JPH09188650A - 浸透性殺菌剤ｓ−３−（４’−ターシャリーブチル）−フェニル−２−メチル・プロピルアミンのキラルな誘導体をエナンチオ選択的に合成する方法 - Google Patents
浸透性殺菌剤ｓ−３−（４’−ターシャリーブチル）−フェニル−２−メチル・プロピルアミンのキラルな誘導体をエナンチオ選択的に合成する方法Info
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- Y10S435/8215—Microorganisms
- Y10S435/911—Microorganisms using fungi
- Y10S435/94—Saccharomyces
- Y10S435/942—Saccharomyces cerevisiae
Abstract
(57)【要約】
【課題】 構造式Ｉを有するＳ−３−（４’−ターシャ
リーブチル）−フェニル−２−メチル・プロピルアミン
を製造する公知方法を改善し、その欠点を解決するもの
である。 【化１】 ここで、ＮＲ1 Ｒ2 はジアルキルアミン基、ピロリジ
ン、ピペリジン、またはシス−３，５−ジメチル・モル
フィリンである。 【解決手段】 同製造方法に構造式IIを有する化合物の
還元工程を含める。 【化２】
リーブチル）−フェニル−２−メチル・プロピルアミン
を製造する公知方法を改善し、その欠点を解決するもの
である。 【化１】 ここで、ＮＲ1 Ｒ2 はジアルキルアミン基、ピロリジ
ン、ピペリジン、またはシス−３，５−ジメチル・モル
フィリンである。 【解決手段】 同製造方法に構造式IIを有する化合物の
還元工程を含める。 【化２】
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は光学的純度と化学的
純度の高いＳ−３−（４’−ターシャリーブチル）−フ
ェニル−２−メチル・プロピルアミンのキラルな誘導体
の製造に関する。これらの誘導体は一般に殺菌活性を有
する生物学的に活性な鏡像異性体である。
純度の高いＳ−３−（４’−ターシャリーブチル）−フ
ェニル−２−メチル・プロピルアミンのキラルな誘導体
の製造に関する。これらの誘導体は一般に殺菌活性を有
する生物学的に活性な鏡像異性体である。
【０００２】
【従来の技術】植物の葉の感染を生じる最も注目すべき
寄生体は粉末状のかび菌類とさび病菌類である。ヨーロ
ッパだけで６００万ヘクタール以上の耕作地が被害を受
けているといわれている。通常の殺菌剤、たとえばジチ
オカーバメートの活性は、これらが菌類の胞子と直接接
触しなければ表面を保護することが出来ないという事実
により実質的に制限されている。これらの殺菌剤は直
接、雨・空気・光などにさらされており、迅速な生長の
間に植物の大部分を保護することができない。
寄生体は粉末状のかび菌類とさび病菌類である。ヨーロ
ッパだけで６００万ヘクタール以上の耕作地が被害を受
けているといわれている。通常の殺菌剤、たとえばジチ
オカーバメートの活性は、これらが菌類の胞子と直接接
触しなければ表面を保護することが出来ないという事実
により実質的に制限されている。これらの殺菌剤は直
接、雨・空気・光などにさらされており、迅速な生長の
間に植物の大部分を保護することができない。
【０００３】代わりに、浸透性殺菌剤が、植物の種類に
よらず、根と葉から植物全体に、広範囲の殺菌活性を迅
速に供給し分布させるものと期待されている。この種類
の化合物の発見と開発についてはすでに発表されている
（W. Himmele, E.H. Pommer,Angew. Chem. Int. Ed. En
gl. 19 （1980） 184-189）。比較的最近になって、植
物保護に使われている化合物の特徴、すなわち多くの活
性構造のキラリティーおよび個々の鏡像異性体の選択活
性と毒性の間に大きな差があることが注目されるように
なった（G.M. Ramos Tombo, D. Bellus, Angew. Chem.
Int. Ed. Engl.30 （1991） 1193-1215）。構造および
生物学的研究を詳細に行った結果、殺菌剤の生物活性に
おける立体異性の意義が多数明らかになった［エー．ジ
ェー．アリエンズ，ら（A.J. Ariens, J.J.S. van Rens
en, W. Wellings）編「殺虫剤の立体選択性（Stereosel
ectivity of Pesticides）」（1988年、アムステルダム
のエルセビア（Elsevier）より発行）］。
よらず、根と葉から植物全体に、広範囲の殺菌活性を迅
速に供給し分布させるものと期待されている。この種類
の化合物の発見と開発についてはすでに発表されている
（W. Himmele, E.H. Pommer,Angew. Chem. Int. Ed. En
gl. 19 （1980） 184-189）。比較的最近になって、植
物保護に使われている化合物の特徴、すなわち多くの活
性構造のキラリティーおよび個々の鏡像異性体の選択活
性と毒性の間に大きな差があることが注目されるように
なった（G.M. Ramos Tombo, D. Bellus, Angew. Chem.
Int. Ed. Engl.30 （1991） 1193-1215）。構造および
生物学的研究を詳細に行った結果、殺菌剤の生物活性に
おける立体異性の意義が多数明らかになった［エー．ジ
ェー．アリエンズ，ら（A.J. Ariens, J.J.S. van Rens
en, W. Wellings）編「殺虫剤の立体選択性（Stereosel
ectivity of Pesticides）」（1988年、アムステルダム
のエルセビア（Elsevier）より発行）］。
【０００４】一般名フェンプロピモルフ（fenpropimorp
h）で登録されたラセミ性の１−［３−（４’−ターシ
ャリーブチル）−フェニル−２−メチル］プロピル−シ
ス−３，５−ジメチルモルフィリンは、高い殺菌活性を
持っている（ BASF AG に付与されたドイツ特許第2,65
6,747号；ケミカルアブストラクト（Chem.Abstr.）89
（1978）109522k）。過去の研究はＳ−鏡像異性体の方
がＲ−鏡像異性体よりも殺菌活性が高いことを示してい
るが、それはラセミ混合物として販売されている（ BAS
F AG に付与されたドイツ特許第2,907,614号；ケミカル
アブストラクト（Chem.Abstr.）94（1981）65703s）。
Ｓ−（−）−フェンプロピモルフの製造法に関する最初
の文献では、キラル分割剤としてカンフォスルホン酸ま
たは酒石酸を用いたラセミ性フェンプロピモルフの分離
法が記載されている（ BASF AG に付与されたドイツ特
許第2,907,614号；ケミカルアブストラクト（Chem.Abst
r.）94（1981）65703s）。この方法はラセミ物質を扱う
必要があり、３級炭素のキラル中心の安定性が高くラセ
ミ化のためのリサイクルができず、最終生成物の半分は
捨てねばならない。この”無用の”鏡像異性体は経済的
欠点であり、エコロジー上の課題である。
h）で登録されたラセミ性の１−［３−（４’−ターシ
ャリーブチル）−フェニル−２−メチル］プロピル−シ
ス−３，５−ジメチルモルフィリンは、高い殺菌活性を
持っている（ BASF AG に付与されたドイツ特許第2,65
6,747号；ケミカルアブストラクト（Chem.Abstr.）89
（1978）109522k）。過去の研究はＳ−鏡像異性体の方
がＲ−鏡像異性体よりも殺菌活性が高いことを示してい
るが、それはラセミ混合物として販売されている（ BAS
F AG に付与されたドイツ特許第2,907,614号；ケミカル
アブストラクト（Chem.Abstr.）94（1981）65703s）。
Ｓ−（−）−フェンプロピモルフの製造法に関する最初
の文献では、キラル分割剤としてカンフォスルホン酸ま
たは酒石酸を用いたラセミ性フェンプロピモルフの分離
法が記載されている（ BASF AG に付与されたドイツ特
許第2,907,614号；ケミカルアブストラクト（Chem.Abst
r.）94（1981）65703s）。この方法はラセミ物質を扱う
必要があり、３級炭素のキラル中心の安定性が高くラセ
ミ化のためのリサイクルができず、最終生成物の半分は
捨てねばならない。この”無用の”鏡像異性体は経済的
欠点であり、エコロジー上の課題である。
【０００５】したがって、Ｓ−（−）−フェンプロピモ
ルフの立体選択性合成の重要性は明らかである。本出願
人は欧州特許出願第93330389.8号（1993）を行った。こ
れには基本的な段階で、３−（４’−ターシャリーブチ
ル）−フェニル−２−メチルプロピオン酸の動力学的分
割を引き起こす方法による、この化合物の製造方法が記
載されている。これは、プソイドモナス sp. リパーゼ
を触媒とする、３−（４’−ターシャリーブチル）−フ
ェニル−２−メチルプロピオン酸のエステルの加水分解
とそれに続くこの酸のＳ−（＋）−形の塩化物からの
３，５−シス−ジメチルモルフォリンのアシル化および
中間体アミドのＳ−（−）−フェンプロピモルフへの還
元によって達せられる（A.Avdiagicら，Biocatalysis，
9（1994）49-60）。この方法はそのエステルの塩基性ラ
セミ化によりＲ−鏡像異性体のリサイクルを容易に行う
ことができるが、個々の動力学的分割段階の理論収率が
５０％を超えることができず、この点が技術的欠点であ
り、また一方では生産能力の限界になる。
ルフの立体選択性合成の重要性は明らかである。本出願
人は欧州特許出願第93330389.8号（1993）を行った。こ
れには基本的な段階で、３−（４’−ターシャリーブチ
ル）−フェニル−２−メチルプロピオン酸の動力学的分
割を引き起こす方法による、この化合物の製造方法が記
載されている。これは、プソイドモナス sp. リパーゼ
を触媒とする、３−（４’−ターシャリーブチル）−フ
ェニル−２−メチルプロピオン酸のエステルの加水分解
とそれに続くこの酸のＳ−（＋）−形の塩化物からの
３，５−シス−ジメチルモルフォリンのアシル化および
中間体アミドのＳ−（−）−フェンプロピモルフへの還
元によって達せられる（A.Avdiagicら，Biocatalysis，
9（1994）49-60）。この方法はそのエステルの塩基性ラ
セミ化によりＲ−鏡像異性体のリサイクルを容易に行う
ことができるが、個々の動力学的分割段階の理論収率が
５０％を超えることができず、この点が技術的欠点であ
り、また一方では生産能力の限界になる。
【０００６】一般名フェンプロピジン（fenpropydine）
として登録されたラセミ性１−［３−（４’−ターシャ
リーブチル）−フェニル−２−メチル］プロピル・ピペ
リジンはもう一つの浸透性殺菌剤で、ラセミ混合物とし
て販売されている（ウルマンの Encyclopedia of Indus
trial Che-mistry, Vol. A12, VCH, （1989）, P. Acke
rmann, P. Margot, C. Klotsche,農業用殺菌剤、p.86-1
16）。そのＳ−鏡像異性体はＲ−鏡像異性体やラセミ混
合物より活性が高いことが証明されている（Coster-Cor
io, M.F., Benveniste, P., Pestic. Sci.22,（1988）3
43）。均一キラル触媒を用いる不斉水素化によるこの化
合物の製造法が最近特許出願されている（欧州特許出願
91121704.0 （1991），チバ・ガイギーより出願）。
として登録されたラセミ性１−［３−（４’−ターシャ
リーブチル）−フェニル−２−メチル］プロピル・ピペ
リジンはもう一つの浸透性殺菌剤で、ラセミ混合物とし
て販売されている（ウルマンの Encyclopedia of Indus
trial Che-mistry, Vol. A12, VCH, （1989）, P. Acke
rmann, P. Margot, C. Klotsche,農業用殺菌剤、p.86-1
16）。そのＳ−鏡像異性体はＲ−鏡像異性体やラセミ混
合物より活性が高いことが証明されている（Coster-Cor
io, M.F., Benveniste, P., Pestic. Sci.22,（1988）3
43）。均一キラル触媒を用いる不斉水素化によるこの化
合物の製造法が最近特許出願されている（欧州特許出願
91121704.0 （1991），チバ・ガイギーより出願）。
【０００７】詳細な動力学的並びに構造的研究がフガン
チら（C. Fuganti ら,J. Chem. Soc. Chem. Commun.（1
975）846）によって行われ、２−メチル・シンナムアル
デヒドが飽和アルデヒドを形成し、２−メチル−３−フ
ェニル・プロパノールに還元されることが証明された。
このメカニズムによると、第１段階におけるアルデヒド
基の還元により生成した不飽和アルコールが最終生成物
を構成し、主生成物として分離されるか、あるいは飽和
アルコールに徐々に転換される。
チら（C. Fuganti ら,J. Chem. Soc. Chem. Commun.（1
975）846）によって行われ、２−メチル・シンナムアル
デヒドが飽和アルデヒドを形成し、２−メチル−３−フ
ェニル・プロパノールに還元されることが証明された。
このメカニズムによると、第１段階におけるアルデヒド
基の還元により生成した不飽和アルコールが最終生成物
を構成し、主生成物として分離されるか、あるいは飽和
アルコールに徐々に転換される。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】したがって、本発明の
目的は、構造式Ｉを有するＳ−３−（４’−ターシャリ
ーブチル）−フェニル−２−メチルを製造する新しい方
法で、公知の方法を凌駕しその欠点を解決することであ
る。
目的は、構造式Ｉを有するＳ−３−（４’−ターシャリ
ーブチル）−フェニル−２−メチルを製造する新しい方
法で、公知の方法を凌駕しその欠点を解決することであ
る。
【０００９】
【化４】
【００１０】ここでＮＲ1Ｒ2はジアルキルアミン基、ピ
ロリジン、ピペラジン、あるいはシス−３，５−ジメチ
ル・モルフィリンで、この方法は構造式IIを有する化合
物の還元を包含している。
ロリジン、ピペラジン、あるいはシス−３，５−ジメチ
ル・モルフィリンで、この方法は構造式IIを有する化合
物の還元を包含している。
【００１１】
【化５】
【００１２】
【課題を解決するための手段】事実４’の位置にターシ
ャリーブチル置換基が存在すると、２−メチル・シンナ
ムアルデヒドの反応性が完全に逆転することは、驚くべ
き発見であった。何かの理論に縛られることを望まず、
可能な説明の一つを提案することだけを目的とすると、
芳香族環のパラの位置をターシャリーブチル基で ”マ
スキング”すると２−メチル・シンナムアルデヒドが酵
母エノエート−レダクターゼに特に適した基質にさせる
ことが可能になる。その上、同じ基が不飽和α−β Ｃ
＝Ｃ 結合の反応性を、その還元が主要反応経路になる
ほど、選択的に増大させ、一方最終生成物としての不飽
和アルコールの形成は大いに抑制される。シンナムアル
デヒドのｐ−ターシャリーブチル−２−メチル誘導体の
反応性のこの予期しない・完全な変化は、電子またはハ
イドライド・イオンの求核的攻撃を受けるカルボカチオ
ン種（遷移状態）の強い安定化により説明できるであろ
う。
ャリーブチル置換基が存在すると、２−メチル・シンナ
ムアルデヒドの反応性が完全に逆転することは、驚くべ
き発見であった。何かの理論に縛られることを望まず、
可能な説明の一つを提案することだけを目的とすると、
芳香族環のパラの位置をターシャリーブチル基で ”マ
スキング”すると２−メチル・シンナムアルデヒドが酵
母エノエート−レダクターゼに特に適した基質にさせる
ことが可能になる。その上、同じ基が不飽和α−β Ｃ
＝Ｃ 結合の反応性を、その還元が主要反応経路になる
ほど、選択的に増大させ、一方最終生成物としての不飽
和アルコールの形成は大いに抑制される。シンナムアル
デヒドのｐ−ターシャリーブチル−２−メチル誘導体の
反応性のこの予期しない・完全な変化は、電子またはハ
イドライド・イオンの求核的攻撃を受けるカルボカチオ
ン種（遷移状態）の強い安定化により説明できるであろ
う。
【００１３】この方法は還元性微生物、好ましくはサッ
カロミセス・セレビシエの標準種を使用するのが好まし
く、また必要量の酸素を供給するためにエアレーション
を伴うのは好ましい。
カロミセス・セレビシエの標準種を使用するのが好まし
く、また必要量の酸素を供給するためにエアレーション
を伴うのは好ましい。
【００１４】Ｄ−グルコースのような特定の栄養物を添
加することも好ましい。
加することも好ましい。
【００１５】４’−ターシャリーブチル−２−メチル・
シンナムアルデヒドは効率よくＳ−３−（４’−ターシ
ャリーブチル）−フェニル−２−プロパノールに還元で
きる。
シンナムアルデヒドは効率よくＳ−３−（４’−ターシ
ャリーブチル）−フェニル−２−プロパノールに還元で
きる。
【００１６】このキラル・シントンは、塩化チオニル・
オキシ塩化リンあるいはビス−トリクロロメチル・カー
ボネート（トリホスゲン，ＢＴＣ）／ＰＰｈ3 などの適
切な塩素化剤を用いることにより、ラセミ化させること
なく塩素化できる。最終段階において、ピペリジンとシ
ス−３，５−ジメチル・ホスフィンのような適切な２級
アミンのアルキル化により、表題に述べた化合物が光学
的に純粋な形で得られる。この最終段階は、ジメチルホ
ルムアミドまたはテトラヒドロフランなどの極性非プロ
トン溶媒または過剰の同じ２級アミンを溶媒として行う
のが好都合である。
オキシ塩化リンあるいはビス−トリクロロメチル・カー
ボネート（トリホスゲン，ＢＴＣ）／ＰＰｈ3 などの適
切な塩素化剤を用いることにより、ラセミ化させること
なく塩素化できる。最終段階において、ピペリジンとシ
ス−３，５−ジメチル・ホスフィンのような適切な２級
アミンのアルキル化により、表題に述べた化合物が光学
的に純粋な形で得られる。この最終段階は、ジメチルホ
ルムアミドまたはテトラヒドロフランなどの極性非プロ
トン溶媒または過剰の同じ２級アミンを溶媒として行う
のが好都合である。
【００１７】全体としては、図１に概略を示す創意のみ
られる組み合わせは、Ｓ−３−（４’−ターシャリーブ
チル）−フェニル−２−プロピルアミンから誘導された
浸透性殺菌剤のＳ鏡像異性体のエナンチオ選択的生産に
関し、技術的に有効で、経済的に有利な方法である。商
業的な観点から最も興味深い生成物はフェンプロピジン
とフェンプロピモルフで、これらは浸透性殺菌活性を有
するラセミ混合物として商業的に入手できる。
られる組み合わせは、Ｓ−３−（４’−ターシャリーブ
チル）−フェニル−２−プロピルアミンから誘導された
浸透性殺菌剤のＳ鏡像異性体のエナンチオ選択的生産に
関し、技術的に有効で、経済的に有利な方法である。商
業的な観点から最も興味深い生成物はフェンプロピジン
とフェンプロピモルフで、これらは浸透性殺菌活性を有
するラセミ混合物として商業的に入手できる。
【００１８】
【化６】
【００１９】１．サッカロミセス・セレビシエ、Ｄ−グ
ルコース、雰囲気温度、エアレーション。
ルコース、雰囲気温度、エアレーション。
【００２０】２．トリホスゲン／ＰＰｈ3
【００２１】３．ＨＮＲ1Ｒ2 ／（極性溶媒）［デル
タ］。
タ］。
【００２２】
【発明の実施の形態】以下の実施例は本発明を説明する
ためのものであって、本発明を限定するものではない。
ためのものであって、本発明を限定するものではない。
【００２３】実施例１ Ｓ−（−）−２−メチル−３−（４’−ターシャリーブ
チル）−フェニル・プロパノール−１
チル）−フェニル・プロパノール−１
【００２４】Ｄ−グルコース（１０ｇ）を２００ｍｌの
蒸留水に添加し、続いて２０ｇの新鮮な醸造酵母（乾燥
物質約３０％）と５ｍｌのエタノールに溶かした０．５
ｇの２−メチル−（４’−ターシャリーブチル）シンナ
ムアルデヒドを添加した。反応混合物に、雰囲気温度に
て強く攪拌しながら、酸素気流を通した。反応の進行
は、１８０℃のＨＰ１７カラム、３００℃のインジェク
ターと検出器、圧力１０ｋＰａの窒素を用い、ＧＬＣに
よりフォローした。一定時間毎に試料（２ｍｌ）を採取
し、酢酸エチル（４ｍｌ）を用いて抽出し、脱水、乾燥
した。残りの油をｎ−ヘキサン（１ｍｌ）に溶かし、ミ
リポアフィルターを通してろ過し、約０．２ｍｌになる
まで蒸発させ、そして３μｌを注入した。約２０時間
後、すなわち全部が転化した後、反応混合物を４００ｍ
ｌの酢酸エチルで２度抽出した。有機相を硫酸ソーダで
乾燥し、蒸発乾固させ、さらに粗生成物を、溶離剤とし
て塩化メチレン−シクロヘキサン（６：４）を用いて、
シリカゲル・クロマトグラフィにより精製した。純生成
物（８２％）は［α］D±６．２（クロロホルム中、ｃ
２．５）を有する。溶離剤としてｎ−ヘキサン−イソプ
ロパノールを用いた、ＨＰＬＣキラルセルＯＤキラルカ
ラムで測定した、その光学的純度（鏡像異性体過剰）は
９９％であった。
蒸留水に添加し、続いて２０ｇの新鮮な醸造酵母（乾燥
物質約３０％）と５ｍｌのエタノールに溶かした０．５
ｇの２−メチル−（４’−ターシャリーブチル）シンナ
ムアルデヒドを添加した。反応混合物に、雰囲気温度に
て強く攪拌しながら、酸素気流を通した。反応の進行
は、１８０℃のＨＰ１７カラム、３００℃のインジェク
ターと検出器、圧力１０ｋＰａの窒素を用い、ＧＬＣに
よりフォローした。一定時間毎に試料（２ｍｌ）を採取
し、酢酸エチル（４ｍｌ）を用いて抽出し、脱水、乾燥
した。残りの油をｎ−ヘキサン（１ｍｌ）に溶かし、ミ
リポアフィルターを通してろ過し、約０．２ｍｌになる
まで蒸発させ、そして３μｌを注入した。約２０時間
後、すなわち全部が転化した後、反応混合物を４００ｍ
ｌの酢酸エチルで２度抽出した。有機相を硫酸ソーダで
乾燥し、蒸発乾固させ、さらに粗生成物を、溶離剤とし
て塩化メチレン−シクロヘキサン（６：４）を用いて、
シリカゲル・クロマトグラフィにより精製した。純生成
物（８２％）は［α］D±６．２（クロロホルム中、ｃ
２．５）を有する。溶離剤としてｎ−ヘキサン−イソプ
ロパノールを用いた、ＨＰＬＣキラルセルＯＤキラルカ
ラムで測定した、その光学的純度（鏡像異性体過剰）は
９９％であった。
【００２５】実施例２ Ｓ−（−）−２−メチル−３−（４’−ターシャリーブ
チル）−フェニル・プロパノール−１
チル）−フェニル・プロパノール−１
【００２６】２−メチル−（４’−ターシャリーブチ
ル）シンナムアルデヒドを、Ｄ−グルコース（３０ｇ）
を反応の初めに２０ｇと１５時間後に１０ｇと２回に分
けて添加したことを除いては、実施例１と同様に還元し
た。粗生成物をソクスレイ型の抽出器で酢酸エチルを用
いて抽出し、さらに溶媒蒸発と蒸留により分離した。８
５−８７℃／０．０７ｍｍＨｇの沸点を有する純生成物
を８６％得られた。
ル）シンナムアルデヒドを、Ｄ−グルコース（３０ｇ）
を反応の初めに２０ｇと１５時間後に１０ｇと２回に分
けて添加したことを除いては、実施例１と同様に還元し
た。粗生成物をソクスレイ型の抽出器で酢酸エチルを用
いて抽出し、さらに溶媒蒸発と蒸留により分離した。８
５−８７℃／０．０７ｍｍＨｇの沸点を有する純生成物
を８６％得られた。
【００２７】実施例３ Ｓ−（＋）−１−クロロ−２−メチル−３−（４’−タ
ーシャリーブチル）−フェニル・プロパン
ーシャリーブチル）−フェニル・プロパン
【００２８】トリホスゲン（０．１２ｇ，０．４ｍｍｏ
ｌ）を、トリフェニル・ホスフィン（０．２７ｇ，１．
０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４ｍｌ）溶液に加え、０
℃に冷却した。ＣＯ２の発生が終わった時に、さらにそ
の溶液の攪拌を１５分間続け、蒸発乾固し、さらにＳ−
（−）−２−メチル−３−（４’−ターシャリーブチ
ル）−フェニル・プロパノール−１（０．１４ｇ，０．
７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液を結晶性残
留物に加えた。得られた溶液を２．５時間、４５℃に加
熱し、さらに反応の進行を溶離剤として塩化メチレン−
シクロヘキサン（８：２）を用いて、ＴＬＣによりモニ
ターした。純生成物（０．１４６ｇ，９３．１％）が、
溶離剤として塩化メチレン−シクロヘキサン（６：４）
を用いたシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフ
ィ、とさらに蒸留により得られた：沸点８７−８９℃／
０．３ｍｍＨｇ、［α］D＋２０．３（クロロホルム
中、ｃ３）。
ｌ）を、トリフェニル・ホスフィン（０．２７ｇ，１．
０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４ｍｌ）溶液に加え、０
℃に冷却した。ＣＯ２の発生が終わった時に、さらにそ
の溶液の攪拌を１５分間続け、蒸発乾固し、さらにＳ−
（−）−２−メチル−３−（４’−ターシャリーブチ
ル）−フェニル・プロパノール−１（０．１４ｇ，０．
７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液を結晶性残
留物に加えた。得られた溶液を２．５時間、４５℃に加
熱し、さらに反応の進行を溶離剤として塩化メチレン−
シクロヘキサン（８：２）を用いて、ＴＬＣによりモニ
ターした。純生成物（０．１４６ｇ，９３．１％）が、
溶離剤として塩化メチレン−シクロヘキサン（６：４）
を用いたシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフ
ィ、とさらに蒸留により得られた：沸点８７−８９℃／
０．３ｍｍＨｇ、［α］D＋２０．３（クロロホルム
中、ｃ３）。
【００２９】Ｃ14Ｈ21Ｃｌ（２２４．７７）に関する元
素分析：計算値；Ｃ７４．８１，Ｈ９．４２％：実測
値；Ｃ７４．７８，Ｈ９．４８％。
素分析：計算値；Ｃ７４．８１，Ｈ９．４２％：実測
値；Ｃ７４．７８，Ｈ９．４８％。
【００３０】ＩＲ（ＫＢｒ）：２９６０，２８７５，１
４６０，１３７０，１２７０，１１１０ ｃｍ-1。
４６０，１３７０，１２７０，１１１０ ｃｍ-1。
【００３１】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：１．０３
（ｄ，Ｊ６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ），
２．０６−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｄｄ，Ｊ
1 １３．５Ｈｚ，Ｊ2 ７．１，１Ｈ），２．７２（ｄ
ｄ，Ｊ1 １３．６Ｈｚ，Ｊ2 ７．２，１Ｈ），３．３７
−３．４９（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ８．２Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ８．２Ｈｚ，２Ｈ）。
（ｄ，Ｊ６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ），
２．０６−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｄｄ，Ｊ
1 １３．５Ｈｚ，Ｊ2 ７．１，１Ｈ），２．７２（ｄ
ｄ，Ｊ1 １３．６Ｈｚ，Ｊ2 ７．２，１Ｈ），３．３７
−３．４９（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ８．２Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ８．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【００３２】13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：１７．５
２，３１．１３，３７．１６，３９．３２，５０．２
４，１２５．１４，１２８．７２，１３６．６０，１４
８．８９。
２，３１．１３，３７．１６，３９．３２，５０．２
４，１２５．１４，１２８．７２，１３６．６０，１４
８．８９。
【００３３】実施例４ Ｓ−（＋）−１−（１’−ピペリジン）−２−メチル−
３−（４’−ターシャリーブチル）−フェニル・プロパ
ン
３−（４’−ターシャリーブチル）−フェニル・プロパ
ン
【００３４】Ｓ−（−）−１−クロロ−２−メチル−３
−（４’−ターシャリーブチル）−フェニル・プロパン
（０．２２ｇ，１．０ｍｍｏｌ）のピペリジン（２ｍ
ｌ）溶液を窒素の下１００℃で１３時間加熱した。反応
の進行は、チェンバー温度１２０℃のＨＰ１７カラム、
インジェクター温度と検出器温度３００℃、２４０℃ま
での温度勾配１０℃／ｍｉｎにて、ＧＬＣによりモニタ
ーした。余剰のピペリジンを、添加したトルエン（５ｍ
ｌを２回）と共に蒸発させ、残りの油を酢酸エチル−シ
クロヘキサン（３ｍｌ，３：１）に溶かした。この溶液
にＨＣｌガスを吹き込み、さらに冷却して沈殿を完全に
析出させる。塩化水素を重炭酸水溶液で中和し、抽出、
蒸発させると純粋なフリー塩基が得られる：（０．２１
ｇ，７６．７％），［α］D＋６．０（エタノール中、
ｃ３），沸点１２１−１２４℃／０．２ｍｍＨｇ。
−（４’−ターシャリーブチル）−フェニル・プロパン
（０．２２ｇ，１．０ｍｍｏｌ）のピペリジン（２ｍ
ｌ）溶液を窒素の下１００℃で１３時間加熱した。反応
の進行は、チェンバー温度１２０℃のＨＰ１７カラム、
インジェクター温度と検出器温度３００℃、２４０℃ま
での温度勾配１０℃／ｍｉｎにて、ＧＬＣによりモニタ
ーした。余剰のピペリジンを、添加したトルエン（５ｍ
ｌを２回）と共に蒸発させ、残りの油を酢酸エチル−シ
クロヘキサン（３ｍｌ，３：１）に溶かした。この溶液
にＨＣｌガスを吹き込み、さらに冷却して沈殿を完全に
析出させる。塩化水素を重炭酸水溶液で中和し、抽出、
蒸発させると純粋なフリー塩基が得られる：（０．２１
ｇ，７６．７％），［α］D＋６．０（エタノール中、
ｃ３），沸点１２１−１２４℃／０．２ｍｍＨｇ。
【００３５】ＩＲ（ＫＢｒ）：２９６５，２８００，２
７６０，１５１５，１４６０，１３７０，１２７０ ｃ
ｍ-1。
７６０，１５１５，１４６０，１３７０，１２７０ ｃ
ｍ-1。
【００３６】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．８３３
（ｄ，Ｊ６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ），
１．３５−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．６０
（ｍ，４Ｈ），１．９２−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．
０４−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｄｄ，Ｊ1 １
３．５Ｈｚ，Ｊ2 ８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２９−２．
３３（ｍ，４Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ1 １３．６Ｈ
ｚ，Ｊ2 ８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ８．２
Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ８．１Ｈｚ，２
Ｈ）。
（ｄ，Ｊ６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ），
１．３５−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．６０
（ｍ，４Ｈ），１．９２−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．
０４−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｄｄ，Ｊ1 １
３．５Ｈｚ，Ｊ2 ８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２９−２．
３３（ｍ，４Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ1 １３．６Ｈ
ｚ，Ｊ2 ８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ８．２
Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ８．１Ｈｚ，２
Ｈ）。
【００３７】光学的純度は、溶離剤としての０．３％イ
ソプロパノールと共に、０．０５Ｍ、ｐＨ４．６のリン
酸２水素ナトリウムを用い、キラルＡＧＰカラムで測定
した。
ソプロパノールと共に、０．０５Ｍ、ｐＨ４．６のリン
酸２水素ナトリウムを用い、キラルＡＧＰカラムで測定
した。
【００３８】13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１７．９
３，２４．４６，２５．９２，３１．２４，３２．２
１，３４．１１，４０．６６，５４．８４，６５．７
９，１２４．８４，１２８．８６，１３８．２６，１４
８．２４。
３，２４．４６，２５．９２，３１．２４，３２．２
１，３４．１１，４０．６６，５４．８４，６５．７
９，１２４．８４，１２８．８６，１３８．２６，１４
８．２４。
【００３９】実施例５ Ｓ−（−）−１−（１’−ピペリジン）−２−メチル−
３−（４’−ターシャリーブチル）−フェニル・プロパ
ン
３−（４’−ターシャリーブチル）−フェニル・プロパ
ン
【００４０】Ｓ−（−）−１−クロロ−２−メチル−３
−（４’−ターシャリーブチル）−フェニル・プロパン
（１．１ｇ，５．０ｍｍｏｌ）とピペリジン（２ｍｌ）
からスタートして、反応はジメチルアセトアミド（ＤＭ
Ａ，８ｍｌ）中で、反応溶液を加熱して８時間還流させ
て行った。粗生成物を蒸発により分離し、さらに実施例
４に記載の方法で精製した。光学的純度（鏡像異性体過
剰）９４．８％の純化合物を８９％の収率で得た。
−（４’−ターシャリーブチル）−フェニル・プロパン
（１．１ｇ，５．０ｍｍｏｌ）とピペリジン（２ｍｌ）
からスタートして、反応はジメチルアセトアミド（ＤＭ
Ａ，８ｍｌ）中で、反応溶液を加熱して８時間還流させ
て行った。粗生成物を蒸発により分離し、さらに実施例
４に記載の方法で精製した。光学的純度（鏡像異性体過
剰）９４．８％の純化合物を８９％の収率で得た。
【００４１】実施例６ Ｓ−（−）−１−（３’，５’−シス−ジメチル・モル
フィリン）−２−メチル−３−（４’−ターシャリーブ
チル）−フェニル・プロパン
フィリン）−２−メチル−３−（４’−ターシャリーブ
チル）−フェニル・プロパン
【００４２】Ｓ−（＋）−１−クロロ−２−メチル−３
−（４’−ターシャリーブチル）−フェニル・プロパン
（０．１８ｇ，０．８ｍｍｏｌ）とシス−３，５−ジメ
チル・モルフィリン（１ｍｌ）の溶液を窒素下１００℃
で１４時間加熱した。反応の進行は、チェンバー温度１
２０℃の ＨＰ１７カラム、インジェクター温度と検出
器温度３００℃、のＧＬＣによりモニターした。余剰の
化学物質を、添加したトルエン（３ｍｌを２回）と共に
蒸発させて除去し、残りの油を酢酸エチル−シクロヘキ
サン（３ｍｌ，１：１）に溶かし、さらにこの溶液にＨ
Ｃｌを吹き込んだ。冷却すると、無色の塩化水素付加結
晶が析出した。これらの結晶をフィルター上に集め、酢
酸エチル（２ｍｌ）で洗浄し、乾燥した。この塩化水素
付加結晶をジクロロメタンに溶解し、この有機溶液を重
炭酸水溶液（５ｍｌを２回）と水で洗浄し、フリー塩基
を得た：（０．１９ｇ，７５．３％，９７．５％ＧＬＣ
力価），沸点１２６−１３０℃／０．０２ｍｍＨｇ，
［α］D −３．８７（クロロホルム中、ｃ１．１）。Ｃ
20Ｈ33ＮＯ（３０３．４９）：計算値；Ｃ７９．１５，
Ｈ１０．９６％：実測値；Ｃ７９．３３，Ｈ１０．７２
％。
−（４’−ターシャリーブチル）−フェニル・プロパン
（０．１８ｇ，０．８ｍｍｏｌ）とシス−３，５−ジメ
チル・モルフィリン（１ｍｌ）の溶液を窒素下１００℃
で１４時間加熱した。反応の進行は、チェンバー温度１
２０℃の ＨＰ１７カラム、インジェクター温度と検出
器温度３００℃、のＧＬＣによりモニターした。余剰の
化学物質を、添加したトルエン（３ｍｌを２回）と共に
蒸発させて除去し、残りの油を酢酸エチル−シクロヘキ
サン（３ｍｌ，１：１）に溶かし、さらにこの溶液にＨ
Ｃｌを吹き込んだ。冷却すると、無色の塩化水素付加結
晶が析出した。これらの結晶をフィルター上に集め、酢
酸エチル（２ｍｌ）で洗浄し、乾燥した。この塩化水素
付加結晶をジクロロメタンに溶解し、この有機溶液を重
炭酸水溶液（５ｍｌを２回）と水で洗浄し、フリー塩基
を得た：（０．１９ｇ，７５．３％，９７．５％ＧＬＣ
力価），沸点１２６−１３０℃／０．０２ｍｍＨｇ，
［α］D −３．８７（クロロホルム中、ｃ１．１）。Ｃ
20Ｈ33ＮＯ（３０３．４９）：計算値；Ｃ７９．１５，
Ｈ１０．９６％：実測値；Ｃ７９．３３，Ｈ１０．７２
％。
【００４３】ＩＲ（ＫＢｒ）：２９６０，２８５０，１
５１０，１３７０，１３２０，１１４０，９６０ ｃｍ
-1。
５１０，１３７０，１３２０，１１４０，９６０ ｃｍ
-1。
【００４４】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：０．８５
（ｄ，Ｊ６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ６．４
Ｈｚ，６Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ），１．５０−２．
７５（ｍ，９Ｈ），３．５７−３．７８（ｍ，２Ｈ），
７．０６（ｄ，Ｊ８．２ Ｈｚ，２Ｈ），７．２９
（ｄ，Ｊ８．４Ｈｚ，２Ｈ）。
（ｄ，Ｊ６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ６．４
Ｈｚ，６Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ），１．５０−２．
７５（ｍ，９Ｈ），３．５７−３．７８（ｍ，２Ｈ），
７．０６（ｄ，Ｊ８．２ Ｈｚ，２Ｈ），７．２９
（ｄ，Ｊ８．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【００４５】13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：１９．０
２，３１．３４，３１．７９，３４．１３，４０．５
７，５９．７０，５９．９７，６４．８３，７１．５
０，１２４．７６，１２６．２３，１３７．７６，１４
８．１５。
２，３１．３４，３１．７９，３４．１３，４０．５
７，５９．７０，５９．９７，６４．８３，７１．５
０，１２４．７６，１２６．２３，１３７．７６，１４
８．１５。
【００４６】実施例７ Ｓ−（−）−１−（３’，５’−シス−ジメチル・モル
フィリン）−２−メチル−３−（４’−ターシャリーブ
チル）−フェニル・プロパン
フィリン）−２−メチル−３−（４’−ターシャリーブ
チル）−フェニル・プロパン
【００４７】Ｓ−（＋）−１−クロロ−２−メチル−３
−（４’−ターシャリーブチル）−フェニル・プロパン
（０．３６ｇ，１．６ｍｍｏｌ）とシス−３，５−ジメ
チル・モルフィリン（１．５ｍｌ）のトルエン（１０ｍ
ｌ）溶液を窒素下１００℃で２４時間加熱した。粗生成
物は、実施例５に記載されているように、溶媒と過剰の
モルフィリンを蒸発させ分離した。蒸留によりクロマト
グラフィー力価９８．２％の純生成物を８２％の収率で
得た。
−（４’−ターシャリーブチル）−フェニル・プロパン
（０．３６ｇ，１．６ｍｍｏｌ）とシス−３，５−ジメ
チル・モルフィリン（１．５ｍｌ）のトルエン（１０ｍ
ｌ）溶液を窒素下１００℃で２４時間加熱した。粗生成
物は、実施例５に記載されているように、溶媒と過剰の
モルフィリンを蒸発させ分離した。蒸留によりクロマト
グラフィー力価９８．２％の純生成物を８２％の収率で
得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 209/08 8828−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 209/08 Ｃ０７Ｄ 207/20 Ｃ０７Ｄ 207/20 213/06 213/06 295/02 295/02 Ｃ１２Ｐ 13/00 Ｃ１２Ｐ 13/00 17/10 17/10 17/12 17/12 17/14 17/14 //(Ｃ１２Ｐ 13/00 Ｃ１２Ｒ 1:865） Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 マヤ マエリック クロアチア国 10000−ザグレブ ボスコ ヴィチェーバ 13エイ (72)発明者 ツデンコ ハメルサック クロアチア国 10000−ザグレブ ノディ ローバ １ (72)発明者 アミール アヴダジック クロアチア国 10000−ザグレブ ロエノ ブ プリラッツ ６
Claims (8)
- 【請求項１】 構造式Ｉを有するＳ−３−（４’−ター
シャリーブチル）−フェニル−２−メチル・プロピルア
ミンを製造する方法であって、 【化１】 ここで、ＮＲ1Ｒ2はジアルキルアミン基、ピロリジン、
ピペリジン、またはシス−３，５−ジメチル・モルフィ
リンであり、構造式IIを有する化合物の還元を含むこと
を特徴とする構造式Ｉを有する化合物の製造方法。 【化２】 - 【請求項２】 Ａはハロゲンであり、ＮＲ1Ｒ2は請求項
１で与えられた意味を持つ、下記の工程を含むことを特
徴とする請求項１に記載の方法。 【化３】 - 【請求項３】 Ａが塩素であることを特徴とする請求項
２に記載の方法。 - 【請求項４】 栄養物、好ましくはＤ−グルコースの存
在下および好ましくは反応混合物のエアレーションによ
る酸素源の存在下、還元性微生物、好ましくはサッカロ
ミセス・セレビシエ種を使用することを特徴とする請求
項１ないし３のいずれかに記載の方法。 - 【請求項５】 ラセミ化を避ける条件下、好ましくは、
不活性溶媒中のビストリクロロメチル・カーボネート／
ＰＰｈ3 、溶媒として過剰に用いられる塩化チオニル、
および不活性溶媒中のオキシ塩化リンの中から選ばれた
化学物質と共に、Ｓ−（−）−２−メチル−３−（４’
−ターシャリーブチル）−フェニル・プロパノール−１
の塩素化を含むことを特徴とする請求項１ないし４のい
ずれかに記載の方法。 - 【請求項６】 ２級アミン、好ましくは環状２級アミ
ン、より好ましくはピロリジン、ピペリジン、およびシ
ス−２，５−ジメチル・モルフィリンの中から選ばれた
２級アミンのアルキル化を含むことを特徴とする請求項
１ないし５のいずれかに記載の方法。 - 【請求項７】 前記アルキル化が極性非プロトン性溶媒
と溶媒として用いられる過剰のアミンから選ばれた化学
物質と共に行われることを特徴とする請求項６に記載の
方法。 - 【請求項８】 前記極性非プロトン性溶媒がジメチルフ
ォルムアミドとジメチルアセトアミドから選ばれること
を特徴とする請求項７に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT95A002442 | 1995-11-24 | ||
| IT95MI002442A IT1276165B1 (it) | 1995-11-24 | 1995-11-24 | Procedimento per la sintesi enantioselettiva di derivati chirali di s-3-(4'-tert-butil)-fenil-2-metil propilammina, fungicidi sistemici |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09188650A true JPH09188650A (ja) | 1997-07-22 |
Family
ID=11372586
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8312195A Pending JPH09188650A (ja) | 1995-11-24 | 1996-11-22 | 浸透性殺菌剤ｓ−３−（４’−ターシャリーブチル）−フェニル−２−メチル・プロピルアミンのキラルな誘導体をエナンチオ選択的に合成する方法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5733755A (ja) |
| EP (1) | EP0775683A1 (ja) |
| JP (1) | JPH09188650A (ja) |
| IT (1) | IT1276165B1 (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2000319289A (ja) * | 1999-04-22 | 2000-11-21 | F Hoffmann La Roche Ag | ホスフィンオキシドビタミンｄ前駆体 |
| JP2008505981A (ja) * | 2005-05-16 | 2008-02-28 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | シナカルセト塩酸塩の調製方法 |
| JP2008534448A (ja) * | 2005-03-17 | 2008-08-28 | ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア | 光学活性３−フェニルプロピオン酸誘導体を生成する方法、およびその誘導体の後続生成物 |
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