CN112745234A - 利用非环原子上连接羟基的单环不饱和化合物制备双手性中心药物的方法 - Google Patents

利用非环原子上连接羟基的单环不饱和化合物制备双手性中心药物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种利用非环原子上连接羟基的单环不饱和化合物制备双手性中心药物的方法，取酵母、葡萄糖和溶剂混匀，在每1kg上述混合物中加入5‑50mmol底物，在设定的温度和时长下进行反应，所得产物用硅藻土过滤，滤液经萃取、干燥、重结晶得到手性中间体，进一步反应获得非对映异构的目的药物前体，用酒石酸拆分后得到目的双手性中心药物。本发明通过酵母催化实现了手性药物中间体的制备，具有工艺简单、无污染、成本低廉的技术优势。

Description

利用非环原子上连接羟基的单环不饱和化合物制备双手性中 心药物的方法
技术领域
本发明涉及手性药物相关技术领域，尤其是利用非环原子上连接羟基的单环不饱和化合物制备双手性中心药物的方法。
背景技术
双手性中心药物的手性中间体通常采用较为特殊的化学催化剂，催化剂合成工艺十分复杂且资源和成本消耗很高，反应原料通常具有易挥发、有毒有害等不利条件，且价格较高，反应条件也十分苛刻，催化剂的回收不能实现或者工艺十分复杂，实用价值大打折扣。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种利用非环原子上连接羟基的单环不饱和化合物制备双手性中心药物的方法。
为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案如下。
利用非环原子上连接羟基的单环不饱和化合物制备双手性中心药物的方法，包括如下步骤：
A、按重量比1:（1-20）:（2-100）依次取酵母、葡萄糖和溶剂，混匀，备用；
B、取步骤A所得混合物，在每1kg上述混合物中加入5-50mmol底物，在设定的温度和时长下进行反应；
C、步骤B反应完成后，所得产物用硅藻土过滤，取滤液；
D、步骤C所得滤液经萃取、干燥，得到初品；
E、步骤D所得初品经过重结晶得到手性中间体；
F、利用步骤E所得手性中间体得到相应的环氧化合物，进一步反应获得非对映异构的目的药物前体；
G、最后，用酒石酸拆分步骤F所得目的药物前体，得到目的双手性中心药物。
作为本发明的一种优选技术方案，步骤A中，所述溶剂选自水、氯仿、乙醇、二甲基甲酞胺、苯、甲苯或石油醚。
作为本发明的一种优选技术方案， 步骤B中， 所用底物为2-卤代-1-(取代苯基)乙酮。
作为本发明的一种优选技术方案，步骤B中，所用底物为2-卤代-1-(取代苯基)乙酮，其中，卤代为氯代、溴代或碘代；取代苯基中的取代基为C1、Br、F、NO2、OH或OCH2C6H5。
作为本发明的一种优选技术方案，步骤B中，所述底物为(R)-2-溴-1-(4-苄氧基-3-硝基苯基)乙酮。
作为本发明的一种优选技术方案，步骤B中，控制反应时长为10h-200h。
作为本发明的一种优选技术方案，步骤B中，控制反应温度范围为20-45℃。
作为本发明的一种优选技术方案，步骤E中，所述手性药物中间体(R)-2-卤代-1-(取代苯基)乙醇。
作为本发明的一种优选技术方案，步骤F中，利用步骤E所得手性中间体得到相应的环氧化合物，与N-(1-苯乙基)-N-(P-甲氧基)-2-丙基)胺反应，获得非对映异构的目的药物前体。
采用上述技术方案所产生的有益效果在于：本发明具有工艺简单、无污染、成本低廉的技术优势，其通过酵母催化实现了手性药物中间体的制备，完全解决了现有技术催化剂合成工艺复杂、反应原料易挥发有毒有害等系列问题，具有广阔的应用前景和巨大的规模化经济价值和良好的社会效益。
具体实施方式
以下实施例详细说明了本发明。本发明所使用的各种原料及各项设备均为常规市售产品，均能够通过市场购买直接获得。
在以下实施例的描述中，为了说明而不是为了限定，提出了诸如特定系统结构、技术之类的具体细节，以便透彻理解本申请实施例。然而，本领域的技术人员应当清楚，在没有这些具体细节的其它实施例中也可以实现本申请。在其它情况中，省略对众所周知的系统、装置、电路以及方法的详细说明，以免不必要的细节妨碍本申请的描述。
应当理解，当在本申请说明书和所附权利要求书中使用时，术语“包括”指示所描述特征、整体、步骤、操作、元素和/或组件的存在，但并不排除一个或多个其它特征、整体、步骤、操作、元素、组件和/或其集合的存在或添加。
还应当理解，在本申请说明书和所附权利要求书中使用的术语“和/或”是指相关联列出的项中的一个或多个的任何组合以及所有可能组合，并且包括这些组合。
如在本申请说明书和所附权利要求书中所使用的那样，术语“如果”可以依据上下文被解释为“当...时”或“一旦”或“响应于确定”或“响应于检测到”。类似地，短语“如果确定”或“如果检测到[所描述条件或事件]”可以依据上下文被解释为意指“一旦确定”或“响应于确定”或“一旦检测到[所描述条件或事件]”或“响应于检测到[所描述条件或事件]”。
另外，在本申请说明书和所附权利要求书的描述中，术语“第一”、“第二”、“第三”等仅用于区分描述，而不能理解为指示或暗示相对重要性。
在本申请说明书中描述的参考“一个实施例”或“一些实施例”等意味着在本申请的一个或多个实施例中包括结合该实施例描述的特定特征、结构或特点。由此，在本说明书中的不同之处出现的语句“在一个实施例中”、“在一些实施例中”、“在其他一些实施例中”、“在另外一些实施例中”等不是必然都参考相同的实施例，而是意味着“一个或多个但不是所有的实施例”，除非是以其他方式另外特别强调。术语“包括”、“包含”、“具有”及它们的变形都意味着“包括但不限于”，除非是以其他方式另外特别强调。
实施例1
本发明所用酵母来自上海保藏生物技术中心，采购剂型为冻干粉菌种，菌种编号SHBCC D11324，通过上海嘉楚生物工程有限公司采购（热带假丝酵母）。
实施例2
本实施例提供具体的制备实例，包括如下步骤：
A、按重量比1:10:35依次取酵母、葡萄糖和溶剂，混匀，备用；溶剂直接采用纯净水；
B、取步骤A所得混合物，在每1kg上述混合物中加入25mmol底物，在设定的温度和时长下进行反应，反应温度范围为32℃，反应时长为150h；具体的，底物为(R)-2-溴-1-(4-苄氧基-3-硝基苯基)乙酮；生物催化还原反应的反应式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
；
（除了本实施例指定的具体示例，其中X还可以独立选自C1、Br或I；Y还可以独立选自C1、Br、F , NO2、OH、OCH2C6H5，n=1-2）；
C、步骤B反应完成后，所得产物用硅藻土过滤，取滤液；
D、步骤C所得滤液经萃取、干燥，得到初品；
E、步骤D所得初品经过重结晶得到手性中间体；手性药物中间体(R)-2-卤代-1-(取代苯基)乙醇；
步骤F中，利用步骤E所得手性中间体得到相应的环氧化合物，与N-(1-苯乙基)-N-(P-甲氧基)-2-丙基)胺反应，获得非对映异构的目的药物前体；
G、最后，用酒石酸拆分步骤F所得目的药物前体，得到目的双手性中心药物：3-甲酞胺基-4-羟基-a-[N-[1-甲基-2-(p-甲氧基苯基)乙基]胺基甲基]苄醇。
本实施例采用了最佳的工艺参数组合，对应的产率为78％，测定ee值为94.6％。
实施例3
根据具体的生产条件，可以对实施例2给定的具体工艺参数进行适当的调整，虽然本发明初步探究得到了实施例2的最优参数组合，但是并不排斥具有更优的工艺参数组合（更优，是指产率、ee值二者同时或者二者之一具有更有的表现）；只要其工艺参数介于如下范围之内，则仍然纳入本发明的保护范畴：
①步骤A中，按重量比1:（1-20）:（2-100）依次取酵母、葡萄糖和溶剂；
②步骤A中，所述溶剂选自水、氯仿、乙醇、二甲基甲酞胺、苯、甲苯或石油醚。
③步骤B中，在每1kg上述混合物中加入5-50mmol底物，在设定的温度和时长下进行反应；
④所用底物为2-卤代-1-(取代苯基)乙酮类化合物或其相似物；等。
在上述实施例中，对各个实施例的描述都各有侧重，某个实施例中没有详述或记载的部分，可以参见其它实施例的相关描述。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.利用非环原子上连接羟基的单环不饱和化合物制备双手性中心药物的方法，其特征在于：该方法包括如下步骤：
A、按重量比1:（1-20）:（2-100）依次取酵母、葡萄糖和溶剂，混匀，备用；
B、取步骤A所得混合物，在每1kg上述混合物中加入5-50mmol底物，在设定的温度和时长下进行反应；
C、步骤B反应完成后，所得产物用硅藻土过滤，取滤液；
D、步骤C所得滤液经萃取、干燥，得到初品；
E、步骤D所得初品经过重结晶得到手性中间体；
F、利用步骤E所得手性中间体得到相应的环氧化合物，进一步反应获得非对映异构的目的药物前体；
G、最后，用酒石酸拆分步骤F所得目的药物前体，得到目的双手性中心药物。
2.根据权利要求1所述的利用非环原子上连接羟基的单环不饱和化合物制备双手性中心药物的方法，其特征在于：步骤A中，所述溶剂选自水、氯仿、乙醇、二甲基甲酞胺、苯、甲苯或石油醚。
3.根据权利要求1所述的利用非环原子上连接羟基的单环不饱和化合物制备双手性中心药物的方法，其特征在于： 步骤B中， 所用底物为2-卤代-1-(取代苯基)乙酮。
4.根据权利要求1所述的利用非环原子上连接羟基的单环不饱和化合物制备双手性中心药物的方法，其特征在于： 步骤B中，所用底物为2-卤代-1-(取代苯基)乙酮，其中，卤代为氯代、溴代或碘代；取代苯基中的取代基为C1、Br、F、NO2、OH或OCH2C6H5。
5.根据权利要求1所述的利用非环原子上连接羟基的单环不饱和化合物制备双手性中心药物的方法，其特征在于：步骤B中，所述底物为(R)-2-溴-1-(4-苄氧基-3-硝基苯基)乙酮。
6.根据权利要求1所述的利用非环原子上连接羟基的单环不饱和化合物制备双手性中心药物的方法，其特征在于：步骤B中，控制反应时长为10h-200h。
7.根据权利要求1所述的利用非环原子上连接羟基的单环不饱和化合物制备双手性中心药物的方法，其特征在于：步骤B中，控制反应温度范围为20-45℃。
8.根据权利要求1所述的利用非环原子上连接羟基的单环不饱和化合物制备双手性中心药物的方法，其特征在于：步骤E中，所述手性药物中间体(R)-2-卤代-1-(取代苯基)乙醇。
9.根据权利要求1所述的利用非环原子上连接羟基的单环不饱和化合物制备双手性中心药物的方法，其特征在于：步骤F中，利用步骤E所得手性中间体得到相应的环氧化合物，与N-(1-苯乙基)-N-(P-甲氧基)-2-丙基)胺反应，获得非对映异构的目的药物前体。
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赵圣印: ""手性2一氨基-1苯基乙醇类化合物的不对称合成研究进展"", 《有机化学》 *

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