ES2216632T3 - Polimorfos de formoterol. - Google Patents

Polimorfos de formoterol.

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ES2216632T3 ES99968848T ES99968848T ES2216632T3 ES 2216632 T3 ES2216632 T3 ES 2216632T3 ES 99968848 T ES99968848 T ES 99968848T ES 99968848 T ES99968848 T ES 99968848T ES 2216632 T3 ES2216632 T3 ES 2216632T3
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Kevin Q. Fang
Robert Hett
Martin P. Redmon
Chris Hugh Senanayake
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Abstract

Un polimorfo de L-(+)-tartrato de R, R-formoterol, que tiene un punto de transición por calorimetría diferencial de barrido de aproximadamente 180ºC y una solubilidad en agua a 25ºC mayor que 25 mg/ml.

Description

Polimorfos de formoterol.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un método de preparación de isómeros ópticamente puros de formoterol, a sales específicas de formoterol y a sus polimorfos, y a su uso en composiciones farmacéuticas.
Antecedentes de la invención
El formoterol, cuyo nombre químico es (+/-) N-[2-hidroxi-5-[1-hidroxi-2[[2-(p-metoxifenil)-2-propil]amino]-etil]fenil]formamida, es un agonista adrenoceptor altamente potente y \beta_{2}-selectivo que tiene un efecto broncodilatador de larga duración cuando se inhala. La estructura del formoterol es como se muestra:
1
El formoterol tiene dos centros quirales en la molécula, cada uno de los cuales puede existir en dos posibles configuraciones. Esto da lugar a cuatro combinaciones: (R,R), (S,S), (R,S) y (S,R). (R,R) y (S,S) son imágenes especulares uno de otro y por lo tanto son enantiómeros; similarmente, (R,S) y (S,R) son un par enantiómero. Sin embargo, las imágenes especulares de (R,R) y (S,S) no son superponibles sobre (R,S) y (S,R), que son diastereómeros. El formoterol está comercialmente disponible sólo como un diastereómero racémico, (R,R) más (S,S) en una relación 1:1, y el nombre genérico formoterol se refiere a esta mezcla enantiómera. La mezcla racémica que está comercialmente disponible para administración es un dihidrato de la sal de fumarato.
Las representaciones gráficas de los compuestos racémicos, ambiescalémicos y escalémicos o enantioméricamente puros usadas en la presente memoria se toman de Maehr J. Chem. Ed. 62, 114-120 (1985): las cuñas sólidas y rotas se usan para denotar la configuración absoluta de un elemento quiral; las líneas onduladas indican rechazo de cualquier implicación estereoquímica que el enlace que representa pudiera generar; las líneas en negrita sólidas y rotas son descriptores geométricos que indican la configuración relativa mostrada pero que denotan carácter racémico; y los contornos de las cuñas y las líneas rotas o de puntos denotan compuestos enantioméricamente puros de configuración absoluta indeterminada. Por tanto, la fórmula anterior del formoterol refleja la naturaleza racémica del material comercial, mientras que entre las estructuras de más adelante se pretende que las que tienen las cuñas abiertas abarquen una configuración única pura que es una de las dos posibles para ese átomo de carbono, y se pretende que las que tienen cuñas sólidas abarquen el isómero único puro que tiene la estereoquímica absoluta mostrada.
Se han sintetizado los cuatro isómeros de formoterol y se han examinado brevemente respecto a su actividad relajante de la tráquea de cobayas [Murase et al., Chem. Pharm. Bull. 26, 1123-1129 (1978). Se encontró que el isómero (R,R) es el más potente, mientras que los otros son 3-14 veces menos potentes. Más recientemente, los cuatro isómeros han sido examinados con respecto a su capacidad de interaccionar in vitro con \beta-adrenoceptores en tejidos aislados de cobayas [Trofast et al., Chirality 3, 443-450(1991)]. El orden de potencia fue (R,R) >> (R,S) = (S,R) > (S,S). Se encontró que el isómero (R,R) es 1000 veces más potente que el isómero (S,S). La investigación preliminar indica que la administración de isómero (R,R) puro puede ofrecer una relación terapéutica mejorada.
Se han publicado dos informes que describen la síntesis de los cuatro isómeros de formoterol. En el primer informe [Murase et al., obra citada], los isómeros (R,R) y (S,S) se obtuvieron por cristalización diastereómera de formoterol racémico con ácido tartárico. En el segundo informe [Trofast et al., obra citada], se copuló óxido de 4-benciloxi-3-nitroestireno racémico con (R,R)- o (S,S)-N-(1-feniletil)-N-(1-(p-metoxifenil)-2-propil)amina ópticamente puras par dar una mezcla diastereómera de precursores de formoterol, que a continuación se separaron por HPLC semipreparativa y se transformaron en los isómeros puros de formoterol. Amabas síntesis padecen de un largo procedimiento sintético y de un bajo rendimiento global y no son prácticas para la producción a gran escala de (R,R)- o (S,S)-formoterol ópticamente puros. Un procedimiento mejorado se describe en la solicitud PCT WO 98/21175, y ése es el procedimiento que se usa para producir los polimorfos y las sales descritas más adelante. Tetrahedron Letters 38, 7, 1125-1128 (1997) describe R,R-formoterol-L-tartrato diastereómeramente puro que tiene un alto grado de pureza.
Sumario de la invención
La invención se refiere a un polimorfo de (R,R)-formoterol ópticamente puro
2
Sólo con fines ilustrativos, más adelante se muestra la estructura de (S,S)-formoterol:
3
Las sales de adición de ácidos de los compuestos de la presente invención incluyen, por ejemplo, las sales de los ácidos acético, bencenosulfónico (besilato), benzoico, canforsulfónico, cítrico, etenosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico, y semejantes.
En un aspecto, la invención proporciona un polimorfo de L-(+)-tartrato de R,R-formoterol que tiene un punto de transición en calorimetría diferencial de barrido de aproximadamente 180ºC y una solubilidad en agua a 25ºC mayor que 25 mg/ml.
La sal L-(+)-tartrato de R,R-formoterol es inesperadamente superior a las otras sales de R,R-formoterol en que es fácil de manejar, farmacéuticamente aceptable y no higroscópica. La sal L-(+)-tartrato de R,R-formoterol existe en dos formas polimorfas, cada una de las cuales tiene ciertas ventajas.
En otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende L-(+)-tartrato de R,R-formoterol y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una realización, el vehículo está sustancialmente exento de lactosa. Por "sustancialmente exento de lactosa" se quiere decir que no hay lactosa o está presente una cantidad insuficiente de lactosa para provocar algún incremento medible de la velocidad de pérdida de formoterol en función del tiempo, la temperatura y la humedad. Las composiciones incluyen composiciones farmacéuticas en aerosoles, composiciones farmacéuticas orales, tales como comprimidos, cápsulas y jarabes, y composiciones farmacéuticas en polvo. Las composiciones secas en polvo para inhalar comprenden L-(+)-tartrato de R,R-formoterol y un vehículo sólido seco que tiene un tamaño medio de partícula entre 1 \mum y 100 \mum.
Descripción detallada
La secuencia global de la síntesis de enantiómeros de formoterol se pone de manifiesto en el esquema 1, en el que R se ha ejemplificado como bencilo. La misma secuencia se podría usar para producir otros compuestos intermedios, en los que R es un grupo bencilo sustituido, comenzando con el material de partida apropiado análogo a FBK. Los corchetes indican compuestos intermedios que podrían aislarse pero que usualmente no se aíslan en el procedimiento integrado
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Esquema 1
5
En el procedimiento descrito anteriormente, la 4-metoxi-\alpha-metil-N-(fenilmetil)benceno-etanamina ópticamente pura, también denominada 2-N-bencilamino-1-(p-metoxifenil)propano (FBA), se obtiene por resolución del compuesto racémico con ácido L- o (D)-mandélico usando una modificación del procedimiento de Kraft et al. [Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, 85, 607 (1966)]. El compuesto de N-bencilamina racémico se preparó mediante la aminación reductora de p-metoxifenilacetona con N-bencilamina con hidrogenación catalítica, pero se podrían usar otras condiciones reductoras usando métodos conocidos en la técnica (véase Houben-Weyl's Methoden der Org. Chem. Band IV/1c, p 427).
El procedimiento preferido para fabricar formoterol ópticamente puro a partir de óxido de 4-benciloxi-3-formamidoestireno (FAE) ópticamente puro comprende la copulación e hidrogenación anteriormente descritas en combinación con un método para la preparación de los óxidos de estireno ópticamente puros. El óxido de estireno ópticamente puro se obtiene por: (a) reducción de 2'-bromo-4-benciloxi-3-nitroacetofenona con un reactivo tipo borano estereoselectivamente en presencia de un catalizador de oxazaborolidina quiral para dar la correspondiente bromhidrina ópticamente activa [véase Hong et al., Tetrahedron Lett. 35, 6631 (1994)] y la patente de EE..UU. 5.495.821]; (b) reducción del grupo 3-nitro al grupo amino seguida por formilación con ácido fórmico o ácido fórmico/anhídrido acético (Ac_{2}O) para dar la 3-formamido-bromhidrina FBH3; y (c) conversión de la 3-formamido-bromhidrina al correspondiente óxido de 4-benciloxi-3-formamidoestireno FAE con una base.
El 2-N-bencilamino-1-(p-metoxifenil)propano (FBA) ópticamente puro se obtiene por resolución del compuesto racémico con ácido L- o (D)-mandélico. La resolución del compuesto racémico de N-bencilamina se realiza usando un equivalente de ácido L- o D-mandélico en un disolvente tipo alcohol tal como metanol (MeOH). La sal de bencilamina ópticamente pura del ácido mandélico (FBA-MA) se obtiene después de cuatro o cinco cristalizaciones. El compuesto libre de N-bencilamina se obtiene a continuación tratando la sal del ácido mandélico con una base tal como NaOH en disolución acuosa o Na_{2}CO_{3} en disolución acuosa o NH_{3} en disolución acuosa en presencia de un disolvente orgánico inerte tal como t-butil-metil-éter (MTBE) o acetato de etilo (EtOAc) seguido por evaporación del disolvente. La (R)-2-N-bencilamino-1-(p-metoxifenil)propano se obtiene a partir de la sal del ácido L-(+)-mandélico mientras que el enantiómero (S) se obtiene a partir de la sal del ácido D-(-)-mandélico. Del mismo lote de compuesto racémico de N-bencilamina se puede obtener tanto el enantiómero (R) como el (S) usando el ácido mandélico apropiado.
El epóxido ópticamente puro (FAE) se prepara a partir de 4-benciloxi-3-nitroacetofenona comercialmente disponible. Así, la acetofenona se puede bromar con bromo o tribromuro de piridinio en un disolvente orgánico inerte, tal como CH_{3}CN, MeOH o cloroformo, para dar la \alpha-bromoacetofenona. A continuación, la bromoacetofenona se reduce con un agente reductor tipo borano, tal como BH_{3}.THF, BH_{3}-dietilanilina o BH_{3}.Me_{2}S, en presencia de un catalizador de oxazaborolidina quiral, tal como el catalizador cis-(1R,2S)-aminoindanol-B-Me, para dar la bromohidrina ópticamente activa después del aislamiento por cristalización en > 96% ee. La bromohidrina se puede enriquecer adicionalmente hasta > 98% ee por recristalización. La configuración absoluta de la bromohidrina se determina mediante la quiralidad del catalizador de oxazaborolidina. El grupo nitro de la bromohidrina se reduce selectivamente al grupo amina usando un agente reductor conocido por ser selectivo respecto a la reducción del grupo nitro, tal como Sn, Fe con un ácido, SnCl_{2}, o por hidrogenación catalítica heterogénea en presencia de un catalizador de un metal noble tal como PtO_{2} o Pt/C. La hidrogenación catalítica es más limpia si se usa un catalizador de un metal noble, tal como paladio sobre carbono envenenado con sulfuro de dimetilo. A continuación, el grupo amina se formila con una mezcla de ácido fórmico y anhídrido acético sin racemización, y el compuesto resultante se convierte en óxido de 4-benciloxi-3-formamidoestireno ópticamente puro con una base tal como NaOH o K_{2}CO_{3} en disolución acuosa en un disolvente tipo alcohol o en una mezcla de disolventes tal como MeOH/THF. El epóxido obtenido se puede purificar por recristalización en un disolvente orgánico inerte o en una mezcla de disolventes orgánicos inertes, preferiblemente en EtOAc/heptano o tolueno/heptano.
El 2-N-bencilamino-1-(p-metoxifenil)propano (FBA) ópticamente puro se hace reaccionar con óxido de 4-benciloxi-1-formamidoestireno ópticamente puro sin racemización para dar el compuesto intermedio N,O-di-bencilformoterol (DBF) ópticamente puro, y el grupo N,O-di-bencilo del dibencilformoterol se separa por hidrogenación en presencia de un catalizador de hidrogenación, para dar formoterol ópticamente puro. Alternativamente, el dibencilformoterol se obtiene directamente por reacción de 2-N-bencilamino-1-(p-metoxifenil)propano (FBA) ópticamente puro con el 1-(4'-benciloxi-3'-formamidofenil)-2-bromoetanol (FBH_{3}) ópticamente puro en presencia de una base, mediante lo cual se forma in situ el epóxido (FAE).
Para la síntesis de formoterol ópticamente puro, la cadena lateral de la N-bencilamina ópticamente pura se puede condensar con el epóxido sin disolvente a una temperatura en el intervalo de 100-140ºC, o en un disolvente inerte de alto punto de ebullición a reflujo. Los disolventes adecuados incluyen tolueno, t-butanol, t-amilalcohol, y metilisobutilcetona (MIBK). El dibencilformoterol (DBF) resultante se puede purificar por cromatografía en columna o por recristalización como sal de un ácido orgánico tal como el ácido fumárico. También se puede usar directamente sin purificación en la reacción de desbencilación para formar formoterol.
El producto dibencilformoterol se convierte directamente en formoterol ópticamente puro por hidrogenación catalítica en presencia de un catalizador de Pd tal como Pd/C. Preferiblemente, la reacción se realiza en un disolvente tipo alcohol tal como metanol, etanol, ó 2-propanol a una presión de hidrógeno de 2,72-4,08 atm y a 15-30ºC durante 2-15 horas. Aunque el producto formoterol se puede aislar como la sal del ácido fumárico añadiendo ácido fumárico a la disolución de reacción después de la separación del catalizador, se obtiene un producto de mayor pureza si el formoterol se recupera y purifica como la sal de tartrato y a continuación se convierte en el fumarato. Alternativamente, la hidrogenación (desbencilación) se puede realizar en presencia del ácido orgánico apropiado en un disolvente tipo alcohol tal como MeOH en condiciones similares. La sal de ácido de formoterol resultante se aísla a continuación por cristalización por adición de un cosolvente menos polar después de filtrar para separar el catalizador.
En una síntesis específica, la reducción enantioselectiva de FBK se hizo con catalizador AIBMe al 15% en moles a -15ºC. La bromohidrina se aisló después de tratamiento acuoso con enantioselectividades que variaban entre 96 y 98% de pureza isómera. El catalizador AIBMe se generó a partir de aminoindanol y trimetilboroxina, seguido por separación azeotrópica de subproductos usando tolueno. Cuando el FBH no se purificó por cristalización, de 2 a 4% del isómero menor fue transportado a través de la secuencia sintética y provocó menores rendimientos en la última etapa. En esos casos, fue necesario cristalizar con ácido L-tartárico 3-4 veces en la última etapa con el fin de obtener la pureza enantiómera deseada (> 99,5%) de la sal de formoterol del ácido tartárico.
La amina quiral, 4-metoxi-\alpha-metil-N-(fenilmetil)bencenoetanamina, se sintetizó mediante un procedimiento de aminación reductora seguido por un nuevo procedimiento de resolución con ácido mandélico. Una concentración de 0,4M parece ser la concentración óptima y proporciona el producto después de 3-4 cristalizaciones con purezas isómeras de 99,5-100%.
En el esquema 1, la anilina (FBH2) se puede aislar como un compuesto intermedio y a continuación transformarse en el epóxido, pero FBH2 tiene una tendencia a oxidarse cuando se expone al aire. Por lo tanto, existe una ventaja en no aislar el FBH2 y en su lugar hidrogenar en THF, lo cual permite realizar la formilación directamente después la filtración del catalizador. La formamidobromohidrina (FBH3) se puede aislar como compuesto altamente cristalino de la mezcla de reacción sin tratamiento acuoso. El uso de la FBH3 pura y la formación del epóxido proporciona FAE cristalino.
La reacción de apertura del epóxido se llevó a cabo como una reacción sin disolvente con la amina libre para dar el penúltimo precursor dibencilformoterol (DBF) como un aceite con una pureza de 85-87%. La reacción también se puede realizar en tolueno, 2-propanol o t-amilalcohol.
El DBF bruto se puede convertir en tartrato de formoterol, que se puede recristalizar con altos rendimientos y altas purezas, y el fumarato de formoterol se puede generar a partir del tartrato de formoterol purificado por intercambio salino. Aunque el fumarato de formoterol también se puede cristalizar directamente a partir de la mezcla de hidrogenación con altos rendimientos, las cristalizaciones subsiguientes no separan las impurezas principales.
En la reducción enantioselectiva de FBK a FBH, un catalizador AIBMe da consistentemente selectividades ligeramente mayores que el AIBH, pero es más difícil de preparar, más caro y la temperatura óptima del procedimiento es menor que la del procedimiento con AIBH.
La formación del epóxido a partir de FBH3 y la liberación de la base libre a partir de la bencilamina FBA-HA se puede conseguir en etapas separadas. Sin embargo, puesto que ambas reacciones requieren una base, es posible una combinación de ambas etapas en un procedimiento en un solo depósito de reacción y simplifica el procedimiento.
Experimental 2-Bromo-4'-benciloxi-3'-nitroacetofenona (FBK)
Se cargó un matraz de 5 litros con 300 g (1,1 mmoles) de 4-benciloxi-3-nitroacetofenona y 3 litros de acetonitrilo. La mezcla se calentó a 50ºC para formar una disolución transparente, y se añadieron en una porción 180 g de bromo (1,6 moles). La reacción se agitó a 50ºC durante 15-25 minutos, tiempo durante el cual el color rojo profundo cambió a naranja pálido y TLC (acetato de etilo/hexano 3:7) no mostró ningún material de partida restante. Sin calentar, se destilaron de la reacción a vacío de 200 a 300 ml de acetonitrilo junto con el subproducto bromuro de hidrógeno. Durante el curso de la destilación, la temperatura disminuyó a aproximadamente 15ºC, y el producto precipitó como un sólido amarillo. La reacción se agitó a 0-5ºC durante dos horas y el producto se separó por filtración y se lavó con acetonitrilo. La 2-bromo-4'-benciloxi-3'-nitroacetofenona resultante se secó a vacío para dar 242 g (63%) de un sólido blanco apagado que tenía un punto de fusión de 136ºC.
En un procedimiento mejorado, el bromo fue reemplazado por tribromuro de piridinio y la bromación se llevó a cabo a temperatura ambiente. El producto se aisló por adición de agua.
R-\alpha-(bromometil)-4-fenilmetoxi-3-nitrobencenometanol (FBH)
Se cargó un matraz de 2 litros con 2,5 g (17 mmoles) de (1R,2S)-amidoindanol en 50 ml de THF en atmósfera de argón. Mientras se enfriaba para mantener la temperatura por debajo de 25ºC se añadieron en un período de 5 minutos 3,4 ml (34 mmoles) de una disolución al 10% en moles de borano-sulfuro de metilo, y la reacción se agitó durante diez minutos a 25ºC para completar la formación del catalizador. A esta disolución de catalizador se añadieron simultáneamente la cetona y el agente reductor. Desde reservorios separados se añadieron: (1) una disolución de 120 g de FBK (0,34 moles) en 950 ml de THF, y (2) 24 ml de borano-sulfuro de metilo 10 M. La adición fue en un período de 3 horas a 25ºC. La reacción se enfrió en un baño de hielo y se añadieron 100 ml de metanol en un período de 15 minutos. La mezcla de reacción se concentró a vacío hasta un volumen de aproximadamente 200 ml, y se añadieron 650 ml de tolueno para disolver el residuo. La disolución se lavó con ácido sulfúrico 0,2 M y a continuación con agua. Si se desea, el aminoindanol se puede recuperar de la fase acuosa ácida. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró hasta un peso de 240-260 g. A la mezcla se añadieron con agitación a 50-60ºC un total de 100 ml de heptano, a continuación se enfrió hasta 15-20ºC y se filtró. Aunque la torta húmeda del filtro se puede usar en la siguiente tea sin secar, el sólido se secó a vacío para dar 95-108 g de (R)-FBH como un sólido blanco apagado, punto de fusión 68ºC.
Una reducción alternativa empleó borano-THF. La reducción se llevó a cabo a 2-5ºC en lugar de 25ºC y se paró con acetona en lugar de con metanol. El rendimiento fue comparable al del procedimiento con BH_{3}-DMS, en tanto y cuanto la concentración de borano en el complejo BH_{3}-THF fuera alta.
N-[5-(2-bromo-1-hidroxietil)-2-(fenilmetoxi)fenil]formamida (FBH3)
Se hidrógeno en un hidrogenador Parr una disolución de 100 g (0,28 moles) de (R)-FBH en 200 ml de THF y 200 ml de tolueno en presencia de 1 g de catalizador de óxido de platino a 3,06-3,40 atm durante 7-13 horas, hasta que cesó la absorción de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas y al filtrado, que se mantuvo a 10-15ºC por refrigeración externa, se añadió una disolución de 21,5 g (0,48 moles) de ácido fórmico y 33 g (0,32 moles) de anhídrido acético, que se habían premezclado. La disolución se agitó durante 20 minutos a 10-25ºC y a continuación se concentró hasta aproximadamente 300 ml a 30ºC. Se añadieron cien mililitros de tolueno y la reacción se agitó a 15ºC durante 15 minutos. La suspensión resultante se filtró para dar 75 g (76% de rendimiento) de (R)-FBH3, punto de fusión 130ºC, pureza isómera 99-99,5%. Al producto algunas veces también se le denomina 2-bromo-(4'-benciloxi-3'-formamidofenil)etanol.
Una reacción alternativa que usó 6 g de platino al 10% sobre carbono y 0,12-0,5 g de sulfuro de dimetilo, sin tolueno, dio un producto más limpio cuando en la etapa previa se usó BH_{3}.THF como agente reductor. Se encontró que el uso de 30 g de ácido fórmico para preparar el anhídrido mixto mejoraba los rendimientos.
N-[5-oxiranil-2-(fenilmetoxi)fenil]formamida (FAE)
Si se desea aislar el epóxido, en contraposición a generarlo in situ en la siguiente etapa, se puede usar el siguiente procedimiento: se trató un disolución de 28 g de la anilina FBH2, procedente de la reducción catalizada con platino del nitrocompuesto FBH, con una mezcla de 17 ml de anhídrido mixto fórmico/acético, se concentró a sequedad y se disolvió en 200 ml de metanol. La disolución metanólica se trató con 60 g de carbonato de potasio, se agitó durante 30 minutos y se concentró a vacío. El residuo resultante se trituró con 400 ml de acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se decoloró con carbono y se secó sobre sulfato de sodio. El agente de secado y el carbono se separaron por filtración y el filtrado se concentró para dar 19,3 g (86% de rendimiento) del epóxido FAE como un aceite, que solidificó tras permanecer en reposo (95,4% ee; p.f. 64-65ºC).
(R,R)-formoterol-L-tartrato
Se cargó un matraz de 2 litros con 70 g de (R)-FBH3 (0,2 moles), 76,5 g de (R)-FBA-L-MA (0,19 moles), 70 g de carbonato de potasio (0,5 moles), 400 ml de THF y 400 ml de metanol. La mezcla se agitó a 25ºC durante 1-2 horas y la reacción se siguió por HPLC. Cuando el contenido de material de partida (FBH3) estuvo por debajo del 2%, la mezcla se concentró a sequedad a 30-35ºC a vacío. Al residuo se añadieron, en este orden, primero 600 ml de tolueno y a continuación 600 ml de agua. La suspensión se agitó 10 minutos, las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio. La disolución de tolueno se filtró para separar el agente de secado y se concentró hasta 110 g. El residuo, que por HPLC se mostró que era una mezcla 1:1 de FAE y FBA, se agitó en atmósfera de argón a 110-130ºC durante 24 horas. A la mezcla caliente se añadieron 400 ml de etanol para obtener una disolución transparente de (R,R)DBF. La disolución se enfrió a 25ºC, se transfirió a un hidrogenador Parr y se hidrógeno a 3,06-3,40 atm en presencia de 10 g de paladio al 5% sobre carbono hasta que la absorción de hidrógeno fue completa (3-4 horas). La mezcla se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas, se lavó con 200 ml de 2-propanol, y al filtrado se añadieron 28,5 g de ácido L-tartárico (0,19 moles) y 60 ml de agua. La mezcla se calentó a 60-80ºC hasta que se formó una disolución transparente. Tan pronto como se formó la disolución transparente se paró el calentamiento y la mezcla se enfrió a 25ºC, temperatura a la cual se mantuvo durante 1-2 horas. A continuación, se enfrió más a 0-5ºC durante 1 hora y el producto se recogió por filtración. El producto se secó a vacío para dar 70-80 g de (R,R)-formoterol-L-tartrato como un polvo blanco apagado. La sal de tartrato se disolvió en 700-800 ml de disolución acuosa caliente de 2-propanol al 80%, se enfrió como antes y se filtró de nuevo. La segunda recristalización dio 60-70 g de L-tartrato de (R,R)-formoterol como un polvo blanco apagado.
Se encontró que la hidrogenación mejoraba reemplazando el etanol con una mezcla de tolueno y 2-propanol como disolvente. Esto se consiguió enfriando la reacción de condensación a 100ºC, añadiendo tolueno hasta 5 M, enfriando a continuación a 70-75ºC y añadiendo 2-propanol hasta 1 M.
El L-tartrato de (R,R)-formoterol parece que cristaliza en dos polimorfos distintos.
El primer polimorfo en forma pura, al que se denominará P1, exhibe un pico a aproximadamente 193ºC en calorimetría diferencial de barrido y es soluble en agua a 25ºC en una concentración de 15,4 mg/ml; el segundo polimorfo en forma pura, al que se denominará P2, exhibe un pico a aproximadamente 179ºC en calorimetría diferencial de barrido y es soluble en agua a 25ºC en una concentración de 26,7 mg/ml. Para obtener L-tartrato de (R,R)-formoterol de la mayor pureza química y óptica es necesario no cristalizar P1. P1 es la forma termodinámicamente más estable y es la preferida para formulaciones, pero debido a su menor solubilidad requiere mayores temperaturas y tiempos más largos para disolverse en el disolvente de recristalización. Como resultado, se produce cierta degradación y se introducen impurezas en el procedimiento de recristalización.
Para aprovechar la mayor estabilidad del polimorfo P1 pero evitar su recristalización se modificó el tratamiento anteriormente descrito. Si a la disolución del producto de hidrogenación en 128 ml de 2-propanol/tolueno 80:20 (v/v) se añade una disolución acuosa de ácido tartárico, y la mezcla se agita durante 2 horas, el material inicialmente cristalizado fue predominante o exclusivamente P2. Se puede convertir en P1 por calentamiento en disolución a 52-55ºC y siembra con P1. Alternativamente, se añadió 1 equivalente de ácido tartárico en agua (4,2 ml/g de ácido tartárico) a la base libre de formoterol en THF/tolueno 80:20 (v/v) (10,8 ml/g de base libre) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 18 horas. El material que se separó por filtración fue el polimorfo P1 puro.
Fumarato de (R,R)-formoterol
Se cargó un matraz de 2 litros con 650 ml de agua y 60 g de L-tartrato de (R,R)-formoterol (0,12 moles). La mezcla se agitó y se añadieron en pequeñas porciones 52 g de bicarbonato de sodio (0,6 moles). El producto se extrajo con 250 ml de acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar 56 g de la base libre. La base libre se disolvió en 260 ml de alcohol isopropílico y se añadieron 7,0 g de ácido fumárico (60 mmoles) seguidos por 130 ml de 2-propanol. La mezcla se calentó a 50-60ºC hasta que se formó una disolución transparente y a continuación se enfrió como anteriormente para cristalizar la sal de fumarato. El producto se filtró y se lavó con 2-propanol para dar 44 g de fumarato de (R,R)-formoterol como cristales blancos que tenían una pureza química mayor que 98% y una pureza enantiómera mayor que 99,5%.
Sal de 4-metoxi-\alpha-metil-N-(fenilmetil)benceno-etanamina del ácido L-mandélico (FBA-L-MA)
Se añadieron 328 g 4-metoxi-fenilacetona (2 moles) y 214 g de N-bencilamina (2 moles) a 800 ml de metanol. La formación de la imina fue exotérmica y la disolución se calentó a 45ºC. Después que finalizara la reacción, la disolución se hidrógeno a 3,40 atm durante 6-8 horas en presencia de 3,3 g de catalizador de platino al 5% sobre carbono. Cuando hubo cesado la absorción de hidrógeno, la reacción se filtró a través de tierra de diatomeas, y la torta del filtro se lavó con 200 ml de metanol. Los filtrados combinados se colocaron en un matraz de 6 litros y se diluyeron con 4,2 litros de metanol. Se añadieron trescientos cuatro gramos de ácido (S)-L-mandélico (2 moles) y la mezcla se calentó a reflujo con agitación para obtener una disolución transparente. La disolución se enfrió a temperatura ambiente, se agitó a temperatura ambiente durante dos horas y la sal del ácido mandélico se separó por filtración. La recristalización se repitió tres veces para obtener 60-70 g de (R)-FBA-L-MA que tenía una pureza isómera mayor que 99,8% y un punto de fusión de 164ºC.
La absorción de agua es uno de los principales problemas para formular un medicamento para uso terapéutico, y por lo tanto una sal que tenga una mínima absorción de agua ofrece ventajas significativas. En una serie de experimentos se prepararon varias sales de R,R-formoterol. Las sales preparadas fueron: (1) el hidrocloruro; (2) el sulfato; (3) el fumarato; (4) el D-tartrato; y (5) el L-tartrato (polimorfo P1).
Las sales se expusieron a varias concentraciones de humedad a temperatura ambiente durante 1 a 28 días, y el contenido de agua de las muestras se analizó por valoración Karl Fischer. Los resultados se muestran más adelante en las tablas 1-5. Los valores se dan en % en peso.
TABLA 1
Absorción de humedad de (R,R)-formoterol-HCl
Humedad relativa
Días 11% 43% 75% 89%
1 0,5735 0,8502 1,5335 1,4573
3 0,553 1,1636 1,3288 2,419
8 0,3656 0,8781 1,4931 1,6487
14 0,4385 0,9802 1,4585 1,5739
28 0,2644 0,8133 1,221 1,1139
TABLA 2
Absorción de humedad de (R,R)-formoterol-SO_{4}
Humedad relativa
Días 11% 43%
1 1,2251 2,9647
3 1,3892 3,4998
8 0,9574 3,4048
14 1,209 2,2985
28 0,7866 3,1595
TABLA 3
Absorción de humedad de (R,R)-formoterol-Fumarato
Humedad relativa
Días 33% 43% 77% 85% 95%
1 1 1 1 8 13,5
2 1 1 1 6 16
3 1 1 1 6 >16
7 1 1 1 6 >16
14 1 1 1 6 >16
TABLA 4
Absorción de humedad de (R,R)-formoterol-(L)-Tartrato
Humedad relativa
Días 11% 43% 75% 89% 93%
1 0,0956 0,1091 0,0895 0,1144 0,1346
3 0,1062 0,1406 0,1367 0,1379 0,2077
8 0,0842 0,0922 0,0732 0,1104 0,1076
14 0,1377 0,104 0,1146 0,1097 0,2972
28 0,0871 0,0705 0,0691 0,1122 0,1765
TABLA 5
Absorción de humedad de (R,R)-formoterol-(D)-Tartrato
Días Humedad relativa del 85%
1 0,4399
3 0,531
8 0,4461
14 0,4858
28 0,4034
A partir de las figuras precedentes se puede advertir que incluso en condiciones relativamente secas de 43% de humedad relativa (HR), el sulfato (2) absorbe más que 3% en peso de agua. Las sales de fumarato e hidrocloruro son algo mejores a 43% de HR, pero el fumarato absorbió 6% a 85% de HR y el hidrocloruro 1,3-1,4% a HR de 75%. El D-tartrato fue algo mejor que el hidrocloruro, absorbiendo 0,4-0,5% a HR de 85%. El L-tartrato de R,R-formoterol fue superior a todas las sales ensayadas, absorbiendo de 0,10 a 0,13% a HR de 89%. La superioridad de la sal de L-tartrato para el enantiómero R,R de formoterol es tanto significativa como inesperada. Los dos polimorfos de L-tartrato de (R,R)-formoterol parecen ser equivalentes en la absorción de humedad. Así, tanto P1 como P2 absorben menos que 0,1% a HR de 85% durante 11 días.
Para elucidar más las diferencias entre P1 y P2 se emprendió una comparación directa de la estabilidad térmica de ambas formas cristalinas. Las tablas 6 y 7 muestran los efectos de la temperatura sobre la estabilidad de las dos formas cristalinas. En cada experimento, el polimorfo se calentó desde 30ºC a la temperatura designada a 10ºC/min y se mantuvo a la temperatura designada durante 15 minutos. Se midió la pérdida de peso (LOD) y se observó el aspecto del material. Los datos muestran claramente que P1 es más estable que P2. Aunque a temperaturas de 75 y 100ºC, P2 tuvo una menor LOD que P1, cuando la temperatura se elevó la LOD de P2 aumentó más rápidamente que para P1. A 150ºC, la LOD de P2 fue más de tres veces mayor que para P1. A 175ºC, ambas formas cristalinas mostraron LODs significativas, resultado de descomposición. Las diferencias de aspecto de cada forma cristalina a las temperaturas designadas fueron consistentes con los cambios en las LODs.
Las dos formas cristalinas del tartrato de (R,R)-formoterol también se estudiaron midiendo las impurezas totales en el material en cada uno de los experimentos de la tabla 6. Los datos se muestran en la tabla 8. Según los datos de la tabla 6, P2 fue menos estable a mayores temperaturas que P1. A una temperatura de 100ºC y superior, P2 tuvo mayores concentraciones de impurezas totales cuando se comparó con P1. A 150ºC, P2 tuvo una cantidad de impurezas cuatro veces mayor que P1. A 175ºC, ambas formas cristalinas estaban casi completamente descompuestas. Estos datos, junto con los datos de la tabla 6 indican que P1 es la forma cristalina más estable. Desde el punto de vista de la estabilidad de las formulaciones esto hace a P1 el polimorfo preferido.
TABLA 6
Pérdida peso de las formas cristalinas P1 y P2 de tartrato de (R,R)-formoterol, determinada por TGA
%LOD por TGA*
Temperatura (ºC) 75 100 125 150 175
Forma cristalina P1 0,092 0,065 0,230 0,390 10,805
Forma cristalina P2 0,020 0,045 0,305 1,230 12,990
* Rampa desde 30ºC hasta la temperatura designada a 10ºC/min y mantenida a la temperatura designada
durante 15 min
TABLA 7
Aspecto de la muestra después del análisis TGA
Temperatura (ºC) 75 100 125 150 175
Forma cristalina P1 Blanca Blanca Blanca Blanca apagada Color moreno
Forma cristalina P2 Blanca Blanca Blanca apagada Marrón Color moreno
TABLA 8
Impurezas totales de las formas cristalinas P1 y P2 de tartrato de (R,R)-formoterol a varias temperaturas
% de impurezas después de TGA
Temperatura (ºC) 25 75 100 125 150 175
Forma cristalina P1 0,41 0,43 0,48 0,54 0,74 95,54
Forma cristalina P2 0,43 0,43 0,53 0,89 3,18 98,83
Aunque la sal de L-tartrato del isómero R,R de formoterol es claramente superior a otras sales, es algo inestable en presencia de agua y de lactosa. Esto es bastante sorprendente porque en ausencia de agua es completamente estable en presencia de lactosa. Como resultado, si hay alguna oportunidad de encontrar humedad en un período extendido se ha de evitar el uso de lactosa en formulaciones de L-tartrato de R,R-formoterol. Alternativamente, como se describe más adelante, si se tiene que usar lactosa el polvo seco se tiene que empaquetar de tal manera que se excluya la humedad. Esta incompatibilidad es de lo más inesperado porque no se observó con hemifumarato de (R,R/S,S)-formoterol hidrato racémico (la forma comercialmente disponible de formoterol). Sin embargo, interesantemente, la sal de hemifumarato de R,R-formoterol (el enantiómero único) es muy inestable en presencia de lactosa y de agua. Por tanto, los presentes inventores han encontrado que, aunque en formulaciones secas con lactosa se produce muy poca degradación, tras la adición de 5% de agua y almacenamiento a 60ºC/HR de 75% durante un mes, una mezcla 5:4 de sal de formoterol y lactosa mostró una recuperación de formoterol de 95% a partir de hemifumarato de (R,R/S,S)-formoterol racémico hidrato, 81% a partir de L-tartrato de R,R-formoterol y 0,3% a partir de hemifumarato de R,R-formoterol.
Ejemplos
Por medio de los siguientes ejemplos de composiciones farmacéuticas se describen con más detalle varias realizaciones de formulaciones. Éstos se proporcionan a modo de ilustración y no a modo de limitación.
Ejemplo 1
Se pueden preparar comprimidos prensados de formoterol usando técnicas convencionales de granulación vía húmeda, tal que cada unidad de dosificación contenga de 0,06 mg a 1 mg de L-tartrato de R,R-formoterol.
Por comprimido Por 10.000 comprimidos
Tartrato de formoterol 0,1 mg 1 g
Almidón 60 mg 600 g
Talco 12 mg 120 g
Acacia 12 mg 120 g
Ácido esteárico 1 mg 10 g
Se mezclan la acacia y una cantidad equivalente de almidón para formar una pasta que se usa para granular el formoterol. La mezcla se seca y se coloca a través de un tamiz de mallas. Se añade el material restante y se mezcla completamente. La mezcla resultante se prensa en comprimidos usando un troquel de 7 mm.
Ejemplo 2
Se pueden preparar comprimidos prensados de L-tartrato de R,R-formoterol usando técnicas convencionales de granulación vía seca, tal que cada unidad de dosificación contenga de 0,06 mg a 1 mg de tartrato de formoterol.
Por comprimido Por 10.000 comprimidos
Tartrato de formoterol 0,1 mg 1 g
Almidón 85 mg 850 g
Se seca el almidón hasta un contenido de humedad de 10% y a continuación se mezcla completamente con el tartrato de formoterol. La mezcla resultante se comprime en postas y a continuación se muelen hasta un tamaño de malla fino. A continuación, los comprimidos se prensan usando un troquel de 7 mm.
Ejemplo 3
Se pueden preparar comprimidos prensados de L-tartrato de R,R-formoterol usando técnicas convencionales de compresión directa, tal que cada unidad de dosificación contenga de 0,06 mg a 1 mg de L-tartrato de formoterol.
Por comprimido Por 10.000 comprimidos
Tartrato de formoterol 0,1 mg 1 g
Celulosa microcristalina 80 mg 800 g
Ácido esteárico 5 mg 50 g
Sílice coloidal 1 mg 10 g
Se mezclan todos los ingredientes en un mezclador adecuado. La mezcla resultante se prensa en comprimidos usando un troquel de 7 mm.
Ejemplo 4
Se pueden preparar cápsulas blandas de gelatina de L-tartrato de R,R-formoterol con una mezcla de tartrato de formoterol en un aceite digerible tal como aceite de soja, lecitina, aceite de semillas de algodón, o aceite de oliva, en el que la mezcla se inyecta en gelatina por medio de una bomba de presión positiva, tal que cada unidad de dosificación contenga de 0,06 mg a 1 mg de L-tartrato de (R,R)-formoterol. Las cápsulas se lavan y se secan.
Ejemplo 5
Un ejemplo de una suspensión para inhalar es:
Cantidad contenida en cada bote dispensador de 7,5 ml (10,5 g) de dosis
reguladas
L-tartrato de (R,R)-formoterol 1,8 mg
Tricloromonofluorometano 5,16 g
Diclorodifluorometano 5,16 g
Trioleato de sorbitán 0,105 g
El dispensador de dosis reguladas contiene L-tartrato de (R,R)-formoterol micronizado en suspensión. Cada accionamiento suministra 6 \mug de L-tartrato de (R,R)-formoterol por la boca. Cada bote proporciona aproximadamente 300 inhalaciones.
Se puede preparar una formulación acuosa en aerosol para usar en un nebulizador disolviendo 2 mg de tartrato de formoterol en 10 ml de disolución salina tamponada a pH 5 con citratos. Debido a la problemática estabilidad del L-tartrato de R,R-formoterol en disolución acuosa, esta formulación no es atractiva para un almacenamiento a largo plazo, pero es bastante adecuada para el uso a corto plazo. Un enfoque para el almacenamiento a largo plazo de formas de dosificación de aerosoles acuosos se describe en la solicitud de patente publicada PCT WO 99/17754 de los presentes inventores.
Las composiciones secas en polvo para inhalar también se adecúan bien para el L-tartrato de R,R-formoterol. Las composiciones se fabrican combinado lactosa seca que tiene un tamaño de partícula entre 1 \mum y 100 \mum, preferiblemente 63-90 \mum, con tartrato de formoterol micronizado en una relación en peso de 10:1 y mezclando en seco. El polvo seco se carga en un dispensador de polvo seco tal como el de las patentes de EE.UU. 5.715.810; 5.529.059 y 5.794.613.
Los jarabes para la administración oral, así como otras formulaciones líquidas para administración oral, son bien conocidos por los expertos en la técnica, y en cualquier libro de texto estándar de farmacia se encuentran métodos generales para prepararlos, por ejemplo Remington: The Science and Practice of Pharmacy. El capítulo 86 de la 19ava edición del Remington titulado "Solutions, Emulsions, Suspensions and Extracts" describe con detalle completo la preparación de jarabes (páginas 1503-1505) y de otros líquidos para la administración oral.

Claims (8)

1. Un polimorfo de L-(+)-tartrato de R,R-formoterol, que tiene un punto de transición por calorimetría diferencial de barrido de aproximadamente 180ºC y una solubilidad en agua a 25ºC mayor que 25 mg/ml.
2. Una composición farmacéutica para administración oral, que comprende L-(+)-tartrato de R,R-formoterol y un vehículo farmacéuticamente aceptable, estando dicho vehículo farmacéuticamente aceptable sustancialmente exento de lactosa.
3. Una composición farmacéutica, que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un polimorfo de L-(+)-tartrato de R,R-formoterol que tiene un punto de transición por calorimetría diferencial de barrido de aproximadamente 193ºC y una solubilidad en agua a 25ºC de aproximadamente 15 mg/ml.
4. Una composición farmacéutica, que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un polimorfo de L-(+)-tartrato de R,R-formoterol que tiene un punto de transición por calorimetría diferencial de barrido de aproximadamente 180ºC y una solubilidad en agua a 25ºC mayor que 25 mg/ml.
5. Una composición farmacéutica en forma de aerosol según cualquiera de las reivindicaciones 2-4.
6. Una composición farmacéutica para administración oral según cualquiera de las reivindicaciones 2-4.
7. Una composición farmacéutica para administración oral según la reivindicación 6, en forma de comprimido, cápsula o jarabe.
8. Una composición farmacéutica en polvo seco para inhalar según cualquiera de las reivindicaciones 2-4, que comprende L-(+)-tartrato de R,R-formoterol y un vehículo sólido y seco que tiene un tamaño medio de partícula entre 1 \mum y 100 \mum.
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Families Citing this family (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6713651B1 (en) * 1999-06-07 2004-03-30 Theravance, Inc. β2-adrenergic receptor agonists
US6303145B2 (en) * 1999-05-10 2001-10-16 Sepracor Inc. (S,R) formoterol methods and compositions
CN1391475A (zh) * 1999-09-13 2003-01-15 布里奇药品有限公司 酮替芬的旋光异构体及其治疗学上的活性代谢产物
UA73965C2 (en) * 1999-12-08 2005-10-17 Theravance Inc b2 ADRENERGIC RECEPTOR ANTAGONISTS
US6666774B2 (en) * 2000-07-27 2003-12-23 Attitude Technology, Inc. Billiard equipment
US20030055026A1 (en) * 2001-04-17 2003-03-20 Dey L.P. Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof
US6667344B2 (en) 2001-04-17 2003-12-23 Dey, L.P. Bronchodilating compositions and methods
US7659225B2 (en) * 2001-09-17 2010-02-09 Basf Catalysts Llc Precious metal catalyst for debenzylation
US6992037B2 (en) * 2001-09-17 2006-01-31 Engelhard Corporation Precious metal catalyst for debenzylation
US6472563B1 (en) * 2001-11-09 2002-10-29 Sepracor Inc. Formoterol tartrate process and polymorph
US6653323B2 (en) * 2001-11-13 2003-11-25 Theravance, Inc. Aryl aniline β2 adrenergic receptor agonists
US20030229058A1 (en) * 2001-11-13 2003-12-11 Moran Edmund J. Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
TWI249515B (en) 2001-11-13 2006-02-21 Theravance Inc Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
NZ535018A (en) * 2002-03-01 2007-02-23 Chiesi Farmaceutici S Pharmaceutical aerosol formulation containing formoterol, and its method of production
JP2005527618A (ja) 2002-05-28 2005-09-15 セラヴァンス インコーポレーテッド アルコキシアリールβ２アドレナリン作動性レセプターアゴニスト
AR040661A1 (es) * 2002-07-26 2005-04-13 Theravance Inc Diclorhidrato cristalino de n-{2-[-((r)-2-hidroxi-2-feniletilamino)fenil]etil}-(r)-2hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxifenil)etilamina, agonista del receptor adrenergico beta 2
US20040023935A1 (en) * 2002-08-02 2004-02-05 Dey, L.P. Inhalation compositions, methods of use thereof, and process for preparation of same
US20040109826A1 (en) * 2002-12-06 2004-06-10 Dey, L.P. Stabilized albuterol compositions and method of preparation thereof
KR101166955B1 (ko) 2002-12-10 2012-07-19 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드 레발부테롤 염
EP1572217B1 (en) 2002-12-12 2008-08-20 Nycomed GmbH Combination medicament of r,r-formoterol and ciclesonide
EP1587482A4 (en) * 2003-01-31 2010-08-25 Technion Res & Dev Foundation INFLAMMATORY COMPOSITIONS AND ITS USES
PE20040950A1 (es) * 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
JP4767842B2 (ja) * 2003-04-01 2011-09-07 セラヴァンス， インコーポレーテッド β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を有するジアリールメチル化合物および関連化合物
DE602004021921D1 (de) * 2003-05-28 2009-08-20 Theravance Inc Azabicycloalkanverbindungen als muscarinrezeptor antagonisten
GB0312148D0 (en) 2003-05-28 2003-07-02 Aventis Pharma Ltd Stabilized pharmaceutical products
GB0315889D0 (en) * 2003-07-08 2003-08-13 Aventis Pharma Ltd Stable pharmaceutical products
TWI359675B (en) * 2003-07-10 2012-03-11 Dey L P Bronchodilating β-agonist compositions
AU2004271744B2 (en) 2003-09-16 2010-07-29 Covis Pharma B.V. Use of ciclesonide for the treatment of respiratory diseases
TW200526547A (en) * 2003-09-22 2005-08-16 Theravance Inc Amino-substituted ethylamino β2 adrenergic receptor agonists
TW200531692A (en) * 2004-01-12 2005-10-01 Theravance Inc Aryl aniline derivatives as β2 adrenergic receptor agonists
TWI341836B (en) 2004-03-11 2011-05-11 Theravance Inc Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
BRPI0509382A (pt) * 2004-04-02 2007-09-18 Glaxo Group Ltd processo para a preparação de um sal monocloridrato de composto, monocloridrato cristalino, processo para obter monocloridrato cristalino, método para a profilaxia ou o tratamento de uma condição clìnica em um mamìfero, uso de monocloridrato cristalino, formulação farmacêutica, e, combinação
CA2562009A1 (en) * 2004-04-05 2005-10-20 Sepracor Inc. (r,r)-formoterol in combination with other pharmacological agents
US7968575B2 (en) * 2004-05-05 2011-06-28 Renopharm Ltd. Nitric oxide donors and uses thereof
US8134010B2 (en) * 2004-05-05 2012-03-13 Renopharm Ltd. Thiazole-based nitric oxide donors having aryl substituent(s) and uses thereof
US7498445B2 (en) * 2004-05-05 2009-03-03 Renopharm Ltd. Thiazole-based nitric oxide donors capable of releasing two or more nitric oxide molecules and uses thereof
WO2005105765A1 (en) * 2004-05-05 2005-11-10 Renopharm Ltd. Nitric oxide donors and uses thereof
AU2005252226A1 (en) * 2004-06-03 2005-12-22 Theravance, Inc. Diamine beta2 adrenergic receptor agonists
US7569586B2 (en) 2004-08-16 2009-08-04 Theravance, Inc. Compounds having β2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
WO2006031556A2 (en) 2004-09-10 2006-03-23 Theravance. Inc. Amidine substituted aryl aniline compounds
US20060120972A1 (en) * 2004-11-09 2006-06-08 Peter Engels 9-(N-methyl-piperidyliden-4)-thioxanthene for treatment of pulmonary hypertension
US8429052B2 (en) * 2005-07-19 2013-04-23 Lincoln National Life Insurance Company Method and system for providing employer-sponsored retirement plan
GB0602778D0 (en) * 2006-02-10 2006-03-22 Glaxo Group Ltd Novel compound
TW200811104A (en) * 2006-04-25 2008-03-01 Theravance Inc Crystalline forms of a dimethylphenyl compound
TW200811105A (en) * 2006-04-25 2008-03-01 Theravance Inc Dialkylphenyl compounds having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
US8501994B2 (en) 2007-08-28 2013-08-06 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Acetamide stereoisomer
US7718822B2 (en) * 2007-08-28 2010-05-18 Sepracor Inc. Carbamate Stereoisomer
CN101393186A (zh) * 2007-09-21 2009-03-25 北京德众万全药物技术开发有限公司 一种hplc法分离分析酒石酸福莫特罗手性异构体的方法
NZ587561A (en) * 2008-02-26 2012-10-26 Elevation Pharmaceuticals Inc Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations (an muscarinic antagnoist)
US20100055045A1 (en) 2008-02-26 2010-03-04 William Gerhart Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations
US20110014246A1 (en) * 2008-02-28 2011-01-20 Actavis Group Ptc Ehf Amorphous arformoterol l-(+)-tartrate
JP2011523658A (ja) * 2008-06-02 2011-08-18 シプラ・リミテッド アルホルモテロールの合成方法
US20090306215A1 (en) * 2008-06-10 2009-12-10 Protia, Llc Deuterium-enriched arformoterol
WO2010128355A2 (en) 2008-12-26 2010-11-11 Actavis Group Ptc Ehf Improved processes for preparing substantially pure arformoterol and its intermediates
WO2010091198A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 University Of Southern California Therapeutic compositions comprising monoterpenes
CN101531597B (zh) * 2009-04-01 2013-03-06 杭州师范大学 3-硝基-4-苄氧基-α-溴代苯乙酮的新型合成方法
MX393243B (es) 2009-05-29 2025-03-24 Pearl Therapeutics Inc Composición farmacéutica que comprende la combinación de albuterol y budesónida, adaptada para el suministro respiratorio mediante un inhalador de dosis medida y el uso de las mismas para el tratamiento de trastornos pulmonares.
US8815258B2 (en) 2009-05-29 2014-08-26 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents
EP2440196A4 (en) * 2009-06-09 2013-01-02 Elevation Pharmaceuticals Inc TREATMENT OF CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE BY ADMINISTRATION OF BETA 2 NEBULIZED AGONIST OR A COMBINATION OF BETA 2 NEBULIZED AGONIST AND ANTICHOLINERGIC
CN101921200B (zh) * 2009-06-16 2014-01-15 上海医药工业研究院 一种n-苄基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺的制备方法
JP5651174B2 (ja) 2009-07-15 2015-01-07 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー ビフェニル化合物の結晶性遊離塩基形
EP2477642A4 (en) * 2009-09-17 2013-03-13 Mutual Pharmaceutical Co METHOD FOR THE TREATMENT OF ASTHMA WITH ANTIVIRUS AGENTS
EP2348013A1 (en) 2010-01-25 2011-07-27 Inke, S.A. Process for preparation of intermediates of arformoterol
CN104744215B (zh) 2010-03-03 2019-03-15 尼昂克技术公司 包含单萜的药物组合物
CN102199098B (zh) * 2010-03-22 2013-07-31 中山大学 一种合成(r)-n-苄基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺的方法及其应用
US20160038600A1 (en) 2012-08-03 2016-02-11 Neonc Technologies Inc. Pharmaceutical compositions comprising poh derivatives
ES3034958T3 (en) 2010-08-27 2025-08-27 Univ Southern California Pharmaceutical compositions comprising derivatives of perillyl alcohol
JP6122564B2 (ja) 2010-12-17 2017-04-26 ネオンク テクノロジーズ インク． イソペリリルアルコールの使用方法および装置
US9309186B2 (en) 2012-03-12 2016-04-12 Laboratorios Lesvi S.L. Polymorphic form of a long-acting beta-2 adrenoceptor agonist
US9006462B2 (en) 2013-02-28 2015-04-14 Dermira, Inc. Glycopyrrolate salts
WO2014134510A1 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Dermira, Inc. Glycopyrrolate salts
US8558008B2 (en) 2013-02-28 2013-10-15 Dermira, Inc. Crystalline glycopyrrolate tosylate
KR102275109B1 (ko) 2013-03-15 2021-07-07 펄 테라퓨틱스 인코포레이티드 미립자 결정질 재료를 컨디셔닝하는 방법 및 시스템
CN105142638B (zh) 2013-03-15 2020-08-28 维罗纳制药公司 药物组合
US9499475B2 (en) 2013-05-17 2016-11-22 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of arformoterol or salt thereof
CN105392471A (zh) 2013-05-22 2016-03-09 珍珠治疗公司 用于呼吸递送三种或更多种活性剂的组合物、方法和系统
CN103772289B (zh) * 2014-01-03 2016-02-17 湖南迪诺制药有限公司 合成塞克硝唑的方法及塞克硝唑
DK3231444T3 (da) 2014-05-12 2020-03-16 Verona Pharma Plc Ny behandling
CN112142749A (zh) 2015-02-12 2020-12-29 NeOnc技术股份有限公司 紫苏醇衍生物、药物组合物及其用途
CN110267538B (zh) 2016-11-30 2022-04-19 尼昂克技术公司 紫苏醇-3-溴丙酮酸缀合物和治疗癌症的方法
KR20200118084A (ko) 2018-02-08 2020-10-14 네온씨 테크놀로지스, 아이엔씨. 혈액 뇌 장벽의 투과 방법
CN110627673B (zh) * 2018-06-22 2023-04-07 上海天慈中商药业有限公司 一种福莫特罗关键中间体的制备方法
US11642372B2 (en) * 2020-05-01 2023-05-09 Tygrus, LLC Therapeutic material with low pH and low toxicity active against at least one pathogen for addressing patients with respiratory illnesses
US11826382B2 (en) 2020-05-01 2023-11-28 Tygrus, LLC Therapeutic material with low pH and low toxicity active against at least one pathogen for addressing patients with respiratory illnesses
US12042514B2 (en) 2020-05-01 2024-07-23 Tygrus, LLC Therapeutic material with low pH and low toxicity active against at least one pathogen for addressing patients with respiratory illnesses
CN111909049B (zh) * 2020-09-03 2023-04-25 扬州中宝药业股份有限公司 一种酒石酸阿福特罗精制的方法
CN112745234A (zh) * 2020-12-31 2021-05-04 河北化工医药职业技术学院 利用非环原子上连接羟基的单环不饱和化合物制备双手性中心药物的方法
HRP20240725T1 (hr) 2021-07-09 2024-08-30 Astrazeneca Pharmaceuticals Lp Pripravci, postupci i sustavi za otpuštanje aerosolne djelatne tvari
EP4452230A1 (en) 2021-12-20 2024-10-30 Astrazeneca AB Compositions, methods and systems for aerosol drug delivery

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3994974A (en) * 1972-02-05 1976-11-30 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. α-Aminomethylbenzyl alcohol derivatives
ES2005492A6 (es) * 1987-12-23 1989-03-01 Lasa Lab Procedimiento de obtencion de n-(2-hidroxi-5-(1-hidroxi-2((2- (4-metoxifenil)-1metiletil)amino)etil)fenil)foramida (i).
ES2031407A6 (es) * 1988-10-05 1992-12-01 Lasa Lab Mejoras introducidas en el objeto de la patente principal n{ 8703715 por: procedimiento de obtencion de n-(2-hidroxi-5-(1-hidroxi-2-((2-(4-metoxifenil)-1-metiletil)amino)etil)fenil)formamida".
SE8901060D0 (sv) * 1989-03-28 1989-03-28 Draco Ab New compounds
SE9003057D0 (sv) * 1990-09-26 1990-09-26 Astra Ab New process
WO1997025311A1 (en) * 1996-01-10 1997-07-17 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Novel tricyclic compounds and drug compositions containing the same
CA2271004C (en) * 1996-11-11 2007-05-01 Sepracor Inc. Process for the preparation of optically pure isomers of formoterol
ES2175799T3 (es) * 1997-10-08 2002-11-16 Sepracor Inc Forma de dosificacion para administracion en aerosol.

Also Published As

Publication number Publication date
CA2333004C (en) 2009-08-18
ATE259779T1 (de) 2004-03-15
WO2000021487A2 (en) 2000-04-20
DE69914898T2 (de) 2004-12-09
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DE69914898D1 (en) 2004-03-25
US6268533B1 (en) 2001-07-31
JP2002527364A (ja) 2002-08-27
DK1082293T3 (da) 2004-06-21
US6040344A (en) 2000-03-21
PT1082293E (pt) 2004-07-30
WO2000021487A3 (en) 2000-07-13
EP1082293A2 (en) 2001-03-14
CA2333004A1 (en) 2000-04-20

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