JP2008505981A - シナカルセト塩酸塩の調製方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、シナカルセト(cinacalcet)、すなわち(R)−α−メチル−N−[3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル]−1−ナフタレンメタンアミンの調製方法に向けられる。
(R)−α−メチル−N−[3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル]−1−ナフタレンメタンアミン(“シナカルセト”又は“CNC”)は、226256−56−0のCAS番号、C22H22F3Nの式、及び次の構造:
第1の態様においては、本発明は、スキーム5に例示されるように、
(a)化合物Vのヒドロキシル成分を、良好な脱離基に転換して、化合物VIを得;そして
(b)化合物VIと、(R)−1−ナフチルエチルアミン(ここで、R-NEAと称する)及び塩基とを、シナカルセト塩基を得るのに少なくとも十分な時間、組合すことを含んで成る、化合物Vからのシナカルセト塩基の調製方法を提供する:
(a)シナカルセト塩基が溶解する溶媒中、シナカルセト塩基残渣の溶液を提供し;
(b)前記溶液を酸性化し、約0〜2のpHを得;
(c)前記有機相を中和し、約7〜約8.5のpHを得;そして
(d)R-NEAを実質的に有さないシナカルセト塩基を回収することを含んで成る。
本発明は、シナカルセト中間体の調製のための改良された方法、及びそれにより、シナカルセト遊離塩基、その塩、結晶形及び溶媒化合物の調製のための改良された方法を提供する。特に、本発明の方法は、より直接的で、高い収率で、主要反応で、且つ従来方法よりも環境的に優しい化学物質の使用のために、産業規模への適用のために最も適切である方法を提供する。
本明細書において使用される場合、化合物Iは、下記構造:
本明細書において使用される場合、化合物III は、下記構造:
本明細書において使用される場合、化合物IXは、下記構造:
本明細書において使用される場合、良好な脱離基は、強酸の共役塩基であるものとして定義される[良好な脱離基については、Streitwieserなど. (1976) Introduction to Organic Chemistry Ch8, pg141を参照のこと]。
本発明は、アルデヒドの保護基(例えば、アセチル基)の除去を包含する方法を提供する。この反応は一般的に、当業者に知られている。この反応は典型的には、酸、例えば塩酸塩との組合せを包含する。[Streiwieserなど. (1976)Introduction to Organic Chemistry Ch15, 376を参照のこと]。
(a)化合物Vのヒドロキシル成分を、良好な脱離基に転換して、化合物VIを得;そして
(b)化合物VIと、(R)−1−ナフチルエチルアミン(ここで、R-NEAと称する)及び塩基とを、シナカルセト塩基を得るのに少なくとも十分な時間、組合すことを含んで成る、化合物Vからのシナカルセト塩基の調製方法を提供する:
好ましくは、脱離基を含む試薬は、有機溶媒中、化合物Vの溶液に添加される。より好ましくは、試薬は、滴下様態様でゆっくりと添加される。最も好ましくは、この添加は、約0℃〜約10℃の温度で反応混合物を維持しながら、行われる。
好ましくは、粗化合物VIは、いずれの精製方法も伴わないで、次の段階に直接的に使用される。
R−NEAは商業的に入手され得る。好ましくは、化合物VIに対して約1〜約1.5モル当量、最も好ましくは、約1モル当量が添加される。
反応混合物は、好ましくは約70℃〜約100℃の温度で維持される。好ましくは、反応時間は、約5〜約90時間、より好ましくは約21〜約40時間である。
シナカルセト塩基が得られると、それは続いて、当業者に知られているいずれかの手段、例えば反応において得られる塩を濾過し、そして蒸発し、残渣を得ることにより回収され得る。
(a)シナカルセト塩基が溶解する溶媒中、シナカルセト塩基残渣の溶液を提供し;
(b)前記溶液を酸性化し、約0〜2のpHを得;
(c)前記有機相を中和し、約7〜約8.5のpHを得;そして
(d)R-NEAを実質的に有さないシナカルセト塩基を回収することを含んで成る。
好ましくは、段階(b)の前、約50℃〜約80℃への加熱が行われる。
好ましくは、酸性化は、塩酸の添加によってである。
pHは、約1.5体積の水により約2又は3度、及び次に、2体積のNaHCO3の飽和溶液による洗浄により(蒸発の後、残渣1g当たり1×2体積)、約8に調節される。
この態様の1つの観点においては、本発明は、化合物IVの二重結合反応の還元による化合物Vの調製方法を提供する。
R−NEAを分析するためのHPLC方法:
カラム&充填物:Hypersil GOLD 250mm 4.6mm 3μ C.N25003-254630
溶離剤 :40%−0.02のKH2PO4(KOHによりpH=6.0に調節された)
60%−アセトニトリル
停止時間 :35分
流速 :1.0ml/分
検出器 :210nm
注入体積 10μl
希釈剤 :50%水:50%ACN
カラム温度 :周囲温度。
化合物I及びIIの混合物の調製:
例1:
磁気攪拌機、温度計、ガス入口アダプター及び還流冷却器を備えた500mlの三つ首フラスコを、N2によりフラッシュし、そして次のものにより充填した:
磁気攪拌機、温度計、ガス入口アダプター及び還流冷却器を備えた500mlの三つ首フラスコを、N2によりフラッシュし、そしてDMF(18ml)、3−BrTFT(5.0g、1当量)、アクロレインジアルキルアセタール(3.5g、1.2当量)、K2CO3(2.14g、0.7当量)及びPd/C5%(0.47g)により充填した。反応混合物を、N2により15分間フラッシュし、そして次に、125℃に5時間、加熱した。次に、その反応混合物を室温に冷却し、そして触媒及び塩を濾過した。ケークを、5mlのDMFにより洗浄した。
磁気攪拌機、温度計、ガス入口アダプター及び還流冷却器を備えた500mlの三つ首フラスコを、N2によりフラッシュし、そしてDMF(18ml)、3−BrTFT(5.0g、1当量)、エチルアクリレート(2.7g、1.2当量)、K2CO3(2.14g、0.7当量)及びPd/C5%(0.47g)により充填した。反応混合物を、N2により15分間フラッシュし、そして次に、125℃に5時間、加熱した。次に、その反応混合物を室温に冷却し、そして触媒及び塩を濾過した。
化合物II及びIII の混合物の調製:
例5:
不飽和アセタール(I)及びエステル(II)の混合物(段階1の粗材料)10gを、1Nの塩酸において室温で3時間、攪拌した。EtOAc(50ml)を添加した。相分離を行った。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を減圧下で蒸発し、不飽和アルデヒド(III )及びエステル(II)の混合物8.17gを、褐色の油状物として得た。
機械攪拌機、温度計、ガス入口アダプター及び還流冷却器を備えた12Lの反応器を、N2によりフラッシュし、そしてDMF(8.1L)、3−BrTFT(1.38L、1当量)、アクロレインジアルキルアセタール(1.8L、1.2当量)、K2CO3(1.0Kg、0.7当量)及びPd/C5%(44.6g)により充填した。反応混合物を、N2により15分間フラッシュし、そして次に、130℃に5時間、加熱した。次に、その反応混合物を室温に冷却し、そして触媒及び塩を濾過した。ケークを、500mlのDMFにより洗浄した。溶媒を、減圧(65℃/10mmHg)下で除去した。1NのHCl(3.4L)を、残渣に添加し、そしてその混合物を室温で1時間、攪拌した。次に、トルエン(3.4L)を添した。相分離を行い、そして水性相を捨てた。有機相を、ブライン(3.4L)及び水(3.4L)により洗浄した。水/トルエンの共沸蒸留を減圧下で行い、不飽和アルデヒド(III )及びエステル(II)の混合物4.95Lを得た。
カルボニル基反応の還元:
例7:
不飽和アルデヒド(III )及びエステル(II)の混合物8.17gを、エタノール(95%、70ml)に溶解した。硼水素化ナトリウム(3.12g)を、前記溶液に添加した。その反応混合物を室温で24時間、攪拌した。次に、水(130ml)、ブライン(30ml)及びEtOAc(70ml)を添加した。相分離を行い、そして有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過の後、溶媒を真空下で除去し、不飽和アルコール(IV)及び飽和アルコール(V)の混合物3.41gを得た。
例8:
飽和エステル(II)10gを、エタノール(95%、70ml)に溶解した。硼水素化ナトリウム(1.5当量)を、前記溶液に添加した。その反応混合物を室温で24時間、攪拌した。次に、水(130ml)、ブライン(30ml)及びEtOAc(70ml)を添加した。相分離を行い、そして有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過の後、溶媒を真空下で除去し、飽和アルコール(V)を得た。
例9:
不飽和エステル(X)10gを、エタノール(95%、70ml)に溶解した。硼水素化ナトリウム(1.5当量)を、前記溶液に添加した。その反応混合物を室温で24時間、攪拌した。次に、水(130ml)、ブライン(30ml)及びEtOAc(70ml)を添加した。相分離を行い、そして有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過の後、溶媒を真空下で除去し、不飽和アルコール(IV)を得た。
例10:
飽和アルデヒド(IX)及び飽和エステル(II)の混合物8.2gを、エタノール(95%、70ml)に溶解した。硼水素化ナトリウム(3.12g)を、前記溶液に添加した。その反応混合物を室温で24時間、攪拌した。次に、水(130ml)、ブライン(30ml)及びEtOAc(70ml)を添加した。相分離を行い、そして有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過の後、溶媒を真空下で除去し、飽和アルコール(V)を得た。
例11:
不飽和アルデヒド(III )及び飽和エステル(II)の混合物10.0gを、THF(40ml)に溶解した。その混合物を-5℃に冷却し、そしてTHF中、LAHの1M溶液(17.5ml、0.42当量)を、反応の温度を-5℃で維持しながら、滴下した。その混合物を、室温で、さらに40分間、攪拌した。アセトン(2.5ml)を滴下した。次に、硫酸の水溶液(66%、10ml)を滴下した。得られる沈殿物を濾過した。トルエン(80ml)及びブライン(80ml)を、前記濾液(THF溶液)に添加した。相分離を行った。有機相を、水(80ml)により洗浄し、そして溶媒を、乾燥まで蒸発し、不飽和アルコール(IV)及び飽和アルコール(V)の粗混合物8.2gを得た。さらなる精製を、63〜70℃/LT 1mバールで、前記得られる混合物の蒸留により行うことができる。
例12:
不飽和アルデヒド(III )及び飽和エステル(II)の混合物10.0gを、THF(40ml)に溶解した。その混合物を-5℃に冷却し、そしてTHF中、LAHの1M溶液(17.5ml、0.42当量)を、反応の温度を-5℃で維持しながら、滴下した。その混合物を、室温で、さらに40分間、攪拌した。アセトン(2.5ml)を滴下した。次に、NaOHの水溶液(22%、10ml)を滴下した。得られる沈殿物を濾過した。濾液を(THF溶液)を、ブライン(1×80ml)及び水(3×80ml)により洗浄し、pH 7を得た。溶媒を、乾燥まで蒸発し、不飽和アルコール(IV)及び飽和アルコール(V)の粗混合物7.2gを得た。さらなる精製を、63〜70℃/LT 1mバールで、前記得られる混合物の蒸留により行うことができる。
不飽和アルデヒド(III )及びエステル(II)の混合物2.72L(1.2kg)を、10Lの反応器において、-10℃〜-20℃に冷却した。THF(2.1L)中、LiAlH4の1M溶液を滴下した。その反応混合物を、アセトン(250ml)及び次に5%硫酸(2.5L)により処理した。相分離を行い、そして有機相を、5%硫酸(2.5L)、ブライン(2.0L)及び水(2.0L)によりもう1度、洗浄した。溶媒を、70℃/25mバールで蒸留し、不飽和アルコール(IV)及び飽和アルコール(V)の混合物を得た。
化合物Vの調製:
例14:
化合物IV及びVの混合物(30mlのエタノール中、3.41g)のエタノール溶液を、炭素上パラジウム(出発材料の10%w/v)の存在下で、室温で16時間、水素化した(1atmの水素)。次に、触媒を濾過し、そして溶媒を蒸発乾燥し、飽和アルコール(V)を得た。
不飽和アルコール(IV)及び飽和アルコール(V)の混合物を、140℃/1mバールで高い真空蒸留により、さらに精製し、13%(HPLCによる面積に基づく%)の不飽和アルコール(IV)及び87%(HPLCによる面積に基づく%)の飽和アルコール(V)を含む上記混合物1.4kgを得た。
例16:
不飽和アルデヒド(III)及び飽和エステル(II)の混合物(30mlのエタノール中、3.5g)のエタノール溶液を、炭素上パラジウム(出発材料の10%w/v)の存在下で、室温で16時間、水素化した(1atmの水素)。次に、触媒を濾過し、そして溶媒を蒸発乾燥し、飽和アルデヒド(IX)及び飽和エステル(II)の混合物を得た。
例17:
不飽和アルコール(IV)(30mlのエタノール中、3.5g)のエタノール溶液を、炭素上パラジウム(出発材料の10%w/v)の存在下で、室温で16時間、水素化した(1atmの水素)。次に、触媒を濾過し、そして溶媒を蒸発乾燥し、飽和アルコール(V)を得た。
例18:
不飽和エステル(X)(30mlのエタノール中、3.5g)のエタノール溶液を、炭素上パラジウム(出発材料の10%w/v)の存在下で、室温で16時間、水素化した(1atmの水素)。次に、触媒を濾過し、そして溶媒を蒸発乾燥し、飽和エステル(II)を得た。
化合物VIの調製:
例19:
8.0gの飽和アルコール(V)を、THF又はトルエン(40ml)に溶解した。触媒量のDMF(0.3ml)を、前記溶液に添加した。塩化チオニル(SOCl2)(3.2ml)を、室温で滴下した。その反応混合物を、45℃に20時間、加熱した。溶媒及び微量のSOCl2を、減圧下で蒸発し、9.5gの粗塩化物誘導体(VI)を得た。その粗材料を、真空蒸留(80〜87℃/2mmHg)により精製できる。
3.0gの化合物Vの粗材料を、DCM(60ml)に溶解した。TEA(5.6ml)を添加し、続いて塩化メタンスルホニル(1.2ml)を室温で滴下した。反応混合物を、室温で2時間、攪拌した。次に、反応混合物を、粉砕された氷(98g)及び1NのHCl(30ml)中の注いだ。DCM(30ml)を、前記混合物に添加した。相分離を行ない、そして水性相をDCM(30ml)により再び抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を真空下で蒸発し、3.39gの化合物VIを得た。
10Lのガラス攪拌反応器を、窒素によりフラッシュした。窒素ブランケットを、反応の間、続け、そして作業が開始される場合、停止した。600gの化合物V、3.6Lのトルエン及び492mlのトリエチルアミンを、室温で反応器中に充填した。攪拌を開始し、そして次に、反応器内容物を4.5℃に冷却した。255.6mlの塩化メシル(MsCl)を、反応器を冷却しながら、50分間、滴下した。反応器を25℃に加熱し、そしてトリエチルアミン塩(TEA・HCl)を減圧下で濾過し、そして次に、フィルターケークを1.8Lのトルエン(3×600ml)により洗浄した。有機相を、500mlの0.2NのHClにより洗浄し、次に相を分離し、そして有機相を、水(3×1.2L)により洗浄し、pH=7を達成した。トルエンを減圧下で蒸発した。蒸発の完結の後、1.2Lの新鮮なトルエンを反応器中に充填し、そして溶媒を類似する条件下で蒸発した。858gの化合物VIを得た。
例22:
1.7gの化合物VIを、アセトニトリル(30ml)に溶解した。(R)−1−ナフチルエチルアミン(1.03g)及び無水K2CO3(1.66g)を添加し、そして反応混合物を、還流温度に7時間、加熱した。次に、塩を濾過し、そして溶媒を減圧下で除去し、2.4gの粗シナカルセト塩基を得た。粗生成物を、溶離剤として、ジクロロメタン〜2.5〜5%のメタノール/97.5〜95%のジクロロメタンの混合物のグラジエントを用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。
2.2gの塩化物(VI)を、アセトニトリル(17.5ml)に溶解した。(R)−1−ナフチルエチルアミン(1.5ml)及び無水K2CO3(2.7g)を添加し、そして反応混合物を、還流温度に5時間、加熱した。ヨウ化カリウム(230mg)を添加し、そして反応混合物を還流下で、さらに19時間、攪拌した。次に、塩を濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣をDCM(16ml)に溶解した。得られる溶液を、5%HCl水溶液(1×17ml)、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(1×16ml)、及び最終的に、水(2×16ml)により洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして溶媒を、乾燥まで蒸発し、1.6gのシナカルセト塩基を得た。
25.5gの化合物(VI)を、アセトニトリル(204ml)に溶解した。(R)−1−ナフチルエチルアミン(14.5ml)及び無水K2CO3(24.9g)を添加し、そして反応混合物を、還流温度に16時間、加熱した。次に、塩を濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣をDCM(75ml)に溶解した。得られる溶液を、5%HCl水溶液(pH =1)、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(pH=8〜9)、及び最終的に、水により洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして溶媒を、乾燥まで蒸発し、33.4gのシナカルセト塩基を得た。
25.5gの化合物(VI)を、アセトニトリル(204ml)に溶解した。(R)−1−ナフチルエチルアミン(14.5ml)及び無水K2CO3(24.9g)を添加し、そして反応混合物を、還流温度に16時間、加熱した。次に、塩を濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル(75ml)に溶解した。得られる溶液を、5%HCl水溶液(pH =1)、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(pH=8〜9)、及び最終的に、水により洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして溶媒を、乾燥まで蒸発し、33.4gのシナカルセト塩基を得た。
25.5gの化合物(VI)を、アセトニトリル(204ml)に溶解した。(R)−1−ナフチルエチルアミン(14.5ml)及び無水K2CO3(24.9g)を添加し、そして反応混合物を、還流温度に16時間、加熱した。次に、塩を濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣をトルエン(75ml)に溶解した。得られる溶液を、5%HCl水溶液(pH =1)、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(pH=8〜9)、及び最終的に、水により洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして溶媒を、乾燥まで蒸発し、33.4gのシナカルセト塩基を得た。
25.5gの化合物(VI)を、アセトニトリル(204ml)に溶解した。(R)−1−ナフチルエチルアミン(14.5ml)及び無水K2CO3(24.9g)を添加し、そして反応混合物を、還流温度に16時間、加熱した。次に、塩を濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣をDCM(75ml)に溶解した。得られる溶液を、5%HCl水溶液(pH =1)、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(pH=8〜9)、及び最終的に、水により洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして溶媒を、乾燥まで蒸発し、33.4gのシナカルセト塩基を得た。カラムクロマトグラフィーによるさらなる精製は必要とされなかった。
25.5gの化合物(VI)を、アセトニトリル(204ml)に溶解した。(R)−1−ナフチルエチルアミン(14.5ml)及び無水K2CO3(24.9g)を添加し、そして反応混合物を、還流温度に16時間、加熱した。次に、塩を濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣をDCM(75ml)に溶解した。得られる溶液を、5%HCl水溶液(pH =1)、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(pH=8〜9)、及び最終的に、水により洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして溶媒を、乾燥まで蒸発し、33.4gのシナカルセト塩基を得た。
10.0gの化合物(VI)(1当量)を、トルエンル(60ml)に溶解した。(R)−1−ナフチルエチルアミン(0.98当量)及び無水K2CO3(2当量)を添加し、そして反応混合物を、還流温度に14時間、加熱した。次に、塩を濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣をDCM(75ml)に溶解した。得られる溶液を、5%HCl水溶液(pH =1)、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(pH=8〜9)、及び最終的に、水により洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして溶媒を、乾燥まで蒸発し、11.0gのシナカルセト塩基を得た。
5.0gの化合物(VI)(1当量)を、トルエンル(80ml)に溶解した。(R)−1−ナフチルエチルアミン(0.98当量)及び無水K2CO3(2当量)を添加し、そして反応混合物を、80℃に12時間、加熱した。次にテトラブチルアンモニウム臭化物(TBAB)(VIモル当たり5%)を添加した。その混合物を80℃でさらに1時間、加熱した。塩を濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣をDCM(75ml)に溶解した。得られる溶液を、5%HCl水溶液(pH =1)、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(pH=8〜9)、及び最終的に、水により洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして溶媒を、乾燥まで蒸発し、シナカルセト塩基を得た。
例31:
5.0gの化合物(VI)を、アセトニトリル(20ml)に溶解した。(R)−1−ナフチルエチルアミン(R-NEA)(1当量)及び無水K2CO3(1当量)を添加し、そして反応混合物を、還流温度に22時間、加熱した。次に、塩を濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣をトルエン又は酢酸エチル(蒸発後、1gの残渣当たり7体積)に溶解した。
化合物VI(10g、1当量)及び(R)−1−ナフチルエチルアミン(R−NEA)(4.7ml、1当量)を、トルエン(20ml、2体積)に溶解した。K2CO3(4g、1当量)を、蒸留水(20ml、2体積)に溶解し、そして得られる溶液を、N2下で化合物VI及びR−NEAのトルエン溶液に添加した。反応混合物を還流温度(85℃)に20時間、加熱した。次に、それを室温に冷却し、そして相分離を行った。有機相を70℃に加熱し、そして得られる溶液を、10%HCl水溶液(2×10ml)(pH =0)、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(1×20ml)(pH=8〜9)、及び最終的に、水(pH =7)により洗浄した。溶媒を減圧下で、乾燥まで蒸発し、シナカルセト塩基を得た。
例33:
10Lのガラス攪拌反応器を、窒素により低流速でラッシュした。窒素ブランケットを、反応の間、続け、そして作業が開始した場合、停止した。820gの化合物V、3Lのアセトニトリル、367.5gのK2CO3及び455.6gのR−ナフチルエチルアミン(R-NEA)を、室温で反応器中に充填した。攪拌機を開始し、次に反応器を、還流温度(81.7℃)に加熱し、そしてその温度で22時間、攪拌した。反応器を50℃に冷却し、そして塩を減圧下で濾過した。フィルターケークを、アセトニトリル(4×750ml)により洗浄した。
Claims (45)
- 前記化合物Vのヒドロキシル成分の良好な脱離基への転換が、
(a)塩素化された脂肪族炭化水素、アセトニトリル、C2-6エーテル及びC6-8芳香族炭化水素から成る群から選択された非プロトン性有機溶媒中、化合物Vの溶液と、良好な脱離基を有する試薬とを一緒にして、反応混合物を得;そして
(b)前記反応混合物を、約0℃〜約50℃の温度で維持し、化合物VIを得る;
ことを含んで成る請求項1記載の方法。 - 前記非プロトン性有機溶媒が、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン及びトルエンから成る群から選択される請求項2記載の方法。
- 前記非プロトン性有機溶媒がトルエンである請求項2又は3記載の方法。
- 前記試薬が、チオニルハロゲン化物、脂肪族スルホニルハロゲン化物及び芳香族スルホニルハロゲン化合物から成る群から選択される請求項2〜4のいずれか1項記載の方法。
- 前記試薬が、臭化チオニル、塩化チオニル、塩化メタンスルホニル(MsCl)、塩化ベンゼンスルホニル、4−ニトロベンゼンスルホニル塩化物(NsCl)及びp−トルエンスルホニル塩化物(TsCl)から成る群から選択される請求項5記載の方法。
- 前記試薬が、塩化メタンスルホニルである請求項6記載の方法。
- 前記試薬が、化合物V含有溶液に徐々に添加される請求項2〜7のいずれか1項記載の方法。
- 前記試薬が、約0℃〜約10℃の温度で徐々に添加される請求項2〜7のいずれか1項記載の方法。
- 前記反応混合物が、有機又は無機塩基を含む請求項2〜9のいずれか1項記載の方法。
- 前記有機又は無機塩基が、アミン及びアルカリカーボネートから成る群から選択される請求項10記載の方法。
- 前記アミン又はアルカリカーボネートが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、第三アミン、K2CO3, NaHCO3, Na2CO3及びKHCO3、から成る群から選択される請求項11記載の方法。
- 前記塩基が、トリエチルアミンである請求項12記載の方法。
- 前記反応混合物が、約0.5〜約24時間維持される、請求項2〜13のいずれか1項記載の方法。
- 前記反応混合物が、約0.5〜約5時間維持される、請求項14記載の方法。
- 化合物VIが、C6-8芳香族炭化水素、C1-4アルコール、C3-6エステル、C3-6ケトン及びアセトニトリル、又は水及びC6-8芳香族変化水素の混合物、から成る群から選択された有機溶媒において溶液として存在する請求項1〜15のいずれか1項記載の方法。
- 前記有機溶媒が、トルエン、エタノール、イソプロピルアルコール、EtOAc、メチルイソブチルケトン(MIBK)、アセトン及びアセトニトリルから成る群から選択される請求項16記載の方法。
- 化合物VIが、アセトニトリル、又は水及びトルエンの混合物において溶液として存在する請求項16記載の方法。
- 前記(R)−1−ナフチルエチルアミンが、化合物VIに対して約1〜約1.5モル当量の量で存在する請求項1〜18のいずれか1項記載の方法。
- 前記塩基が、アルカリカーボネート及びアミンから成る群から選択される請求項1〜19のいずれか1項記載の方法。
- 前記塩基が、第三アミンである請求項20記載の方法。
- 前記塩基が、K2CO3, Na2CO3, NaHCO3, KHCO3, トリブチルアミン(TBA)、及びジイソプロピルエチルアミンから成る群から選択される請求項20記載の方法。
- 前記塩基が、K2CO3である請求項20記載の方法。
- 前記塩基が、化合物VI及び(R)−1−ナフチルエチルアミンの溶液に添加される請求項1〜23のいずれか1項記載の方法。
- 前記化合物VI及び(R)−1−ナフチルエチルアミンが、約70℃〜約100℃の温度で組合される請求項1〜24のいずれか1項記載の方法。
- 前記組合せが、約5〜約90時間である請求項1〜25のいずれか1項記載の方法。
- 前記組合せが、約21〜約40時間である請求項26記載の方法。
- 相移行触媒が、前記化合物VI及び(R)−1−ナフチルエチルアミンの組合せの間、混合される請求項1〜27のいずれか1項記載の方法。
- 前記相移行触媒が、テトラブチルアンモニウムブロミド(TBAB)である請求項28記載の方法。
- 濾過及び溶媒の蒸発によりシナカルセト塩基の残渣を回収することをさらに含んで成る請求項16記載の方法。
- 0.2面積%以下の(R)−1−ナフチルエチルアミンを有するシナカルセト塩基が、
(a)シナカルセト塩基が溶解する溶媒中、(R)−1−ナフチルエチルアミンにより汚染されたシナカルセト塩基の溶液を提供し;
(b)前記溶液を酸性化し、約0〜2のpHを得;
(c)前記有機相を中和し、約7〜約8.5のpHを得;そして
(d)0.2面積%以下の(R)−1−ナフチルエチルアミンを含むシナカルセト塩基を回収する;
ことを含んで成る方法により調製される請求項16記載の方法。 - 前記シナカルセト塩基が、0.1面積%以下の(R)−1−ナフチルエチルアミンを含む請求項31記載の方法。
- 段階(b)の前、約50℃〜約80℃への加熱が行われる請求項31項記載の方法。
- 前記シナカルセト塩基の溶液が、トルエン、酢酸エチル、DCM及びそれらの混合物から成る群から選択された溶媒を含んで成る請求項31記載の方法。
- 前記溶媒が、溶液を得るのに十分な量で存在する請求項31記載の方法。
- 前記溶液の酸性化が、塩酸の添加によってである請求項31記載の方法。
- 前記中和が、NaHCO3の飽和溶液による洗浄、及び続く水による洗浄によってである請求項31記載の方法。
- (R)−1−ナフチルエチルアミンを実質的に有さないシナカルセト遊離塩基の回収が、過剰の溶媒の蒸発によってである請求項37記載の方法。
- 化合物IVが、化合物Xから、カルボニルの還元により調製される請求項41記載の方法。
- 前記化合物II及びIXの混合物が、化合物II及びIII の混合物から、カルボニルの還元により調製される請求項44記載の方法。
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