JP2009535350A - シナカルセット塩基の調製法 - Google Patents
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Abstract
シナカルセット、(R)−α−メチル−N−[3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル]−1−ナフタレンメタンアミンの調製法を提供する。
Description
関連出願についての相互参照
本出願は、本明細書で援用する2006年5月10日に出願された米国特許仮出願番号第60/799,443号、及び2006年4月27日に出願された米国特許仮出願番号第60/796,317号の利益を主張するものである。
本出願は、本明細書で援用する2006年5月10日に出願された米国特許仮出願番号第60/799,443号、及び2006年4月27日に出願された米国特許仮出願番号第60/796,317号の利益を主張するものである。
本発明は、シナカルセット、(R)−α−メチル−N−[3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル]−1−ナフタレンメタンアミンの調製方法を包含する。
(R)−α−メチル−N−[3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル]−1−ナフタレンメタンアミン(「CNC−塩基」、「シナカルセット塩基」又は「シナカルセット」)は、以下の式:
を有し、CAS登録番号は226256−56−0である。この分子は、シナカルセット塩酸塩、C22H22F3N・HClの遊離塩基型である。塩酸シナカルセット(「CNC−HCl」)は分子量が393.9であり、そしてCAS登録番号が364782−34−3である。CNC−HClは、SENSIPAR(登録商標)として市販されており、FDAによって認可されたカルシウムミメティクスとして知られた化合物群の最初の薬である。
カルシウムミメティクスは、カルシウム受容体を活性化することで副甲状腺ホルモン(「PTH」)の分泌を軽減する経口活性小分子群である。PTHの分泌は、通常カルシウム感知受容体によって制御される。カルシウムミメティクス剤は、この受容体のカルシウムに対する感度を増大させて、副甲状腺ホルモンの放出を阻害し、そして副甲状腺ホルモン量を数時間内に低下させる。カルシウムミメティクスは、副甲状腺機能亢進症という、副甲状腺上のカルシウム受容体が血流中のカルシウムに適切に反応できない場合に生じるPTHの過剰分泌を特徴とする症状を治療するために使用される。PTH量の増大は、二次性副甲状腺機能亢進症の指標であり、カルシウム及びリンの代謝の変化、骨痛、骨折、及び心血管系死亡リスクの増大、と関連している。
CNC−HClは、慢性腎臓病で透析を受けている患者の二次性副甲状腺機能亢進症の治療に承認されている。CNC−HClによる治療は、PTHの血清レベル並びに、血中のカルシウム及びリンの量の尺度である、カルシウム/リンイオンの生成物の血清レベルを低下させる。
米国特許第6,011,068号は、カルシウム受容体−活性分子、例えば、シナカルセットの一般的構造を有するもの、を開示している。米国特許第6,211,244号(「244号特許」)は、シナカルセットに関連するカルシウム受容体−活性化合物及び当該化合物の調製方法を開示している。244号特許、並びにDRUGS OF THE FUTURE (2002) 27 (9):831で開示されている方法を用いて、3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピルアミンと1−アセチルナフタレンとをチタン(IV)イソプロポキシドの存在下反応させて、シナカルセットに相当するイミンを生成し、続いてエタノール又はメタノール性のシアノ水素化ホウ素ナトリウムで処理し、そしてラセミ体のシナカルセットを光学液体クロマトグラフィーにより分離することで所望のシナカルセット鏡像異性体が以下のスキームのとおり生成され得る:
しかしながら、この方法は、可燃性で且つ高度に毒性のある試薬、例えばチタン(IV)イソプロポキシド及びエタノール又はメタノール性のシアノ水素化ホウ素ナトリウムの使用を伴っていた。
244号特許で開示されている別の方法では、シナカルセットは、以下のスキームに従い、3−トリフルオロメチルシンナモニトリルを水素化ジイソブチルアルミニウムで処理し、続いて、中間体のアルミニウム−イミン錯体を(R)−1−(1−ナフチル)エチルアミンで処理し、そして中間体のイミンをエタノール性のシアノ水素化ホウ素ナトリウムで還元することで、製造されうる:
この方法における3−トリフルオロメチルシンナモニトリル前駆体の合成は、Tetrahedron Letters (2004) 45:8335にのみ開示されている。この方法は利用可能ではあるが、Al[iBu]は極めて引火性があるため、理想的なものではない。
同様に、244号特許、並びにDRUGS OF THE FUTURE (2002) 27 (9):831で開示されている方法を用いて、(R)−1−(1−ナフチル)エチルアミンと3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピオンアルデヒドとを、チタン(IV)イソプロポキシドの存在下で反応させて、続いてエタノール性のシアノ水素化ホウ素ナトリウムで処理することで、所望のシナカルセット鏡像異性体が以下のスキームにより調製されうる:
しかしながら、上述した方法は、チタン(IV)イソプロポキシド及びエタノール性のシアノ水素化ホウ素ナトリウムのような、極めて引火性があり、取り扱いが困難で、且つ毒性のある試薬の使用を必要とする。更に、CNC−塩基前駆体である、3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピオンアルデヒドについて知られている唯一の合成経路は、Tetrahedron Letters (2004) 45:8335に開示されており、そして以下のスキーム:
において、相当の経皮酸誘導体の二重結合を還元し、続いて、カルボン酸部分を相当のアルコールへと還元し、これをSwern酸化によってアルデヒドに酸化することが説明しており、環境に優しくない試薬で且つ不安定な試薬、例えば塩化オキサリル及びジメチルスルホキシドが使用されている。
従って、当業界では、CNC−塩基及びその塩、好ましくはより環境に優しい塩酸塩の調製のための改良法についての要求が存在している。本発明はそのような代替案を提供するものである。
本発明の概要
1つの態様において、本発明は、シナカルセットの調製方法であって:(a)3−ブロモトリフルオロトルエンと以下の式Iのアリルアミン
とを、触媒及び少なくとも1つの塩基の存在下混合すること;(b)当該混合物を加熱して、以下の式IIの不飽和シナカルセット塩基
を得ること;そして
(c)式IIの不飽和シナカルセット塩基を還元してシナカルセットを得ること、
を含んで成る方法を包含している。
1つの態様において、本発明は、シナカルセットの調製方法であって:(a)3−ブロモトリフルオロトルエンと以下の式Iのアリルアミン
(c)式IIの不飽和シナカルセット塩基を還元してシナカルセットを得ること、
を含んで成る方法を包含している。
別の態様において、本発明は、シナカルセットの医薬として許容される塩を調製する方法であって:(a)シナカルセットを上述の方法で調製すること;及び(b)当該シナカルセットを医薬として許容されるシナカルセット塩に変換すること、を含んで成る方法、を包含する。
本方法は:(a)3−ブロモトリフルオロトルエン(「3−BrTFT」)と以下の式Iのアリルアミン
とを、触媒及び少なくとも1つの塩基の存在下混合すること;(b)当該混合物を加熱して、以下の式IIの不飽和シナカルセット塩基
を得ること;そして
(c)式IIの不飽和シナカルセット塩基を還元してシナカルセット塩基を得ること、
を含んで成る方法を包含している。
(c)式IIの不飽和シナカルセット塩基を還元してシナカルセット塩基を得ること、
を含んで成る方法を包含している。
典型的に、3−BrTFTは、これを溶解する任意の溶媒中、溶液の形態で提供される。好ましくは、当該溶媒は、1−メチル−2−ピロリジノン(NMP)、アセトニトリル、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)又はDMFと水の混合物である。典型的に、当該溶液は3−BrTFTを溶媒1モル当たり約3.5〜約5.0gの濃度で含む。
典型的に、式Iのアリルアミンは、3−BrTFT1モル当たり約1〜約1.5モルの量で存在している。好ましくは、式Iのアリルアミンは、3−BrTFT1モル当たり約1.2モルの量で存在している。
触媒は、Heckカップリング反応に適した任意の触媒、例えばパラジウム/カーボン(Pd/C)の押出物又は粉末型、あるいは酢酸パラジウム[Pd(OAc)2]であってもよい。好ましくは、触媒は、パラジウム/カーボンであり、より好ましくは粉末型のパラジウム/カーボンである。触媒は、約20〜50重量%の水に存在していてもよい。好ましくは、パラジウム/カーボン又は酢酸パラジウム[Pd(OAc)2]に加え、トリフェニルホスフィン又はトリ−(オルト−トリル)ホスフィンを触媒量で添加してもよい。
塩基は、Heckカップリング反応の間に形成される臭化水素を中和することができる任意の塩基であってもよい。適当な塩基として、限定しないが、モノ−、ジ−、トリ−C1−C4アルキルアミン及びアルカリ金属塩基がある。より具体的な例として、K2CO3、Na2CO3、KOAc、NaOAc、及びトリアルキルアミン、例えばEt3N(「TEA」)及びBu3N(「TBA」)がある。好ましくは、当該塩基は、アルカリ金属塩基であり、より好ましくは炭酸カリウムである。当業者であれば、幾つかの塩基、例えば場合によっては炭酸カリウムのために、無水窒素雰囲気を使用して、高湿度条件を避けることを理解することに注目すべきである。
典型的に、前記混合物は、約81℃〜145℃の温度で加熱される。典型的に、当該混合物は、式IIの不飽和シナカルセット塩基の反応混合物を得るために、約3〜約24時間加熱される。
典型的に、ステップ(c)の前に、式IIの不飽和シナカルセット塩基を含む反応混合物は、冷却され、そして残留塩及び触媒は反応混合物から濾過される。続いて濾過ケーキを洗浄し、そして溶媒を減圧下ろ液から除去することで、粗製の、式IIの不飽和シナカルセット塩基が得られる。
あるいは、このようにして得られた式IIの不飽和シナカルセット塩基は、ステップ(c)の前に抽出することで、前記反応混合物から回収してもよい。好ましくは、不飽和シナカルセット塩基は、C4-8エーテル、C3-6エステル、C5-8環式、芳香族及び脂肪族の炭化水素並びにそれらの混合物、から成る群から選択される溶媒を用いて、反応混合物から抽出される。より好ましくは、溶媒は酢酸エチル、ジクロロメタン(DCM)、トルエン又はそれらの混合物である。
上記方法のいずれかによって得られた式IIの不飽和シナカルセットは続いて還元され、それによってシナカルセット塩基が得られる。好ましくは、式IIの不飽和シナカルセット塩基は、接触水素化によって(すなわち、触媒の存在下で水素を用いて)還元される。
接触水素化は、当業者に知られた任意の方法によって実施してもよい。例えば、不飽和シナカルセット塩基は、低級アルコール、すなわち、C1−C4脂肪族、直鎖又は分枝鎖アルコール中で溶解してもよく、そしてPd/C又はPtO2(アダム触媒)あるいはラネーニッケルのような触媒の存在下H2圧に曝露してもよい。Pd/C又はPtO2が使用される場合、H2圧は通常1気圧である。ラネーニッケルが使用される場合、H2圧は中程度に高い(〜1000psi)。通常、水素化は、シナカルセット塩基を得るために約5〜約24時間の間実施される。
任意に、得られたシナカルセット塩基は、当業者に知られた任意の方法で、医薬として許容される塩へと変換してもよい。医薬として許容される好ましい塩は、塩酸塩である。塩酸塩は、限定しないが、シナカルセット塩基を塩化水素と反応させることを含む方法によって調製されうる。典型的に、シナカルセット塩基を有機溶媒中で溶解し、そして塩化水素の水溶液又はガスと混合することで、シナカルセット塩酸塩が得られる。好ましくは、当該有機溶媒はエタノール、トルエン、又はメチルtert−ブチルエーテル(「MTBE」)である。
このように、特定の好ましい態様及び代表例を参照して本発明を説明してきたが、当業者は、本願明細書に開示されているような本発明の精神及び範囲を逸脱せずに、説明し、例示した発明に改良を加えるであろう。本発明の理解を助けるために実施例を記載するが、本実施例に限定されるものではなく、何らその範囲を限定するものと解釈されるべきではない。本実施例は、常用されている方法を詳細に説明していない。かかる方法は当業者にとって周知であり、多数の刊行物に記載のものである。本明細書で引用する全ての刊行物は、それらの全体が援用される。
実施例1:シナカルセット塩基の調製
a.ステップ1:式IIの不飽和シナカルセット塩基の調製
マグネットスターラー、温度計、ガス注入アダプター及び還流冷却器を備えた500mlの三つ首フラスコにN2を流し、そして3−BrTFT(0.15モル、33.8g)、式Iのアリルアミン(0.18モル)、K2CO3(14.6g)、NMP(120ml)、及びPd/C(2%)(7.5×10-4モル、4.0g)を充填する。生じた反応混合物に15分間N2を流し、そして140℃で3時間加熱する。反応混合物を続いて室温に冷却し、そして残留触媒及び塩を濾過する。濾過ケーキを10mlのNMPで洗浄する。溶媒を減圧下(12mmHg)加熱しながら(87℃)濾液から除去することで、粗製の式IIの不飽和シナカルセットが得られる。
a.ステップ1:式IIの不飽和シナカルセット塩基の調製
マグネットスターラー、温度計、ガス注入アダプター及び還流冷却器を備えた500mlの三つ首フラスコにN2を流し、そして3−BrTFT(0.15モル、33.8g)、式Iのアリルアミン(0.18モル)、K2CO3(14.6g)、NMP(120ml)、及びPd/C(2%)(7.5×10-4モル、4.0g)を充填する。生じた反応混合物に15分間N2を流し、そして140℃で3時間加熱する。反応混合物を続いて室温に冷却し、そして残留触媒及び塩を濾過する。濾過ケーキを10mlのNMPで洗浄する。溶媒を減圧下(12mmHg)加熱しながら(87℃)濾液から除去することで、粗製の式IIの不飽和シナカルセットが得られる。
b.ステップ2:シナカルセット塩基を得るための式IIの不飽和シナカルセット塩基の還元
ステップ1で生成した粗製不飽和CNC塩基を無水エタノール(不飽和CNC塩基1g当たり5倍量)に溶解し、そしてPd/C(出発材料の10%w/w)の存在下で16時間室温で水素化する(1気圧のH2)。続いて、触媒を濾過し、そして溶媒を乾燥するまで蒸発させることで、シナカルセット塩基が得られる。
ステップ1で生成した粗製不飽和CNC塩基を無水エタノール(不飽和CNC塩基1g当たり5倍量)に溶解し、そしてPd/C(出発材料の10%w/w)の存在下で16時間室温で水素化する(1気圧のH2)。続いて、触媒を濾過し、そして溶媒を乾燥するまで蒸発させることで、シナカルセット塩基が得られる。
実施例2:シナカルセット塩基からシナカルセット塩酸塩への変換
シナカルセット塩基を無水エタノール(シナカルセット塩基1g当たり4倍量)中に溶解する。続いて、1NのHCl(1.5当量)を滴下する。得られた混合物を室温で20時間加熱することで、沈殿が得られる。生成物を濾過することで単離し、水で洗浄し、そして真空オーブン内で50℃で24時間乾燥させることで、シナカルセット塩酸塩が得られる。
シナカルセット塩基を無水エタノール(シナカルセット塩基1g当たり4倍量)中に溶解する。続いて、1NのHCl(1.5当量)を滴下する。得られた混合物を室温で20時間加熱することで、沈殿が得られる。生成物を濾過することで単離し、水で洗浄し、そして真空オーブン内で50℃で24時間乾燥させることで、シナカルセット塩酸塩が得られる。
実施例3:シナカルセット塩基からシナカルセット塩酸塩への変換
シナカルセット塩基をMTBE(シナカルセット1g当たり20倍量)中に溶解する。続いて、HClガス(2当量)で溶液を室温で泡立てる。得られたスラリーを2時間室温で攪拌する。生成物を濾過することで単離し、MTBEで洗浄し、そして真空オーブン内で50℃で24時間乾燥させることで、シナカルセット塩酸塩が得られる。
シナカルセット塩基をMTBE(シナカルセット1g当たり20倍量)中に溶解する。続いて、HClガス(2当量)で溶液を室温で泡立てる。得られたスラリーを2時間室温で攪拌する。生成物を濾過することで単離し、MTBEで洗浄し、そして真空オーブン内で50℃で24時間乾燥させることで、シナカルセット塩酸塩が得られる。
Claims (20)
- 3−ブロモトリフルオロトルエンが、式Iのアリルアミンと混合する前に溶媒中に溶解される、請求項1に記載の方法。
- 前記溶媒が1−メチル−2−ピロリジノン、アセトニトリル、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド、又はN,N−ジメチルホルムアミドと水の混合物である、請求項2に記載の方法。
- 約3.5〜約5.0グラムの3−ブロモトリフルオロトルエンが溶媒1モルにつき溶解される、請求項2又は3に記載の方法。
- 式Iのアリルアミンが、3−ブロモトリフルオロトルエン1モル当たり約1〜約1.5モルの量で存在している、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 式Iのアリルアミンが、3−ブロモトリフルオロトルエン1モル当たり約1.2モルの量で存在している、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記触媒が、Pd/C又は酢酸パラジウムを含んで成る、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記触媒が、トリフェニルホスフィン又はトリ−(オルト−トリル)ホスフィンを更に含んで成る、請求項7に記載の方法。
- 前記塩基がモノ−、ジ−、トリ−C1−C4アルキルアミン又はアルカリ金属である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記塩基がアルカリ金属塩基である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記塩基が炭酸カリウムである、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記混合物が約81℃〜145℃の温度で加熱される、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記混合物が約3〜約24時間加熱される、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
- 式IIの不飽和シナカルセット塩基が触媒の存在下水素で還元される、請求項1〜13のいずれか1項に記載の方法。
- 前記触媒が、Pd/C、二酸化白金、又はラネーニッケルである、請求項14に記載の方法。
- 前記還元が、約5〜約24時間実施される、請求項14又は15に記載の方法。
- 水素が約1気圧〜約1000psiの圧力で存在している、請求項14〜16のいずれか1項に記載の方法。
- シナカルセットの医薬として許容される塩の調製方法であって:
a)請求項1〜17のいずれか1項に記載の方法によりシナカルセットを調製すること;及び
b)当該シナカルセットを医薬として許容されるシナカルセット塩に変換すること、
を含んで成る方法。 - 前記の医薬として許容される塩が塩酸塩である、請求項18に記載の方法。
- シナカルセットが、シナカルセットと塩化水素とを混合することで塩酸塩に変換される、請求項19に記載の方法。
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