CN107311844A - 间三氟甲基苯丙醇的合成 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种加氢还原制备间三氟甲基苯丙醇的方法。在高压釜中，以醇为溶剂，加入间三氟甲基肉桂醇，再按间三氟甲基肉桂醇质量分数5%‑30%的比例加入加氢催化剂KT‑02，高压釜密封进行氮气置换后，通入氢气至压力0.5‑3.0MPa并升温至40‑100℃反应4‑15小时，即可将间三氟甲基肉桂醇完全转化为间三氟甲基苯丙醇，且产物产物收率可达99%以上。本发明使用的加氢催化剂KT‑02价格低廉，性质稳定，操作安全，以其为加氢催化剂反应完成后和产品分离方便。本发明的合成方法将更适于工业化生产间三氟甲基苯丙醇。
Description
技术领域
本发明涉及一种芳香醇类化合物的合成方法，尤其涉及一种加氢还原合成间三氟甲基苯丙醇的方法。
背景技术
间三氟甲基苯丙醇是合成盐酸西那卡塞的重要中间体。间三氟甲基苯丙醇以氯化亚砜或甲基磺酰氯为活化试剂三乙胺为缚酸剂对间三氟甲基苯丙醇的羟基进行活化，最后在乙腈溶剂中与R-1-萘乙胺发生亲核取代即可得到西那卡塞。以三乙胺为缚酸剂，间三氟甲基苯丙酰氯与R-1-萘乙胺反应成N-[1-(R)-(1-萘基)乙基]-3-(三氟甲基)苯基丙酰胺，酰胺经硼氢化钠还原就可得到目标化合物盐酸西那卡塞。此合成盐酸西那卡塞路线，后处理简单，产物较易纯化，收率也高，是一种非常有价值的工艺路线。间三氟甲基苯丙醇作为一种非常重要的中间体，目前已报道的合成方法主要有两种，一种是以1-溴-3-三氟甲基苯为原料，经过Heck反应得到间三氟甲基肉桂酸乙酯，经钯碳和四氢铝锂的还原得间三氟甲基苯丙醇。另外一种方法就是以间三氟甲基肉桂酸为原料，其被氢气还原后经甲酯化和硼氯化钠还原即可得间三氟甲基苯丙醇。这两种方法中，方法一中在合成间三氟甲基肉桂酸乙酯用到的丙烯酸乙酯是一种致癌物质，所以不适合工业化生产。而方法二中所中的Pd类催化剂，价格昂贵，易自燃，而且还存在着难分离的问题。
本发明则是以为市售的间三氟甲基肉桂醇为原料，以KT-02为催化剂，经加氢还原得间三氟甲基苯丙醇。间三氟甲基肉桂醇市场上即有成品销售，且价格不高。KT-02也是一种较为廉价镍负载催化剂，其价格是Pd类催化剂的几十分之一，而且极为稳定，空气中存放也不会存在自燃的问题，以其为加氢催化剂进行反应，操作将更为安全，且反应完成后和产品分离也较Pd类催化剂更为方便。
使用本发明的方法将更适合用于工业化生产间三氟甲基苯丙醇。
发明内容
本发明要解决的技术问题是如何利用一种较为廉价的催化剂KT-02更为方便、快捷的催化间三氟甲基肉桂醇加氢还原成间三氟甲基苯丙醇，使其更适于工业化生产盐酸西那卡塞。
为了实现上述目标，本发明提供了一种间三氟甲基苯丙醇的合成方法：间三氟甲基苯丙醇的合成方法其特征在于：在高压釜中，以醇为溶剂，加入间三氟甲基肉桂醇，再按间三氟甲基肉桂醇质量分数5%-30%的比例加入加氢催化剂KT-02，高压釜密封进行氮气置换后，通入氢气至压力.5-3.0MPa并升温至40-100℃反应4-15小时，即可将间三氟甲基肉桂醇完全转化为间三氟甲基苯丙醇，且产物产物收率可达99%以上。
本发明在加氢还原的步骤中采用KT-02为加氢催化剂，其价格低廉，性质稳定，与空气、氢气接触不会爆炸，操作安全，以其为加氢催化剂反应完成后和产品分离方便。本发明的合成方法将更适于工业化生产间三氟甲基苯丙醇。
具体实施方法：
实施例1
在500ML高压釜中，依次加入溶剂甲醇300ML，间三氟甲基肉桂醇101G，KT-02加氢催化剂7G，高压釜密封进行氮气置换后，通入氢气至压力1.5MPa并升温至45℃，反应9小时后，检测间三氟甲基肉桂醇完全消失。将反应液过滤、浓缩、过柱得淡黄色油状液体101.3G，收率为99.3%。
实施例2
在1000ML高压釜中，依次加入溶剂乙醇600ML，间三氟甲基肉桂醇202G，KT-02加氢催化剂35G，高压釜密封进行氮气置换后，通入氢气至压力2.0MPa并升温至60℃，反应6小时后，检测间三氟甲基肉桂醇完全消失。将反应液过滤、浓缩得淡黄色油状液体202.8G，收率为99.4%。
实施例3
在1000ML高压釜中，依次加入溶剂丙醇500ML，间三氟甲基肉桂醇101G，KT-02加氢催化剂15G，高压釜密封进行氮气置换后，通入氢气至压力2.0MPa并升温至70℃，反应7小时后，检测间三氟甲基肉桂醇完全消失。将反应液过滤、浓缩得淡黄色油状液体101.4G，收率为99.4%。
Claims (3)
1.间三氟甲基苯丙醇的合成方法其特征在于：在高压釜中，以醇为溶剂，加入间三氟甲基肉桂醇，再按间三氟甲基肉桂醇质量分数5%-30%的比例加入加氢催化剂，高压釜密封进行氮气置换后，通入氢气至压力.5-3.0MPa并升温至40-100℃反应4-15小时，即可将间三氟甲基肉桂醇完全转化为间三氟甲基苯丙醇，且产物产物收率可达99%以上。
2.根据权利要求1所述间三氟甲基苯丙醇的合成方法，其特征在于：加氢还原间三氟甲基肉桂醇所选用的催化剂为镍/硅藻土负载催化剂KT－02。
3.根据权利要求1所述间三氟甲基苯丙醇的合成方法，其特征在于：权利要求1中所用的醇为甲醇、乙醇或丙醇。
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| EP1881954B1 (en) * | 2005-05-16 | 2009-09-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for preparing cinacalcet hydrochloride |
| CN104892356A (zh) * | 2015-05-08 | 2015-09-09 | 常州市阳光药业有限公司 | 间三氟甲基苯丙醇的制备方法 |
| CN105439818A (zh) * | 2015-12-31 | 2016-03-30 | 苏州汇和药业有限公司 | 一种西那卡塞中间体3-(3-三氟甲基苯基)丙醇的合成方法 |
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2017
- 2017-08-04 CN CN201710662305.2A patent/CN107311844A/zh active Pending
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