CN110857294A - 一种迪拉马尼中间体的晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学技术领域,具体涉及一种迪拉马尼中间体的晶型以及制备该结晶的方法。该晶型的X射线粉末衍射光谱中在2θ为10.14、12.90、18.86、21.52、21.84、22.82、23.48、24.20、25.72、26.14、26.48、27.34、30.64±0.2°处具有X‑射线粉末衍射峰。该方法得到的晶型的HPLC纯度达到99.8%以上,手性ee值99.5%以上,结晶收率88%以上。本发明提供的晶型,具有产品纯度高、收率高,外观色泽好,产品稳定,工艺操作简便,适合工业化生产等特点。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域,具体涉及抗结核药物迪拉马尼中间体的晶型及其制备方法。
背景技术
迪拉马尼(Delamanid)化学名为(2R)-2,3-二氢-2-甲基-6-硝-2-[[4-[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]苯氧基]甲基]咪唑[2,1-b]恶唑,是一种硝基二氢咪唑并恶唑衍生物。迪拉马尼是由日本大冢制药Otsuka Pharmaceutical Co Ltd开发的一种用于成年人耐多药肺结核病的治疗,在因耐药或耐受性原因而无法对其组成有效治疗方案的情况下,该药可用作适当联合药物治疗方案的组成部分,其作用机制新颖,能够阻断结核分枝杆菌(MTB)细胞壁重要成分—甲氧分枝菌和酮分枝菌酸的产生,从而导致细菌死亡,对结核分枝杆菌具有强效抑制活性。该药物于2014年4月28日在欧洲首次批准上市,并于2014年7月4在日本批准上市。商品名为Deltyba,其抗菌活性优于利福平、乙胺西醇等,且临床疗效明确,不良反应少,上市当年即被列为WHO耐药结核病规划管理指南第五组用药,具有良好的应用前景。
目前,有关迪拉马尼的制备方法,主要是通过式(I)所示化合物
(I),
化学名称为(R)-2氯-1-(2-甲基环氧乙烷-2-基甲基)-4-硝基咪唑,与4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯酚反应,经过环氧开环、再关环成硝基二氢咪唑并恶唑手性衍生物。迪拉马尼的手性中心由式(I)所示化合物引入,因此,式(I)所示化合物作为手性中间体的HPLC纯度,尤其是手性纯度对最终产品的质量将产生直接影响。
对现有技术进行检索,该关键手性中间体的合成方法较少,其中在文献J. Med.Chem. 2006, 49(Hirofumi Sasaki等)中公开了一种该中间体的柱层析纯化方法,采用乙酸乙酯/己烷 1:1进行洗脱,收率75%,在专利WO2004033463(TSUBOUCHI, Hidetsugu等)中,采用乙酸乙酯/正己烷1:2柱层析纯化,收率92%,ee值98.8%,其中还公开了该中间体的S异构体纯化方法,采用二氯甲烷/乙酸乙酯 20:1 进行柱层析纯化,得到浅黄色固体,收率91%,ee值93.2%,在WO2016119706A1(罗微等)中公开的也是一种柱层析纯化方法,其采用石油醚/乙酸乙酯5:1及石油醚/乙酸乙酯2:1进行洗脱,得到黄色油状产物,收率60.5%。
现有技术中对式(I)所示化合物的晶型没有研究和报道,所采用的纯化方法主要为乙酸乙酯/己烷或石油醚/乙酸乙酯体系进行柱层析纯化,该方法所得产品纯度和收率普遍较低,且由于柱层析纯化需要使用大量有机溶剂,产生大量废溶媒,对环保产生很大压力,同时由于样品处理量低,实际操作繁琐,不适宜产业化放大。
发明内容
针对现有技术存在的不足,本发明目的之一是提供一种迪拉马尼中间体如式(I)所示化合物的稳定晶型
(I)。
本发明的目的之二在于提供前述式(I)所示化合物的结晶方法,该方法制备得到的晶型具有产品稳定、纯度高、收率高,外观色泽好,工艺操作简便,适合工业化生产等特点。
本发明的目的之一是这样实现的:
式(I)所示化合物晶型,所述晶型的X-射线粉末衍射图中在2θ为10.14、12.90、18.86、21.52、21.84、22.82、23.48、24.20、25.72、26.14、26.48、27.34、30.64±0.2°处具有X-射线粉末衍射峰。
所述的式(I)化合物晶型,其特征在于,所述X-射线粉末衍射图基本与图1一致。
所述式(I)化合物晶型的制备方法,其特征在于该方法包括下述步骤:
a)向式(I)所示化合物粗品中加入低级脂肪醇,加热溶解,得溶解液;
b)将溶解液降温,加入晶种,养晶;
c)继续降温、保温,搅拌,得到混悬液;
d)将混悬液过滤,得到滤饼,真空干燥,得到式(I)所示化合物精品。
所述的制备方法,其特征在于a步骤所述的低级脂肪醇为甲醇、乙醇或异丙醇中任意一种或其组合。
所述的制备方法,其特征在于a步骤中每克式(I)所示化合物粗品加入所述的低级脂肪醇1-3毫升,优选1.5-2毫升。
所述的制备方法,其特征在于a步骤所述的低级脂肪醇为乙醇。
所述的制备方法,其特征在于a步骤所述的加热回流溶解,回流10-60min,停止加热。
所述的制备方法,其特征在于步骤b所述的降温至45-48℃时加入晶种,所述的养晶时间为0.5-1hr。
所述的制备方法,其特征在于步骤c所述的保温为在0-20℃保温,优选0-10℃,更优选5-10℃保温,所述搅拌时间为2-4hr。
所述的制备方法,其特征在于步骤d所述的滤饼用0-10℃低级脂肪醇洗涤,所述真空干燥温度为30-40℃。
本发明所涉及的实验参数是在大量实验筛选的基础上优化出来的,经本发明方法纯化后,式(I)化合物迪拉马尼关键手性中间体的HPLC纯度可达到99.8%以上,手性ee值99.5%以上。代表性数据如下表1所示:
表1 实验参数筛选
附图说明
图1 式(I)化合物晶型的X-射线粉末衍射图谱(XRPD)。
具体实施方式
根据下述实施例可以更好地理解本发明的内容,但并不以任何方式意味着对本发明进行限制。下列实施例中所用方法如无特别说明均为常规方法。
高效液相色谱仪:Waters e2695高效液相色谱仪:岛津 LC-2010C
低分辨质谱仪:Waters LCMS ZQ 2000 (ESI mode)
X射线衍射仪:日本Rigaku 仪器型号D/MAX-2500
层析硅胶:200-300目,青岛海洋化工有限公司
色谱级乙腈、乙醇、正己烷购自fisher公司,其他试剂均为分析纯,购自天津市光复科技发展有限公司。
实施例1
向式(I)化合物粗品5.0g中(HPLC纯度89.32%, ee 95.27%),加入10ml异丙醇,室温搅拌分散,油浴加热83℃回流,固体溶解,继续搅拌30min,停止加热,自然降温,至反应液温度达48℃时加入少量晶种,养晶1hr,继续降温至20℃,搅拌2hr,过滤,滤饼用预先冷却的7℃异丙醇洗涤后,在35℃进行真空干燥,得到白色固体粉末3.82g,收率76.4%,HPLC纯度98.95%,ee 99.16%。
所得产品X-射线粉末衍射图基本与图1一致。
实施例2
向式(I)化合物粗品4.0g(HPLC纯度89.32%, ee 95.27%)中,加入12ml无水乙醇,室温搅拌分散,油浴加热78℃回流,固体溶解,继续搅拌10min,停止加热,自然降温,至反应液温度达47℃时加入少量晶种,养晶50min,继续降温至5℃,搅拌4hr,过滤,滤饼用预先冷却的3℃无水乙醇洗涤后,在30℃进行真空干燥,得到白色固体粉末3.27g,收率81.7%,HPLC纯度99.92%,ee 99.47%。
所得产品X-射线粉末衍射图基本与图1一致。
实施例3
向式(I)化合物粗品8.0g(HPLC纯度89.32%, ee 95.27%)中,加入12ml无水甲醇,室温搅拌分散,油浴加热回流,固体溶解,继续搅拌45min,停止加热,自然降温,至反应液温度达45℃时加入少量晶种,养晶1hr,继续降温至20℃,搅拌2hr,过滤,滤饼用预先冷却的5℃无水甲醇洗涤后,在35℃进行真空干燥,得到白色固体粉末5.86g,收率73.2%,HPLC纯度99.21%,ee 99.33%。
所得产品X-射线粉末衍射图基本与图1一致。
实施例4
向式(I)化合物粗品6.0g(HPLC纯度89.32%, ee 95.27%)中,加入12ml无水乙醇,室温搅拌分散,油浴加热回流,固体溶解,继续搅拌60min,停止加热,自然降温,至反应液温度达46℃时加入少量晶种,养晶1hr,继续降温至10℃,搅拌3hr,过滤,滤饼用预先冷却的0℃无水乙醇洗涤后,在40℃进行真空干燥,得到白色固体粉末5.31g,收率88.5%,HPLC纯度99.89%,ee 99.67%。
所得产品X-射线粉末衍射图如图1所示。
实施例5
向式(I)化合物粗品4.8g(HPLC纯度89.32%, ee 95.27%)中,加入4.8ml无水乙醇,室温搅拌分散,油浴加热回流,固体溶解,继续搅拌30min,停止加热,自然降温,至反应液温度达45℃时加入少量晶种,养晶1hr,继续降温至5℃,搅拌2hr,过滤,滤饼用预先冷却的10℃无水乙醇洗涤后,在30℃进行真空干燥,得到白色固体粉末4.26g,收率88.7%,HPLC纯度99.24%,ee 99.38%。
所得产品X-射线粉末衍射图基本与图1一致。
实施例6
向式(I)化合物粗品5g(HPLC纯度89.32%, ee 95.27%)中,加入5 ml无水乙醇,2.5ml甲醇,室温搅拌分散,油浴加热回流,固体溶解,继续搅拌30min,停止加热,自然降温,至反应液温度达45℃时加入少量晶种,养晶1hr,继续降温至10℃,搅拌3hr,过滤,滤饼用预先冷却的5℃无水乙醇/甲醇1:0.5洗涤后,在32℃进行真空干燥,得到白色固体粉末3.96g,收率82.5%,HPLC纯度99.67%,ee 99.69%。
所得产品X-射线粉末衍射图基本与图1一致。
实施例7
向式(I)化合物粗品5g(HPLC纯度89.32%, ee 95.27%)中,加入5ml无水乙醇,5ml无水甲醇,2.5 ml异丙醇,室温搅拌分散,油浴加热回流,固体溶解,继续搅拌30min,停止加热,自然降温,至反应液温度达48℃时加入少量晶种,养晶1hr,继续降温至15℃,搅拌2hr,过滤,滤饼用预先冷却的0℃无水乙醇/甲醇/异丙醇1:1:0.5洗涤后,在38℃进行真空干燥,得到白色固体粉末4.28g,收率85.7%,HPLC纯度99.48%,ee 99.35%。
所得产品X-射线粉末衍射图基本与图1一致。
实施例8
向式(I)化合物粗品5g(HPLC纯度89.32%, ee 95.27%)中,加入10ml无水乙醇,5ml异丙醇,室温搅拌分散,油浴加热回流,固体溶解,继续搅拌30min,停止加热,自然降温,至反应液温度达45℃时加入少量晶种,养晶0.5hr,继续降温至5℃,搅拌3hr,过滤,滤饼用预先冷却的10℃无水乙醇/异丙醇2:1洗涤后,在40℃进行真空干燥,得到白色固体粉末4.10g,收率82.0%,HPLC纯度99.82%,ee 99.61%。
所得产品X-射线粉末衍射图基本与图1一致。
实施例9
采用专利EP1555267A1的方法进行式(I)化合物粗品的精制:
式(I)化合物粗品5.0g(HPLC纯度89.32%, ee 95.27%)溶于适量乙酸乙酯中,料液用硅胶柱层析进行纯化(硅胶:粒度200-300目,样品和硅胶的比例为1:30(w:w),洗脱溶剂乙酸乙酯:正己烷1:2(1100ml))收集目标产物,减压浓缩蒸干,得4.13g类白色固体无定形粉末,收率82.6%,HPLC纯度98.90%,ee 95.62%。
实施例10
对实施例1-9的式(I)化合物晶体,进行稳定性试验,考察项目为式(I)化合物的HPLC纯度(%)和手性纯度ee值(%),详见表2。
表2 式(I)化合物晶体的稳定性试验数据
由表2数据可知,其中,实施例1-8的式(I)化合物晶体在光照、高温及高湿条件下的HPLC纯度(%)和手性纯度ee(%)变化均很小,其中,光照条件下HPLC和ee最多降低分别为0.05/98.95=0.05%、0.03/99.67=0.03%;高温条件下HPLC和ee最多降低分别为0.07/99.89=0.07%、0.06/99.38=0.06%;高湿条件下HPLC和ee最多降低分别为0.1/99.89=0.1%、0.07/99.47=0.07%。
实施例9的式(I)化合物在光照、高温及高湿条件下的HPLC纯度(%)和手性纯度ee(%)变化均相对较大,其中,光照条件下HPLC和ee降低分别为0.25/98.90=0.25%、0.39/95.62=0.40%;高温条件下HPLC和ee降低分别为0.28/98.90=0.28%、0.46/95.62=0.47%;高湿条件下HPLC和ee降低分别为0.36/98.90=0.47%、0.52/95.62=0.53%。
Claims (9)
2.权利要求1所述的式(I)化合物晶型,其特征在于,所述X-射线粉末衍射图基本与图1一致。
3.制备权利要求1或2中所述式(I)化合物晶型的制备方法,其特征在于该方法包括下述步骤:
a)向式(I)所示化合物粗品中加入低级脂肪醇,加热回流溶解,得溶解液;
b)将溶解液降温,加入晶种,养晶;
c)继续降温、保温,搅拌,得到混悬液;
d)将混悬液过滤,得到滤饼,真空干燥,得到式(I)所示化合物精品。
4.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于a步骤所述的低级脂肪醇为甲醇、乙醇或异丙醇中任意一种或其组合。
5.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于a步骤中每克式(I)所示化合物粗品加入所述的低级脂肪醇1-3毫升。
6.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于a步骤所述的低级脂肪醇为乙醇。
7.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于步骤b所述的降温至45-48℃时加入晶种,所述的养晶时间为0.5-1hr。
8.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于步骤c所述的保温为在0-20℃保温,所述搅拌时间为2-4hr。
9.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于步骤d所述的滤饼用0-10℃低级脂肪醇洗涤,所述真空干燥温度为30-40℃。
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