ES2333993T3 - Procedimiento para la preparacion de una base de cinacalcet. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para preparar Cinacalcet, que comprende: (a) reducir el ácido 3-trifluorometil cinnámico para obtener el ácido 3-[3-(trifluorometil)fenil]propanoico; (b) convertir el ácido 3-[3-(trifluorometil)fenil]propanoico en un compuesto de la fórmula III siguiente (c) combinar el compuesto de fórmula III con (R)-1-naftiletil amina en presencia de una base para obtener la N-[(1R)-1-(1-naftil)etil]-3-[3-trifluorometil)fenil]propanamida; y (d) reducir la N-[(1R)-1-(1-naftil)etil]-3-[3-trifluorometil)fenil]propanamida para obtener Cinacalcet, en la que X es carboxilo, alcoxi, halógeno, o sulfonilo.
Description
Procedimiento para la preparación de una base de
Cinacalcet.
La invención comprende un procedimiento para
preparar Cinacalcet,
(R)-\alpha-metil-N-[3-[3-(trifluorometil)fenil]propil]-1-naftalenmetano
amina y los productos intermedios del mismo.
(R)-\alpha-metil-N-[3-[3-(trifluorometil)fenil]propil]-1-naftalenmetano
amina, ("CNC-base", a base de "Cinacalcet"
o "Cinacalcet") presenta la fórmula siguiente:
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y un número CAS de
226256-56-0. Esta molécula es la
forma de base libre del hidrocloruro de Cinacalcet,
C_{22}H_{22}F_{3}
N\cdotHCl. El hidrocloruro de Cinacalcet, en la presente memoria CNC-HCl tiene un peso molecular de 393,9 y un número CAS 364782-34-3. El CNC-HCl está comercializado como SENSIPAR^{TM}, y es el primer fármaco en una clase de compuestos conocidos como calcimiméticos en ser aprobado por la FDA.
N\cdotHCl. El hidrocloruro de Cinacalcet, en la presente memoria CNC-HCl tiene un peso molecular de 393,9 y un número CAS 364782-34-3. El CNC-HCl está comercializado como SENSIPAR^{TM}, y es el primer fármaco en una clase de compuestos conocidos como calcimiméticos en ser aprobado por la FDA.
Los calcimiméticos son una clase de pequeñas
moléculas, activas por vía oral que disminuyen la secreción de la
hormona paratiroide ("PTH") al activar los receptores del
calcio. La secreción de PTH normalmente está regulada por agentes
calcimiméticos receptores, sensibles al calcio que aumentan la
sensibilidad de este receptor al calcio, que inhibe la liberación
de hormona paratiroide y reduce las concentraciones de hormona del
paratiroides en unas pocas horas. Los calcimiméticos se utilizan
para tratar el hiperparatiroidismo, una enfermedad caracterizada
por la sobresecreción de PTH que se produce cuando los receptores de
calcio en las glándulas paratiroides no pueden responder
apropiadamente al calcio en el torrente sanguíneo. Las
concentraciones elevadas de PTH, un indicador de
hiperparatiroidismo secundario están asociadas al metabolismo
alterado del calcio y del fósforo, al dolor óseo, a fracturas y a
un aumento del riesgo de muerte cardiovascular.
El CNC-HCl está aprobado para el
tratamiento del hiperparatiroidismo secundario en pacientes con
nefropatía crónica en diálisis. El tratamiento con
CNC-HCl reduce las concentraciones en el suero de
PTH así como del producto iónico calcio/fósforo, medida de la
cantidad de calcio y fósforo en la sangre.
La patente US nº 6.011.068 da a conocer
moléculas activas del receptor de calcio, tales como las que
presentan la estructura general de Cinacalcet. La patente US nº
6.211.244 da a conocer compuestos activos para el receptor de
calcio relacionados con Cinacalcet y procedimientos de preparación
de dichos compuestos. Utilizando los procedimientos dados a conocer
en la patente US nº 6.211.244, así como DRUGS OF THE FUTURE (2002)
27(9):831, puede producirse el enantiómero de Cinacalcet
deseado, haciendo reaccionar el
3-[3-(trifluorometil)fenil]propilamina con
1-acetil naftaleno en presencia de isopropóxido de
titanio (IV), para producir una imina correspondiente a Cinacalcet,
seguido de tratamiento con cianohidrobromuro sódico etanólico o
metanólico, y resolución de la base racémica de Cinacalcet por
cromatografía de líquidos quiral, tal como se representa en el
esquema siguiente:
Sin embargo, este procedimiento conllevaba la
utilización de reactivos inflamables y muy tóxicos, tales como el
isopropóxido de titanio (IV) y cianoborohidruro sódico etanólico o
metanólico.
En otro procedimiento dado a conocer en la
patente US nº 6.211.244, puede producirse Cinacalcet tratando el
3-trifluorometilcinnamonitrilo con el hidruro de
diisobutil aluminio, seguido de tratamiento del complejo
aluminio-imina intermedio con
(R)-1-(1-naftil)etilamina y
reducción de la imina intermedia con cianoborohidruro sódico
etanólico, según el esquema siguiente:
Asimismo, utilizando el procedimiento dado a
conocer en la patente US nº 6.211.244, así como DRUGS OF THE FUTURE
(2002) 27(9):831, el enantiómero de Cinacalcet deseado puede
producirse haciendo reaccionar el
(R)-1-(1-naftil)etilamina
con 3-[3-(trifluorometil)fenil]propionaldehido en
presencia de isopropóxido de titanio (IV) para producir la imina
que corresponde a Cinacalcet, seguido de tratamiento con
cianoborohidruro sódico etanólico, según el esquema siguiente:
Sin embargo, los procedimientos mencionados
requieren la utilización de reactivos tales como el isopropóxido de
titanio (IV) y el cianoborohidruro sódico etanólico que son muy
inflamables, difíciles de manipular y reactivos tóxicos.
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Además, la única vía sintética conocida para el
precursor de CNC-base, el
3-[3-(trifluorometil)fenil]propionaldehido se da a
conocer en Tetrahedron Letters (2004) 45:8355 y se describe
en el esquema siguiente:
por reducción del doble enlace del
correspondiente derivado del ácido cinnámico, seguido de reducción
del resto de ácido carboxílico al correspondiente alcohol, que se
oxida a continuación a aldehído por oxidación de Swern, utilizando
reactivos apropiados no medioambientales, tales como el cloruro de
oxalilo y
DMSO.
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De este modo, en la técnica se necesita un
procedimiento mejorado para la preparación de
CNC-base y las sales de la misma, preferentemente,
la sal hidrocloruro. La presente invención proporciona dicha
alternativa.
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En una forma de realización, la invención
comprende un procedimiento para preparar Cinacalcet que comprende:
(a) reducir el ácido 3-(trifluorometil) cinnámico para obtener el
ácido 3-[3-(trifluorometil)fenil]propanoico; (b)
convertir el ácido
3-[3-(trifluorometil)fenil]propanoico en un compuesto
de fórmula III siguiente
(c) combinar el compuesto III con
(R)-1-naftiletil amina en presencia
de una base para obtener la
N-[(1R)-1-(1-naftil)etil]-3-[3-trifluorometil)fenil]propanamida;
y (d) reducir la
N-[(1R)-1-(1-naftil)etil]-3-[3-trifluorometil)fenil]propanamida
para obtener Cinacalcet, en la que X es carboxilo, alcoxi, halógeno
o sulfonilo.
En otra forma de realización, la invención
comprende un procedimiento para preparar
N-[(1R)-1-(1-naftil)etil]-3-[3-trifluorometil)fenil]propanamida,
que comprende:
- (a)
- reducir el ácido 3-(trifluorometil) cinnámico para obtener el ácido 3-[3-(trifluorometil)fenil]propanoico; y
- (b)
- convertir el 3-[3-(trifluorometil)fenil]propanoico en N-[(1R)-1-(1-naftil)etil]-3-[3-trifluorometil)fenil]propanamida.
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En otra forma de realización, la invención
comprende un procedimiento para preparar
N-[(1R)-1-(1-naftil)etil]-3-[3-trifluorometil)fenil]propanamida,
que comprende combinar un compuesto de fórmula III siguiente
con la
(R)-1-naftiletil amina en presencia
de una base para obtener
N-[(1R)-1-(1-naftil)etil]-3-[3-trifluorometil)fenil]propanamida,
en la que X es carboxilo, alcoxi, halógeno o
sulfonilo.
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En otra forma de realización, la invención
comprende
N-[(1R)-1-(1-naftil)etil]-3-[3-trifluorometil)fenil]propanamida.
En otra forma de realización, la invención
comprende un procedimiento para preparar Cinacalcet, que comprende
reducir
N-[(1R)-1-(1-naftil)etil]-3-[3-trifluorometil)fenil]propanamida
para obtener Cinacalcet.
En otra forma de realización, la invención
comprende un procedimiento para preparar una sal de adición de
ácido farmacéuticamente aceptable, que comprende: (a) preparar
Cinacalcet por alguno de los procedimientos descritos
anteriormente, y (b) convertir el Cinacalcet en una sal de adición
de ácido farmacéuticamente aceptable de Cinacalcet.
Preferentemente, la sal de adición de ácido farmacéuticamente
aceptable es una sal hidrocloruro.
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La invención estudia las deficiencias de la
técnica anterior proporcionando un procedimiento mejorado para
preparar Cinacalcet. El procedimiento puede ilustrarse mediante el
Esquema 1 siguiente.
Esquema
1
El procedimiento comprende: (a) reducir el ácido
trifluorometil cinnámico ("compuesto I") para obtener el ácido
3-[3-(trifluorometil)fenil]propanoico ("compuesto
II"); (b) convertir el compuesto II en un compuesto de fórmula
III siguiente
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(c) combinar el compuesto de fórmula III con
(R)-1-naftiletil amina
("R-NEA") en presencia de una base para
obtener la
N-[(1R)-1-(1-naftil)etil]-3-[3-trifluorometil)fenil]propanamida
("compuesto IV"); y (d) reducir el compuesto IV para obtener
Cinacalcet, en la que X es carboxilo, alcoxi, halógeno o
sulfonilo.
Preferentemente, el compuesto I se reduce por
hidrogenación para obtener el compuesto II. Más preferentemente, el
compuesto I se reduce por hidrogenación catalítica (es decir, con
hidrógeno en presencia de catalizador). La hidrogenación catalítica
puede realizarse por cualquier procedimiento conocido por un experto
en la materia. Por ejemplo, el compuesto I puede disolverse en un
alcohol inferior, es decir, un alcohol alifático
C_{1}-C_{4} de cadena línea o ramificada, y
expuesto a presión de H_{2} en presencia de un catalizador que
incluye, pero no se limita a, Pd/C o PtO_{2} (catalizadores de
Adam) o níquel Raney. Cuando se utiliza Pd/C o PtO_{2}, la
presión de H_{2} es preferentemente de 1 atmósfera. Cuando se
utiliza níquel Raney, la presión de H_{2} es moderadamente alta:
~1000 psi. Preferentemente, la hidrogenación se realiza durante un
periodo de aproximadamente 5 a aproximadamente 24 horas, y más
preferentemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 horas,
para obtener el compuesto II. El compuesto II puede recuperarse a
continuación por cualquier procedimiento conocido por un experto en
la materia.
El compuesto II así preparado puede utilizarse
para preparar cualquier producto intermedio corriente abajo (es
decir, el compuesto de fórmula III o el compuesto IV) o base de
Cinacalcet. La base de Cinacalcet puede convertirse a continuación
en una sal de adición de ácido, preferentemente el hidrocloruro de
Cinacalcet, sus formas cristalinas y sus solvatos.
Preferentemente, el compuesto II se convierte en
el compuesto de fórmula III mediante un procedimiento, que
comprende: (a) disolver el compuesto II en un disolvente
seleccionado de entre el grupo constituido por diclorometano
("DCM"), tolueno, acetonitrilo y tetrahidrofurano ("THF")
para forma una solución; y (b) combinar la solución con un reactivo
adecuado para formar al compuesto de fórmula III.
Cuando X es carboxilo (es decir, el compuesto de
fórmula III es un anhídrido ácido), el reactivo es preferentemente
un ácido C_{1} a C_{4} carboxílico.
Cuando X es alcoxi (es decir, el compuesto de
fórmula III es un éster alquílico), el reactivo es preferentemente
un alcohol C_{1} a C_{4} en presencia de un ácido (por ejemplo,
HCl, H_{2}SO_{4}), diazometano o sulfato de dimetilo. El
alcohol se selecciona basándose en el grupo alquilo deseado. Por
ejemplo, para el éter metílico, se disolvería el compuesto II en
metanol, en tanto que, para el éter etílico, se disolvería el
compuesto II en etanol.
Cuando X es halógeno (es decir, el compuesto de
fórmula III es un haluro ácido), el reactivo se selecciona
preferentemente de entre el grupo constituido por cloruro de tionilo
(SOCl_{2}), bromuro de tionilo (SOBr_{2}), pentacloruro de
fósforo (PCl_{5}), tricloruro de fósforo (PCl_{3}), pentabromuro
de fósforo (PBr_{5}), tribromuro de fósforo (PBr_{3}), cloruro
de oxalilo [(COCl)_{2}] y bromuro de oxalilo
[(COBr)_{2}], en presencia de un ácido (HCl,
H_{2}SO_{4}). Cuando se utilizan como reactivos el cloruro de
tionilo (SOCl_{2}) o el bromuro de tionilo (SOBr_{2}), está
presente un catalizador, tal como DMF.
Cuando X es sulfonilo (es decir, el compuesto de
fórmula III es un éster sulfonato), el reactivo se selecciona
preferentemente de entre el grupo constituido por cloruro de
metansulfonilo ("MsCl"), el cloruro de
p-toluensulfonilo ("rsCl"), cloruro de
4-nitrobencen-sulfonilo (cloruro de
nosilo; "NsCl") y cloruro de bencensulfonilo.
Preferentemente, la conversión del compuesto II
en el compuesto de fórmula III se lleva a cabo a una temperatura de
aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC. Preferentemente, la
conversión se lleva a cabo durante un periodo de tiempo de
aproximadamente 0,5 a aproximadamente 24 horas, sin embargo el
tiempo y la temperatura apropiados variarán basándose en los demás
parámetros, tal como la selección del reactivo. El compuesto III
puede recuperarse por cualquier procedimiento conocido por un
experto en la materia.
El compuesto de fórmula III preparado de este
modo puede utilizarse para preparar cualquier producto intermedio
corriente abajo (es decir, el compuesto IV) o base de Cinacalcet. La
base de Cinacalcet puede convertirse a continuación en una sal de
adición de ácido, preferentemente en hidrocloruro de Cinacalcet,
formas cristalinas y solvatos del mismo.
Preferentemente, el compuesto de fórmula III se
convierte en compuesto IV por un procedimiento, que comprende
combinar el compuesto de fórmula III con R-NEA en
presencia de una base para obtener el compuesto IV. Preferentemente,
el compuesto de fórmula III se combina con R-NEA en
presencia de un disolvente. Preferentemente, el disolvente se
selecciona de entre el grupo constituido por acetonitrilo, tolueno,
alcohol isopropílico ("IPA"), etanol, acetato de etilo,
metilisobutil cetona ("MIBK") y acetona, y más preferentemente
acetonitrilo o tolueno.
La base puede ser cualquier base orgánica o
inorgánica. Las bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a,
carbonatos y tri-(alquil C_{2} a C_{4}) aminas.
Preferentemente, la combinación se calienta para
obtener el compuesto IV. Más preferentemente, la combinación se
calienta a la temperatura de reflujo del disolvente, por ejemplo
entre aproximadamente 56ºC y aproximadamente 130ºC.
Preferentemente, la combinación se mantiene durante aproximadamente
7 a aproximadamente 90 horas para obtener el compuesto IV,
dependiendo del disolvente utilizado. Como regla general, cuanto
mayor es la temperatura más breve es el tiempo de reacción. El
compuesto IV se extrae a continuación con un disolvente orgánico
adecuado tal como un éter C_{4} a C_{8}, DCM, EtOAc,
tolueno.
El compuesto IV así preparado puede utilizarse
para preparar base de Cinacalcet. La base de Cinacalcet puede
convertirse a continuación en una sal de adición de ácido,
preferentemente hidrocloruro de Cinacalcet, formas cristalinas y
solvatos del mismo.
Preferentemente, el compuesto IV se reduce con
BH_{3}. Preferentemente, la reducción se lleva a cabo en
presencia de un disolvente. Los disolventes adecuados incluyen, pero
no se limitan a, ésteres alifáticos C_{4} a C_{8}, ramificados
o cíclicos, tales como el éter
metil-terc-butílico ("MTBE") y
tetrahidrofurano ("THF"). Preferentemente, el disolvente es
THF.
Preferentemente, la reducción de compuesto IV se
lleva a cabo a una temperatura entre aproximadamente 0º y
aproximadamente 5ºC. Preferentemente la reducción se lleva a cabo
durante un periodo de aproximadamente 16 a aproximadamente 24 horas
para obtener a base de Cinacalcet.
La base de Cinacalcet así preparada puede
convertirse a una sal de adición de ácido farmacéuticamente
aceptable, preferentemente hidrocloruro de Cinacalcet, u otras
formas polimórficas cristalinas y solvatos de las mismas.
La base de Cinacalcet puede convertirse en
hidrocloruro de Cinacalcet por cualquier procedimiento conocido por
un experto en la materia. Dichos procedimientos incluyen, pero no se
limitan a, hacer reaccionar la base de Cinacalcet con cloruro de
hidrógeno. Preferentemente, la base de Cinacalcet se disuelve en un
disolvente orgánico y se combina con una solución acuosa o de
cloruro de hidrógeno gaseoso para obtener el hidrocloruro de
Cinacalcet. Preferentemente, el disolvente orgánico se selecciona de
entre alcoholes inferiores (C_{1}-C_{6})
alifáticos o ramificados, cetonas, ésteres, éteres
C_{4}-C_{8} cíclicos o alifáticos (tales como,
éter dietílico, MTBE), alcanos C_{1}-C_{8}
alifáticos o
ramificados.
ramificados.
Una vez así descrita la invención haciendo
referencia a las formas de realización específicas preferidas y los
ejemplos ilustrativos, los expertos en la materia apreciarían
modificaciones a la invención tal como se describe e ilustra sin
apartarse del alcance de la invención tal como se da a conocer en la
memoria. Los ejemplos se proporcionan a título ilustrativo de la
invención y no limitativo del alcance de la invención. Los ejemplos
no incluyen las descripciones detalladas de los procedimientos
convencionales. Dichos procedimientos son bien conocidos por
cualquier experto en la materia y están descritos en numerosas
publicaciones.
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Ejemplo
1
Una solución etanólica del ácido
3-trifluorometil cinnámico (I) se disuelve en etanol
absoluto (5 volúmenes por gramo de ácido
3-trifluorometil cinnámico) y se hidrogena (1 atm.
de H_{2}) en presencia de paladio o carbono (10% p/p del material
de partida) durante 16 horas a temperatura ambiente. A continuación
se filtra el catalizador y se evapora el disolvente a sequedad para
obtener el ácido carboxílico saturado (II).
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Ejemplo
2
Un matraz enjuagado con nitrógeno se carga con
ácido carboxílico (II) saturado, cloruro de tionilo (1,1 eq.),
tolueno [6 volúmenes por gramo de (II)] y una cantidad catalítica de
DMF [0,5% p/p correspondiente a (II)]. La mezcla de reacción se
calienta entre 45º y 50ºC durante 2 horas. El disolvente y el
cloruro de tionilo en exceso se eliminan a presión reducida a
sequedad para obtener un cloruro ácido (III).
\newpage
Ejemplo
3
El cloruro ácido (III) se disuelve en
acetonitrilo [4 volúmenes por gramo de (III)]. Se añaden
(R)-1-naftiletil amina (1,0 eq.) y
K_{2}CO_{3} anhidro (1,0 eq.) y se calienta la mezcla de
reacción a la temperatura de reflujo durante aproximadamente 22
horas. Se filtran las sales y se eliminan los disolventes a presión
reducida. Se disuelve el residuo en tolueno (7 volúmenes por gramo
de residuo después de la evaporación) y HCl al 32% (2 volúmenes por
gramo de residuo después de la evaporación) para obtener
pH=0-1. La fase orgánica se lava a continuación con
agua (2-3 x 1,5 volúmenes por gramo de residuo tras
la evaporación). Se evapora el disolvente a presión reducida a
sequedad para proporcionar la amida (IV).
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Ejemplo
4
La amida (IV) se disuelve en THF [30 volúmenes
por gramo de amida (IV)]. La solución se enfría hasta 0ºC y se
añade gota a gota una solución 1 M de BH_{3} en THF (2,5 eq.). La
mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se
agita a esta temperatura durante 16 horas. A continuación se enfría
con cuidado con HCl 6,0 M acuoso y se calienta a reflujo durante 1
hora. Tras el enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se
basifica con NaOH 1,0 N acuoso. Se separan las fases y se extrae la
capa acuosa con EtOAc. La fase orgánica combinada se seca sobre
MgSO_{4}, se filtra y se elimina el disolvente a presión reducida
para obtener base de Cinacalcet que puede utilizarse tal cual
durante la etapa siguiente o puede purificarse por cromatografía en
columna en gel de sílice utilizando un gradiente desde diclorometano
hasta una mezcla de 2,5-5% de
metanol/97,5-95% de diclorometano como eluyente.
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Ejemplo
5
Se disuelve base de Cinacalcet en etanol
absoluto (4 volúmenes por gramo de base de Cinacalcet). A
continuación se añade gota a gota HCl 1N (1,5 eq.). La mezcla
obtenida se agita a temperatura ambiente durante 20 horas para
obtener un precipitado. El producto se aísla por filtración, se lava
con agua y se seca en una estufa de vacío a 50ºC durante 24 horas
para obtener hidrocloruro de Cinacalcet.
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Ejemplo
6
Se disuelve base de Cinacalcet en MTBE (20
volúmenes por gramo de base de Cinacalcet). A continuación se
barbotea HCl gas (2 eq.) en la solución a temperatura ambiente. La
lechada obtenida se agita durante 2 horas a temperatura ambiente.
El producto se aísla por filtración, se lava con MTBE y se seca en
una estufa de vacío a 50ºC durante 24 horas para obtener
hidrocloruro de Cinacalcet.
Claims (25)
1. Procedimiento para preparar Cinacalcet, que
comprende:
- (a)
- reducir el ácido 3-trifluorometil cinnámico para obtener el ácido 3-[3-(trifluorometil)fenil]propanoico;
- (b)
- convertir el ácido 3-[3-(trifluorometil)fenil]propanoico en un compuesto de la fórmula III siguiente
- (c)
- combinar el compuesto de fórmula III con (R)-1-naftiletil amina en presencia de una base para obtener la N-[(1R)-1-(1-naftil)etil]-3-[3-trifluorometil)fenil]propanamida; y
- (d)
- reducir la N-[(1R)-1-(1-naftil)etil]-3-[3-trifluorometil)fenil]propanamida para obtener Cinacalcet,
en la que X es carboxilo, alcoxi, halógeno, o
sulfonilo.
2. Procedimiento para preparar
N-[(1R)-1-(1-naftil)etil]-3-[3-trifluorometil)fenil]propanamida,
que comprende:
- (a)
- reducir el ácido 3-trifluorometil cinnámico para obtener el ácido 3-[3-(trifluorometil)fenil]propanoico; y
- (b)
- convertir el 3-[3-(trifluorometil)fenil]propanoico en N-[(1R)-1-(1-naftil)etil]-3-[3-trifluorometil)fenil]propanamida.
3. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el ácido
3-trifluorometil cinnámico se reduce con hidrógeno
en presencia de un catalizador.
4. Procedimiento según la reivindicación 3, en
el que el catalizador es paladio o carbono, dióxido de platino o
níquel Raney.
5. Procedimiento según la reivindicación 3 ó 4,
en el que la reducción se lleva a cabo durante un periodo de
aproximadamente 5 horas a aproximadamente 24 horas.
6. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 3 a 5, en el que el hidrógeno está presente a una
presión de aproximadamente 1 atmósfera a aproximadamente 1.000
psi.
7. Procedimiento para preparar
N-[(1R)-1-(1-naftil)etil]-3-[3-trifluorometil)fenil]propanamida,
que comprende combinar un compuesto de la fórmula III siguiente
con la
(R)-1-naftiletil amina en presencia
de una base para obtener
N-[(1R)-1-(1-naftil)etil]-3-[3-trifluorometil)fenil]propanamida,
en la que X es carboxilo, alcoxi, halógeno, o
sulfonilo.
8. Procedimiento según la reivindicación 7, que
comprende además combinar el compuesto de fórmula III, la
(R)-1-naftiletil amina, y la base
con un disolvente.
9. Procedimiento según la reivindicación 8, en
el que el disolvente se selecciona de entre el grupo constituido
por acetonitrilo, tolueno, alcohol isopropílico, etanol, acetato de
etilo, metilisobutil cetona, y acetona.
10. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 7 a 9, en el que la base es una base orgánica o
inorgánica.
11. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 7 a 9, en el que la base es un carbonato o una
tri-(alquil C_{2} a C_{4})amina.
12. Procedimiento según la reivindicación 8 ó 9,
en el que la combinación se calienta para obtener la
N-[(1R)-1-(1-naftil)etil]-3-[3-trifluorometil)fenil]propanamida.
13. Procedimiento según la reivindicación 12, en
el que la combinación se calienta a la temperatura de reflujo del
disolvente.
14. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 7 a 13, en el que la combinación se mantiene
durante aproximadamente 7 a aproximadamente 90 horas para obtener
la
N-[(1R)-1-(1-naftil)etil]-3-[3-trifluorometil)fenil]propanamida.
15.
N-[(1R)-1-(1-naftil)etil]-3-[3-trifluorometil)fenil]propanamida.
16. Procedimiento para preparar Cinacalcet, que
comprende:
- (a)
- preparar N-[(1R)-1-(1-naftil)etil]-3-[3-trifluorometil)fenil]propanamida por el procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 14; y
- (b)
- convertir la N-[(1R)-1-(1-naftil)etil]-3-[3-trifluorometil)fenil]propanamida en Cinacalcet.
17. Procedimiento para preparar Cinacalcet, que
comprende reducir la
N-[(1R)-1-(1-naftil)etil]-3-[3-trifluorometil)fenil]propanamida
para obtener Cinacalcet.
18. Procedimiento según la reivindicación 17, en
el que la
N-[(1R)-1-(1-naftil)etil]-3-[3-trifluorometil)fenil]propanamida
se reduce con BH_{3}.
19. Procedimiento según la reivindicación 17 ó
18, en el que la reducción se lleva a cabo en presencia de un
disolvente.
20. Procedimiento según la reivindicación 19, en
el que el disolvente se selecciona de entre el grupo constituido
por éteres C_{4} a C_{8} alifáticos, ramificados o cíclicos.
21. Procedimiento según la reivindicación 20, en
el que el disolvente es éter metil terc-butílico o
tetrahidrofurano.
22. Procedimiento según la reivindicación 20 ó
21, en el que la reducción se lleva a cabo a una temperatura de
aproximadamente 0ºC a aproximadamente 5ºC.
23. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 20 a 22, en el que la reducción se lleva a cabo
durante un periodo de aproximadamente 16 a aproximadamente 24
horas.
24. Procedimiento para preparar una sal de
adición de ácido farmacéuticamente aceptable de Cinacalcet, que
comprende:
- (a)
- preparar Cinacalcet por el procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 16 y 17; y
- (b)
- convertir el Cinacalcet en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de Cinacalcet.
25. Procedimiento según la reivindicación 24, en
el que la sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable es
una sal de hidrocloruro.
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