ES2332016T3 - Procedimiento para la preparacion de hidrocloruro de cinacalcet. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de hidrocloruro de cinacalcet. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2332016T3 ES2332016T3 ES06760041T ES06760041T ES2332016T3 ES 2332016 T3 ES2332016 T3 ES 2332016T3 ES 06760041 T ES06760041 T ES 06760041T ES 06760041 T ES06760041 T ES 06760041T ES 2332016 T3 ES2332016 T3 ES 2332016T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- baselineskip
- base
- mixture
- cinacalcet
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C209/04—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups
- C07C209/22—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of other functional groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C209/04—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups
- C07C209/06—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of halogen atoms
- C07C209/08—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of halogen atoms with formation of amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C209/04—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups
- C07C209/14—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of hydroxy groups or of etherified or esterified hydroxy groups
- C07C209/16—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of hydroxy groups or of etherified or esterified hydroxy groups with formation of amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C211/30—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system formed by two rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Procedimiento para preparar base de cinacalcet, que comprende: proporcionar el compuesto V de estructura: ** ver fórmula** convertir el resto hidroxilo del compuesto V en un buen grupo saliente para obtener el compuesto VI de estructura: ** ver fórmula** y combinar el compuesto VI con (R)-1-naftiletilamina (NEA) en presencia de una base a una temperatura de aproximadamente 50ºC a aproximadamente 120ºC para obtener base de cinacalcet.
Description
Procedimiento para la preparación de
hidrocloruro de cinacalcet.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para preparar cinacalcet,
(R)-\alpha-metil-N-[3-[3-(trifluorometil)fenil]
propil]-1-naftalenmetanamina.
\vskip1.000000\baselineskip
La
(R)-\alpha-metil-N-[3-[3-(trifluorometil)fenil]propil]-1-naftalenmetanamina
(a la que se hace referencia en la presente memoria como
"cinacalcet" o "CNC") tiene un número CAS de
226256-56-0, una fórmula de
C_{22}H_{22}F_{3}N y la siguiente estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esta molécula es la forma de base libre del
hidrocloruro de cinacalcet (a la que se hace referencia en la
presente memoria como "CNC-HCl"), con un número
CAS de 364782-34-3 y la siguiente
estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El CNC-HCl se comercializa como
SENSIPAR^{TM}, y es el primer fármaco en una clase de compuestos
conocidos como calcimiméticos que deben ser aprobados por la
FDA.
Los calcimiméticos son una clase de moléculas
pequeñas oralmente activas que hacen disminuir la secreción de PTH
activando los receptores de calcio. Normalmente, la secreción de PTH
se regula mediante el receptor sensor de calcio. Los agentes
calcimiméticos aumentan la sensibilidad de dicho receptor al calcio,
que inhibe la liberación de hormona paratiroidea y disminuye los
niveles de la misma en pocas horas. Los calcimiméticos son
utilizados para tratar hiperparatiroidismo, una afección
caracterizada por la sobresecreción de PTH que se produce cuando
los receptores de calcio de las glándulas paratiroideas no responden
adecuadamente al calcio presente en la sangre. Los niveles elevados
de hormona paratiroidea (PTH), un indicador de hiperparatiroidismo
secundario, están asociados con un metabolismo alterado de calcio y
fósforo, dolor de huesos, fracturas y un mayor riesgo de muerte
cardiovascular. Como calcimimético, el CNC-HCl está
aprobado para el tratamiento de hiperparatiroidismo secundario en
pacientes con enfermedades renales crónicas sometidos a diálisis. El
tratamiento con CNC-HCl disminuye los niveles en
suero de PTH, así como el producto de ion calcio/fósforo, una
medida de la cantidad de calcio y fósforo presente en la sangre.
La patente US nº 6.011.068 da a conocer la
actividad de receptores de iones inorgánicos, particularmente
moléculas activas como receptoras de calcio, tales como las que
presentan la estructura general de cinacalcet.
La patente US nº 6.211.244 da a conocer
compuestos activos como receptores de calcio relacionados con
cinacalcet y métodos para preparar dichos compuestos. De acuerdo
con dicha patente, el cinacalcet se puede preparar haciendo
reaccionar 1-acetil naftaleno con
3-[3-(trifluorometil)fenil]propilamina en presencia de
isopropóxido de titanio para obtener una imina correspondiente al
cinacalcet, seguido de tratamiento con cianoborohidruro de sodio
metanólico y la resolución de la base de cinacalcet racémica
mediante cromatografía líquida quiral, de acuerdo con el esquema
1:
\newpage
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
Similarmente, utilizando el procedimiento dado a
conocer en la patente US nº 6.211.244, así como en
DRUGS OF THE FUTURE (2002) 27 (9): 831, se puede obtener el
enantiómero de cinacalcet deseado haciendo reaccionar
(R)-1-(1-naftil)etilamina con
3-[3-(trifluorometil)fenil]propionaldehído en
presencia de isopropóxido de titanio para producir la imina que se
corresponde con cinacalcet, seguido de tratamiento con
cianoborohidruro de sodio etanólico, de acuerdo con el esquema
siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
La patente US nº 6.211.244 da a conocer otro
procedimiento para la síntesis de cinacalcet. Dicho procedimiento
incluye el tratamiento de
3-trifluorometilcinamilnitrilo, que se puede
preparar tal como se da a conocer en la patente US nº 4.966.988,
con hidruro de aluminio de diisobutilo, seguido de tratamiento del
complejo intermedio de aluminio-imina con
(R)-1-(1-naftil)etilamina, y
reducción del producto intermedio de imina con cianoborohidruro de
sodio etanólico, de acuerdo con el siguiente esquema 3:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
Sin embargo, estos tres procedimientos requieren
la utilización de reactivos, tales como isopropóxido de titanio,
que es altamente higroscópico y costoso, así como tóxico, y
cianoborohidruro de sodio etanólico o metanólico, que son altamente
tóxicos e inflamables, además de perjudiciales para el medio
ambiente, dificultando la aplicabilidad de dichos procedimientos a
escala industrial. Además, no se detalla la descripción de dichos
procedimientos.
Además, la única ruta sintética conocida para el
precursor del procedimiento descrito en el esquema 2, concretamente
el 3-[3-(trifluorometil)fenil]propionaldehído (FMPP),
se da a conocer en la nota al pie 12 de Tetrahedron Letters (2004)
45: 8355 y se describe en el esquema 4:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
4
\vskip1.000000\baselineskip
en el que se lleva a cabo la
reducción del doble enlace del correspondiente derivado de ácido
cinámico, seguida de reducción del resto de ácido carboxílico al
correspondiente alcohol, que a continuación se oxida al aldehído
mediante oxidación Swem. La reacción de oxidación Swem incluye la
utilización de reactivos, tales como cloruro de oxalilo y DMSO, que
son perjudiciales para el medio ambiente, y además no proporciona un
rendimiento elevado, lo que hace que el procedimiento sea difícil
aplicar a escala
industrial.
De este modo, resulta deseable un procedimiento
alternativo para la preparación de base de cinacalcet y sal de
cinacalcet que sea más directo, con un rendimiento más elevado,
inocuo para el medio ambiente y aplicable a una producción a escala
industrial. La presente invención da a conocer una alternativa de
este tipo.
En una primera forma de realización, la presente
invención da a conocer un procedimiento para preparar base de
cinacalcet a partir del compuesto V, tal como se ilustra en el
esquema 5, que comprende:
- (a)
- convertir el resto hidroxilo del compuesto V en un buen grupo saliente para obtener el compuesto VI; y
- (b)
- combinar el compuesto VI con (R)-1-naftiletilamina (al que se hace referencia en la presente memoria como R-NEA) y una base durante, como mínimo, un periodo suficiente para obtener la base de cinacalcet.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
5
El procedimiento para la conversión del resto
hidroxilo del compuesto V en un buen grupo saliente comprende
combinar una solución de compuesto V en un disolvente orgánico
aprótico seleccionado de entre el grupo que consiste en un
hidrocarburo alifático clorado, acetonitrilo, un éter
C_{2-6} y un hidrocarburo aromático
C_{6-8} con un reactivo que presenta un buen grupo
saliente para obtener una mezcla de reacción; y mantener la mezcla
de reacción a una temperatura de entre aproximadamente 0ºC y
aproximadamente 50ºC, dependiendo del reactivo, para obtener el
compuesto VI. Opcionalmente, el compuesto IV se puede recuperar.
El procedimiento de convertir el compuesto VI en
base de cinacalcet comprende combinar una solución del compuesto VI
en un disolvente orgánico seleccionado entre el grupo que consiste
en un hidrocarburo aromático C_{6-8}, un alcohol
C_{1-4}, un éster C_{3-6}, una
cetona C_{3-6} y acetonitrilo, o en una mezcla de
agua y un hidrocarburo aromático C_{6-8}, con
(R)-1-naftiletilamina (al que se
hace referencia en la presente memoria como R-NEA)
en presencia de una base, para obtener una mezcla de reacción y
mantener dicha mezcla de reacción a una temperatura de entre
aproximadamente 50ºC y aproximadamente 120ºC durante por lo menos un
periodo suficiente para obtener la base de cinacalcet.
En una forma de realización particularmente
preferida, se presenta un método de preparación para preparar base
de cinacalcet sustancialmente libre de R-NEA, con un
contenido de menos del 0,2 por ciento en superficie de
R-NEA, preferentemente inferior a 0,1 por ciento en
superficie de R-NEA:
- (a)
- proporcionar una solución de residuo de base de cinacalcet en un disolvente en el que se puede disolver la base de cinacalcet;
- (b)
- acidificar la solución para obtener un pH de aproximadamente 0 a 2;
- (c)
- neutralizar la fase orgánica para obtener un pH de aproximadamente 7 a aproximadamente 8,5; y
- (d)
- recuperar la base de cinacalcet sustancialmente libre de R-NEA.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de realización de la presente
invención, se dan a conocer procedimientos para la preparación del
compuesto V a partir de un producto intermedio o mezcla de productos
intermedios de cinacalcet seleccionados de entre el grupo que
consiste en el compuesto IV, el compuesto II, una mezcla que
comprende los compuestos IX y II; y una mezcla que comprende II y
III, tal como se ilustra en los esquemas 6 y 7.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
6
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema
7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención da a conocer un
procedimiento mejorado para la preparación de productos intermedios
de cinacalcet y, de este modo, procedimientos mejorados para la
preparación de base libre de cinacalcet, así como sales, formas
cristalinas y solvatos de la misma. Particularmente, el
procedimiento según la presente invención proporciona un método muy
adecuado para su aplicación a escala industrial debido a su reacción
principal más directa y de elevado rendimiento, y a la utilización
de sustancias químicas menos perjudiciales para el medio ambiente
que los procedimientos según la técnica anterior.
Tal como se utiliza en la presente memoria, con
la expresión temperatura ambiente se pretende indicar una
temperatura de entre aproximadamente 18ºC y aproximadamente 25ºC,
preferentemente de entre aproximadamente 20ºC y aproximadamente
22ºC.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
compuesto I se refiere a
1-metil-3-[(1E)-3-metilbut-1-enil]benceno,
tal como se representa en la siguiente estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R es un alquilo C_{1} a
C_{6} alifático, ramificado o cíclico, puenteado o no
puenteado.
\newpage
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
compuesto II se refiere a la siguiente estructura:
en la que R es un alquilo C_{1} a
C_{6} alifático, ramificado o cíclico, puenteado o no
puenteado.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
compuesto III se refiere a
2-propenal-3-[3-(trifluorometil)fenil],
tal como se representa en la siguiente estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
compuesto IV se refiere a
(2E)-3-[3-(trifluorometil)fenil]prop-2-en-1-ol,
tal como se representa en la siguiente estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
compuesto V se refiere a 3-[3-(trifluorometil)fenil]
propan-1-ol, tal como se representa
la siguiente estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
compuesto VI se refiere a la estructura siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es un alquil sulfonato
C_{1-3}, un aril sulfonato
C_{6-10} sustituido o no sustituido, o un
halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
compuesto IX se refiere a la estructura siguiente:
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
compuesto X se refiere a la estructura siguiente:
en la que R es un alquilo C_{1} a
C_{6} alifático, ramificado o cíclico, puenteado o no
puenteado.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se utiliza en la presente memoria, un
buen grupo saliente se define como la base conjugada de un ácido
fuerte. [para más información sobre buenos grupos salientes, véase
Streitwieser y otros (1976) Introduction to Organic
Chemistry, cap. 8, pág. 141].
La presente invención da a conocer
procedimientos que incluyen reacciones de acoplamiento de Heck,
generalmente conocidas por el experto en la materia. [Para más
información sobre reacciones de Heck, véase Battistuzzi y otros
(2003), Organic letters 5(5), 777; Catalysis Letters, (2005)
102: 281-284]. Dicha reacción se lleva a cabo
típicamente en un disolvente orgánico aprótico polar, en presencia
de una base y un catalizador metálico para obtener una mezcla. A
continuación, dicha mezcla se calienta a una temperatura de entre
aproximadamente 81ºC y aproximadamente 145ºC durante
aproximadamente 1 hora a aproximadamente 10 horas. Preferentemente,
el disolvente orgánico aprótico polar es
1-metil-2-pirrolidinona
(NMP), N,N-dimetilformamida (DMF), acetonitrilo,
mezclas de los mismos o de los mismos con agua. La base preferente
es una base iónica o no iónica, más preferentemente
K_{2}CO_{3}, Na_{2}CO_{3}, KOAc, NaOAc y trialquil aminas,
tales como Et_{3}N (TEA) o Bu_{3}N (TBA). El catalizador
metálico es paladio. El catalizador de metal noble se puede
proporcionar en un soporte inerte, tal como carbono, carbono
activado o alúmina. Preferentemente, el catalizador de metal noble
es paladio sobre carbono ("Pd/C") en forma de extrudato o
polvo o Pd(OAc)_{2}. Opcionalmente, el producto se
puede recuperar por medios convencionales conocidos por el experto
en la materia, tal como por evaporación o filtración.
La presente invención da a conocer
procedimientos que incluyen la reducción de un doble enlace,
generalmente conocidos por el experto en la materia. Dicha reacción
se lleva a cabo típicamente en un disolvente orgánico polar en
presencia de un catalizador metálico o de níquel Raney burbujeando
hidrógeno gaseoso durante un periodo de entre aproximadamente 5 y
aproximadamente 24 horas para obtener el producto. Opcionalmente, el
producto se puede recuperar. [Para más información sobre la
reducción de un doble enlace, véase Advanced Organic
Chemistry, 2ª ed., vol. 1, 779-834].
La presente invención da a conocer
procedimientos que incluyen la reducción de un resto carbonilo,
generalmente conocidos por el experto en la materia. Dicha reacción
incluye típicamente proporcionar un material de partida en un
disolvente orgánico, tal como un alcohol C_{1-4} o
un éter C_{2} a C_{6}, o mezclas tal como una mezcla de agua y
un alcohol C_{1-4} o un éter C_{2} a C_{6},
con un alcohol C_{1-4} en presencia de un agente
reductor, para obtener una mezcla de reacción; y mantener la mezcla
de reacción a un tiempo y temperatura adecuados, dependiendo del
agente reductor. Preferentemente, el agente reductor es un hidruro
metálico. Preferentemente, el hidruro metálico es borohidruro de
sodio (NaBH_{4}), borohidruro de litio (LiBH_{4}), borohidruro
de calcio [Ca(BH_{4})_{2}], hidruro de litio y
aluminio (LiAlH_{4}) o complejos de B_{2}H_{6} con THF,
Et_{3}N o Me_{2}S. El agente reductor más preferente es
LiAlH_{4}. [Para más información sobre la reducción de un resto
carbonilo, véase Synthetic Communications (1982)
12(0), 463-467; Modern Synthetic
Reactions (1972) W. A. Benjamin Inc., California].
Cuando se utiliza un éter como disolvente
orgánico, resultan preferentes el dietiléter o el tetrahidrofurano.
Son alcoholes preferidos el metanol y el etanol. Preferentemente, el
hidrocarburo aromático C_{6-8} es el tolueno. Una
mezcla preferente es la de un alcohol C_{1-4} y
agua y la de THF y tolueno. Dependiendo del agente reductor
utilizado, se selecciona un disolvente adecuado. Por ejemplo, cuando
el reactivo reductor seleccionado es el borohidruro de sodio o del
borohidruro de litio, el disolvente más preferente es etanol,
mientras que, cuando el reactivo reductor es LiAlH_{4}, el
disolvente preferente es THF y la mezcla preferente es la de un
éter con un hidrocarburo aromático C_{6-8}, más
preferentemente la de THF y tolueno. La mezcla de reacción se
mantiene durante un tiempo determinado a una temperatura específica,
según el reactivo reductor utilizado. Cualquier experto en la
materia podrá determinar los intervalos apropiados de tiempo y
temperatura. Generalmente, dicha temperatura puede estar
comprendida entre aproximadamente -50ºC y aproximadamente 50ºC. Por
ejemplo, cuando el reactivo reductor es LiBH_{4} o NaBH_{4}, una
temperatura preferida es de entre aproximadamente -40ºC y
aproximadamente la temperatura ambiente, y un periodo de tiempo
preferido es de aproximadamente 16 a aproximadamente 24 horas. Sin
embargo, cuando el reactivo reductor es LiAlH_{4}, la temperatura
preferente es de entre aproximadamente -20ºC y aproximadamente 0ºC,
y el periodo de tiempo preferido es de aproximadamente 1 a
aproximadamente 5 horas.
Opcionalmente, el producto obtenido se puede
recuperar por medios convencionales conocidos en la técnica, tales
como extracción, evaporación, filtración o destilaciones.
La presente invención da a conocer
procedimientos que incluyen la eliminación del grupo protector de un
aldehído (tal como un grupo acetilo). Dicha reacción es
generalmente conocida por el experto en la materia. Dicha reacción
incluye típicamente la combinación con un ácido, tal como ácido
clorhídrico. [Véase Streitwieser y otros (1976) Introduction to
Organic Chemistry, cap. 15, 376].
En una primera forma de realización, la presente
invención da a conocer un procedimiento para preparar base de
cinacalcet a partir del compuesto V, tal como se ilustra en el
esquema 5, que comprende:
- (a)
- convertir el resto hidroxilo del compuesto V en un buen grupo saliente para obtener el compuesto VI; y
- (b)
- combinar el compuesto VI con (R)-1-naftiletilamina (al que se hace referencia en la presente memoria R-NEA) y una base durante, como mínimo, un periodo suficiente para obtener la base de cinacalcet.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
5
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento para la conversión del resto
hidroxilo del compuesto V en un buen grupo saliente comprende
combinar una solución de compuesto V en un disolvente orgánico
aprótico seleccionado entre el grupo que consiste en un
hidrocarburo alifático clorado, acetonitrilo, un éter
C_{2-6} y un hidrocarburo aromático
C_{6-8} con un reactivo que presenta un buen
grupo saliente para obtener una mezcla de reacción; y mantener la
mezcla de reacción a una temperatura de entre aproximadamente 0ºC y
aproximadamente 50ºC, dependiendo del reactivo, para obtener el
compuesto VI. Opcionalmente, el compuesto IV se puede recuperar.
Entre los disolventes orgánicos, el hidrocarburo
alifático clorado preferente es diclorometano, el éter preferente
es tetrahidrofurano y el hidrocarburo aromático
C_{6-8} preferente es tolueno. El disolvente
orgánico más preferido es el tolueno.
Preferentemente, el reactivo que contiene el
grupo saliente se selecciona de entre el grupo que consiste en
haluro de tionilo, haluro de sulfonilo alifático y haluro de
sulfonilo aromático. Más preferentemente, el haluro de tionilo es
bromuro de tionilo o cloruro de tionilo, mientras que el haluro de
sulfonilo alifático preferente es el cloruro de metansulfonilo (al
que se hace referencia en la presente memoria como MsCl) y el
haluro de sulfonilo aromático preferente es el cloruro de
bencensulfonilo, cloruro de 4-nitrobencensulfonilo
(al que se hace referencia en la presente memoria como cloruro de
Nosil, NsCl) o cloruro de p-toluensulfonilo (al que
se hace referencia en la presente memoria como TsCl).
El reactivo más preferente que contiene el grupo
saliente es el cloruro de metansulfonilo. Cuando el grupo saliente
es un halógeno, tal como cloruro, se añade preferentemente a la
mezcla una cantidad catalítica de KI o DMF.
Preferentemente, el reactivo que contiene el
grupo saliente se añade a la solución de compuesto V en el
disolvente orgánico. Más preferentemente, el reactivo se añade
lentamente y gota a gota. Más preferentemente, dicha adición se
lleva a cabo a la vez que se mantiene la mezcla de reacción a una
temperatura de entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 10ºC.
Opcionalmente, la mezcla de reacción contiene
una base. El experto en la materia podrá apreciar cuándo la base es
necesaria para la reacción. Preferentemente, la base es una base
orgánica o una base inorgánica. Preferentemente, la base orgánica
es una amina, más preferentemente trietilamina, diisopropiletil
amina u otras aminas terciarias, mientras que la base inorgánica
preferente es un carbonato alcalino, más preferentemente
K_{2}CO_{3}, NaHCO_{3}, Na_{2}CO_{3} o KHCO_{3}. La
base más preferida es la trietilamina.
El período de tiempo suficiente necesario para
obtener el compuesto VI dependerá de los parámetros de la reacción.
Preferentemente, se mantiene la mezcla de reacción durante
aproximadamente 0,5 a aproximadamente 24 horas. Preferentemente, se
mantiene la mezcla de reacción durante aproximadamente 0,5 horas a
aproximadamente 5
horas.
horas.
El compuesto VI crudo se puede recuperar
mediante cualquier medio conocido en la técnica, y un experto en la
materia tendrá pocas dificultades en optimizar los parámetros
correspondientes. En un ejemplo, la recuperación se puede llevar a
cabo por filtración, lavado y evaporación.
Preferentemente, el compuesto VI crudo se
utiliza directamente en la siguiente etapa sin ningún procedimiento
de purificación.
El procedimiento para convertir el compuesto VI
en base de cinacalcet comprende combinar una solución de compuesto
VI en un disolvente orgánico a partir de un grupo que consiste en un
hidrocarburo aromático C_{6-8}, un alcohol
C_{1-4}, un éster C_{3-6}, una
cetona C_{3-6} y acetonitrilo, o en una mezcla de
agua y un hidrocarburo aromático C_{6-8} con
(R)-1-naftiletilamina (al que se
hace referencia en la presente memoria como R-NEA)
en presencia de una base para obtener una mezcla de reacción y
mantenerla a una temperatura de entre aproximadamente 50ºC y
aproximadamente 120ºC durante, como mínimo, un periodo suficiente
para obtener base de cinacalcet.
Preferentemente, el hidrocarburo aromático
C_{6-8} es tolueno o acetonitrilo por lo que
respecta tanto a la mezcla como al disolvente orgánico. El alcohol
C_{1-4} preferente es etanol o alcohol
isopropílico, el éster C_{3-6} es EtOAc, y la
cetona preferida es metilisobutilcetona (a la que se hace referencia
en la presente memoria como MIBK) o acetona. La solución más
preferida de compuesto VI consiste en compuesto IV y acetonitrilo,
o una mezcla de tolueno y agua.
La R-NEA se puede obtener
comercialmente. Preferentemente, se añaden de aproximadamente 1 a
aproximadamente 1,5 equivalentes molares con relación al compuesto
VI, más preferentemente, aproximadamente, 1 equivalente molar.
Preferentemente, la base es una base inorgánica
o una base orgánica. Una base inorgánica preferida es un carbonato
alcalino, más preferentemente K_{2}CO_{3}, Na_{2}CO_{3},
NaHCO_{3} o KHCO_{3}. Una base orgánica preferida es una amina,
más preferentemente una amina terciaria, y del modo más preferida
tributilamina (a la que se hace referencia en la presente memoria
como TBA) o diisopropiletilamina. La base más preferida es
K_{2}CO_{3}.
Preferentemente, la mezcla de reacción se
mantiene a una temperatura de entre aproximadamente 70ºC y
aproximadamente 100ºC. Preferentemente, el tiempo de reacción es de
aproximadamente 5 a aproximadamente 90 horas, más preferentemente
de aproximadamente 21 a aproximadamente 40 horas.
Opcionalmente, se puede añadir un catalizador de
transferencia de fase a la mezcla mientras la misma se calienta.
Preferentemente, el catalizador de transferencia de fase es bromuro
de tetrabutilamonio (TBAB). Opcionalmente, se puede añadir agua a
la mezcla de reacción en una cantidad de aproximadamente 10% v/v del
disolvente de reacción.
\newpage
Una vez obtenida la base de cinacalcet, la misma
se puede recuperar posteriormente mediante cualquier medio conocido
por el experto en la materia, tal como por eliminación de las sales
obtenidas en la reacción por filtración y evaporación hasta obtener
un residuo.
En una forma de realización particularmente
preferida, se presenta un método de preparación para preparar base
de cinacalcet sustancialmente libre de R-NEA, con un
contenido de menos del 0,2 por ciento en superficie de
R-NEA, preferentemente de menos del 0,1 por ciento
en superficie de R-NEA, que comprende:
- (a)
- proporcionar una solución de residuo de base de cinacalcet en un disolvente en el que se puede disolver dicha base de cinacalcet;
- (b)
- acidificar la solución para obtener un pH de aproximadamente 0 a 2;
- (c)
- neutralizar la fase orgánica para obtener un pH de aproximadamente 7 a aproximadamente 8,5; y
- (d)
- recuperar la base de cinacalcet sustancialmente libre de R-NEA.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferentemente, se lleva a cabo un
calentamiento antes de la etapa (b), a una temperatura de entre
aproximadamente 50ºC y aproximadamente 80ºC.
Preferentemente, el disolvente es tolueno,
acetato de etilo, DCM o mezclas de los mismos. Preferentemente, el
disolvente está presente en una cantidad suficiente para obtener una
solución. Por ejemplo, cuando se utiliza tolueno serán adecuados de
aproximadamente 5 a aproximadamente 7 volúmenes por gramo de
residuo.
Preferentemente, la acidificación se lleva a
cabo por adición de ácido clorhídrico.
El pH se ajusta aproximadamente a 8,
preferentemente mediante lavado con aproximadamente 1,5 volúmenes de
agua, aproximadamente 2 ó 3 veces, y a continuación con dos
volúmenes de una solución saturada de NaHCO_{3} (1 x 2 volúmenes
por gramo de residuo tras la evaporación).
A continuación, la recuperación de la base de
cinacalcet se lleva a cabo por evaporación del disolvente miscible
en agua, tal como acetonitrilo, alcohol o acetona, si está presente,
lavado con agua (1 x 1,5 volúmenes por gramo de residuo tras la
evaporación), y a continuación evaporación bajo presión
reducida.
En otra forma de realización de la presente
invención, se dan a conocer procedimientos para la preparación del
compuesto V a partir de un producto intermedio o mezcla de productos
intermedios de cinacalcet seleccionados de entre el grupo que
consiste en el compuesto IV, el compuesto II, una mezcla que
comprende los compuestos IX y II; y una mezcla que comprende II y
III, tal como se ilustra en los esquemas 6 y 7.
En un aspecto de esta forma de realización, la
presente invención da a conocer un procedimiento para preparar el
compuesto V mediante una reacción de reducción del doble enlace del
compuesto IV.
Preferentemente, el compuesto IV se prepara a
partir del compuesto X, o alternativamente a partir de una mezcla
de los compuestos II y III. La preparación del compuesto IV a partir
del compuesto X se lleva a cabo por reducción del resto carbonilo
del compuesto X. Este éster insaturado del compuesto X se puede
preparar, por ejemplo, mediante una reacción de Heck de
1-bromo-3-(trifluorometil)benceno
(al que se hace referencia en la presente memoria como
3-BrTFT) y acrilato de alquilo. Preferentemente, el
acrilato de alquilo es acrilato de etilo. La preparación del
compuesto IV a partir de la mezcla de los compuestos II y III se
lleva a cabo preferentemente mediante reducción del resto carbonilo
de ambos compuestos para obtener una mezcla que incluye el compuesto
IV y el compuesto V. La mezcla del alcohol insaturado de fórmula IV
y el alcohol saturado de fórmula V se puede recuperar mediante
medios convencionales conocidos en la técnica, tales como
extracciones con un disolvente orgánico seleccionado entre el grupo
que consiste en EtOAc, DCM y tolueno, seguidas de separación de
fases y evaporación de los disolventes. Preferentemente, la mezcla
cruda de compuesto IV y compuesto V se utiliza directamente en la
siguiente etapa, sin necesidad de purificación adicional. Sin
embargo, se puede llevar a cabo una purificación de la mezcla
anterior por medios conocidos en la técnica, tales como destilación
en vacío.
La mezcla de compuestos II y III se puede
obtener mediante cualquier medio conocido por el experto en la
materia, tal como un método descrito en la solicitud de patente US
nº 2005/0234261 A1, Battistuzzi y otros (2003) Organic
letters 5(5), 777 y Battistuzzi y otros Synlett
(2003) 8:1133. Preferentemente, la preparación de los compuestos II
y III se lleva a cabo a partir de la mezcla cruda de compuesto I y
compuesto II. La mezcla de compuesto I y II se prepara
preferentemente mediante una reacción de acoplamiento de Heck de
3-BrTFT y acrolein dialquil acetal.
\newpage
Esquema
6
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto de esta forma de realización, la
presente invención da a conocer un procedimiento para preparar el
compuesto V mediante una reducción del resto carbonilo del compuesto
II. Preferentemente, el compuesto II se prepara a partir del
compuesto X mediante la reducción del doble enlace. El compuesto X
se prepara tal como se ha descrito anteriormente.
\newpage
Esquema
7
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto de esta forma de realización, la
presente invención da a conocer un procedimiento para preparar el
compuesto V a partir de una mezcla de compuesto IX y II mediante una
reducción del resto carbonilo.
Preferentemente, la mezcla de IX y II se prepara
convirtiendo el compuesto III a compuesto IX mediante reducción del
doble enlace, conteniendo la mezcla en todo momento el compuesto II.
La mezcla de compuestos II y III se puede obtener mediante
cualquier medio conocido por el experto en la materia, tal como un
método descrito en la solicitud de patente US nº 2005/0234261 A1,
Battistuzzi y otros (2003) Organic letters 5(5), 777
y Battistuzzi y otros Synlett (2003) 8:1133. Preferentemente, la
preparación de los compuestos II y III se lleva a cabo a partir de
una mezcla de los compuestos I y II. La mezcla de compuesto I y II
se prepara preferentemente mediante una reacción de acoplamiento de
Heck de 3-BrTFT y acrolein dialquil acetal, tal como
se representa en el esquema 6.
En otro aspecto de esta forma de realización, la
presente invención da a conocer un procedimiento para preparar una
mezcla de los compuestos V y IV a partir de una mezcla de los
compuestos II y III mediante la reducción del resto carbonilo. La
mezcla de compuestos II y III se puede obtener mediante cualquier
medio conocido por el experto en la materia, tal como un método
descrito en la solicitud de patente US nº 2005/0234261 A1,
Battistuzzi y otros (2003) Organic letters 5(5), 777
y Battistuzzi y otros Synlett (2003) 8:1133. Preferentemente, la
preparación de los compuestos II y III se lleva a cabo a partir de
una mezcla de los compuestos I y II. La mezcla de compuesto I y II
se prepara preferentemente mediante una reacción de acoplamiento de
Heck de 3-BrTFT y acrolein dialquil acetal, tal
como se representa en el esquema 6.
\newpage
- Columna y empaquetamiento
- Hypersil ORO 250 mm 4,6 mm 3 \mu C.N 25003-254630
- Eluente
- 40% - 0,02 M KH_{2}PO_{4} ajustado a pH = 6,0 con KOH 60% - acetonitrilo
- Tiempo de detención:
- 35 min
- Flujo:
- 1,0 ml/min
- Detector:
- 210 nm.
- Volumen de inyección:
- 10 \mul.
- Diluyente 50% de agua:
- 50% ACN
- Temperatura de la columna
- Ambiente
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1
(Preparativo)
Un matraz de 3 cuellos de 500 ml provisto de un
agitador magnético, un termómetro, un adaptador de entrada de gases
y un condensador de reflujo se burbujeó con N_{2} y se cargó con
lo que se indica a continuación:
La mezcla de reacción se burbujeó con N_{2}
durante 15 minutos y a continuación se calentó a 140ºC durante 2,5
horas. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura
ambiente y el catalizador y las sales se eliminaron por filtración.
La galleta se lavó con 10 ml de NMP. El disolvente se eliminó bajo
presión reducida (87ºC/12 mmHg) para obtener un residuo oscuro. Se
añadieron agua (100 ml) o HCl 1 N (20-30 ml) y
salmuera (50 ml) al residuo, seguidos de la adición de EtOAc (55
ml). Se llevó a cabo una separación de fases y la fase acuosa se
extrajo con EtOAc (55 ml) otra vez. La fase orgánica se secó sobre
sulfato de sodio y se filtró. El disolvente se eliminó en vacío
para obtener 37,87 g de una mezcla de acetal insaturado (I) y éster
(II) (relación de 1:1,2 respectivamente).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2
(Preparativo)
Un matraz de 3 cuellos de 500 ml provisto de un
agitador magnético, un termómetro, un adaptador de entrada de gases
y un condensador de reflujo se burbujeó con N_{2} y se cargó con
DMF (18 ml), 3-BrTFT (5,0 g, 1 eq), acrolein dietil
acetal (3,5 g, 1,2 eq), K_{2}CO_{3} (2,14 g, 0,7 eq) y
Pd/C 5% (0,47 g). La mezcla de reacción se burbujeó con N_{2}
durante 15 minutos y a continuación se calentó a 125ºC durante 5
horas. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura
ambiente y el catalizador y las sales se eliminaron por filtración.
La galleta se lavó con 5 ml de DMF. El disolvente se eliminó bajo
presión reducida (35ºC/10 mmHg). Se añadió HCl 1 N (50 ml) al
residuo y la mezcla se agitó durante 20 minutos a temperatura
ambiente. A continuación, se añadió EtOAc (50 ml). Se llevó a cabo
una separación de fases y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (50
ml) otra vez. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se
filtró. El disolvente se eliminó bajo presión reducida para obtener
4,7 g de una mezcla de aldehído insaturado (III) y éster (II).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3
(Preparativo)
Un matraz de 3 cuellos de 500 ml provisto de un
agitador magnético, un termómetro, un adaptador de entrada de gases
y un condensador de reflujo se burbujeó con N_{2} y se cargó con
lo que se indica a continuación:
La mezcla de reacción se burbujeó con N_{2}
durante 15 minutos y a continuación se calentó a 140ºC durante 2,5
horas. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura
ambiente y el catalizador y las sales se eliminaron por filtración.
La galleta se lavó con 10 ml de NMP. El disolvente se eliminó bajo
presión reducida (87ºC/12 mmHg) para obtener un residuo oscuro. Se
añadieron agua (100 ml) o HCl 1 N (20-30 ml) y
salmuera (50 ml) al residuo, seguidos de la adición de EtOAc (55
ml). Se llevó a cabo una separación de fases y la fase acuosa se
extrajo con EtOAc (55 ml) otra vez. La fase orgánica se secó sobre
sulfato de sodio y se filtró. El disolvente se eliminó en vacío
para obtener éster insaturado (X).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4
(Preparativo)
Un matraz de 3 cuellos de 500 ml provisto de un
agitador magnético, un termómetro, un adaptador de entrada de gases
y un condensador de reflujo se burbujeó con N_{2} y se cargó con
DMF (18 ml), 3-BrTFT (5,0 g, 1 eq), acrilato de
etilo (2,7 g, 1,2 eq), K_{2}CO_{3} (2,14 g, 0,7 eq) y Pd/C 5%
(0,47 g). La mezcla de reacción se burbujeó con N_{2} durante 15
minutos y a continuación se calentó a 125ºC durante 5 horas. A
continuación, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente
y el catalizador y las sales se eliminaron por filtración. La
galleta se lavó con 5 ml de DMF. El disolvente se eliminó bajo
presión reducida (35ºC/10 mmHg). A continuación se añadieron EtOAc
(50 ml), agua (100 ml) y salmuera (50 ml). Se llevó a cabo una
separación de fases y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (50 ml)
otra vez. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se
filtró. El disolvente se eliminó bajo presión reducida para obtener
éster insaturado (X).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5
(Preparativo)
Se agitaron 10 g de una mezcla de acetal
insaturado (I) y éster (II) (material crudo de la etapa 1) en ácido
clorhídrico 1 N a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió
EtOAc (50 ml). Se llevó a cabo una separación de fases. La fase
orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se evaporó
bajo presión reducida para obtener 8,17 g de una mezcla de
aldehído insaturado (III) y éster (II) en forma de aceite
marrón.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6 (un recipiente)
(Preparativo)
Un reactor de 12 l provisto de un agitador
mecánico, un termómetro, un adaptador de entrada de gases y un
condensador de reflujo se burbujeó con nitrógeno y se cargó con DMF
(8,1 l), 3-BrTFT (1,38 l, 1 eq), acrolein dietil
acetal (1,8 l, 1,2 eq), K_{2}CO_{3} (1,0 kg, 0,7 eq) y Pd/C 5%
(44,6 g). La mezcla de reacción se burbujeó con nitrógeno durante
15 minutos y a continuación se calentó a 130ºC durante 5 horas. A
continuación, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura
ambiente y el catalizador y las sales se eliminaron por filtración.
La galleta se lavó con 500 ml de DMF. El disolvente se eliminó bajo
presión reducida (65ºC/10 mmHg). Se añadió HCl 1 N (3,4 l) al
residuo y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente.
A continuación se añadió tolueno (3,4 l). Se llevó a cabo una
separación de fases y la fase acuosa se descartó. La fase orgánica
se lavó con salmuera (3,4 l) y agua (3,4 l). Se llevó a cabo una
destilación azeotrópica de agua/tolueno bajo presión reducida para
obtener 4,95 litros de una mezcla de aldehído insaturado (III) y
éster (II).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.880000\baselineskip
Ejemplo 7
(Preparativo)
Se disolvieron 8,17 g de una mezcla de aldehído
insaturado (III) y éster (II) en etanol (95%, 70 ml). Se añadió a
la solución borohidruro de sodio (3,12 g). La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. A continuación se
añadieron agua (130 ml), salmuera (30 ml) y EtOAc (70 ml). Se llevó
a cabo una separación de fases y la fase orgánica se secó sobre
sulfato de sodio. Tras la filtración, el disolvente se eliminó en
vacío para obtener 3,4 g de una mezcla de alcohol insaturado (IV) y
alcohol saturado (V).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8
(Preparativo)
Se disolvieron 10 g de éster saturado (II) en
etanol (95%, 70 ml). Se añadió a la solución borohidruro de sodio
(1,5 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 24 horas. A continuación se añadieron agua (130 ml),
salmuera (30 ml) y EtOAc (70 ml). Se llevó a cabo una separación de
fases y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio. Tras la
filtración, el disolvente se eliminó en vacío para obtener el
alcohol saturado (V).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9
(Preparativo)
Se disolvieron 10 g de éster insaturado (X) en
etanol (95%, 70 ml). Se añadió a la solución borohidruro de sodio
(1,5 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 24 horas. A continuación se añadieron agua (130 ml),
salmuera (30 ml) y EtOAc (70 ml). Se llevó a cabo una separación de
fases y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio. Tras la
filtración, el disolvente se eliminó en vacío para obtener el
alcohol insaturado (IV).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10
(Preparativo)
Se disolvieron 8,2 g de una mezcla de aldehído
saturado (IX) y éster saturado (II) en etanol (95%, 70 ml). Se
añadió a la solución borohidruro de sodio (3,12 g). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. A
continuación se añadieron agua (130 ml), salmuera (30 ml) y EtOAc
(70 ml). Se llevó a cabo una separación de fases y la fase orgánica
se secó sobre sulfato de sodio. Tras la filtración, el disolvente
se eliminó en vacío para obtener el alcohol saturado (V).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11
(Preparativo)
Se disolvieron 10,0 g de una mezcla de aldehído
insaturado (III) y éster saturado (II) en THF (40 ml). La mezcla se
enfrió a (-5ºC) y se añadió una solución 1 M de LAH en THE (17,5 ml,
0,42 eq) gota a gota a la vez que se mantenía la temperatura de la
reacción a (-5ºC). La mezcla se agitó durante 40 minutos adicionales
a la misma temperatura. Se añadió acetona (2,5 ml) gota a gota. A
continuación, se añadió gota a gota una solución acuosa de
H_{2}SO_{4} (66%,10 ml). El precipitado obtenido se filtró. Se
añadieron tolueno (80 ml) y salmuera (80 ml) al filtrado
(solución en THF). Se llevó a cabo una separación de fases. La fase
orgánica se lavó con agua (80 ml) y el disolvente se evaporó hasta
sequedad para obtener 8,2 g de mezcla cruda de alcohol insaturado
(IV) y alcohol saturado (V). Se puede llevar a cabo una purificación
adicional por destilación de la mezcla obtenida a
63-70ºC/LT 1 mbar.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12
(Preparativo)
Se disolvieron 10,0 g de una mezcla de aldehído
insaturado (III) y éster saturado (II) en THF (40 ml). La mezcla se
enfrió a (-5ºC) y se añadió una solución 1 M de LAH en THF (17,5 ml,
0,42 eq) gota a gota a la vez que se mantenía la temperatura de la
reacción a (-5ºC). La mezcla se agitó durante 40 minutos adicionales
a la misma temperatura. Se añadió acetona (2,5 ml) gota a gota. A
continuación, se añadió gota a gota una solución acuosa de NaOH
(22%, 10 ml). El precipitado obtenido se filtró. El filtrado
(solución en THF) se lavó con salmuera (1 x 80 ml) y agua (3 x 80
ml) para obtener un valor de pH de 7. A continuación se evaporó el
disolvente hasta sequedad para obtener 7,2 g de mezcla cruda de
alcohol insaturado (IV) y alcohol saturado (V). Se puede llevar a
cabo una purificación adicional por destilación de la mezcla
obtenida a 63-70ºC/LT 1 mbar.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13
(Preparativo)
Se enfriaron 2,72 l (1,2 kg) de una mezcla de
aldehído insaturado (III) y éster (II) en un reactor de 10 l a
(-10ºC)-(-20ºC). Se añadió solución 1 M de LiAlH_{4} en THF (2,1
l) gota a gota. La mezcla de reacción se trató con acetona (250 ml)
y a continuación con H_{2}SO_{4} 5% (2,5 l). Se llevó a cabo una
separación de fases y la fase orgánica se lavó una vez más con
H_{2}SO_{4} 5% (2,5 l). El disolvente se eliminó por
destilación a 70ºC/25 mbar para obtener una mezcla de alcohol
insaturado (IV) y alcohol saturado (V).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14
(Preparativo)
Se hidrogenó (1 atm de H_{2}) una solución
etanólica de una mezcla de los compuestos IV y V (3,41 g en 30 ml
de etanol) en presencia de paladio sobre carbono (10% p/p de
material de partida) durante 16 horas a temperatura ambiente. A
continuación, se eliminó el catalizador por filtración y el
disolvente se evaporó a sequedad para obtener el alcohol saturado
(V).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15
(Preparativo)
Una mezcla de alcohol insaturado (IV) y alcohol
saturado (V) se purificó adicionalmente mediante destilación en
alto vacío a 140ºC/1 mbar para obtener 1,4 kg de la mezcla anterior
que contenía 13% (% en superficie por HPLC) de alcohol insaturado
(IV) y 87% (% en superficie por HPLC) de alcohol saturado (V).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16
(Preparativo)
Se hidrogenó (1 atm de H_{2}) una solución
etanólica de una mezcla de aldehído insaturado (III) y éster
saturado (II) (3,5 g en 30 ml de etanol) en presencia de paladio
sobre carbono (10% p/p de material de partida) durante 16 horas a
temperatura ambiente. A continuación, el catalizador se eliminó por
filtración y el disolvente se evaporó a sequedad para obtener una
mezcla de aldehído saturado (IX) y éster saturado (II).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17
(Preparativo)
Se hidrogenó (1 atm de H_{2}) una solución
etanólica de alcohol insaturado (IV) (3,5 g en 30 ml de etanol) en
presencia de paladio sobre carbono (10% p/p de material de partida)
durante 16 horas a temperatura ambiente. A continuación, se eliminó
el catalizador por filtración y el disolvente se evaporó a sequedad
para obtener el alcohol saturado (V).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18
(Preparativo)
Se hidrogenó (1 atm de H_{2}) una solución
etanólica de éster insaturado (X) (3,5 g en 30 ml de etanol) en
presencia de paladio sobre carbono (10% p/p de material de partida)
durante 16 horas a temperatura ambiente. A continuación, se eliminó
el catalizador por filtración y el disolvente se evaporó a sequedad
para obtener el éster saturado (II).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19
(Preparativo)
Se disolvieron 8,0 g de alcohol saturado (V) en
THF o tolueno (40 ml). Se añadió una cantidad catalítica de DMF
(0,3 ml) a la solución. Se añadió cloruro de tionilo (SOCl_{2})
(3,2 ml) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla de reacción
se calentó a 45ºC durante 20 horas. Se evaporaron los disolventes y
trazas de SOCl_{2} bajo presión reducida para obtener 9,5 g del
derivado crudo de cloruro (VI). El material crudo puede ser
purificado por destilación en vacío (80-87ºC/ 2
mmHg).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 20
(Preparativo)
Se disolvieron 3,0 g de material crudo de
compuesto V en DCM (60 ml). Se añadió TEA (5,6 ml) seguido de
adición gota a gota de cloruro de metansulfonilo (1,2 ml) a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas. A continuación, la mezcla de reacción se
vertió sobre hielo picado (98 g) y HCl 1 N (30 ml). Se añadió DCM
(30 ml) a la mezcla. Se llevó a cabo una separación de fases y la
fase acuosa se extrajo con DCM (30 ml) otra vez. La fase orgánica
se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se evaporó en vacío
para obtener 3,39 g del compuesto VI.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21
(Preparativo)
Se burbujeó un reactor de vidrio de 10 litros
agitado con nitrógeno. La difusión de nitrógeno prosiguió durante
la reacción y se detuvo cuando se inició el tratamiento de la
mezcla. Se cargaron 600 g del compuesto V, 3,6 litros de tolueno y
492 ml de trietilamina en el reactor a temperatura ambiente. Se
conectó el agitador y a continuación se enfrió el contenido del
reactor a 4,5ºC. Se cargaron 255,6 ml de cloruro de mesilo (MsCl)
gota a gota durante 50 minutos mientras se enfriaba el reactor. El
reactor se calentó a 25ºC y la sal de trietilamina (TEA\cdotHCl)
se filtró bajo presión reducida, y a continuación la galleta de
filtración se lavó con 1,8 litros de tolueno (3 x 600 ml). La fase
orgánica se lavó con 500 ml de HCl 0,2 N, a continuación se
separaron las fases y la fase orgánica se lavó con agua (3 x 1,2 l)
para alcanzar un valor de pH de 7. Se evaporó el tolueno bajo
presión reducida. Tras completarse la evaporación, se cargaron 1,2
litros de tolueno fresco en el reactor y el disolvente se evaporó
en condiciones similares. Se obtuvieron 858 g del compuesto VI.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 1,7 g del compuesto VI en
acetonitrilo (30 ml). se añadieron
(R)-1-naftiletilamina (1,03 g) y
K_{2}CO_{3} anhídrido (1,66 g) y la mezcla de reacción se
calentó a temperatura de reflujo durante 7 horas. A continuación,
se eliminaron las sales por filtración y el disolvente se eliminó
bajo presión reducida para obtener 2,4 g de base de cinacalcet
cruda. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de
columna sobre silicagel utilizando un gradiente de diclorometano a
una mezcla de 2,5-5% de
metanol/97,5-95% de diclorometano como
eluyente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 2,2 g de cloruro (VI) en
acetonitrilo (17,5 ml). Se añadieron
(R)-1-naftiletilamina (1,5 ml) y
K_{2}CO_{3} anhídrido (2,7 g) y la mezcla de reacción se calentó
a temperatura de reflujo durante 5 horas. Se añadió yoduro de
potasio (230 mg) y la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante
19 horas adicionales. A continuación, las sales se eliminaron por
filtración y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El
residuo se disolvió en DCM (16 ml). La solución obtenida se lavó con
solución acuosa de HCl al 5% (1 x 17 ml), solución saturada de
NaHCO_{3} (1 x 16 ml) y finalmente con agua (2 x 16 ml). La fase
orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente
se evaporó a sequedad para obtener 1,6 g de base de cinacalcet.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 25,5 g del compuesto VI en
acetonitrilo (204 ml). Se añadieron
(R)-1-naftiletilamina (14,5 ml) y
K_{2}CO_{3} anhídrido (24,9 g) y la mezcla de reacción se
calentó a temperatura de reflujo durante 16 horas. A continuación,
las sales se eliminaron por filtración y el disolvente se eliminó
bajo presión reducida. El residuo se disolvió en DCM (75 ml). La
solución obtenida se lavó con solución acuosa de HCl al 5% (pH =
1), solución saturada de NaHCO_{3}
(pH = 8-9) y finalmente con agua. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente se evaporó a sequedad para obtener 33,4 g de base de cinacalcet.
(pH = 8-9) y finalmente con agua. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente se evaporó a sequedad para obtener 33,4 g de base de cinacalcet.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 25,5 g del compuesto VI en
acetonitrilo (204 ml). se añadieron
(R)-1-naftiletilamina (14,5 ml) y
K_{2}CO_{3} anhídrido (24,9 g) y la mezcla de reacción se
calentó a temperatura de reflujo durante 16 horas. A continuación,
las sales se eliminaron por filtración y el disolvente se eliminó
bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo
(75 ml). La solución obtenida se lavó con solución acuosa de HCl al
5% (pH = 1), solución saturada de NaHCO_{3} (pH =
8-9) y finalmente con agua. La fase orgánica se secó
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente se evaporó a
sequedad para obtener 33,4 g de base de cinacalcet.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 25,5 g del compuesto VI en
acetonitrilo (204 ml). Se añadieron
(R)-1-naftiletilamina (14,5 ml) y
K_{2}CO_{3} anhídrido (24,9 g) y la mezcla de reacción se
calentó a temperatura de reflujo durante 16 horas. A continuación,
las sales se eliminaron por filtración y el disolvente se eliminó
bajo presión reducida. El residuo se disolvió en tolueno (75 ml).
La solución obtenida se lavó con solución acuosa de HCl al 5% (pH =
1), solución saturada de NaHCO_{3}
(pH = 8-9) y finalmente con agua. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente se evaporó a sequedad para obtener 33,4 g de base de cinacalcet.
(pH = 8-9) y finalmente con agua. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente se evaporó a sequedad para obtener 33,4 g de base de cinacalcet.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 25,5 g del compuesto VI en
acetonitrilo (204 ml). Se añadieron
(R)-1-naftiletilamina (14,5 ml) y
K_{2}CO_{3} anhídrido (24,9 g) y la mezcla de reacción se
calentó a temperatura de reflujo durante 16 horas. A continuación,
las sales se eliminaron por filtración y el disolvente se eliminó
bajo presión reducida. El residuo se disolvió en DCM (75 ml). La
solución obtenida se lavó con solución acuosa de HCl al 5% (pH =
1), solución saturada de NaHCO_{3} (pH = 8-9) y
finalmente con agua. La fase orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente se evaporó a sequedad
para obtener 33,4 g de base de cinacalcet. No fue necesaria ninguna
purificación adicional por cromatografía de columna.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 25,5 g del compuesto VI en
acetonitrilo (204 ml). Se añadieron
(R)-1-naftiletilamina (14,5 ml) y
K_{2}CO_{3} anhídrido (24,9 g) y la mezcla de reacción se
calentó a temperatura de reflujo durante 16 horas. A continuación,
las sales se eliminaron por filtración y el disolvente se eliminó
bajo presión reducida. El residuo se disolvió en DCM (75 ml). La
solución obtenida se lavó con solución acuosa de HCl al 5% (pH =
1), solución saturada de NaHCO_{3}
(pH = 8-9) y finalmente con agua. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente se evaporó a sequedad para obtener 33,4 g de base de cinacalcet.
(pH = 8-9) y finalmente con agua. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente se evaporó a sequedad para obtener 33,4 g de base de cinacalcet.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 10,0 g de compuesto VI (1 eq) en
tolueno (60 ml). Se añadieron
(R)-1-naftiletilamina (0,98 eq) y
K_{2}CO_{3} anhídrido (2 eq) y la mezcla de reacción se calentó
a temperatura de reflujo durante 14 horas. A continuación, las
sales se eliminaron por filtración y el disolvente se eliminó bajo
presión reducida. El residuo se disolvió en DCM (75 ml). La
solución obtenida se lavó con solución acuosa de HCl al 5% (pH =
1), solución saturada de NaHCO_{3}
(pH = 8-9) y finalmente con agua. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente se evaporó a sequedad para obtener 11,0 g de base de cinacalcet.
(pH = 8-9) y finalmente con agua. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente se evaporó a sequedad para obtener 11,0 g de base de cinacalcet.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 5,0 g de compuesto VI (1 eq) en
tolueno (80 ml). Se añadieron
(R)-1-naftiletilamina (0,98 eq) y
K_{2}CO_{3} anhídrido (2 eq) y la mezcla de reacción se calentó
a 80ºC durante 12 horas. A continuación, se añadió bromuro de
tetrabutilamonio (TBAB) (5% en moles de (VI)). La mezcla se calentó
durante una hora adicional a 80ºC. Las sales se eliminaron por
filtración y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El
residuo se disolvió en DCM (75 ml). La solución obtenida se lavó con
solución acuosa de HCl al 5% (pH = 1), solución saturada de
NaHCO_{3} (pH = 8-9) y finalmente con agua. La
fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el
disolvente se evaporó a sequedad para obtener base de
cinacalcet.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 5,0 g del compuesto VI en
acetonitrilo (20 ml). Se añadieron
(R)-1-naftiletilamina (1 eq) y
K_{2}CO_{3} anhídrido (1 eq) y la mezcla de reacción se calentó
a temperatura de reflujo durante 22 horas. A continuación, las
sales se eliminaron por filtración y el disolvente se eliminó bajo
presión reducida. El residuo se disolvió en tolueno o acetato de
etilo (7 volúmenes por gramo de residuo tras la evaporación). La
solución obtenida se calentó a 70ºC y se añadió HCl al 32% (2
volúmenes por gramo de residuo tras la evaporación) para obtener un
valor de pH de 0-1. A continuación, la fase orgánica
se lavó con agua (2-3 x 1,5 volúmenes por gramo de
residuo tras la evaporación), solución saturada de NaHCO_{3} (1 x
2 volúmenes por gramo de residuo tras la evaporación) para obtener
un valor de pH de 8, y finalmente con agua (1 x 1,5 volúmenes por
gramo de residuo tras la evaporación). A continuación, se evaporó el
disolvente (tolueno o acetato de etilo) bajo presión reducida hasta
sequedad para obtener base libre de cinacalcet, con menos de un 0,1%
de R-NEA.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron el compuesto VI (10 g, 1 eq) y
(R)-1-naftiletilamina
(R-NEA) (4,7 ml, 1 eq) en tolueno (20 ml, 2 vol).
Se disolvió K_{2}CO_{3} (4 g, 1 eq) en H_{2}O destilada (20
ml, 2 vol) y la solución obtenida se añadió bajo N_{2} a la
solución en tolueno del compuesto VI y R-NEA. La
mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo (85ºC)
durante 20 horas. A continuación, la misma se enfrió a temperatura
ambiente y se llevó a cabo una separación de fases. La fase
orgánica se calentó a 70ºC y la solución obtenida se lavó con
solución acuosa de HCl al 10% (2 x 10 ml)
(pH = 0), solución saturada de NaHCO_{3} (1 x 20 ml) (pH = 8-9) y finalmente con agua (pH = 7). El disolvente se evaporó bajo presión reducida hasta sequedad para obtener base de cinacalcet.
(pH = 0), solución saturada de NaHCO_{3} (1 x 20 ml) (pH = 8-9) y finalmente con agua (pH = 7). El disolvente se evaporó bajo presión reducida hasta sequedad para obtener base de cinacalcet.
\vskip1.000000\baselineskip
Se burbujeó un reactor de vidrio de 10 litros
agitado con nitrógeno a una velocidad de flujo baja. La difusión de
nitrógeno prosiguió durante la reacción y se detuvo cuando se inició
el tratamiento de la mezcla. Se cargaron 820 g de compuesto V, 3
litros de acetonitrilo, 367,5 g de K_{2}CO_{3} y 455,6 g de
R-naftiletilamina (R-NEA) en el
reactor a temperatura ambiente. Se conectó el agitador, a
continuación se calentó el reactor a temperatura de reflujo
(81,7ºC) y se agitó a dicha temperatura durante 22 horas. El reactor
se enfrió a 50ºC y las sales se eliminaron por filtración bajo
presión reducida. La galleta de filtración se lavó con acetonitrilo
(4 x 750 ml). El reactor se enfrió a 20ºC y el acetonitrilo se
evaporó bajo presión reducida. El reactor se enfrió a 10ºC y se
cargaron 5,25 l de tolueno en el reactor. El reactor se calentó a
70ºC y se cargaron 1,78 l de solución acuosa de HCl al 32% durante
50 minutos. El reactor se agitó durante 15 minutos y a continuación
se separó la fase acuosa ácida. La fase orgánica se lavó con agua (3
x 1.340 ml) y a continuación con bicarbonato de sodio saturado (2 x
1.781 ml). Finalmente, la fase orgánica se lavó con agua. El tolueno
se evaporó bajo presión reducida para obtener 886 g de base de
cinacalcet.
Claims (35)
1. Procedimiento para preparar base de
cinacalcet, que comprende:
proporcionar el compuesto V de estructura:
- \quad
- convertir el resto hidroxilo del compuesto V en un buen grupo saliente para obtener el compuesto VI de estructura:
- \quad
- y combinar el compuesto VI con (R)-1-naftiletilamina (NEA) en presencia de una base a una temperatura de aproximadamente 50ºC a aproximadamente 120ºC para obtener base de cinacalcet.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la conversión del resto hidroxilo del compuesto V en un buen
grupo saliente comprende:
- (a)
- combinar una solución de compuesto V en un disolvente orgánico aprótico seleccionado de entre el grupo que consiste en hidrocarburo alifático clorado, acetonitrilo, un éter C_{2-6} y un hidrocarburo aromático C_{6-8}, con un reactivo que presenta un buen grupo saliente para obtener una mezcla de reacción; y
- (b)
- mantener la mezcla de reacción a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC para obtener el compuesto VI.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Procedimiento según la reivindicación 2, en
el que el disolvente orgánico aprótico se selecciona de entre el
grupo que consiste en diclorometano, tetrahidrofurano, y tolueno,
siendo preferentemente el disolvente orgánico aprótico tolueno.
4. Procedimiento según la reivindicación 2 ó 3,
en el que el reactivo se selecciona de entre el grupo que consiste
en haluro de tionilo, haluro de sulfonilo alifático y haluro de
sulfonilo aromático, seleccionándose preferentemente el reactivo de
entre el grupo que consiste en bromuro de tionilo, cloruro de
tionilo, cloruro de metansulfonilo (MsCl), cloruro de
bencensulfonilo, cloruro de 4-nitrobencensulfonilo
(NsCl), y cloruro de p-toluensulfonilo (TsCl),
siendo más preferentemente el reactivo cloruro de
metansulfonilo.
5. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 4, en el que el reactivo es añadido
gradualmente a la solución que contiene el compuesto V.
6. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 4, en el que el reactivo es añadido
gradualmente a una temperatura de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente 10ºC.
7. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 6, en el que la mezcla de reacción contiene
una base orgánica o inorgánica, seleccionándose preferentemente la
base orgánica o inorgánica de entre el grupo que consiste en una
amina o un carbonato alcalino, seleccionándose más preferentemente
la amina o el carbonato alcalino de entre el grupo que consiste en
trietilamina, diisopropiletilamina, amina terciaria,
K_{2}CO_{3}, NaHCO_{3}, Na_{2}CO_{3}, y KHCO_{3}, siendo
dicha base todavía más preferentemente la trietilamina.
8. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 7, en el que la mezcla de reacción se mantiene
durante aproximadamente 0,5 a aproximadamente 24 horas,
manteniéndose preferentemente la mezcla de reacción durante
aproximadamente 0,5 horas a aproximadamente 5 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en el que el compuesto VI está presente como
una solución en un disolvente orgánico seleccionado de entre el
grupo que consiste en un hidrocarburo aromático
C_{6-8}, un alcohol C_{1-4}, un
éster C_{3-6}, una cetona
C_{3-6}, y acetonitrilo o una mezcla de agua y un
hidrocarburo aromático C_{6-8}.
10. Procedimiento según la reivindicación 9, en
el que el disolvente orgánico se selecciona de entre el grupo que
consiste en tolueno, etanol, alcohol isopropílico, EtOAc,
metilisobutilcetona (MIBK), acetona, y acetonitrilo.
11. Procedimiento según la reivindicación 9, en
el que el compuesto VI está presente como una solución en
acetonitrilo o una mezcla de agua y tolueno.
12. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, en el que la
(R)-1-naftiletilamina está presente
en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 1,5
equivalentes molares en relación con el compuesto VI.
13. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, en el que la base se selecciona de entre
el grupo que consiste en carbonatos alcalinos y aminas.
14. Procedimiento según la reivindicación 13, en
el que la base es una amina terciaria.
15. Procedimiento según la reivindicación 13, en
el que la base se selecciona de entre el grupo que consiste en
K_{2}CO_{3}, Na_{2}CO_{3}, NaHCO_{3}, KHCO_{3},
tributilamina (TBA), y diisopropiletilamina, siendo preferentemente
la base K_{2}CO_{3}.
16. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15, en el que la base es añadida a la solución
del compuesto VI y
(R)-1-naftiletilamina.
17. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 16, en el que el compuesto VI y la
(R)-1-naftiletilamina se combinan a
una temperatura de aproximadamente 70ºC a aproximadamente 100ºC.
18. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 17, en el que la combinación se lleva a cabo
durante aproximadamente 5 a aproximadamente 90 horas, llevándose a
cabo preferentemente la combinación durante aproximadamente 21 a 40
horas.
19. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 18, en el que se añade un catalizador de
transferencia de fase durante la combinación del compuesto VI y la
(R)-1-naftiletilamina, siendo
preferentemente el catalizador de transferencia de fase el bromuro
de tetrabutilamonio (TBAB).
20. Procedimiento según la reivindicación 9, que
comprende además recuperar el residuo de base de cinacalcet por
filtración y evaporación del disolvente.
21. Procedimiento según la reivindicación 9, en
el que la base de cinacalcet que presenta menos de 0,2 por ciento
en superficie de
(R)-1-naftiletilamina se prepara en
un procedimiento que comprende:
- (a)
- proporcionar una solución de base de cinacalcet contaminada con (R)-1-naftiletilamina en un disolvente en el que se disuelve la base de cinacalcet;
- (b)
- acidificar la solución para obtener un pH de aproximadamente 0 a 2;
- (c)
- neutralizar la fase orgánica para obtener un pH de aproximadamente 7 a aproximadamente 8,5; y
- (d)
- recuperar la base de cinacalcet que contiene menos de 0,2 por ciento en superficie de (R)-1-naftiletilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
22. Procedimiento según la reivindicación 21, en
el que la base de cinacalcet presenta menos de 0,1 por ciento en
superficie de
(R)-1-naftiletilamina.
23. Procedimiento según la reivindicación 21 ó
22, en el que, antes de la etapa (b), se lleva a cabo un
calentamiento a una aproximadamente 50ºC hasta aproximadamente
80ºC.
24. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 21 a 23, en el que la solución de base de
cinacalcet comprende un disolvente seleccionado de entre el grupo
que consiste en tolueno, acetato de etilo, DCM, y mezclas de los
mismos.
25. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 21 a 24, en el que el disolvente está presente en
una cantidad suficiente para obtener una solución.
26. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 21 a 25, en el que la acidificación de la solución
es por adición de ácido clorhídrico.
27. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 21 a 26, en el que la neutralización es por lavado
con una solución saturada de NaHCO_{3}, y a continuación lavado
con agua.
\newpage
28. Procedimiento según la reivindicación 27, en
el que la recuperación de la base libre de cinacalcet es por
evaporación del disolvente en exceso.
29. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 28, en el que el compuesto V se prepara a
partir del compuesto II de la estructura siguiente, en la que R es
un alquilo C_{1} a C_{6} alifático, ramificado o cíclico,
puenteado o no puenteado:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
mediante la reducción del resto
carbonilo del compuesto
II.
\vskip1.000000\baselineskip
30. Procedimiento según la reivindicación 29, en
el que el compuesto II se prepara a partir del compuesto X de la
estructura siguiente, en la que R es un alquilo C_{1} a C_{6}
alifático, ramificado o cíclico, puenteado o no puenteado:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
mediante la reducción del enlace
doble.
\vskip1.000000\baselineskip
31. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 30, en el que el compuesto V se prepara a
partir del compuesto IV,
(2E)-3-[3-(trifluorometil)fenil]prop-2-en-1-ol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
mediante la reducción del enlace
doble del compuesto
IV.
\vskip1.000000\baselineskip
32. Procedimiento según la reivindicación 31, en
el que el compuesto IV se prepara a partir del compuesto X por
reducción de un carbonilo.
33. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 32, en el que el compuesto V se prepara como
una mezcla del compuesto V y IV a partir de una mezcla de los
compuestos II y III, en el que el compuesto III es
2-propenal,
3-[3-trifluorometil)fenil], con la estructura
siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
mediante la reducción del
carbonilo.
\vskip1.000000\baselineskip
34. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 33, en el que el compuesto V se prepara a
partir de una mezcla del compuesto II y el compuesto IX de la
estructura siguiente:
mediante la reducción del
carbonilo.
\vskip1.000000\baselineskip
35. Procedimiento según la reivindicación 34, en
el que la mezcla de compuestos II y IX se prepara a partir de una
mezcla de los compuestos II y III por reducción del enlace
doble.
Applications Claiming Priority (39)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US68167105P | 2005-05-16 | 2005-05-16 | |
| US681671P | 2005-05-16 | ||
| US68415205P | 2005-05-23 | 2005-05-23 | |
| US684152P | 2005-05-23 | ||
| US69698105P | 2005-07-05 | 2005-07-05 | |
| US696981P | 2005-07-05 | ||
| US69711105P | 2005-07-06 | 2005-07-06 | |
| US697111P | 2005-07-06 | ||
| US69861305P | 2005-07-11 | 2005-07-11 | |
| US698613P | 2005-07-11 | ||
| US70123205P | 2005-07-20 | 2005-07-20 | |
| US701232P | 2005-07-20 | ||
| US70291805P | 2005-07-26 | 2005-07-26 | |
| US702918P | 2005-07-26 | ||
| US70691005P | 2005-08-09 | 2005-08-09 | |
| US706910P | 2005-08-09 | ||
| US73005005P | 2005-10-24 | 2005-10-24 | |
| US730050P | 2005-10-24 | ||
| US73208305P | 2005-10-31 | 2005-10-31 | |
| US732083P | 2005-10-31 | ||
| US73300805P | 2005-11-02 | 2005-11-02 | |
| US733008P | 2005-11-02 | ||
| US73466905P | 2005-11-07 | 2005-11-07 | |
| US734669P | 2005-11-07 | ||
| US73512605P | 2005-11-08 | 2005-11-08 | |
| US735126P | 2005-11-08 | ||
| US73882705P | 2005-11-21 | 2005-11-21 | |
| US738827P | 2005-11-21 | ||
| US73921505P | 2005-11-22 | 2005-11-22 | |
| US739215P | 2005-11-22 | ||
| US74178705P | 2005-12-01 | 2005-12-01 | |
| US741787P | 2005-12-01 | ||
| US74262605P | 2005-12-05 | 2005-12-05 | |
| US742626P | 2005-12-05 | ||
| US75091005P | 2005-12-15 | 2005-12-15 | |
| US750910P | 2005-12-15 | ||
| US79480406P | 2006-04-24 | 2006-04-24 | |
| US794804P | 2006-04-24 | ||
| PCT/US2006/019131 WO2006125026A2 (en) | 2005-05-16 | 2006-05-16 | Process for preparing cinacalcet hydrochloride |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2332016T3 true ES2332016T3 (es) | 2010-01-22 |
Family
ID=36950075
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES06760041T Active ES2332016T3 (es) | 2005-05-16 | 2006-05-16 | Procedimiento para la preparacion de hidrocloruro de cinacalcet. |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7250533B2 (es) |
| EP (1) | EP1881954B1 (es) |
| JP (1) | JP4773436B2 (es) |
| KR (1) | KR20070116286A (es) |
| AT (1) | ATE443038T1 (es) |
| CA (1) | CA2603145A1 (es) |
| ES (1) | ES2332016T3 (es) |
| IL (1) | IL185107A0 (es) |
| WO (1) | WO2006125026A2 (es) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX2007000982A (es) | 2005-05-23 | 2007-04-16 | Teva Pharma | Clorhidrato de cinacalcet amorfo y preparacion del mismo. |
| US7563930B2 (en) | 2005-11-22 | 2009-07-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Crystal forms of Cinacalcet HCI and processes for their preparation |
| AU2007230724B2 (en) * | 2006-03-23 | 2014-01-30 | Amgen Inc. | Methods and compositions for making and using polymorphs of cinacalcet |
| ATE447546T1 (de) | 2006-04-27 | 2009-11-15 | Teva Pharma | Verfahren zur herstellung einer cinacalcetbase |
| TW200811082A (en) * | 2006-04-27 | 2008-03-01 | Teva Pharma | Process for the preparation of cinacalcet base |
| WO2008027522A2 (en) * | 2006-09-01 | 2008-03-06 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Solid composites of a calicum receptor-active compound |
| WO2008058236A2 (en) * | 2006-11-08 | 2008-05-15 | Dr. Reddy's Labortories, Ltd. | Methods for preparing cinacalcet hydrochloride |
| US20080146845A1 (en) * | 2006-11-20 | 2008-06-19 | Boaz Gome | Process for preparing Cinacalcet |
| CA2701638A1 (en) * | 2007-04-02 | 2008-10-09 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical calcimimetics |
| EP1990333A1 (en) * | 2007-05-11 | 2008-11-12 | Sandoz AG | Process for the preparation of cinacalcet hydrochloride |
| CA2691196C (en) | 2007-06-21 | 2016-05-24 | Amgen Inc. | Methods of synthesizing cinacalcet and salts thereof |
| ITMI20071261A1 (it) | 2007-06-22 | 2008-12-23 | Dipharma Francis Srl | Procedimento per la preparazione di cinacalcet |
| WO2009025792A2 (en) * | 2007-08-16 | 2009-02-26 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms cinacalcet fumarate and cinacalcet succinate and processes for preparation thereof |
| US8614354B2 (en) * | 2008-06-18 | 2013-12-24 | Erregierre S.P.A. | Process for the synthesis of cinacalcet hydrochloride |
| KR20110028647A (ko) * | 2008-07-08 | 2011-03-21 | 인드-스위프트 래버러토리즈 리미티드 | 시나칼셋 및 약학적으로 허용되는 그의 염의 제조 방법 |
| WO2010010359A2 (en) * | 2008-07-24 | 2010-01-28 | Cilpa Limited | A process for the preparation of cinacalcet and its salts |
| CN102112423A (zh) * | 2008-08-01 | 2011-06-29 | 巴斯夫欧洲公司 | 制备苯基链烷-1-醇的方法 |
| US20110178326A1 (en) * | 2008-08-06 | 2011-07-21 | Actavis Group Ptc Ehf | Unsaturated cinacalcet salts and processes for preparing cinacalcet hydrochloride |
| US20110318417A1 (en) | 2008-12-08 | 2011-12-29 | Actavis Group Ptc Ehf | Highly pure cinacalcet or a pharmaceutically acceptable salt thereof |
| AU2010215520B2 (en) * | 2009-02-19 | 2016-07-21 | F.I.S. - Fabbrica Italiana Sintetici S.P.A. | Process for preparing Cinacalcet hydrochloride |
| CA2754209A1 (en) | 2009-03-05 | 2010-09-10 | Cipla Limited | Process for the preparation of cinacalcet and salts thereof, and intermediates for use in the process |
| EP2406211B1 (en) * | 2009-03-09 | 2018-06-27 | Megafine Pharma (P) Ltd. | A new method for the preparation of cinacalcet and new intermediates thereof |
| WO2010128388A2 (en) | 2009-05-08 | 2010-11-11 | Aurobindo Pharma Limited | An improved process for the preparation of intermediate compounds useful for the preparation of cinacalcet |
| ES2445532T3 (es) | 2009-09-10 | 2014-03-03 | Zach System S.P.A. | Proceso para preparar cinacalcet |
| US8722732B2 (en) | 2009-09-29 | 2014-05-13 | Nektar Therapeutics | Oligomer-calcimimetic conjugates and related compounds |
| WO2011056325A2 (en) | 2009-09-29 | 2011-05-12 | Nektar Therapeutics | Oligomer-calcimimetic conjugates and related compounds |
| IT1396623B1 (it) | 2009-11-26 | 2012-12-14 | Dipharma Francis Srl | Procedimento per la preparazione di cinacalcet e suoi intermedi |
| US8921606B2 (en) * | 2010-07-16 | 2014-12-30 | Hetero Research Foundation | Process for cinacalcet hydrochloride |
| CN101941911A (zh) * | 2010-09-21 | 2011-01-12 | 上海应用技术学院 | 一种西纳卡塞的绿色合成方法 |
| CZ303627B6 (cs) | 2011-11-25 | 2013-01-16 | Zentiva, K.S. | Zpusob výroby Cinacalcetu |
| CN103450027B (zh) * | 2012-05-29 | 2015-07-29 | 上海京新生物医药有限公司 | 盐酸西那卡塞的制备方法 |
| FR2995307A1 (fr) | 2012-09-07 | 2014-03-14 | Prod Chim Auxiliaires Et De Synthese | Procede de preparation du cinacalcet et de ses sels pharmaceutiquement acceptables |
| CN103044267A (zh) * | 2012-12-06 | 2013-04-17 | 华润赛科药业有限责任公司 | 一种高纯度盐酸西那卡塞的制备方法 |
| CN107311844A (zh) * | 2017-08-04 | 2017-11-03 | 六安佳诺生化科技有限公司 | 间三氟甲基苯丙醇的合成 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4966988A (en) | 1989-02-17 | 1990-10-30 | Chevron Research Company | Process for preparing acetonitrile 3-trifluoromethyl benzene |
| US6031003A (en) | 1991-08-23 | 2000-02-29 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Calcium receptor-active molecules |
| US6011068A (en) | 1991-08-23 | 2000-01-04 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Calcium receptor-active molecules |
| US6313146B1 (en) | 1991-08-23 | 2001-11-06 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Calcium receptor-active molecules |
| EP1275635A1 (en) * | 1994-10-21 | 2003-01-15 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Calcium receptor-active compounds |
| US5648541A (en) | 1995-09-28 | 1997-07-15 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Chiral reductions of imines leading to the syntheses of optically active amines |
| IT1276165B1 (it) * | 1995-11-24 | 1997-10-27 | Caffaro Spa Ind Chim | Procedimento per la sintesi enantioselettiva di derivati chirali di s-3-(4'-tert-butil)-fenil-2-metil propilammina, fungicidi sistemici |
| ES2655435T3 (es) | 2003-09-12 | 2018-02-20 | Amgen Inc. | Formulación de disolución rápida de cinacalcet |
| US20050234261A1 (en) | 2004-04-14 | 2005-10-20 | Honeywell International Inc. | Process for preparing cinnamic acids and alkyl esters thereof |
-
2006
- 2006-05-16 WO PCT/US2006/019131 patent/WO2006125026A2/en active Application Filing
- 2006-05-16 CA CA002603145A patent/CA2603145A1/en not_active Abandoned
- 2006-05-16 ES ES06760041T patent/ES2332016T3/es active Active
- 2006-05-16 US US11/435,430 patent/US7250533B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-05-16 EP EP06760041A patent/EP1881954B1/en not_active Not-in-force
- 2006-05-16 AT AT06760041T patent/ATE443038T1/de not_active IP Right Cessation
- 2006-05-16 KR KR1020077025656A patent/KR20070116286A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-05-16 JP JP2007521726A patent/JP4773436B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-08-07 IL IL185107A patent/IL185107A0/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP4773436B2 (ja) | 2011-09-14 |
| WO2006125026A3 (en) | 2007-03-08 |
| KR20070116286A (ko) | 2007-12-07 |
| WO2006125026A2 (en) | 2006-11-23 |
| IL185107A0 (en) | 2007-12-03 |
| EP1881954B1 (en) | 2009-09-16 |
| US20070043243A1 (en) | 2007-02-22 |
| ATE443038T1 (de) | 2009-10-15 |
| US7250533B2 (en) | 2007-07-31 |
| EP1881954A2 (en) | 2008-01-30 |
| CA2603145A1 (en) | 2006-11-23 |
| JP2008505981A (ja) | 2008-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2332016T3 (es) | Procedimiento para la preparacion de hidrocloruro de cinacalcet. | |
| US7393967B2 (en) | Process for the preparation of cinacalcet base | |
| ES2333993T3 (es) | Procedimiento para la preparacion de una base de cinacalcet. | |
| ES2629342T3 (es) | Proceso para la preparación de (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol | |
| ES2924738T3 (es) | Proceso para la preparación de 6-(2,4-diclorofenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anuleno-2-carboxilato de metilo y una sal del mismo | |
| US20070299283A1 (en) | Process for making desvenlafaxine | |
| US9920021B2 (en) | Method of preparing vortioxetine | |
| US20100267988A1 (en) | Processes for preparing intermediate compounds useful for the preparation of cinacalcet | |
| JPWO2011093439A1 (ja) | Ｎ，ｎ’−ジアリル−１，３−ジアミノプロパンの製造方法 | |
| WO1999029699A1 (fr) | Procede de production de derives de toluene | |
| CN102206164A (zh) | 一种他喷他多中间体的制备方法 | |
| WO2010128388A2 (en) | An improved process for the preparation of intermediate compounds useful for the preparation of cinacalcet | |
| US20020193635A1 (en) | Intermediate for preparing midodrine | |
| CN112321451B (zh) | 一种用于制备盐酸西那卡塞药物中间体的方法 | |
| WO2007013681A1 (ja) | グアニジン−チオウレア化合物およびそれを用いたニトロアルコールの製造方法 | |
| JPH035452A (ja) | 芳香族エーテルの製法 | |
| JPS5883644A (ja) | キラルケトン類 | |
| WO2012051737A1 (zh) | 西那卡塞及其药用盐的制备方法 | |
| JP2019023164A (ja) | ビフェニル化合物の製造方法 | |
| JPS6033101B2 (ja) | アミノフエノ−ルの製造方法 | |
| JPH10316661A (ja) | １−（１−ブチル）−４−シアノピリジニウム塩及びその製造方法 | |
| JPS6039071B2 (ja) | ハロゲン化芳香族第１級アミンの製造方法 | |
| JPS60248647A (ja) | α−フエニルエチルアミンの製造法 | |
| JPS6139935B2 (es) | ||
| JPS5829721A (ja) | テトラヒドロナフタレン誘導体の製造方法 |