BRPI0719223A2

BRPI0719223A2 - Processo para preparar um composto

Info

Publication number: BRPI0719223A2
Application number: BRPI0719223-1A
Authority: BR
Inventors: Gillian Beveridge; Ewan Campbell Boyd; Jack Hugh Vass; Alan John Whitton
Original assignee: Syngenta Ltd
Priority date: 2006-10-09
Filing date: 2007-10-02
Publication date: 2014-05-27
Also published as: CA2665458C; UA93424C2; WO2008043978A1; EP2076498A1; MY147633A; US8552185B2; ES2534897T3; US20100036124A1; EP2076498B1; PL2076498T3; PT2076498E; MX2009003698A; JP2010505805A; RU2009117654A; BRPI0719223B1; ZA200902393B; EP2712864A1; JP5275997B2; GB0619941D0; CA2665458A1

Description

“PROCESSO PARA PREPARAR UM COMPOSTO” A presente invenção diz respeito a um processo para preparar o fungicida de estrobilurina (E)-2-{2-[6-(2-cianofenóxi)-pirimidin-4- ilóxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila (azoxistrobina).

Os métodos para preparar azoxistrobina são descritos na WO 92/08703. Em um método, azoxistrobina é preparada pela reação de 2- cianofenol com (E)-2-[2-(6-cloropirimidin-4-ilóxi)fenil]-3-metóxi-acrilato de metila. Um método de alto rendimento para produzir derivados assimétricos de 4,6-bis(arilóxi)pirimidina é divulgado na WO 01/72719 em que uma 6- cloro-4-ariloxipirimidina é reagida com um fenol, opcionalmente na presença de um solvente e/ou um base, com a adição de 2 a 40 % em mol de 1,4- diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO). Além disso, foi anteriormente descoberto pelos presentes inventores que concentrações ainda mais baixas de DABCO (por exemplo, entre 0,1 e 2 % em mol) também são capazes de catalisar esta reação.

A presente invenção está fundamentada na descoberta de que, quando da preparação de azoxistrobina ou um precursor de acetal de azoxistrobina usando DABCO como um catalisador, a ordem de adição dos componentes de ração tem um efeito sob rendimento e taxa de reação.

Consequentemente, a presente invenção fornece um processo para preparar um composto da fórmula (I):

em que W é o grupo (E)-2-(3-metóxi)acrilato de metila C(CO2CH3) =CHOCH3 ou o grupo 2-(3,3-dimetóxi)propanoato de metila C(CO2CH3) CH(OCH3)2, ou uma mistura de dois grupos, que compreende (a) reagir um composto da fórmula (II): em que W tem o significado dado acima, com 2-cianofenol, ou um sal do mesmo na presença de 0,1 a 40 % em mol de DABCO, ou (b) reagir o composto da fórmula (III):

com um composto da fórmula (IV):

‘ w

ou um sal do mesmo, onde W tem o significado dado acima, na presença 0,1 a 40 % em mol de DABCO e em que DABCO não é misturado com o composto da fórmula (II) ou o composto da fórmula (III) a menos que (i) 2-cianofenol ou o composto da fórmula (IV) ou um sal de 2- cianofenol ou o composto da fórmula (IV) estejam presentes; ou (ii) DABCO está presente como um sal de ácido ou (iii) as condições são tais que DABCO e o composto da fórmula (II) ou o composto da fórmula (III) não são capazes de reagir entre si; com a condição de que quando entre 0,1 e 2 % em mol de DABCO são usados, o DABCO não é adicionado por último.

Convenientemente, o processo da invenção é realizado pela mistura de um dos componentes da reação, preferivelmente na presença de um solvente ou diluente com o outro componente, se apropriado na presença de um solvente ou diluente. Um aceitador ácido é adicionado em um ponto conveniente, como debatido abaixo, e a mistura é agitada, normalmente em uma temperatura elevada. Depois que a reação é julgada estar completa, a mistura de reação é trabalhada e o produto é isolado usando técnicas bem conhecidas por um químico habilitado. De acordo com os métodos da técnica anterior, o catalisador de DABCO pode ser adicionado em qualquer tempo à mistura de reação incluindo (i) como o primeiro reagente, (ii) ao primeiro componente sozinho ou (iii) depois o segundo componente foi adicionado. Entretanto, foi descoberto agora que, de modo a promover rendimentos de produto mais altos e uma taxa de reação mais rápida, DABCO não deve ser deixado reagir com o composto da fórmula (II) ou o composto da fórmula (III) na ausência de 2-cianofenol ou o composto da fórmula (IV), ou um sal de 2-cianofenol ou o composto da fórmula (IV). Embora não se deseje estar ligado em teoria, acredita-se que, na ausência de 2-cianofenol ou do composto da fórmula (IV), DABCO e os compostos da fórmula (II) ou (III) reagem e depois o produto de reação pode ser ainda convertido para dar espécie não ativa, reduzindo assim o rendimento e o catalisador disponível. Também acredita-se que a reação entre a molécula de DABCO neutra e o compostos da fórmula (II) ou (III) seja inibida na presença de espécies ácidas. Portanto, se um saí de ácido de DABCO é adicionado ao frasco de reação ou gerado in situ (pela adição de DABCO neutro a uma mistura contendo um ácido) e, contanto que o aceitador ácido não esteja presente ou não suficientemente solúvel na mistura de reação para desprotonar rapidamente o sal ácido de DABCO, a reação entre DABCO e o compostos da fórmula (II) ou (III) seja inibida. Também acredita-se que, na presença de 2-cianofenol ou do composto da fórmula (IV), o fenol pode atuar como uma fonte de ácido protonando o sal de DABCO diretamente ou, depois da reação entre o fenol e o compostos da fórmula (II) ou (III), pode atuar como uma base e ser protonado pelo mol de ácido clorídrico produzido, finalmente, na presença de um sal de 2-cianofenol ou um sal do composto da fórmula (IV), o produto da reação de DABCO e o compostos da fórmula (II) ou (III) reagem com o sal de 2-cianofenol ou o composto da fórmula (IV) para dar o produto esperado da fórmula (I) e, concomitantemente, regenera o catalisador.

Assim, em particular, o processo da presente invenção pode ser realizado, por exemplo, por qualquer um dos seguintes métodos:

i) adicionar 2-cianofenol ou o composto da fórmula (IV) ao composto da fórmula (II) ou o composto da fórmula (II), e depois adicionar o

DABCO;

ii) adicionar 2-cianofenol ou o composto da fórmula (IV) ao

í

DABCO e depois adicionar o composto da fórmula (II) ou o composto da fórmula (III);

iii) adicionar DABCO ao 2-cianofenol ou o composto da

fórmula (IV) e depois adicionar o composto da fórmula (II) ou o composto da fórmula (III);

iv) adicionar o composto da fórmula (II) ou o composto da fórmula (III) ao 2-cianofenol ou o composto da fórmula (IV) e depois

adicionar DABCO;

v) fornecer uma mistura do composto da fórmula (II) ou do composto da fórmula (III) com 2-cianofenol ou o composto da fórmula (IV) e depois adicionar DABCO;

vi) fornecer uma mistura de DABCO com 2-cianofenol ou o composto da fórmula (IV) e depois adicionar o composto da fórmula (II) ou o

composto da fórmula (III);

vii) adicionar uma mistura de 2-cianofenol ou do composto da fórmula (IV) e o composto da fórmula (II) ou o composto da fórmula (III) ao DABCO; ou

viii) adicionar uma mistura de 2-cianofenol ou o composto da

fórmula (IV) e DABCO ao composto da fórmula (II) ou o composto da fórmula (III);

ix) adicionar DABCO a uma solução ácida do composto da fórmula (II) ou o composto da fórmula (III) em que ácido suficiente está presente para converter todo do DABCO a um sal, e depois adicionar 2- cianofenol ou o composto da fórmula (IV) contanto que o aceitador ácido não seja adicionado antes do 2-cianofenol ou a reação entre o sal de DABCO e o aceitador ácido seja lenta; ou

x) misturar um sal de ácido de DABCO, com um sólido ou um sal pré formado pela reação de ácido e DABCO, ao composto da fórmula (II) ou o composto da fórmula (III) e depois adicionar 2- cianofenol ou o composto da fórmula (IV) contanto que o base não seja adicionado antes de 2-cianofenol ou a reação entre o sal de DABCO e o aceitador ácido seja lenta.

Os sais de ácido adequados de DABCO incluem, mas não são limitados a DABCOH+Cr, DABCOH+ (HSO4)', (DABC0H+)2S042' e DABCOHf(SO3Me)'.

Naturalmente, se DABCO não é capaz de reagir com o composto da fórmula (II) ou o composto ou fórmula (III), por exemplo, se ambos os compostos estão em um estado sólido ou se um componente é insolúvel (ou talvez apenas parcialmente solúvel) no solvente/diluente usados na reação, então eles podem ser misturados com impunidade. Entretanto, em um tal caso, antes que as condições sejam feitas adequadas para que a reação ocorra, 2-cianofenol ou o composto da fórmula (IV), ou um sal de 2-cianofenol ou o composto da fórmula (IV) devem ser adicionados.

Outras opções de mistura são assim permitidas se os componentes da reação são primeiro misturados em condições sob as quais eles não são capazes de reagir. Por exemplo, uma mistura do composto da fórmula (1) ou do composto da fórmula (III) com DABCO pode ser fornecida e a reação não começa até que o 2-cianofenol ou o composto da fórmula (N) sejam adicionados.

Em uma forma de realização particular, o processo da invenção compreende reagir um composto da fórmula (II):

em que W tem o significado dado acima, com 2-cianofenol, ou um sal do mesmo (adequadamente 2-cianofenóxido de potássio) na presença entre 0,1 a. 40 % em mol de DABCO.

5 Quando o processo da invenção é realizado usando um

composto da fórmula (II) onde W é o grupo 2-(3,3-dimetóxi)propanoato de metila ou usando um composto da fórmula (IV) onde W é o grupo 2-(3,3- dimetóxi)propanoato de metila, o produto obtido pode incluir uma porção do composto da fórmula (I) onde W é o grupo (E)-2-(3- metóxi)acrilato de 10 metila. Isto pode acontecer porque é possível que metanol seja eliminado do grupo 2-(3,3-dimetóxi)propanoato de metila sob as condições do processo. Pela mesma razão, se o processo é realizado usando um composto da fórmula (II) ou um composto da fórmula (IV) onde W é uma mistura do grupo 2-(3,3- dimetóxi)-propanoato de metila e o grupo (E)-2-(3-metóxi)acrilato de metila 15 (e a invenção inclui um tal processo), o produto obtido será um composto da fórmula (I) onde W é uma mistura do grupo 2-(3,3-dimetóxi)propanoato de metila e o grupo (E)-2-(3-metóxi)acrilato de metila; entretanto, o produto pode ter uma proporção do composto mais alta da fórmula (I) onde W é o grupo (E)-2-(3-metóxi)acrilato de metila do que esperado da proporção do 20 grupo (E)-2-(3- metóxi)acrilato no material de partida misto devido a esta eliminação potencial do metanol. Isto não tem nenhuma conseqüência real porque normalmente será requerido converter o produto da fórmula (I) onde W é o grupo 2-(3,3-dimetóxi)propanoato de metila ao composto da fórmula

(I) onde W é o grupo (E)-2-(3-metóxi)acrilato de metila pela eliminação do metanol.

Convenientemente o processo da invenção é realizado em um solvente ou diluente inerte adequados. Estes incluem, por exemplo, hidrocarbonetos alifáticos, alicíclicos e aromáticos, tais como éter de petróleo, hexano, heptano, cicloexano, metilcicloexano, benzeno, tolueno, xileno e decalina; hidrocarbonetos halogenados, tais como clorobenzeno, 5 diclorobenzeno, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, dicloroetano e tricloroetano; solventes heteroaromáticos tais como piridina ou uma piridina substituída, por exemplo, 2,6-dimetilpiridina; éteres, tais como éter dietílico, éter diisopropílico, éter metil-terc-butílico, éter metil-terc- amílico, dioxano, tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,2-dietoxietano e 10 anisol; cetonas, tais como acetona, butanona, metil isobutil cetona e cicloexanona; nitrilas, tais como acetonitrila, propionitrila, n- e i-butironitrila e benzonitrila; amidas, tais como Ν,Ν-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida, N-metilformamida, N-metilpirrolidona e triamida hexametilfosfórica; aminas terciárias, em particular, aminas da fórmula 15 R1R2R3N onde R1, R2 e R3 são cada um independentemente alquila Cm0 (especialmente C]_8), cicloalquila C3.6, arila (especialmente fenila) ou aril

12 3 ·

alquila (C1.4) (especialmente benzila); ou dois ou três de R , R e R unidos juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar um, dois ou três anéis acíclicos de 5, 6 ou 7 membros opcionalmente fundidos e 20 opcionalmente contendo um segundo átomo de nitrogênio no anel, exemplos de aminas terciárias adequadas sendo Ν,Ν-diisopropiletilamina (base de Hünig), Ν,Ν-dimetilanilina, trietilamina, t-butildimetilamina, N,N- diisopropilmetil-amina, Ν,Ν-diisopropilisobutilamina, N,N-diisopropil-2- etilbutilamina, tri-n-butilamina, Ν,Ν-dicicloexilmetilamina, N,N- 25 dicicloexiletilamina, N-tenc-butilcicloexilamina, N,N-dimetilcicloexilamina, l,5-diazabiciclo-[4,3,0]-non-5-eno, l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno ou 2- dimetil-aminopiridina; ésteres, tais como acetato de metila, acetato de etila e acetato de isopropila; sulfóxidos, tais como sulfóxido de dimetila; sulfonas, tais como dimetilsulfona ou sulfolano; e misturas de tais solventes e diluentes e misturas de um ou mais destes com água. Além disso, se os compostos de partida paira a reação ou o produto da reação estão na forma de líquidos ou serão líquidos na temperatura de reação, eles podem atuar como diluente/solvente para o processo da invenção, em uma tal situação, diluente ou solvente adicionais podem não ser requeridos.

Diluentes particularmente adequados são cetonas [tais como metil isobutil cetona e cicloexanona], ésteres [tais como acetato de isopropila], aminas terciárias [tais como [Ν,Ν-diisopropiletilamina (base de Hünig)], hidrocarbonetos aromáticos [tais como tolueno ou xileno (isômeros mistos ou isômero único)] e amidas [tais como Ν,Ν-dimetilformamida]. Em um aspecto particular da presente invenção, metil isobutil cetona é usada como diluente. Em um outro aspecto da presente invenção, cicloexanona é usado como diluente. Em um outro aspecto da presente invenção, acetato de isopropila é usado como diluente. Em um outro aspecto da presente invenção, Ν,Ν-dimetilformamida é usada como diluente. Em um outro aspecto da presente invenção, tolueno é usado como diluente. Em um outro aspecto da presente invenção, Ν,Ν-diisopropiletilamina (base de Hünig) é usada como diluente. mais adequadamente, o diluente usado na presente invenção é Ν,Ν- dimetilformamida.

Em uma outra forma de realização da presente invenção, o processo é realizado em um sistema de solvente orgânico aquoso. Adequadamente, nesta forma de realização, quando o composto da fórmula (II) é reagido com 2-cianofenol, o 2-cianofenol está presente como um sal. Este sal pode ter sido adicionado como tal ou ser gerado in situ a partir do fenol neutro e o aceitador ácido (ver abaixo). Adequadamente, o sal é um sal de lítio, césio, sódio, potássio, l,5-diaza-biciclo[4,3,0]-non-5-eno ou 1,8- diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno de 2-cianofenol. Mais adequadamente, o sal é o sal de l,8-diazabiciclo-[5,4,0]undec-7-eno, sódio ou potássio de 2- cianofenol. Ainda mais adequadamente, o sal é o sal de sódio ou potássio de 2-cianofenol. Mais adequadamente, o sal é 2-cianofenóxido de potássio. Co- solventes adequados para o uso em um tal processo adequado são os solventes que são solventes pelo menos parcialmente imiscíveis em água tais como cicloexanona, metil isobutil cetona e acetato de isopropila. Vantajosamente, a água é removida completamente da reação quando estes solventes parcialmente imiscíveis em água são usados. Além disso, também foi descoberto que solventes miscíveis em água também podem ser usados em um tal processo adequado. Os solventes miscíveis em água adequados são Ν,Ν-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona e sulfóxido de dimetila. Em uma forma de realização, a água é removida completamente da reação quando os solventes miscíveis em água são usados. Mais adequadamente, quando tais sistemas aquosos são usados, o sal de 2- cianofenol é 2-cianofenóxido de potássio e o diluente é cicloexanona, metil isobutil cetona, acetato de isopropila ou Ν,Ν-dimetilformamida. E mencionado que quando o 2-cianofenol é adicionado ao processo como uma solução aquosa de 2-cianofenóxido de potássio é possível reduzir a quantidade do aceitador ácido (ver abaixo) usado.

Além disso, o processo da invenção é preferivelmente realizado na presença de pelo menos 0,8 mol de um aceitador ácido por mol de 2-cianofenol ou um composto da fórmula (IV). Os aceitadores ácidos são todos bases inorgânicas e orgânicas costumeiras. Estes incluem, por exemplo, hidróxidos, acetatos, carbonatos, bicarbonatos, fosfatos, hidrogeno fosfatos e hidretos de metal alcalino terroso e metal alcalino [tal como hidreto de sódio, hidróxido de potássio, acetato de sódio, acetato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, fosfato de potássio, hidrogeno fosfato de potássio, fosfato de sódio, hidrogeno fosfato de potássio, hidreto de cálcio, hidreto de sódio e hidreto de potássio], guanidinas, fosfazinas (ver, por exemplo, Liebigs Ann. 1996, 1055-1081), profosfatranos (ver, por exemplo, JACS 1990, 9421-9422), dialquilas metálicas [tais como di-iso-propilamida de lítio] e aminas terciárias [tais como aquelas descritas acima como solventes ou diluentes possíveis]. Particulannente os aceitadores ácidos são os carbonatos de metal alcalino terroso e metal alcalino, especialmente carbonato de potássio e carbonato de 5 sódio e l,5-diazabieiclo[4,3,0]non-5-eno e l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7- eno. Mais adequadamente, o aceitador ácido é carbonato de potássio. Mais adequadamente, a presente invenção é realizada na presença de metil isobutil cetona, cicloexanona, acetato de isopropila, Ν,Ν-diisopropiletilamina (base de Hünig) ou Ν,Ν-dimetilformamida com carbonato de potássio como o 10 aceitador ácido.

O momento no qual o aceitador ácido é adicionado pode ser importante em algumas formas de realização da invenção. Se o aceitador ácido a ser usado não é adicionado como uma solução aquosa e não gerará quantidades grandes (um mol de água por mol de fenol desprotonado) de 15 água, tal como l,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno, 1,8- diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno, fosfato ou hidrogeno fosfato metal alcalino, maior do que um mol carbonato de metal alcalino ou alcalino terroso, depois o aceitador ácido pode ser adicionado em qualquer tempo no processo. Também, se o 2-cianofenol for o primeiro componente de reação adicionado, 20 qualquer aceitador ácido pode ser adicionado em qualquer tempo e consideração de se remover qualquer água gerada pelo 2-cianofenol mais aceitador ácido, a reação pode ser feita. Onde um composto da fórmula (II) é primeiro carregado, soluções aquosas dos aceitadores ácidos não devem ser adicionadas antes o 2-cianofenol é adicionado à mistura. Para um composto 25 da fórmula (IV) adicionado primeiro, preferivelmente na presença de um diluente, é vantajoso adicionar o composto da fórmula (III) antes de adicionar o aceitador ácido. Para um composto da fórmula (III) adicionado primeiro, preferivelmente na presença de um diluente, o aceitador ácido pode ser adicionado em qualquer tempo adequado. Embora não se deseje estar ligado em teoria, bases fortes na presença de quantidades significantes of água podem hidrolisar o compostos da fórmula (II) resultando na formação de subproduto e rendimentos inferiores - a presença de 2- cianofenol ou ambos os compostos da reação neutralizarão as bases fortes e permitindo que a 5 reação desejada ocorra. Obviamente, na seleção da quantidade do aceitador ácido a ser adicionada, consideração dos efeitos de excessos potenciais de aceitadores ácidos deve ser feita e normalmente, quando do uso de soluções aquosas dos aceitadores ácidos, ou aceitador ácido que gera um mol de água por mol do fenol desprotonado tal como hidróxidos ou hidrogeno carbonato 10 de metal alcalino ou alcalino terroso, quantidades próximas da estequiométrica de base devem ser usados.

O processo da invenção é realizado na presença entre 0,1 a 40 % em mol de l,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO). Adequadamente, é realizado na presença entre 0,2 a 40 % em mol de DABCO. Mais adequadamente, é realizado na presença entre 0,5 e 10 % em mol. Mais adequadamente, é realizado na presença entre 0,5 e 5 % em mol de DABCO.

Em uma forma de realização particular da invenção o processo é realizado na presença de cerca de 1 % em mol de DABCO com metil isobutil cetona, cicloexanona, acetato de isopropila, Ν,Ν-diisopropiletilamina 20 (base de Hünig), tolueno, ou Ν,Ν-dimetilformamida como diluente. Mais adequadamente, o diluente é Ν,Ν-dimetilformamida ou acetato de isopropila. Mais adequadamente, o diluente é Ν,Ν-dimetil-formamida. Adequadamente, o aceitador ácido será carbonato de potássio.

Quando da realização do processo da invenção, a temperatura 25 de reação pode ser variada dentro de uma faixa relativamente ampla. A temperatura escolhida dependerá, da natureza do solvente ou diluente, por exemplo no seu ponto de ebulição e/ou de sua eficácia para promover a reação desejada, e na razão na qual a reação deva ser realizada. Em qualquer solvente ou diluente dados, a reação tenderá a progredir mais lentamente em temperaturas mais baixas. No geral, a reação pode ser realizada em uma temperatura de 0 a 120°C, adequadamente em uma temperatura de 40 a 100°C, e tipicamente em uma temperatura de 45 a 95°C, por exemplo, de 60 a 95°C.

O processo da invenção pode ser realizado em qualquer pressão razoável dependendo do solvente, base e temperatura de reação. Para diluentes ou reagentes de ebulição baixa, temperaturas mais altas podem ser acessadas em pressões mais altas do que a atmosférica, e as reações podem ser realizadas em pressões atmosféricas ou sob vácuo se desejado. Adequadamente, a reação pode ser realizada em uma pressão de 0,01 a 10 bara, mais adequadamente em uma pressão de 0,5 a 5 bara e mais adequada em uma pressão de 0,8 ao 2 bara, por exemplo na pressão ambiente.

Para realizar o processo da invenção, adequadamente de 0,4 a

4 mol, mais adequadamente de 0,95 a 1,5 mol e mais adequadamente de 1 a 1,2 mol, de 2-cianofenol é utilizado por mol de um composto da fórmula (II); e quantidades similares (0,4 a 4 mol, mais adequadamente de 0,95 a 1,5 mol e mais adequadamente de 1 a 1,2 mol) de um composto da fórmula (IV) são utilizados por mol do composto da fórmula (III).

2-Cianofenol é um material comercialmente disponível.

O composto da fórmula (II), onde W é o grupo (E)-2-(3- metóxi)acrilato de metila C(CoiCH3)=CHOCH3, e o composto da fórmula (II) onde W é o grupo 2-(3,3-dimetóxi)propanoato de metila C(CO2CH3)CH(OCH3)2, pode ser preparado como descrito na WO 92/08703 da reação de 3-(a-metóxi)metilenobenzofuran-2(3H)-ona (derivado de benzofuran-2(3H)-ona) com 4,6-dicloropirimidina. O composto da fórmula

(II), onde W é o grupo (E)-2-(3-metóxi)acrilato de metila, também pode ser preparado pela eliminação de metanol do (isto é, pela desmetanólise) o composto da fórmula (II) onde W é o grupo 2-(3,3-dimetóxi)propanoato de metila, como descrito na WO 92/08703 ou WO 98/07707. O composto da fórmula (II), onde W é o grupo 2-(3,3-dimetóxi)propanoato de metila, pode ser preparado como descrito em GB-A-2291874 pela reação de um composto da fórmula (IV), onde W é o grupo 2-(3,3-dimetóxi)propanoato de metila, com 4,6-dicloro-pirimidina. O mesmo pode ser purificado antes do uso pelas 5 técnicas conhecida ou pode ser usado em um estado não purificado de uma reação prévia, por exemplo, em uma reação de ‘um pote’.

O composto da fórmula (IV), onde W é o grupo 2-(3,3- dimetóxi)propanoato de metila, pode ser preparado como descrito na GB-A- 2291874 de 3-(a-metóxi)metilenebenzofuran-2(3H)-ona. O composto da 10 fórmula (IV), onde W é o grupo (E)-2-(3-metóxi)acrilato de metila, pode ser preparado pelo procedimento descrito na EP 0 242 081 ou pela desmetanólise do composto da fórmula (IV) onde W é o grupo 2-(3,3-dimetóxi)propanoato de metila. Neste caso, o grupo fenólico precisa ser protegido, por exemplo, pela benzilação antes de desmetanólise e depois subseqüentemente 15 desprotegido.

Os seguintes Exemplos ilustram a invenção. Os exemplos não são intencionados como necessariamente representativos do teste global realizado e não são intencionados a limitar a invenção de nenhum modo. EXEMPLOS Nestes exemplos:

DABCO = diazabiciclo[2,2,2]octano MIBK = metilisobutilcetona DMF = Ν,Ν-dimetilformamida DBU = l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno 25 a) Conversão de (E)-2-(2-r6-cloroDÍrimidin-4-ilóxlfenill-3-metóxi-acrilato de metila para ÍEV2-(2-r6-(2-cianofenóxi)pirimidin-4-iloxilfenil -3-metoxiacrilato de metila com DABCO (2,6 % em mol) adicionado antes do 2-cianofenol.

A uma solução agitada de (E)-2-{2-[6-cloropirimidin-4- ilóxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila em DMF (207,3 g a 46,4 %, 0,3 mol) a 5O0C, foi adicionado carbonato de potássio (63,5 g a 98 %, 0,45 mol) e DABCO (0,89 g a 98 %, 0,0078mols, 2,6 % em mol). A mistura foi deixada agitar por 5 minutos e depois um solução de 2-cianofenol em DMF (78,5 g a 50 %, 0,33 mol) foi adicionada. A mistura foi aquecida a 650C e mantida nesta temperatura por 1 hora. A DMF foi removida pela destilação a vácuo e depois os resíduos foram dissolvidos em tolueno (165,8 g), aquecidos a 80°C e lavados com água (318,6 g). A solução de tolueno (301,7 g) contendo (E)-2-{2-[6-(2-cianofenóxi)pirimidin-4- ilóxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila (37,0 % p/p), 92 % na teoria.

b) Conversão de (E)-2-(2-r6-cloropirimidin-4-ilóxi1fenil}-3-metoxiacrilato de metila para (E)-2-{2-r6-(2-cianofenóxi)pirimidin-4-ilóxilfenil I-3-metoxiacrilato de metila com DABCO (2,6 % em mol) adicionado depois do 2-cianofenol.

A uma solução agitada de (E)-2-{2-[6-cloropirimidin-4- ilóxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila em DMF (207,3 g a 46,4 %, 0,3 mol) a 48°C, foi adicionado carbonato de potássio (54,1 g a 98 %, 0,38 mol) e uma solução de 2-cianofenol em DMF (78,5 g a 50 %, 0,33 mol). DABCO (0,89 g a 98 %, 0,0078 mol, 2,6 % em mol) foi adicionado e a mistura aquecida a 65°C e mantida nesta temperatura por 1 hora. A DMF foi removida pela destilação a vácuo e depois os resíduos foram dissolvidos em tolueno (165,8 g), aquecidos a 80°C e lavados com água (318,6 g). A concentração de (E)-2- {2-[6-(2-cianofenóxi)pirimidin-4-ilóxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila na solução de tolueno foi de 39,1 % p/p, (98,6 % na teoria).

c) Conversão de (E)-2-(2-r6-cloropirimidin-4-ilóxilfenil j-3-metóxi-acrilato de metila para (E)-2-(2-r6-(2-cianofenóxi)pirimidin-4-ilóxi- fenil)-3- metoxiacrilato de metila com DABCO (2,6 % em mol) adicionado depois do 2-cianofenol.

A uma solução agitada de (E)-2-{2-[6-cloropirimidin-4- ilóxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila em DMF (207,3 g a 46,4 %, 0,3 mol) a 48°C, foi adicionado carbonato de potássio (54,1 g a 98 %, 0,38 mol) e uma solução de 2-cianofenol em DMF (78,5 g a 50 %, 0,33 mol). DABCO (0,89 g a 98 % p/p, 0,0078 mol, 2,6 % em mol) foi adicionado e a mistura aquecida a 65°C e mantida nesta temperatura por 1 hora. A DMF foi removida pela destilação a vácuo, a uma temperatura final de 100°C e depois os resíduos

r

foram dissolvidos, enquanto ainda quente, em tolueno (165,8 g). Agua quente (319 g) foi adicionada e a mistura agitada a 80°C por 30 minutos antes de sedimentar e separar a fase aquosa. A concentração de (E)-2-{2-[6-(2- cianofenóxi)pirimidin-4-ilóxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila na solução de tolueno (306,7 g) foi de 39,3 % p/p (99,7 % na teoria).

d)Conversão de (E)-2-{2-r6-cloropirimidin-4-ilóxi1fenil)-3-metoxiacrilato de

metila__para_0EV2- ( 2- Í6~( 2-cianofenóxi)pirimidin-4-ilóxi1 fenil 1-3-

metoxiacrilato de metila com DABCO (2,6 % em mol) adicionado depois do 2-cianofenol.

A uma solução agitada de (E)-2-{2-[6-cloropirimidin-4- ilóxi]fenil}-3- metoxiacrilato de metila em DMF (207,3 g a 46,4 %, 0,3 mol) a 48°C, foi adicionado carbonato de potássio (54,1 g a 98 %, 0,38 mol) e uma solução de 2-cianofenol em DMF (78,5 g a 50 % p/p, 0,33 mol). DABCO (0,89 g a 98 % p/p, 0,0078 mol, 2,6 % em mol) foi adicionado e a mistura aquecida a 65°C e mantida nesta temperatura por 1 hora. A DMF foi removida pela destilação a vácuo, a uma temperatura final de IOO0C e depois os resíduos foram dissolvidos, enquanto ainda quentes, em tolueno (165,8 g). Água quente (319 g) foi adicionada e a mistura agitada a 80°C por 30 minutos antes de sedimentar e separar a fase aquosa. A concentração de (E)-2-{2-[6- (2-cianofenóxi)pirimidin-4-ilóxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila na solução de tolueno (303,9 g) foi de 39,1 % p/p (98,3 % na teoria).

e) Ligação de (E)-2-(2-r6-cloropirimidin-4-ilóxi1 fenil)-3-metoxiacrilato de metila com 2-cianofenol em MTBK com 2 % em mol de DABCO adicionado depois do 2-cianofenol..

Uma pasta fluida contendo (E)-2-{2-[6-cloropirimidin-4- ilóxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila (80,9 g a 99 %, 0,25 mol), carbonato de potássio (52,8 g a 98 %, 0,375 mol) e 2-cianofenol (33,6 g a 97, 5%, 0,275 mol) em MIBK (160 mol) foram aquecidos a aproximadamente 60°C. Uma solução de DABCO (0,56 g, 0,005 mol) em MIBK (10 mol) foi adicionada. A mistura foi aquecida a 80°C e mantida nesta temperatura por 200 minutos. Água (300 mol) foi carregada à reação, mantendo a temperatura na faixa de 70 a 80°C. A mistura foi agitada por 40 minutos depois sedimentada e a fase aquosa infèrior separada. A solução de MIBK (238,6 g) contendo (E)-2-{2-[6- (2-cianofenóxi)pirimidin-4-ilóxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila (41,3 % p/p) 97,8 % na teoria.

f) Ligação de (Έ)-2-( 2-r6-cloropirimidin-4-ilóxi1 fenil I-3-metoxiacrilato de metila com 2-cianofenol em MIBK com 2 % em mol de DABCO adicionado antes do 2-cianofenol.

A uma pasta fluida contendo (E)-2-{2-[6-cloropirimidin-4- ilóxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila (80,9 g a 99 %, 0,25 mol) e carbonato de potássio (52,8 g a 98 %, 0,375 mol) em MIBK (160 mol) foi adicionada uma solução de DABCO (0,56 g, 0,005 mol) em MIBK (10 mol). A mistura foi aquecida até aproximadamente 60°C e depois 2-cianofenol (33,6 g a 97,5 %, 0,275 mol) foi carregada. A mistura foi aquecida a 80°C e mantida nesta temperatura por 280 minutos. Água (300 mol) foi carregada à reação, mantendo a temperatura na faixa de 70 a 80°C. A mistura foi agitada por 40 minutos depois sedimentada e a fase aquosa inferior separada. A solução de MTBK (237,0 g) contendo (E)-2-{2-[6-(2-cianofenóxi)pirimidin-4- ilóxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila (40,2 % p/p) 94,5 % na teoria.

g) Ligação de (Έ V2- (2-Γ6-cloropirimidin-4-ilóxi1 fenil I -3 -metoxiacrilato de metila com 2-cianofenol em DMF com 5,0 % em mol de DABCO adicionado depois 2-cianofenol.

Uma solução agitada de (E)-2-{2-[6-cloropirimidin-4- ilóxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila (80,0 g a 98,0 % p/p, 0,245 mol) em DMF (80 g) foi aquecida a 60°C. Carbonato de potássio (52,4 g a 98 % p/p, 0,37 mol), uma solução de 2-cianofenol (33,3 g a 97, 5 % p/p, 0,27 mol) em DMF (33,3g), e DABCO (1,43 g a 97 % p/p, 0,012 mol) foram adicionados, com um intervalo de 5 minutos entre cada adição. A mistura foi aquecida a 80°C (a exoterma elevou a temperatura a 89°C). A reação foi completada em minutos. A DMF foi removida da mistura pela destilação a vácuo a uma temperatura máxima de 100°C. Depois de deixar os resíduos de destilação esfriar lentamente, tolueno (137 g) foi adicionado. A solução foi agitada de 75 a 80°C por 5 minutos e depois água quente (263,6 g) foi adicionada, mantendo a temperatura da mistura acima de 70°C. A mistura de duas fases foi agitada a 80°C por 30 minutos, depois sedimentada e separada. A solução de tolueno (229,7 g) contendo (E)-2-{2-[6-(2-cianofenóxi)pirimidin-4- ilóxi]fenil}-3-metóxi-acrilato de metila (42,0 % p/p), 98,0 % na teoria.

h) Ligação de (E)-2-{2-r6-cloropirimidin-4-ilóxi1fenil}-3-metóxiacrilato de metila com 2-cianofenol em DMF com 5,0 % em mol de DABCO adicionado antes 2-cianofenol.

Uma solução agitada de (E)-2-{2-[6-cloropirimidin-4-ilóxi]- fenil}-3-metoxiacrilato de metila (80,0 g a 98,0 % p/p, 0,245 mol) em DMF (80 g) foi aquecida a 60°C. Carbonato de potássio (52,4 g a 98 % p/p, 0,37 mol), DABCO (1,43 g a 97 % p/p, 0,012 mol), e uma solução de 2-cianofenol (33,3 g a 97, 5 % p/p, 0,27 mol) em DMF (33,3g) foram adicionados, com um intervalo de 5 minutos entre cada adição. A mistura foi aquecida a 80°C. A reação foi completada depois de 360 minutos. A DMF foi removida da mistura pela destilação a vácuo a uma temperatura máxima de IOO0C. Depois de deixar os resíduos de destilação esfriar lentamente, tolueno (137 g) foi adicionado. A solução foi agitada de 75 a 80°C por 5 minutos e depois água quente (263,6 g) foi adicionada, mantendo a temperatura da mistura acima de 70°C. A mistura de duas fases foi agitada a 80°C por 30 minutos, depois sedimentada e separada. A solução de tolueno (228,9 g) contendo (E)-2-{2- [6-(2-cianofenóxi)-pirimidin-4-ilóxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila (37 % ί 18

p/p), 86,1 % na teoria.

i) Ligação de (E)-2-(2-r6-cloropirimÍdin-4-ulóxi1 fenil)-3-metoxiacrilato de metila com 2-cianofenol em DMF com 5,0 % em mol de DABCO adicionado depois 2-cianofenol e carbonato de potássio adicionado por último.

Uma solução agitada de (E)-2-{2-[6-cloropirimidin-4-

ilóxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila (80,0 g a 98,0 % p/p, 0,245 mol) em DMF (80 g) foi aquecida a 60°C. Uma solução de 2-cianofenol (33,3 g a 97,5 % p/p, 0,27 mol) em DMF (33,3g), DABCO (1,43 g a 97 % p/p, 0,012 mol) e carbonato de potássio (52,4 g a 98 % p/p, 0,37 mol) foram adicionados, com um intervalo de 5 minutos entre cada adição. A mistura foi aquecida a 80°C (a exoterma elevou a temperatura a 89°C). A reação foi completada em aproximadamente 10 minutos. A DMF foi removida da mistura pela destilação a vácuo a uma temperatura máxima de 100°C. Depois de deixar os resíduos de destilação esfriar lentamente, tolueno (137 g) foi adicionado. A solução foi agitada de 75 a 80°C por 5 minutos e depois água quente (263,6 g) foi adicionada, mantendo a temperatura da mistura acima de 70°C. A mistura de duas fases foi agitada a 80°C por 30 minutos, depois sedimentada e separada. A solução de tolueno (229,1 g) contendo (E)-2-{2-[6-(2- cianofenóxi)pirimidin-4-ilóxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila (41,7 % p/p), 97,1 % na teoria.

j) Ligação de metila (E)-2-(2-r6-cloropirimidin-4-ilóxi1fenil)-3- metóxiacrilato com 2-cianofenol em DMF com 5,0 % em mol de DABCO adicionado antes 2-cianofenol. (E)-2- (2-F6-cloropirimidin-4-ilóxi1 fenil) -3- metoxiarilato de metila foi adicionado por último.

Uma suspensão agitada de carbonato de potássio (51,6 g a 98

% p/p, 0,37 mol) e DMF (80 g) foi aquecida a 60°C. DABCO (1,41 g a 97 % p/p, 0,012 mol), uma solução de 2-cianofenol (32,8 g a 97, 5 % p/p, 0,27 mol) em DMf' (32,8 g), e (E)-2-{2-[6-cloropirimidin-4- ilóxi] fenil} -3 - metoxiacrilato de metila (80,0 g a 98,0 % p/p, 0,244 mol) foram adicionados, com um intervalo de 5 minutos entre cada adição. A mistura foi aquecida a 80°C (a exoterma elevou a temperatura a 84°C). A reação foi completada em aproximadamente 20 minutos. A DMF foi removida da mistura pela destilação a vácuo a uma temperatura máxima de 100°C. Depois de deixar os 5 resíduos de destilação esfriar lentamente, tolueno (134,8 g) foi adicionado. A solução foi agitada de 75 a 80°C por 5 minutos e depois água quente (259,4 g) foi adicionada, mantendo a temperatura da mistura acima de 70°C. A mistura de duas fases foi agitada a 80°C por 30 minutos, depois sedimentada e separada. A solução de tolueno (225,6 g) contendo (E)-2-{2-[6-(2- 10 cianofenóxi)pirimidin-4-ilóxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila (43,79 % p/p), 100 % na teoria.

10 Ligação de (EV2-12-r6-cloropirimidin-4-ilóxi1 fenil)-3-metoxiacrilato de metila com 2-cianofenol em DKlF com 5.0 % em mol de DABCO adicionado antes 2-cianofenol. Carbonato de potássio foi adicionado por último.

Uma solução agitada de (E)-2-{2-[6-cloropirimidin-4-

ilóxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila (80,0 g a 98,0 % p/p, 0,244 mol) em DMF (80 g) foi aquecida a 60°C. DABCO (1,41 g a 97 % p/p, 0,012 mol), uma solução de 2-cianofenol (32,8 g a 97, 5 % p/p, 0,27 mol) em DMF (32,8

g) e carbonato de potássio (51,6 g a 98 % p/p, 0,37 mol) foram adicionados, 20 com um intervalo de 5 minutos entre cada adição. A mistura foi aquecida a 80°C. A reação foi completada em 4 horas. A DMF foi removida da mistura pela destilação a vácuo a uma temperatura máxima de 100°C. Depois de deixar os resíduos de destilação esfriar lentamente, tolueno (134,8 g) foi adicionado. A solução foi agitada de 75 a 80°C por 5 minutos e depois água 25 quente (259,4 g) foi adicionada, mantendo a temperatura da mistura acima de 70°C. A mistura de duas fases foi agitada a 80°C por 30 minutos, depois sedimentada e separada. A solução de tolueno (226,6 g) contendo (E)-2-{2- [6-(2-ciano-fenóxi)pirimidin-4-ilóxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila (37,9 5 % p/p), 87,4 % na teoria. 1) Ligação de (Έ)-2- (2-Γ6-cloropirimidin-4-ilóxi]fenil) -3-metoxiacri 1 ato de

metila com 2-cianofenol em acetato de isopropila com 40,0 % em mol de DABCO adicionado depois 2-cianofenol.

Ao acetato de isopropila (20,6 g) a 40°C foi adicionado (E)-2-{2- {6-cloropiirimidin-4-ilóxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila (32,8 g a 98 % p/p, 0,1 mol). Depois de agitar por 10 minutos carbonato de potássio (14,1 g a 98 % p/p, 0,1 mol) foi adicionado. Mais acetato de isopropila (0,8 g) foi adicionado (para mobilizar a pasta fluida). Depois de agitar por mais 10 minutos a 40°C, 2- cianofenol (12,2 g a 97,5 % p/p, 0,1 mol) foi adicionado. 10 minutos mais tarde DABCO (4,61 g a 97 % p/p, 0,04 mol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 40°C (a exoterma levou a temperatura a 45°C). A reação foi completada depois de 30 minutos. A mistura de reação foi aquecida a 60°C e diluída com acetato de isopropila (13,7 g) e tolueno (24,5 g). A temperatura foi elevada a 65°C e depois água quente (106,2 g) foi adicionada. A mistura de duas fases foi agitada a 750C por 30 minutos e depois sedimentada e separada. A fase orgânica (107,6 g) contendo (E)-2- {2- [6-(2-cianofenóxi)pirimidin-4-ilóxi] fenil} -3 -metoxiacrilato de metila (36, 5 % p/p), 97, 5 % na teoria.

m) Ligação de (Έ)-2-{2-r6-cloropirimidin-4-ilóxilfenil)-3-metoxiacrilato de metila com 2-cianofenol em acetato de isopropila com 40,0 % em mol de DABCO adicionado antes 2-cianofenol.

Ao acetato de isopropila (20,6 g) a 40°C, foi adicionado (E)-2- {2-[6-cloropirimidin-4-ilóxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila (32,8 g a 98 % p/p, 0,1 mol). Depois de agitar por 10 minutos carbonato de potássio (14,1 g a 98 % p/p, 0,1 mol) foi adicionado junto com uma outra carga de acetato de 25 isopropila (0,8 g). Depois de agitar por mais 10 minutos a 40°C, DABCO (4,61 g a 97 % p/p, 0,04 mol) foi adicionado e então, depois de 10 minutos, 2- cianofenol (12,2 g a 97, 5 % p/p, 0,1 mol) foi carregado. A mistura foi agitada a 40°C (a exoterma levou a temperatura a 45°C). A reação foi completada depois de aproximadamente 20 a 30 minutos. Acetato de isopropila (13,7 g) e tolueno (24,5 g) foram adicionados e a mistura aquecida a 60 a 65°C antes de carrega água quente (106,2 g). A mistura de duas fases foi agitada a 75°C por 30 minutos e depois sedimentada e separada. A fase orgânica (94,7 g) contendo (E)-2- { 2- [6-(2-cianofenóxi)pirimidin-4-ilóxi] fenil} -3 -metoxiacrilato 5 de metila (40,2 % p/p), 94, 5 % na teoria.

n) Ligação de (EV2-(2-r6-cloropirimidin-4-ilóxilfenol)-3-metóxi-acrilato de metila com 2-cianofenol em acetato de isopropila com 40,0 % em mol de DABCO e solvente extra adicionado antes 2-cianofenol.

Ao acetato de isopropila (20,6 g) a 40°C, foi adicionado (E)-2- 10 {2-[6-cloropirimidin-4-ilóxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila (32,8 g a 98 % p/p, 0,1 mol). Depois de agitar por 10 minutos carbonato de potássio (14,1 g a 98 % p/p, 0,1 mol) foi adicionado junto com uma outra carga de acetato de isopropila (0,8 g). Depois de agitar por mais 10 minutos a 40°C, DABCO (4,61 g a 97 % p/p, 0,04 mol) foi adicionado, seguido pelo acetato de 15 isopropila (30,9 g) e então, depois de 10 minutos, 2-cianofenol (12,2 g a 97, 5 % p/p, 0,1 mol) foi carregado. A reação foi mantida a 40°C por 105 minutos no tempo no qual a análise de GC mostrou que 62 % em área de (E)-2-{2-[6- cloropirimidin-4-ilóxi] fenil}-3-metoxiacrilato de metila permaneceram. Depois de agitar na temperatura ambiente por 16 horas e depois a 40°C por 20 105 minutos a reação foi interrompida. Uma outra carga de carbonato de potássio foi feita (7,04 g a 98 % p/p, 0,05 mol) e a agitação continuou por 160 minutos, com muito pouca reação adicional ocorrendo. A análise de GC mostrou que 40 % em área de (E)-2-12-[6-cloropirimidin-4-ilóxi]fenil}-3- metoxiacriiato de metila permaneceu.

o) Ligação de (E)-2-{ 2-r6-cloropirimidin-47Ílóxil fenil I-3-metoxiacrilato de metila com 2-cianofenol em cicloexanona com 2,5 % em mol de DABCO

adicionado depois 2-cianofenol mas antes (E)-2- (2-Γ6-cloropirimidin-4- iloxilfeniü-3-metoxiacrilato de metila.

Cicloexanona (198,2 g) foi aquecido a 100°C, com agitação, e 2-cianofenol (24,4 g a 97, 5 % p/p, 0,2 mol) foi adicionado. Depois de 10 minutos carbonato de potássio (70,4 g a 98 % p/p, 0,5 mol) foi adicionado. A mistura foi agitada por 10 minutos tempo durante o qual espumosidade e gaseificação foram observados. DABCO (0,289 g a 97 % p/p, 0,0025 mol) e (E)-2-{2-[6-cloropirimidin-4-ilóxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila (32,8 g a 98 % p/p, 0,1 mol) foram depois adicionados em intervalos de 10 minutos. A reação foi agitada a IOO0C por 80 minutos. A temperatura foi ajustada a 80°C e água quente (106,2 g) foi adicionada mantendo a temperatura acima de 70°C. A mistura foi agitada a 75°C por 30 minutos, e depois sedimentada e a fase aquosa separada, a solução ciclo hexano (255,3 g) contendo (E)-2-{2-[6- (2-cianofenóxi)pirimidin-4-ilóxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila (15,2 % p/p), 96,3 % na teoria.

p) Ligação de (E)-2- (2-Γ6-cloropirimidin-4-ilóxil fenil I -3 -metoxiacrilato de metila com 2-cianofenol em cicloexanona com 2.5 % em mol de DABCO

adicionado antes 2-cianofenol mas depois (EV2- (2-Γ6-cloropirimidin-4- ilóxil fenil)-3-metoxiacrilato de metila.

Cicloexanona (198,2 g) foi aquecido a 100°C, com agitação, e (E)-2-{2-[6- cloropirimidin-4-ilóxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila (32,8 g a 98 % p/p, 0,1 mol) foi adicionado. Depois de agitar por 10 minutos DABCO 20 (0,289 g a 97 % p/p, 0,0025 mol) foi introduzido e a agitação continuou por 10 minutos antes de adicionar carbonato de potássio (70,4 g a 98 % p/p, 0,5 mol). Depois de agitar por mais 10 minutos a IOO0C, 2-cianofenol (24,4 g a 97, 5 % p/p, 0,2 mol) foi adicionado. A reação foi agitada a IOO0C por 15 horas. A temperatura foi ajustada a 80°C e água quente (106,2 g) foi 25 adicionada mantendo a temperatura acima de 70°C. A mistura foi agitada a 75°C por 30 minutos, e depois sedimentada e a fase aquosa separada. A solução de cicloexanona (256,5 g) contendo (E)-2-{2-[6-(2- cianofenóxi)pirimidin-4-ilóxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila (11,8 % p/p), 75,1 % na teoria.

5

10 q) Ligação de (EV2-12-r6-cloropirimidin-4-ilóxi1 fenil)-3-metoxiacrilato de metila com 2-cianofenol em tolueno com 10 % em mol de DABCO adicionado depois 2-cianofenol e com DBU, como a base.

Tolueno (40,8 g) agitado e aquecido a 70°C. DABCO (0,85 g a 98 % p/p, 0,007 mol) e 2-cianofenol (9,9 g a 97, 5 % p/p, 0,08 mol) foram adicionados em intervalos de 10 minutos. Depois de mais 10 minutos DBU (13,8 g a 98 % p/p, 0,09mols) foi adicionado em 5 minutos (a exoterma a 74°C). Depois de agitar por mais 10 minutos, (E)-2-{2-[6-cloropirimidin-4- ilóxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila (24,2 g a 98 % p/p, 0,074 mol) foi adicionado e a reação agitada a 70°C por 60 minutos (reação foi completada em 30 minutos). Água quente (75°C) (78,3g) foi adicionada e a mistura agitada por 15 minutos de 70 a 75°C, depois sedimentada e a fase aquosa separada. Uma segunda lavagem com água (78,3 g) foi aplicada do mesmo modo. A fase de tolueno (73,1 g) contendo (E)-2-{2-[6-(2- cianofenóxi)pirimidin-4-ilóxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila (38,6 % p/p), 94,7 % na teoria.

r) Ligação de (EV2- (2-Γ6-cloropirimidin-4-ilóxil fenil ) -3 -metóxi acrilato de metila com 2-cianofenol em tolueno com 10 % em mol de DABCO adicionado antes 2-cianofenol e com DBU como a base.

O tolueno (40,8 g) agitado e aquecido a 70°C. (E)-2-{2-[6- cloropirimidin-4- ilóxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila (24,2 g a 98 % p/p,

0,074 mol), DABCO (0,85 g a 98 % p/p, 0,007 mol) e 2-cianofenol (9,9 g a 97, 5 % p/p, 0,08 mol) foram adicionados em intervalos de 10 minutos, mantendo a temperatura a 70°C. Depois de mais 10 minutos DBU (13,8 g a 98 % p/p, 0,09 mol) foi adicionado em 5,5 minutos. Durante a adição a temperatura subiu até 78°C e o esfriamento foi aplicado para manter 70°C. A mistura de reação foi agitada a 70°C por 90 minutos (ainda em 35 % de área de (E)-2-{2-[6- cloropirimidin-4-iloxiifenil}-3-metoxiacrilato de metila não reagido pela análise de GC). A temperatura de reação foi elevada a 80°C e a agitação continuou por mais 90 minutos no tempo no qual a reação ainda não foi completada (14,2% de área de (E)-2-{2-{6-cloropirimidin-4-ilóxi]fenil}-3- metóxi-acrilato de metila não reagido pela análise de GC). A temperatura foi elevada a IOO0C e a agitação continuou por mais 60 minutos para completar a 5 reação. A mistura de reação foi esfriada a 70°C antes água quente (75°C) (78,3 g) foi adicionada. A mistura foi agitada por 15 minutos de 70 a 75°C, depois sedimentada e a fase aquosa separada. Uma segunda lavagem com água (78,3 g) foi aplicada do mesmo modo. A fase de tolueno (66,6 g) contendo (E)-2- { 2- [6-(2-cianofenóxi)pirimidin-4-ilóxi] fenil} -3 -metoxiacrilato 10 de metila (32,8 % p/p), 73,3 % na teoria.

Pode ser observado a partir dos resultados acima que, em todo caso, onde o DABCO é misturado com o composto da fórmula II na ausência de 2-cianofenol, o rendimento do produto é diminuído e frequentemente o tempo de reação é diminuído quando comparado com uma reação realizada 15 sob as mesmas condições mas em que o DABCO não é misturado com o composto da fórmula II na ausência de 2-cianofenol. Comparar, por exemplo, o exemplo (a) com qualquer um de (b), (c) e (d); o exemplo (f) com (e); os exemplos (h) e (k) com qualquer um de (g), (i) e (j); o exemplo (m) com (1); o exemplo (p) com (o); e o exemplo (r) com (q). Além disso, os benefícios de 20 controlar as condições de reação para impedir fisicamente que DABCO e o composto da fórmula II reajam também podem ser observados. Comparar, por exemplo, (m) em que, embora o DABCO seja adicionado ao composto da fórmula II na ausência de 2-cianofenol, o mesmo é capaz de reagir apenas lentamente com o composto da fórmula II devido a solubilidade baixa do 25 sistema, com (n) em que a solubilidade foi aumentada: por último, uma porção significante do material de partida não é reagida depois de mais do que

16 horas.

Embora a invenção tenha sido descrita com referência às formas de realização preferidas e seus exemplos, o escopo da presente invenção não é limitado apenas àquelas formas de realização descritas. Como estará evidente às pessoas habilitadas na técnica, modificações e adaptações para a invenção descrita acima podem ser feitas sem divergir do espírito e do escopo da invenção, que são definidos e circunscritos pelas reivindicações 5 anexas. Todas as publicações aqui citadas são aqui incorporadas por referência em sua totalidade para todos os propósitos do mesmo grau como se cada publicação individual fosse específica e individualmente indicada como sendo incorporada por referência.

Claims

1. Processo para preparar um composto da fórmula (I): <formula>formula see original document page 26</formula> caracterizado pelo fato de que compreende (a) reagir um composto da fórmula (II): <formula>formula see original document page 26</formula> com 2-cianofenol ou um sal do mesmo, na presença de 0,1 40 % em mol de l,4-diazabiciclo[2,2,2]octano ou (b) reagir um composto da fórmula (III): <formula>formula see original document page 26</formula> com um composto da fórmula (IV): <formula>formula see original document page 26</formula> ou um sal do mesmo, na presença de 0,1 a 40 % em mol de1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano; em que W é o grupo (E)-2-(3-metóxi)acrilato de metila C(CO2Ch3)=CHOCH3 ou o grupo 2-(3,3-dimetóxi)propanoato de metila C(CO2CH3)CH(OCH3)2 ou uma mistura de dois grupos, e em que 1,4- diazabiciclo[2,2,2]octano não é misturado com o composto da fórmula (II) ou o composto da fórmula (III) a menos que (i) 2-cianofenol ou o composto da fórmula (IV) esteja presente; ou (ii) l,4-diazabiciclo-[2,2,2]octano está presente como um sal de ácido ou (iii) as condições são tais que 1,4- diazabiciclo[2,2,2]octano e o composto da fórmula (II) ou o composto da fórmula (III) não são capazes de reagir entre si; com a condição de que quando entre 0,1 e 2 % em mol l,4-diazabiciclo-[2,2,2]octano é usado, o 1,4- diazabiciclo[2,2,2]octano não é adicionado por último.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é realizado na presença entre 0,5 e 5 % em mol de 1,4- diazabiciclo[2,2,2]octano.

3. Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que é realizado em um solvente ou um diluente inertes.

4. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o solvente ou diluente inertes são metil isobutil cetona, cicloexanona, Ν,Ν-diisopropiletilamina, tolueno, acetato de isopropila ou Ν,Ν-dimetilformamida.

5. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o solvente ou diluente inertes são N,N-dimetil-formamida.

6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que é realizado em um sistema de solvente orgânico aquoso.

7. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico é cicloexanona, metil isobutil cetona, acetato de isopropila, ou Ν,Ν-dimetilformamida.

8. Processo de acordo com as reivindicações 6 ou 7, caracterizado pelo fato de que, como um sal de 2-cianofenol, 2-cianofenóxido de potássio é usado.

9. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que é realizado na presença de um aceitador ácido.

10. Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o aceitador ácido é carbonato de potássio ou carbonato de sódio.

11. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que é realizado em uma temperatura de 0 a 120°C.