CN118063294A - 一种达格列净中间体的高效制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种达格列净中间体的高效制备方法。本发明以2‑(溴甲基)‑4‑氯‑1‑碘苯为原料与4‑溴苯乙醚反应在催化剂作用下，制得达格列净关键中间体1‑氯‑2‑(4‑乙氧基苄基)‑4‑碘苯，本发明以钯为催化剂精准高效定向合成制得目标产品，本方法可以避免磺酰氯的使用，同时解决了傅克反应收率低的问题，整个合成方法操作简便、适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种达格列净中间体的高效制备方法。
背景技术
达格列净(Dapagliflozin)，商品名为Farxiga，是首个获得批准的钠依赖性葡萄糖转运蛋白2(SGLT2)抑制剂，该药物已于2012年11月12日获欧盟委员会批准，2014年1月8日美国FDA批准上市用于2型糖尿病的治疗。
目前报道的合成方法中大多以4-溴-1-氯-2-(4-乙氧基苄基)苯在-78℃低温下与正丁基锂发生锂-卤交换生成苯基锂衍生物，再与的葡萄糖内酯反应生成糖苷键，经脱保护后得达格列净。
因此4-溴-1-氯-2-(4-乙氧基苄基)苯是合成达格列净的关键中间体，对其合成方法，目前的报道主要的方法为：
刘文杰等在化学研究与应用,2016,28(4):530-533.报道了以5-溴-2-氯苯甲酸为原料，在DMF催化下与草酰氯进行酰氯化，再与苯乙醚经傅克酰化反应得到粗品4-溴-2-氯-4'-甲氧基二苯甲酮，经无水乙醇重结晶后再经NaBH4/AlCl3或Et3SiH/BF3.Et2O还原得中间体5-溴-2-氯-4'-甲氧基二苯甲烷。该法傅克酰化步骤反应过程中氯代试剂和以三氯化铝为代表的Lewis酸的使用是大大过量的，后处理过程繁杂，易产生大量的酸气和废水，存在环境污染问题和操作安全问题，不利于大量生产时使用，合成路线如下：
吴学平等在一锅法制备(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮，化工时刊[J].第35卷第7期，报道了一种以5-溴-2-氯-苯甲酸和苯乙醚为起始原料,一锅法合成达格列净中间体(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮，合成路线如下：
该路线使用了强氧化剂及红磷有一定的危险性，不适合工业大生产。
综上所述目前对于关键中间体化合物1-氯-2-(4-乙氧基苄基)-4-卤代苯的制备反应步骤繁琐，后处理困难，不利于生产；而直接购买该中间体价格昂贵，同样不利于生产。
发明内容
针对目前制备达格列净关键中间体1-氯-2-(4-乙氧基苄基)-4-碘苯时存在的诸多问题，本发明提供了一种新的1-氯-2-(4-乙氧基苄基)-4-碘苯的制备方法。该方法反应条件温和、操作过程安全、简便，所制得的目标产品具有较高的纯度、收率。
本发明的具体技术方案如下：
一种达格列净关键中间体1-氯-2-(4-乙氧基苄基)-4-碘苯的制备方法，其特征在于制备方法包括如下步骤：
向反应装置中加入化合物SM-1、锌粉和有机溶剂A搅拌溶解，室温搅拌至反应结束，反应液备用；
向反应装置中加入催化剂和溴苯控温TA搅拌反应，反应结束后，反应液降至室温加入上述制备反应液和化合物SM-2、有机溶剂B控温TB搅拌至反应结束，反应经后处理得化合物I；
合成路线如下：
优选地，所述的有机溶剂A选自四氢呋喃、乙腈、1,2-二氯乙烷、乙醇中的一种，其中特别优选四氢呋喃。
优选地，所述的催化剂选自四(三苯基膦)钯、二(三叔丁基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、双(1,2-双(二苯基膦)乙烷)钯其中特别优选四(三苯基膦)钯。
优选地，所述的化合物SM-1、锌粉、催化剂、溴苯、化合物SM-2的投料摩尔比为1:1.0～2.0：0.008～0.02：0.008～0.02：1.0～2.0，优选1:1.1:0.01:0.01:1.1。
优选地，所述的有机溶剂B选自四氢呋喃、乙腈、1,2-二氯乙烷、甲苯中的一种，其中特别优选四氢呋喃。
优选地，所述的反应温度TA为60℃～90℃，优选80℃。
优选地，所述的反应温度TB为50℃～85℃，优选60℃。
优选地，反应结束后需要进行后处理，后处理为：应结束后，反应结束后，缓慢加入饱和氯化铵溶液猝灭，分液除去水相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相分别用水和饱和食盐水各洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂，粗产物经乙酸乙酯/石油醚重结晶得白色固体I。
本发明的有益效果：
1.本发明提供了一条简便高效合成达格列净关键中间体1-氯-2-(4-乙氧基苄基)-4-碘苯的方法，本发明先磺酰化、再偶联反应制得目标产品，避免磺酰氯的使用，同时解决了傅克反应收率低的问题。
2.通过该工艺制得的目标产品具有较高的收率及纯度。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于本发明要求保护的范围。
本发明采用HPLC测定化合物I的纯度，色谱条件如下：
色谱柱：YMC-Triart C18柱(4.6mm×250mm,5μm)；
流动相：乙腈:水(80:20)；
柱温：30℃；
检测波长：270nm；
流速：1.0ml/min；
进样量：10μl。
保留时间：27.3min
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以下各实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。
化合物I的合成：
实施例1
向两口瓶中加入化合物SM-1(66.27g，0.20mol)、锌粉(14.39g，0.22mol)与无水四氢呋喃(100mL)，氩气保护下，室温反应6小时，得到反应液备用。
氮气保护下，向双口瓶中加入四(三苯基膦)钯(2.31mg，2.0mmol)、溴苯(0.31mg，2.0mmol)，80℃反应12小时，待反应降至室温，依次加入上反应液及4-溴苯乙醚(44.24g，0.22mol)与无水四氢呋喃(100mL)，60℃反应6小时。反应结束后，缓慢加入饱和氯化铵溶液猝灭，分液除去水相，水相用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相，有机相分别用水和饱和食盐水各洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂，粗产物经乙酸乙酯/石油醚(200mL，体积比1:1)重结晶得白色化合物I，收率98.3％，HPLC纯度99.94％。
实施例2
向两口瓶中加入SM-1(66.27g，0.20mol)、锌粉(14.39g，0.22mol)与无水乙腈(100mL)，氩气保护下，室温反应6小时，得到反应液备用。
氮气保护下，向双口瓶中加入四(三苯基膦)钯(1.85mg，1.6mmol)、溴苯(0.25mg，1.6mmol)，60℃反应12小时，待反应降至室温，依次加入上反应液及4-溴苯乙醚(44.24g，0.22mol)与无水四氢呋喃(100mL)，60℃反应6小时。反应结束后，缓慢加入饱和氯化铵溶液猝灭，分液除去水相，水相用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相，有机相分别用水和饱和食盐水各洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂，粗产物经乙酸乙酯/石油醚(200mL，体积比1:1)重结晶得白色化合物I，收率94.4％，HPLC纯度99.73％。
实施例3
向两口瓶中加入SM-1(66.27g，0.20mol)、锌粉(14.39g，0.22mol)与1,2-二氯乙烷(100mL)，氩气保护下，室温反应6小时，得到反应液备用。
氮气保护下，向双口瓶中加入四(三苯基膦)钯(4.6mg，4.0mmol)、溴苯(0.63mg，4.0mmol)，80℃反应12小时，待反应降至室温，依次加入上反应液及4-溴苯乙醚(44.24g，0.22mol)与无水四氢呋喃(100mL)，60℃反应6小时。反应结束后，缓慢加入饱和氯化铵溶液猝灭，分液除去水相，水相用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相，有机相分别用水和饱和食盐水各洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂，粗产物经乙酸乙酯/石油醚(200mL，体积比1:1)重结晶得白色化合物I，收率95.0％，HPLC纯度99.52％。
实施例4
向两口瓶中加入SM-1(66.27g，0.20mol)、锌粉(14.39g，0.22mol)与乙醇(100mL)，氩气保护下，室温反应6小时，得到反应液备用。
氮气保护下，向双口瓶中加入四(三苯基膦)钯(1.62mg，1.4mmol)、溴苯(0.22mg，1.4mmol)，55℃反应12小时，待反应降至室温，依次加入上反应液及4-溴苯乙醚(44.24g，0.22mol)与无水四氢呋喃(100mL)，60℃反应6小时。反应结束后，缓慢加入饱和氯化铵溶液猝灭，分液除去水相，水相用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相，有机相分别用水和饱和食盐水各洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂，粗产物经乙酸乙酯/石油醚(200mL，体积比1:1)重结晶得白色化合物I，收率86.3％，HPLC纯度98.88％。
实施例5
向两口瓶中加入SM-1(66.27g，0.20mol)、锌粉(14.39g，0.22mol)与无水四氢呋喃(100mL)，氩气保护下，室温反应6小时，得到反应液备用。
氮气保护下，向双口瓶中加入四(三苯基膦)钯(4.85mg，4.2mmol)、溴苯(0.66mg，4.2mmol)，85℃反应12小时，待反应降至室温，依次加入上反应液及4-溴苯乙醚(44.24g，0.22mol)与无水四氢呋喃(100mL)，60℃反应6小时。反应结束后，缓慢加入饱和氯化铵溶液猝灭，分液除去水相，水相用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相，有机相分别用水和饱和食盐水各洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂，粗产物经乙酸乙酯/石油醚(200mL，体积比1:1)重结晶得白色化合物I，收率88.5％，HPLC纯度97.95％。
实施例6
向两口瓶中加入SM-1(66.27g，0.20mol)、锌粉(13.08g，0.20mol)与无水乙腈(100mL)，氩气保护下，室温反应6小时，得到反应液备用。
氮气保护下，向双口瓶中加入二(三叔丁基膦)钯(1.03mg，2.0mmol)、溴苯(0.31mg，2.0mmol)，80℃反应12小时，待反应降至室温，依次加入上反应液及4-溴苯乙醚(44.24g，0.22mol)与无水四氢呋喃(100mL)，60℃反应6小时。反应结束后，缓慢加入饱和氯化铵溶液猝灭，分液除去水相，水相用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相，有机相分别用水和饱和食盐水各洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂，粗产物经乙酸乙酯/石油醚(200mL，体积比1:1)重结晶得白色化合物I，收率94.4％，HPLC纯度99.68％。
实施例7
向两口瓶中加入化合物SM-1(66.27g，0.20mol)、锌粉(26.16g，0.40mol)与1,2-二氯乙烷(100mL)，氩气保护下，室温反应6小时，得到反应液备用。
氮气保护下，向双口瓶中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(1.83mg，2.0mmol)、溴苯(0.31mg，2.0mmol)，80℃反应12小时，待反应降至室温，依次加入上反应液及4-溴苯乙醚(44.24g，0.22mol)与无水四氢呋喃(100mL)，60℃反应6小时。反应结束后，缓慢加入饱和氯化铵溶液猝灭，分液除去水相，水相用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相，有机相分别用水和饱和食盐水各洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂，粗产物经乙酸乙酯/石油醚(200mL，体积比1:1)重结晶得白色化合物I，收率95.1％，HPLC纯度99.52％。
实施例8
向两口瓶中加入化合物SM-1(66.27g，0.20mol)、锌粉(14.39g，0.22mol)与无水四氢呋喃(100mL)，氩气保护下，室温反应6小时，得到反应液备用。
氮气保护下，向双口瓶中加入双(1,2-双(二苯基膦)乙烷)钯(1.81mg，2.0mmol)、溴苯(0.31mg，2.0mmol)，80℃反应12小时，待反应降至室温，依次加入上反应液及4-溴苯乙醚(40.21g，0.2mol)与无水乙腈(100mL)，50℃反应6小时。反应结束后，缓慢加入饱和氯化铵溶液猝灭，分液除去水相，水相用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相，有机相分别用水和饱和食盐水各洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂，粗产物经乙酸乙酯/石油醚(200mL，体积比1:1)重结晶得白色化合物I，收率94.0％，HPLC纯度99.74％。
实施例9
向两口瓶中加入化合物SM-1(66.27g，0.20mol)、锌粉(14.39g，0.22mol)与无水四氢呋喃(100mL)，氩气保护下，室温反应6小时，得到反应液备用。
氮气保护下，向双口瓶中加入四(三苯基膦)钯(2.31mg，2.0mmol)、溴苯(0.31mg，2.0mmol)，80℃反应12小时，待反应降至室温，依次加入上反应液及4-溴苯乙醚(80.42g，0.4mol)与无水甲苯(100mL)，85℃反应6小时。反应结束后，缓慢加入饱和氯化铵溶液猝灭，分液除去水相，水相用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相，有机相分别用水和饱和食盐水各洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂，粗产物经乙酸乙酯/石油醚(200mL，体积比1:1)重结晶得白色化合物I，收率94.6％，HPLC纯度99.57％。
实施例10
向向两口瓶中加入化合物SM-1(66.27g，0.20mol)、锌粉(13.08g，0.20mol)与无水四氢呋喃(100mL)，氩气保护下，室温反应6小时，得到反应液备用。
氮气保护下，向双口瓶中加入四(三苯基膦)钯(1.62mg，1.40mmol)、溴苯(0.22mg，1.4mmol)，55℃反应12小时，待反应降至室温，依次加入上反应液及4-溴苯乙醚(40.21g，0.2mol)与1,2-二氯乙烷(100mL)，45℃反应6小时。反应结束后，缓慢加入饱和氯化铵溶液猝灭，分液除去水相，水相用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相，有机相分别用水和饱和食盐水各洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂，粗产物经乙酸乙酯/石油醚(200mL，体积比1:1)重结晶得白色化合物I，收率86.3％，HPLC纯度98.85％。
实施例11
向向两口瓶中加入化合物SM-1(66.27g，0.20mol)、锌粉(27.46g，0.42mol)与无水四氢呋喃(100mL)，氩气保护下，室温反应6小时，得到反应液备用。
氮气保护下，向双口瓶中加入四(三苯基膦)钯(4.85mg，4.2mmol)、溴苯(0.66mg，4.2mmol)，95℃反应12小时，待反应降至室温，依次加入上反应液及4-溴苯乙醚(84.45g，0.42mol)与甲苯(100mL)，90℃反应6小时。反应结束后，缓慢加入饱和氯化铵溶液猝灭，分液除去水相，水相用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相，有机相分别用水和饱和食盐水各洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂，粗产物经乙酸乙酯/石油醚(200mL，体积比1:1)重结晶得白色化合物I，收率88.6％，HPLC纯度97.77％。
Claims (7)
1.一种达格列净中间体的高效制备方法，其特征在于，制备方法包括如下步骤：
向反应装置中加入化合物SM-1、锌粉和有机溶剂A搅拌溶解，室温搅拌至反应结束，反应液备用；
向反应装置中加入催化剂和溴苯控温TA搅拌反应，反应结束后，反应液降至室温加入上述制备反应液和化合物SM-2、有机溶剂B控温TB搅拌至反应结束，反应经后处理得化合物I；合成路线如下：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂A选自四氢呋喃、乙腈、1,2-二氯乙烷、乙醇中的一种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的催化剂选自四(三苯基膦)钯、二(三叔丁基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、双(1,2-双(二苯基膦)乙烷)钯。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的化合物SM-1、锌粉、催化剂、溴苯、化合物SM-2的投料摩尔比为1:1.0～2.0：0.008～0.02：0.008～0.02：1.0～2.0。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂B选自四氢呋喃、乙腈、1,2-二氯乙烷、甲苯。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的反应温度TA为60℃～90℃。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的反应温度TB为50℃～85℃。
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