を（スラリーを可動化する目的で）添加した。４０℃でさらに１０分間撹拌した後、２−シアノフェノール（９７．５％ｗ／ｗで１２．２ｇ、０．１モル）を添加した。１０分後ＤＡＢＣＯ（９７％ｗ／ｗで４．６１ｇ、０．０４モル）を添加した。該混合物を４０℃で撹拌した（発熱により温度は４５℃になった）。反応は３０分後に完了した。該反応混合物を６０℃まで加熱し、酢酸イソプロピル（１３．７ｇ）及びトルエン（２４．５ｇ）で希釈した。温度を６５℃まで上昇させその後、熱湯（１０６．２ｇ）を加えた。２相混合物を３０分間７５℃で撹拌し、その後沈降させ分離した。有機相（１０７．６ｇ）は、メチル（Ｅ）−２−｛２−［６−（２−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（３６．５％ｗ／ｗ）を含有していた（理論値の９７．５％）。
４０℃の酢酸イソプロピル（２０．６ｇ）に対して、メチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（９８％ｗ／ｗで３２．８ｇ、０．１モル）を添加した。１０分間撹拌した後、炭酸カリウム（９８％ｗ／ｗで１４．１ｇ、０．１モル）を添加した。さらなる酢酸イソプロピル（０．８ｇ）を（スラリーを可動化する目的で）添加した。４０℃でさらに１０分間撹拌した後、２−シアノフェノール（９７．５％ｗ／ｗで１２．２ｇ、０．１モル）を添加した。１０分後ＤＡＢＣＯ（９７％ｗ／ｗで４．６１ｇ、０．０４モル）を添加した。該混合物を４０℃で撹拌した（発熱により温度は４５℃になった）。反応は３０分後に完了した。該反応混合物を６０℃まで加熱し、酢酸イソプロピル（１３．７ｇ）及びトルエン（２４．５ｇ）で希釈した。温度を６５℃まで上昇させその後、熱湯（１０６．２ｇ）を加えた。２相混合物を３０分間７５℃で撹拌し、その後沈降させ分離した。有機相（１０７．６ｇ）は、メチル（Ｅ）−２−｛２−［６−（２−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（３６．５％ｗ／ｗ）を含有していた（理論値の９７．５％）。
ｍ） ２−シアノフェノールの前に添加した４０．０モル％のＤＡＢＣＯによる、酢酸イソプロピル中の２−シアノフェノールとメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレートのカップリング
４０℃の酢酸イソプロピル（２０．６ｇ）に対して、メチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（９８％ｗ／ｗで３２．８ｇ、０．１モル）を添加した。１０分間撹拌した後、さらなる酢酸イソプロピル投入量（０．８ｇ）と共に炭酸カリウム（９８％ｗ／ｗで１４．１ｇ、０．１モル）を添加した。４０℃でさらに１０分間撹拌した後、ＤＡＢＣＯ（９７％ｗ／ｗで４．６１ｇ、０．０４モル）を添加し、次に１０分後、２−シアノフェノール（９７．５％ｗ／ｗで１２．２ｇ、０．１モル）を投入した。該混合物を４０℃で撹拌した（発熱により温度は４５℃になった）。反応はおよそ２０〜３０分後に完了した。酢酸イソプロピル（１３．７ｇ）とトルエン（２４．５ｇ）を添加し、該混合物を６０〜６５℃まで加熱してから、熱湯（１０６．２ｇ）を投入した。２相混合物を３０分間７５℃で撹拌し、その後沈降させ分離した。有機相（９４．７ｇ）は、メチル（Ｅ）−２−｛２−［６−（２−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（４０．２％ｗ／ｗ）を含有していた（理論値の９４．５％）。
４０℃の酢酸イソプロピル（２０．６ｇ）に対して、メチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（９８％ｗ／ｗで３２．８ｇ、０．１モル）を添加した。１０分間撹拌した後、さらなる酢酸イソプロピル投入量（０．８ｇ）と共に炭酸カリウム（９８％ｗ／ｗで１４．１ｇ、０．１モル）を添加した。４０℃でさらに１０分間撹拌した後、ＤＡＢＣＯ（９７％ｗ／ｗで４．６１ｇ、０．０４モル）を添加し、次に１０分後、２−シアノフェノール（９７．５％ｗ／ｗで１２．２ｇ、０．１モル）を投入した。該混合物を４０℃で撹拌した（発熱により温度は４５℃になった）。反応はおよそ２０〜３０分後に完了した。酢酸イソプロピル（１３．７ｇ）とトルエン（２４．５ｇ）を添加し、該混合物を６０〜６５℃まで加熱してから、熱湯（１０６．２ｇ）を投入した。２相混合物を３０分間７５℃で撹拌し、その後沈降させ分離した。有機相（９４．７ｇ）は、メチル（Ｅ）−２−｛２−［６−（２−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（４０．２％ｗ／ｗ）を含有していた（理論値の９４．５％）。
ｎ） ２−シアノフェノールの前に添加した４０．０モル％のＤＡＢＣＯ及び追加の溶媒による、酢酸イソプロピル中の２−シアノフェノールとメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレートのカップリング
４０℃の酢酸イソプロピル（２０．６ｇ）に対して、メチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（９８％ｗ／ｗで３２．８ｇ、０．１モル）を添加した。１０分間撹拌した後、さらなる酢酸イソプロピル投入量（０．８ｇ）と共に炭酸カリウム（９８％ｗ／ｗで１４．１ｇ、０．１モル）を添加した。４０℃でさらに１０分間撹拌した後、ＤＡＢＣＯ（９７％ｗ／ｗで４．６１ｇ、０．０４モル）とそれに続いて酢酸イソプロピル（３０．９ｇ）を添加し、次に１０分後、２−シアノフェノール（９７．５％ｗ／ｗで１２．２ｇ、０．１モル）を投入した。反応を１０５分間４０℃に保ち、この時点でＧＣ分析は、６２面積％のメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレートが残っていることを示した。周囲温度で１６時間撹拌し、次に４０℃で１０５分間撹拌した後、反応を停止した。炭酸カリウムをさらに投入し（９８％ｗ／ｗで７．０４ｇ、０．０５モル）、１６０分間撹拌を続けると、さらに極めてわずかな反応が起こった。ＧＣ分析は、４０面積％のメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレートが残っていることを示した。
４０℃の酢酸イソプロピル（２０．６ｇ）に対して、メチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（９８％ｗ／ｗで３２．８ｇ、０．１モル）を添加した。１０分間撹拌した後、さらなる酢酸イソプロピル投入量（０．８ｇ）と共に炭酸カリウム（９８％ｗ／ｗで１４．１ｇ、０．１モル）を添加した。４０℃でさらに１０分間撹拌した後、ＤＡＢＣＯ（９７％ｗ／ｗで４．６１ｇ、０．０４モル）とそれに続いて酢酸イソプロピル（３０．９ｇ）を添加し、次に１０分後、２−シアノフェノール（９７．５％ｗ／ｗで１２．２ｇ、０．１モル）を投入した。反応を１０５分間４０℃に保ち、この時点でＧＣ分析は、６２面積％のメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレートが残っていることを示した。周囲温度で１６時間撹拌し、次に４０℃で１０５分間撹拌した後、反応を停止した。炭酸カリウムをさらに投入し（９８％ｗ／ｗで７．０４ｇ、０．０５モル）、１６０分間撹拌を続けると、さらに極めてわずかな反応が起こった。ＧＣ分析は、４０面積％のメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレートが残っていることを示した。
ｏ） ２−シアノフェノールの後に、ただしメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレートより前に添加した２．５モル％のＤＡＢＣＯによる、シクロヘキサノン中の２−シアノフェノールとメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレートのカップリング
シクロヘキサン（１９８．２ｇ）を撹拌しながら１００℃に加熱し、２−シアノフェノール（９７．５％ｗ／ｗで２４．４ｇ、０．２モル）を添加した。１０分後、炭酸カリウム（９８％ｗ／ｗで７０．４ｇ、０．５モル）を添加した。該混合物を１０分間撹拌し、その間泡立ちとガス発生が見られた。ＤＡＢＣＯ（９７％ｗ／ｗで０．２８９ｇ、０．００２５モル）及びメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（９８％ｗ／ｗで３２．８ｇ、０．１モル）を次に１０分間隔で添加した。反応物を１００℃で８０分間撹拌した。温度を８０℃に調整し、熱湯（１０６．２ｇ）を加えて温度を７０℃超に保った。７５℃で３０分間該混合物を撹拌し、次に沈降させ、水相を分離した。該シクロヘキサン溶液（２５５．３ｇ）はメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−（２−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（１５．２％ｗ／ｗ）を含有していた（理論値の９６．３％）。
シクロヘキサン（１９８．２ｇ）を撹拌しながら１００℃に加熱し、２−シアノフェノール（９７．５％ｗ／ｗで２４．４ｇ、０．２モル）を添加した。１０分後、炭酸カリウム（９８％ｗ／ｗで７０．４ｇ、０．５モル）を添加した。該混合物を１０分間撹拌し、その間泡立ちとガス発生が見られた。ＤＡＢＣＯ（９７％ｗ／ｗで０．２８９ｇ、０．００２５モル）及びメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（９８％ｗ／ｗで３２．８ｇ、０．１モル）を次に１０分間隔で添加した。反応物を１００℃で８０分間撹拌した。温度を８０℃に調整し、熱湯（１０６．２ｇ）を加えて温度を７０℃超に保った。７５℃で３０分間該混合物を撹拌し、次に沈降させ、水相を分離した。該シクロヘキサン溶液（２５５．３ｇ）はメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−（２−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（１５．２％ｗ／ｗ）を含有していた（理論値の９６．３％）。
ｐ） ２−シアノフェノールの前、ただしメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレートより後に添加した２．５モル％のＤＡＢＣＯによる、シクロヘキサノンの中の２−シアノフェノールとメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレートのカップリング
シクロヘキサン（１９８．２ｇ）を撹拌しながら１００℃まで加熱し、メチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（９８％ｗ／ｗで３２．８ｇ、０．１モル）を添加した。１０分間撹拌後、ＤＡＢＣＯ（９７％ｗ／ｗで０．２８９ｇ、０．００２５モル）を導入し、１０分間撹拌を続行してから炭酸カリウム（９８％ｗ／ｗで７０．４ｇ、０．５モル）を添加した。１００℃でさらに１０分間撹拌した後、２−シアノフェノール（９７．５％ｗ／ｗで２４．４ｇ、０．２モル）を添加した。該反応物を１００℃で１５時間撹拌した。温度を８０℃に調整し、熱湯（１０６．２ｇ）を加えて温度を７０℃超に保った。７５℃で３０分間混合物を撹拌し、次に沈降させ、水相を分離した。該シクロヘキサン溶液（２５６．５ｇ）はメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−（２−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（１１．８％ｗ／ｗ）を含有していた（理論値の７５．１％）。
シクロヘキサン（１９８．２ｇ）を撹拌しながら１００℃まで加熱し、メチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（９８％ｗ／ｗで３２．８ｇ、０．１モル）を添加した。１０分間撹拌後、ＤＡＢＣＯ（９７％ｗ／ｗで０．２８９ｇ、０．００２５モル）を導入し、１０分間撹拌を続行してから炭酸カリウム（９８％ｗ／ｗで７０．４ｇ、０．５モル）を添加した。１００℃でさらに１０分間撹拌した後、２−シアノフェノール（９７．５％ｗ／ｗで２４．４ｇ、０．２モル）を添加した。該反応物を１００℃で１５時間撹拌した。温度を８０℃に調整し、熱湯（１０６．２ｇ）を加えて温度を７０℃超に保った。７５℃で３０分間混合物を撹拌し、次に沈降させ、水相を分離した。該シクロヘキサン溶液（２５６．５ｇ）はメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−（２−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（１１．８％ｗ／ｗ）を含有していた（理論値の７５．１％）。
ｑ） ２−シアノフェノールの後に添加した１０モル％のＤＡＢＣＯ及び塩基としてのＤＢＵによる、トルエン中の２−シアノフェノールとメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレートのカップリング
トルエン（４０．８ｇ）を撹拌し７０℃まで加熱した。ＤＡＢＣＯ（９８％ｗ／ｗで０．８５ｇ、０．００７モル）及び２−シアノフェノール（９７．５％ｗ／ｗで９．９ｇ、０．０８モル）を１０分間隔で添加した。さらに１０分後にＤＢＵ（９８％ｗ／ｗで１３．８ｇ、０．０９モル）を５分間にわたり添加した（７４℃まで発熱）。さらに１０分間撹拌した後、メチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（９８％ｗ／ｗで２４．２ｇ、０．０７４モル）を添加し、７０℃で６０分間反応物を撹拌した（反応は３０分以内で完了した）。熱湯（７５℃）（７８．３ｇ）を加え、該混合物を７０〜７５℃で１５分間撹拌し、次に沈下させ、水相を分離した。第２の水洗浄（７８．３ｇ）を同じ要領で適用した。トルエン相（７３．１ｇ）はメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−（２−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（３８．６％ｗ／ｗ）を含有していた（理論値の９４．７％）。
トルエン（４０．８ｇ）を撹拌し７０℃まで加熱した。ＤＡＢＣＯ（９８％ｗ／ｗで０．８５ｇ、０．００７モル）及び２−シアノフェノール（９７．５％ｗ／ｗで９．９ｇ、０．０８モル）を１０分間隔で添加した。さらに１０分後にＤＢＵ（９８％ｗ／ｗで１３．８ｇ、０．０９モル）を５分間にわたり添加した（７４℃まで発熱）。さらに１０分間撹拌した後、メチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（９８％ｗ／ｗで２４．２ｇ、０．０７４モル）を添加し、７０℃で６０分間反応物を撹拌した（反応は３０分以内で完了した）。熱湯（７５℃）（７８．３ｇ）を加え、該混合物を７０〜７５℃で１５分間撹拌し、次に沈下させ、水相を分離した。第２の水洗浄（７８．３ｇ）を同じ要領で適用した。トルエン相（７３．１ｇ）はメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−（２−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（３８．６％ｗ／ｗ）を含有していた（理論値の９４．７％）。
ｒ） ２−シアノフェノールの前に添加した１０モル％のＤＡＢＣＯ及び塩基としてのＤＢＵによる、トルエン中の２−シアノフェノールとメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレートのカップリング
トルエン（４０．８ｇ）を撹拌し７０℃まで加熱した。メチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（９８％ｗ／ｗで２４．２ｇ、０．０７４モル）、ＤＡＢＣＯ（９８％ｗ／ｗで０．８５ｇ、０．００７モル）及び２−シアノフェノール（９７．５％ｗ／ｗで９．９ｇ、０．０８モル）を１０分間隔で添加し、温度を７０℃に維持した。さらに１０分後ＤＢＵ（９８％ｗ／ｗで１３．８ｇ、０．０９モル）を５．５分間にわたり添加した。この添加中、温度は７８℃に達し、７０℃を維持するために冷却を適用した。該反応混合物を９０分間７０℃で撹拌した（ＧＣ分析によると、なおも３５．８面積％のメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレートが未反応であった）。反応温度を８０℃まで上昇させ、撹拌をさらに９０分間連続し、その時点で反応はなおも完了していなかった（ＧＣ分析によると１４．２面積％のメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレートが未反応）。温度を１００℃まで上昇させ、さらに６０分間撹拌を続けて反応を完了した）。該反応混合物を７０℃まで冷却してから熱湯（７５℃）（７８．３ｇ）を添加した。該混合物を７０〜７５℃で１５分間撹拌し、その後沈降させ、水相を分離した。第２の水洗浄（７８．３ｇ）を同じ要領で適用した。トルエン相（６６．６ｇ）はメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−（２−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（３２．８％ｗ／ｗ）を含有していた（理論値の７３．３％）。
トルエン（４０．８ｇ）を撹拌し７０℃まで加熱した。メチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（９８％ｗ／ｗで２４．２ｇ、０．０７４モル）、ＤＡＢＣＯ（９８％ｗ／ｗで０．８５ｇ、０．００７モル）及び２−シアノフェノール（９７．５％ｗ／ｗで９．９ｇ、０．０８モル）を１０分間隔で添加し、温度を７０℃に維持した。さらに１０分後ＤＢＵ（９８％ｗ／ｗで１３．８ｇ、０．０９モル）を５．５分間にわたり添加した。この添加中、温度は７８℃に達し、７０℃を維持するために冷却を適用した。該反応混合物を９０分間７０℃で撹拌した（ＧＣ分析によると、なおも３５．８面積％のメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレートが未反応であった）。反応温度を８０℃まで上昇させ、撹拌をさらに９０分間連続し、その時点で反応はなおも完了していなかった（ＧＣ分析によると１４．２面積％のメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−クロロピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレートが未反応）。温度を１００℃まで上昇させ、さらに６０分間撹拌を続けて反応を完了した）。該反応混合物を７０℃まで冷却してから熱湯（７５℃）（７８．３ｇ）を添加した。該混合物を７０〜７５℃で１５分間撹拌し、その後沈降させ、水相を分離した。第２の水洗浄（７８．３ｇ）を同じ要領で適用した。トルエン相（６６．６ｇ）はメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−（２−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（３２．８％ｗ／ｗ）を含有していた（理論値の７３．３％）。
以上の結果からわかるように、全ての場合において、ＤＡＢＣＯが、２−シアノフェノールの不在下において式ＩＩの化合物と混合された場合、ＤＡＢＣＯが、２−シアノフェノールの不在下で式ＩＩの化合物と混合されないことを除き同じ条件下において行われ反応と比較して、生成物の収量が減少し、往々にして反応時間が増大した。例えば実施例（ａ）を（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）のいずれかと；実施例（ｆ）を（ｅ）と；実施例（ｈ）及び（ｋ）を（ｇ）、（ｉ）及び（ｊ）のいずれかと；実施例（ｍ）を（ｌ）と；実施例（ｐ）を（ｏ）と；実施例（ｒ）を（ｑ）と比較されたい。さらに、ＤＡＢＣＯと式ＩＩの化合物が反応するのを物理的に防止するように反応条件を制御することの利点もわかる。例えば、ＤＡＢＣＯが２−シアノフェノールの不在下において式ＩＩの化合物に添加されているが、系の溶解度が低いことによって式ＩＩの化合物と緩慢にしか反応できない（ｍ）と、溶解度が増大している（ｎ）とを比較されたい。後者において、１６時間以上たっても有意な割合の出発材料が未反応のままである。
本発明について、好ましい実施形態及びその実施例を参照しながら記述してきたが、本発明の範囲は、記述された実施形態にのみ限定されるものではない。当業者に明らかであるように、付随する特許請求の範囲により定義づけされ、制限されている本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、上述の発明を修正し適応させることが可能である。本明細書中で引用されている全ての刊行物は、個々の刊行物の各々が参考として内含されるべく具体的かつ個別に示されているのと同じように、全ての目的のためにその全体が本書に参考として内含されるものである。
Claims (11)
- 式（Ｉ）：
（ａ）式（ＩＩ）：
（ｂ）式（ＩＩＩ）：
式中、Ｗはメチル（Ｅ）−２−（３−メトキシ）アクリレート基Ｃ（ＣＯ2ＣＨ3）＝ＣＨＯＣＨ3又はメチル２−（３，３−ジメトキシ）プロパノエート基Ｃ（ＣＯ2ＣＨ3）ＣＨ（ＯＣＨ3）2又はこれら２つの基の混合物であり、そしてここで、（ｉ）２−シアノフェノール又は式（ＩＶ）の化合物が存在するか；又は（ｉｉ）１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンが酸性塩として存在するか、又は（ｉｉｉ）１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン及び式（ＩＩ）の化合物又は式（ＩＩＩ）の化合物が互いに反応できないような条件である場合を除き、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンは式（ＩＩ）の化合物又は式（ＩＩＩ）の化合物とは混合されず、ただし、０．１〜２モル％の１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンが用いられる場合には、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンは最後に添加されないことを条件とする、方法。 - ０．５〜５モル％の１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンの存在下で行われる、請求項１に記載の方法。
- 不活性溶媒又は希釈剤中で行われる、請求項１又は２に記載の方法。
- 前記不活性溶媒又は希釈剤が、イソブチルケトン、シクロヘキサノン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トルエン、酢酸イソプロピル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである、請求項３に記載の方法。
- 前記不活性溶媒又は希釈剤がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである、請求項４に記載の方法。
- 水性有機溶媒系中で行われる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
- 前記有機溶媒が、シクロヘキサノン、メチルイソブチルケトン、酢酸イソプロピル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである、請求項６に記載の方法。
- ２−シアノフェノールの塩として、カリウム２−シアノフェノキシドが使用される、請求項６又は７に記載の方法。
- 酸受容体の存在下で行われる請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
- 前記酸受容体が炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムである、請求項９に記載の方法。
- ０〜１２０℃の温度で行われる、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
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