CN110857294B - 一种迪拉马尼中间体的晶型及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种迪拉马尼中间体的晶型以及制备该结晶的方法。该晶型的X射线粉末衍射光谱中在2θ为10.14、12.90、18.86、21.52、21.84、22.82、23.48、24.20、25.72、26.14、26.48、27.34、30.64±0.2°处具有X‑射线粉末衍射峰。该方法得到的晶型的HPLC纯度达到99.8%以上，手性ee值99.5%以上，结晶收率88%以上。本发明提供的晶型，具有产品纯度高、收率高，外观色泽好，产品稳定，工艺操作简便，适合工业化生产等特点。

Description

一种迪拉马尼中间体的晶型及其制备方法

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及抗结核药物迪拉马尼中间体的晶型及其制备方法。

背景技术

迪拉马尼（Delamanid）化学名为(2R)-2,3-二氢-2-甲基-6-硝-2-[[4-[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]苯氧基]甲基]咪唑[2,1-b]恶唑，是一种硝基二氢咪唑并恶唑衍生物。迪拉马尼是由日本大冢制药Otsuka Pharmaceutical Co Ltd开发的一种用于成年人耐多药肺结核病的治疗，在因耐药或耐受性原因而无法对其组成有效治疗方案的情况下，该药可用作适当联合药物治疗方案的组成部分，其作用机制新颖，能够阻断结核分枝杆菌（MTB）细胞壁重要成分—甲氧分枝菌和酮分枝菌酸的产生，从而导致细菌死亡，对结核分枝杆菌具有强效抑制活性。该药物于2014年4月28日在欧洲首次批准上市，并于2014年7月4在日本批准上市。商品名为Deltyba，其抗菌活性优于利福平、乙胺西醇等，且临床疗效明确，不良反应少，上市当年即被列为WHO耐药结核病规划管理指南第五组用药，具有良好的应用前景。

目前，有关迪拉马尼的制备方法，主要是通过式（I）所示化合物

（I），

化学名称为(R)-2氯-1-（2-甲基环氧乙烷-2-基甲基）-4-硝基咪唑，与4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯酚反应，经过环氧开环、再关环成硝基二氢咪唑并恶唑手性衍生物。迪拉马尼的手性中心由式（I）所示化合物引入，因此，式（I）所示化合物作为手性中间体的HPLC纯度，尤其是手性纯度对最终产品的质量将产生直接影响。

对现有技术进行检索，该关键手性中间体的合成方法较少，其中在文献J. Med.Chem. 2006, 49（Hirofumi Sasaki等）中公开了一种该中间体的柱层析纯化方法，采用乙酸乙酯/己烷 1：1进行洗脱，收率75%，在专利WO2004033463（TSUBOUCHI, Hidetsugu等）中，采用乙酸乙酯/正己烷1：2柱层析纯化，收率92%，ee值98.8%，其中还公开了该中间体的S异构体纯化方法，采用二氯甲烷/乙酸乙酯 20：1 进行柱层析纯化，得到浅黄色固体，收率91%，ee值93.2%，在WO2016119706A1（罗微等）中公开的也是一种柱层析纯化方法，其采用石油醚/乙酸乙酯5：1及石油醚/乙酸乙酯2：1进行洗脱，得到黄色油状产物，收率60.5%。

现有技术中对式（I）所示化合物的晶型没有研究和报道，所采用的纯化方法主要为乙酸乙酯/己烷或石油醚/乙酸乙酯体系进行柱层析纯化，该方法所得产品纯度和收率普遍较低，且由于柱层析纯化需要使用大量有机溶剂，产生大量废溶媒，对环保产生很大压力，同时由于样品处理量低，实际操作繁琐，不适宜产业化放大。

发明内容

针对现有技术存在的不足，本发明目的之一是提供一种迪拉马尼中间体如式（I）所示化合物的稳定晶型

（I）。

本发明的目的之二在于提供前述式（I）所示化合物的结晶方法，该方法制备得到的晶型具有产品稳定、纯度高、收率高，外观色泽好，工艺操作简便，适合工业化生产等特点。

本发明的目的之一是这样实现的：

式（I）所示化合物晶型，所述晶型的X-射线粉末衍射图中在2θ为10.14、12.90、18.86、21.52、21.84、22.82、23.48、24.20、25.72、26.14、26.48、27.34、30.64±0.2°处具有X-射线粉末衍射峰。

所述的式（I）化合物晶型，其特征在于，所述X-射线粉末衍射图基本与图1一致。

所述式（I）化合物晶型的制备方法，其特征在于该方法包括下述步骤：

a）向式（I）所示化合物粗品中加入低级脂肪醇，加热溶解，得溶解液；

b）将溶解液降温，加入晶种，养晶；

c）继续降温、保温，搅拌，得到混悬液；

d）将混悬液过滤，得到滤饼，真空干燥，得到式（I）所示化合物精品。

所述的制备方法，其特征在于a步骤所述的低级脂肪醇为甲醇、乙醇或异丙醇中任意一种或其组合。

所述的制备方法，其特征在于a步骤中每克式（I）所示化合物粗品加入所述的低级脂肪醇1-3毫升，优选1.5-2毫升。

所述的制备方法，其特征在于a步骤所述的低级脂肪醇为乙醇。

所述的制备方法，其特征在于a步骤所述的加热回流溶解，回流10-60min，停止加热。

所述的制备方法，其特征在于步骤b所述的降温至45-48℃时加入晶种，所述的养晶时间为0.5-1hr。

所述的制备方法，其特征在于步骤c所述的保温为在0-20℃保温，优选0-10℃，更优选5-10℃保温，所述搅拌时间为2-4hr。

所述的制备方法，其特征在于步骤d所述的滤饼用0-10℃低级脂肪醇洗涤，所述真空干燥温度为30-40℃。

本发明所涉及的实验参数是在大量实验筛选的基础上优化出来的，经本发明方法纯化后，式（I）化合物迪拉马尼关键手性中间体的HPLC纯度可达到99.8%以上，手性ee值99.5%以上。代表性数据如下表1所示：

表1 实验参数筛选

附图说明

图1 式（I）化合物晶型的X-射线粉末衍射图谱（XRPD）。

具体实施方式

根据下述实施例可以更好地理解本发明的内容，但并不以任何方式意味着对本发明进行限制。下列实施例中所用方法如无特别说明均为常规方法。

高效液相色谱仪：Waters e2695高效液相色谱仪：岛津 LC-2010C

低分辨质谱仪：Waters LCMS ZQ 2000 (ESI mode)

X射线衍射仪：日本Rigaku 仪器型号D/MAX-2500

层析硅胶：200-300目，青岛海洋化工有限公司

色谱级乙腈、乙醇、正己烷购自fisher公司，其他试剂均为分析纯，购自天津市光复科技发展有限公司。

实施例1

向式（I）化合物粗品5.0g中（HPLC纯度89.32%, ee 95.27%），加入10ml异丙醇，室温搅拌分散，油浴加热83℃回流，固体溶解，继续搅拌30min，停止加热，自然降温，至反应液温度达48℃时加入少量晶种，养晶1hr，继续降温至20℃，搅拌2hr，过滤，滤饼用预先冷却的7℃异丙醇洗涤后，在35℃进行真空干燥，得到白色固体粉末3.82g，收率76.4%，HPLC纯度98.95%，ee 99.16%。

所得产品X-射线粉末衍射图基本与图1一致。

实施例2

向式（I）化合物粗品4.0g（HPLC纯度89.32%, ee 95.27%）中，加入12ml无水乙醇，室温搅拌分散，油浴加热78℃回流，固体溶解，继续搅拌10min，停止加热，自然降温，至反应液温度达47℃时加入少量晶种，养晶50min，继续降温至5℃，搅拌4hr，过滤，滤饼用预先冷却的3℃无水乙醇洗涤后，在30℃进行真空干燥，得到白色固体粉末3.27g，收率81.7%，HPLC纯度99.92%，ee 99.47%。

所得产品X-射线粉末衍射图基本与图1一致。

实施例3

向式（I）化合物粗品8.0g（HPLC纯度89.32%, ee 95.27%）中，加入12ml无水甲醇，室温搅拌分散，油浴加热回流，固体溶解，继续搅拌45min，停止加热，自然降温，至反应液温度达45℃时加入少量晶种，养晶1hr，继续降温至20℃，搅拌2hr，过滤，滤饼用预先冷却的5℃无水甲醇洗涤后，在35℃进行真空干燥，得到白色固体粉末5.86g，收率73.2%，HPLC纯度99.21%，ee 99.33%。

所得产品X-射线粉末衍射图基本与图1一致。

实施例4

向式（I）化合物粗品6.0g（HPLC纯度89.32%, ee 95.27%）中，加入12ml无水乙醇，室温搅拌分散，油浴加热回流，固体溶解，继续搅拌60min，停止加热，自然降温，至反应液温度达46℃时加入少量晶种，养晶1hr，继续降温至10℃，搅拌3hr，过滤，滤饼用预先冷却的0℃无水乙醇洗涤后，在40℃进行真空干燥，得到白色固体粉末5.31g，收率88.5%，HPLC纯度99.89%，ee 99.67%。

所得产品X-射线粉末衍射图如图1所示。

实施例5

向式（I）化合物粗品4.8g（HPLC纯度89.32%, ee 95.27%）中，加入4.8ml无水乙醇，室温搅拌分散，油浴加热回流，固体溶解，继续搅拌30min，停止加热，自然降温，至反应液温度达45℃时加入少量晶种，养晶1hr，继续降温至5℃，搅拌2hr，过滤，滤饼用预先冷却的10℃无水乙醇洗涤后，在30℃进行真空干燥，得到白色固体粉末4.26g，收率88.7%，HPLC纯度99.24%，ee 99.38%。

所得产品X-射线粉末衍射图基本与图1一致。

实施例6

向式（I）化合物粗品5g（HPLC纯度89.32%, ee 95.27%）中，加入5 ml无水乙醇，2.5ml甲醇，室温搅拌分散，油浴加热回流，固体溶解，继续搅拌30min，停止加热，自然降温，至反应液温度达45℃时加入少量晶种，养晶1hr，继续降温至10℃，搅拌3hr，过滤，滤饼用预先冷却的5℃无水乙醇/甲醇1:0.5洗涤后，在32℃进行真空干燥，得到白色固体粉末3.96g，收率82.5%，HPLC纯度99.67%，ee 99.69%。

所得产品X-射线粉末衍射图基本与图1一致。

实施例7

向式（I）化合物粗品5g（HPLC纯度89.32%, ee 95.27%）中，加入5ml无水乙醇，5ml无水甲醇，2.5 ml异丙醇，室温搅拌分散，油浴加热回流，固体溶解，继续搅拌30min，停止加热，自然降温，至反应液温度达48℃时加入少量晶种，养晶1hr，继续降温至15℃，搅拌2hr，过滤，滤饼用预先冷却的0℃无水乙醇/甲醇/异丙醇1:1:0.5洗涤后，在38℃进行真空干燥，得到白色固体粉末4.28g，收率85.7%，HPLC纯度99.48%，ee 99.35%。

所得产品X-射线粉末衍射图基本与图1一致。

实施例8

向式（I）化合物粗品5g（HPLC纯度89.32%, ee 95.27%）中，加入10ml无水乙醇，5ml异丙醇，室温搅拌分散，油浴加热回流，固体溶解，继续搅拌30min，停止加热，自然降温，至反应液温度达45℃时加入少量晶种，养晶0.5hr，继续降温至5℃，搅拌3hr，过滤，滤饼用预先冷却的10℃无水乙醇/异丙醇2：1洗涤后，在40℃进行真空干燥，得到白色固体粉末4.10g，收率82.0%，HPLC纯度99.82%，ee 99.61%。

所得产品X-射线粉末衍射图基本与图1一致。

实施例9

采用专利EP1555267A1的方法进行式（I）化合物粗品的精制：

式（I）化合物粗品5.0g（HPLC纯度89.32%, ee 95.27%）溶于适量乙酸乙酯中，料液用硅胶柱层析进行纯化（硅胶：粒度200-300目，样品和硅胶的比例为1：30（w:w），洗脱溶剂乙酸乙酯：正己烷1：2（1100ml））收集目标产物，减压浓缩蒸干，得4.13g类白色固体无定形粉末，收率82.6%，HPLC纯度98.90%，ee 95.62%。

实施例10

对实施例1-9的式（I）化合物晶体，进行稳定性试验，考察项目为式（I）化合物的HPLC纯度（%）和手性纯度ee值（%），详见表2。

表2 式（I）化合物晶体的稳定性试验数据

由表2数据可知，其中，实施例1-8的式（I）化合物晶体在光照、高温及高湿条件下的HPLC纯度（%）和手性纯度ee（%）变化均很小，其中，光照条件下HPLC和ee最多降低分别为0.05/98.95=0.05%、0.03/99.67=0.03%；高温条件下HPLC和ee最多降低分别为0.07/99.89=0.07%、0.06/99.38=0.06%；高湿条件下HPLC和ee最多降低分别为0.1/99.89=0.1%、0.07/99.47=0.07%。

实施例9的式（I）化合物在光照、高温及高湿条件下的HPLC纯度（%）和手性纯度ee(%)变化均相对较大，其中，光照条件下HPLC和ee降低分别为0.25/98.90=0.25%、0.39/95.62=0.40%；高温条件下HPLC和ee降低分别为0.28/98.90=0.28%、0.46/95.62=0.47%；高湿条件下HPLC和ee降低分别为0.36/98.90=0.47%、0.52/95.62=0.53%。

Claims (7)

1.式（I）所示化合物

(I)

晶型，其特征在于，所述晶型的X-射线粉末衍射图中在2θ为10.14、12.90、18.86、21.52、21.84、22.82、23.48、24.20、25.72、26.14、26.48、27.34、30.64±0.2°处具有X-射线粉末衍射峰。

2.一种权利要求1中所述式（I）化合物晶型的制备方法，其特征在于该方法包括下述步骤：

a)向式（I）所示化合物粗品中加入低级脂肪醇，加热回流溶解，得溶解液；

b）将溶解液降温，加入晶种，养晶；

c）继续降温、保温，搅拌，得到混悬液；

d）将混悬液过滤，得到滤饼，真空干燥，得到式（I）所示化合物晶体；

所述的低级脂肪醇为甲醇、乙醇或异丙醇中任意一种或其组合。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于a步骤中每克式（I）所示化合物粗品加入所述的低级脂肪醇1~3毫升。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于a步骤所述的低级脂肪醇为乙醇。

5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤b所述的降温为降温至45-48℃，所述的养晶时间为0.5-1hr。

6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤c所述的保温为在0-20℃保温，所述搅拌时间为2-4hr。

7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤d所述的滤饼用0-10℃低级脂肪醇洗涤，所述真空干燥温度为30-40℃。

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