CN116903608A - 一种戊乙奎醚的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种戊乙奎醚的制备方法，其包括以下步骤：(1)以3‑奎宁醇和苯基环戊基环氧乙烷合成戊乙奎醚，加水淬灭后得到含有戊乙奎醚的反应液；(2)向反应液中加入有机溶剂进行萃取，收集有机溶剂层，调节pH值为不大于5后，加入水进行反萃取，收集水相溶液；(3)向水相溶液中加入卤代烃进行洗涤后，调节溶液的pH值至8～12，再用有机溶剂进行萃取，收集有机溶剂层，浓缩后得到戊乙奎醚的油状物，成盐析晶，得到盐酸戊乙奎醚。本发明的制备方法能够获得更高收率的戊乙奎醚，并能进一步获得高收率、高纯度的盐酸戊乙奎醚成品。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种戊乙奎醚的制备方法。
背景技术
盐酸戊乙奎醚，化学名为3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基)奎宁环烷盐酸盐，分子量为351.92，结构式如下：
其为先合成戊乙奎醚再成盐制备而得，系新型选择性抗胆碱药，用于有机磷毒物(农药)中毒急救治疗和中毒后期或胆碱老化后维持阿托品化，亦用于麻醉前给药以抑制唾液腺和气道腺体分泌。
在戊乙奎醚合成的过程中会产生相关杂质，如杂质3-[2-环戊基-2-苯基-2-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙氧基)乙氧基]奎宁环烷盐酸盐(简称杂质A)，而杂质的存在会导致产品纯度不高，影响后续成盐结晶。
专利CN111004232A在酸性水相阶段，通过二次调节水层的pH值和反复萃取的处理去除杂质，但二次调节操作复杂，且在调节pH值过程中，盐酸戊乙奎醚遇碱性试剂会被中和，生成游离态的戊乙奎醚，而戊乙奎醚溶解于乙酸乙酯等有机溶剂中，在有机溶剂洗涤时会产生损耗。
鉴于此，现有技术中亟需解决的问题是寻找一种损耗低、收率高且操作更简单的戊乙奎醚的制备方法。
发明内容
本发明克服了现有技术中存在的不足之处，提供了一种新的戊乙奎醚的制备方法。该方法无需二次调节pH值，操作更简单，且戊乙奎醚的收率更高。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一方面，本发明提供了一种戊乙奎醚的制备方法，其包括以下步骤：
(1)以3-奎宁醇和苯基环戊基环氧乙烷合成戊乙奎醚，加水淬灭后得到含有戊乙奎醚的反应液；
(2)向反应液中加入有机溶剂进行萃取，收集有机溶剂层，调节pH值为不大于5后，加入水进行反萃取，收集水相溶液；
(3)向水相溶液中加入卤代烃进行洗涤后，调节溶液的pH值至8～12，再用有机溶剂进行萃取，收集有机溶剂层，浓缩后得到戊乙奎醚的油状物。
根据本发明的一些实施方案，在步骤(1)中，3-奎宁醇与苯基环戊基环氧乙烷的质量比为1：(0.5-2)。
根据本发明的一些实施方案，在步骤(1)中，将3-奎宁醇加碱混合成盐后，滴加苯基环戊基环氧乙烷反应合成戊乙奎醚；
优选地，所述碱选自氢化钠、叔丁醇钾和甲醇钠中的一种；
优选地，所述合成的温度为50～70℃；
优选地，所述合成的时间为4～8小时。
根据本发明的一些实施方案，本发明对于进行所述合成时所用的溶剂并无严格限定，例如，所述合成所使用的溶剂为二甲基亚砜。
根据本发明的一些实施方案，在步骤(2)和步骤(3)中使用的有机溶剂为乙酸乙酯或甲基叔丁基醚。
根据本发明的一些实施方案，在步骤(2)中，调节pH值为2～4。
根据本发明的一些实施方案，在步骤(2)中，本发明对“调节pH值为不大于5”或者“调节pH值为2～4”的方式并无严格限定，本领技术人员可根据具体情形确定。例如可使用盐酸、硫酸、磷酸等常用强酸调节pH值。优选地，所述盐酸为浓盐酸。
根据本发明的一些实施方案，在步骤(3)中，所述卤代烃溶液选自二氯甲烷、三氯甲烷和1,2-二氯乙烷中的一种或多种。
根据本发明的一些实施方案，在步骤(3)中，所述卤代烃与水相溶液的质量体积比为10-20％g/ml，即100ml水相溶液加入10～20g卤代烃；
优选地，所述卤代烃进行洗涤的次数为3～10次；
优选地，调节溶液的pH值至8～9。
根据本发明的一些实施方案，在步骤(3)中，本发明对“调节溶液的pH值至8～12”的方式并无严格限定，本领技术人员可根据具体情形确定。例如可使用氢氧化钠溶液调节pH值。
根据本发明的一些实施方案，在步骤(3)中，将收集到的有机溶剂层进行洗涤，例如使用饱和氯化钠水溶液进行洗涤；干燥，例如使用无水硫酸钠进行干燥；过滤；浓缩，例如将滤液于一定温度(如50℃)下减压浓缩，即可得到戊乙奎醚的油状物。可以理解的是，本发明对上述洗涤、干燥、过滤、浓缩并无严格限定，本领技术人员可根据具体情形确定。
另一方面，本发明还提供了一种盐酸戊乙奎醚的制备方法，其包括以下步骤：
(4)加入溶剂使上述制备方法制备得到的戊乙奎醚的油状物溶解后，滴加含氯化氢的溶剂至pH值为2～4，搅拌析晶，得到盐酸戊乙奎醚晶体。
根据本发明的一些实施方案，在步骤(4)中，在步骤(4)中使用的溶剂为丙酮和乙酸乙酯的混合溶剂、乙醇和异丙醚的混合溶剂、乙酸乙酯或者甲基叔丁基醚，优选为丙酮和乙酸乙酯的混合溶剂；
优选地，使用丙酮和乙酸乙酯的混合溶剂时，所述戊乙奎醚的油状物、丙酮、乙酸乙酯的质量比为1：(0.5-1)：(5-10)；
优选地，使用乙醇和异丙醚的混合溶剂时，所述戊乙奎醚的油状物、乙醇、异丙醚的质量比为1：(0.5-1)：(5-10)；
优选地，使用乙酸乙酯时，所述戊乙奎醚的油状物、乙酸乙酯的质量比为1：(5-10)；
优选地，使用甲基叔丁基醚时，所述戊乙奎醚的油状物、甲基叔丁基醚的质量比为1：(5-10)。
根据本发明的一些实施方案，在步骤(4)中，进行所述搅拌析晶时的温度为10℃～30℃；
优选地，时间为12～24h；
优选地，将所述搅拌析晶析出的固体过滤、洗涤和干燥后，得到盐酸戊乙奎醚晶体。
根据本发明的一些实施方案，在步骤(4)中使用的含氯化氢的溶剂的目的在于使戊乙奎醚在酸性条件下盐酸盐化，对于氯化氢在溶剂中的浓度，本发明并无严格限定，能实现调节标的溶液的pH值至目标值即可。例如，所述含氯化氢的溶剂为氯化氢的乙酸乙酯溶液，氯化氢的乙酸乙酯溶液的浓度为4.0mol/L。
根据本发明的一些实施方案，在步骤(4)中得到的所述盐酸戊乙奎醚晶体中，杂质A的质量含量低于0.10％。
与现有技术相比，本发明提供的制备方法具有以下有益效果：
1.本发明的制备方法操作步骤更简单，且戊乙奎醚的收率更高；
2.本发明还对所述制备方法中涉及的盐酸调节pH值的范围、卤代烃的种类等条件进行了优化筛选，能够更显著地提高所制备的戊乙奎醚的收率；
3.本发明得到的戊乙奎醚可直接进行处理就能够得到高纯度、高收率的盐酸戊乙奎醚晶体。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1为本发明实施例5得到的样品5-1盐酸戊乙奎醚的液相色谱图；
图2为本发明实施例5得到的样品5-4盐酸戊乙奎醚的液相色谱图；
图3为本发明实施例5得到的样品5-5盐酸戊乙奎醚的液相色谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步的详细描述，根据下述实施例可以更好地理解本发明。然而，本领域技术人员应容易理解的是，以下实施例只是描述性的，不意味着将本发明局限于这些具体实施例。本领域技术人员应该意识到，本发明涵盖了权利要求书范围内可能包括的所有改进方案、备选方案和等效方案。
以下实施例中，对盐酸戊乙奎醚样品进行检测的方法如下：
参照中国药典2015年版四部通则0512高效液相色谱法；
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；
流动相：以磷酸盐水溶液(取磷酸二氢钾0.68g和磷酸二氢铵3.48g，加水1000ml使溶解，用氨水调节pH值至9.50±0.05)─乙腈(体积比为65:35)为流动相A，以磷酸盐水溶液(取磷酸二氢钾0.68g和磷酸二氢铵5.75g，加水1000ml使溶解，用氨水调节pH值至8.0)─乙腈(体积比为35:65)为流动相B；
检测波长：214nm；
流速：1.0ml/min；
柱温：30℃；
进样体积：20μl；
| 梯度程序：时间(min) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0 | 100 | 0 |
| 40 | 0 | 100 |
| 65 | 0 | 100 |
| 66 | 100 | 0 |
| 80 | 100 | 0 |
其中，盐酸戊乙奎醚化学结构中有手性中心，因此为双峰，保留时间14min左右，杂质A为双峰，在主成分峰后，保留时间15min左右。按峰面积归一化法进行计算。
实施例1盐酸戊乙奎醚的制备
(1)3-奎宁醇200g，二甲基亚砜溶液1000g，甲醇钠95g混合，室温搅拌30min；
(2)滴加苯基环戊基环氧乙烷100g，升温至55℃，搅拌反应6h，加纯化水1000g，淬灭反应；
(3)反应液用乙酸乙酯萃取3次(800g/次)，收集乙酸乙酯层；
(4)乙酸乙酯层加浓盐酸，调节pH值至4，搅拌；
(5)纯化水2000g反萃取，得到戊乙奎醚水相溶液；
(6)水相溶液用三氯甲烷洗涤3次(400g/次)，再用质量浓度为40％的氢氧化钠水溶液调节pH值至8，加入乙酸乙酯萃取2次(1000g/次)，收集乙酸乙酯层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠200g干燥，得到初产物；
(7)初产物过滤，滤液于50℃减压浓缩，得到戊乙奎醚的油状物134.1g，摩尔收率为80.1％。
(8)油状物134g加丙酮100g和乙酸乙酯1300g，搅拌溶解，滴加4M的氯化氢的乙酸乙酯溶液至溶液pH值为3，室温搅拌析晶12h；
(9)过滤，固体60℃真空干燥，得盐酸戊乙奎醚142.5g，此步摩尔收率为95.3％。
实施例2盐酸戊乙奎醚的制备
(1)3-奎宁醇200g，二甲基亚砜溶液1000g，叔丁醇钾176g混合，室温搅拌30min；
(2)滴加苯基环戊基环氧乙烷400g，升温至55℃，搅拌反应6h，加纯化水1000g，淬灭反应；
(3)反应液用乙酸乙酯萃取3次(800g/次)，收集乙酸乙酯层；
(4)乙酸乙酯层加浓盐酸，调节pH值至2，搅拌；
(5)纯化水2000g反萃取，得到戊乙奎醚水相溶液；
(6)水相溶液用1,2-二氯乙烷洗涤5次(300g/次)，再用质量浓度为40％的氢氧化钠水溶液调节pH值至8，加入乙酸乙酯萃取2次(1000g/次)，收集乙酸乙酯层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠200g干燥，得到初产物；
(7)初产物过滤，滤液于50℃减压浓缩，得到戊乙奎醚的油状物394.6g，摩尔收率为79.6％。
(8)油状物394.5g加丙酮和乙酸乙酯，搅拌溶解，油状物、丙酮、乙酸乙酯质量比为1:0.5:5，滴加4M的氯化氢的乙酸乙酯溶液至溶液pH值至3，室温搅拌析晶12h；
(9)过滤，固体60℃真空干燥，得盐酸戊乙奎醚418.2g，此步摩尔收率为95.0％。
实施例3盐酸戊乙奎醚制备
(1)3-奎宁醇1000g，二甲基亚砜溶液10kg，氢化钠(质量比60％，分散于液状石蜡)350g混合，室温搅拌30min；
(2)滴加苯基环戊基环氧乙烷900g，升温至60℃，搅拌反应6h，加纯化水20kg，淬灭反应；
(3)反应液用乙酸乙酯萃取3次(9kg/次)，收集乙酸乙酯层；
(4)乙酸乙酯层加浓盐酸，调节pH值至3，搅拌；
(5)纯化水20kg反萃取，得到戊乙奎醚水相溶液；
(6)水相溶液用二氯甲烷洗涤10次(2kg/次)，再用质量浓度为40％的氢氧化钠水溶液调节pH值至9，加入乙酸乙酯萃取2次(8kg/次)，收集乙酸乙酯层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠2kg干燥，得到初产物；
(7)初产物过滤，滤液于50℃减压浓缩，得到戊乙奎醚的油状物1229.7g，摩尔收率为81.6％。
(8)油状物1229g加丙酮和乙酸乙酯，搅拌溶解，油状物、丙酮、乙酸乙酯质量比为1:0.8:8，滴加4M的氯化氢的乙酸乙酯溶液至溶液pH值至3，室温搅拌析晶24h；
(9)过滤，固体60℃真空干燥，得盐酸戊乙奎醚1318g，此步摩尔收率为96.1％。
实施例4水相溶液pH值考察
按照实施例3的制备方法，考察步骤(4)中在不同pH值条件下制得的水相溶液的戊乙奎醚油状物的纯度及收率，结果如下表1所示：
表1
| pH值 | 杂质A(％) | 纯度(％) | 收率(％) |
| 2 | / | 99.4 | 82.2 |
| 3 | / | 99.5 | 81.6 |
| 4 | 0.02 | 99.3 | 81.1 |
| 5 | 0.1 | 98.6 | 75 |
| 6 | 0.1 | 98.3 | 67 |
以上结果表明，在pH 2～5时制得的水相溶液，油状物有较好的杂质水平和收率，随pH值升高至5，纯度和收率均略有下降；而在pH为6时制得的水相溶液，虽然对杂质仍有一定去除效果，但收率明显下降，说明产品有所损耗。
实施例5水相溶液洗涤考察
按照实施例3的制备方法，考察步骤(6)中水相溶液的洗涤条件，此时水相溶液为强酸条件，洗涤条件如下表2所示：
表2洗涤条件
对比例1：参考CN111004232A的实施例4
(1)反应釜中加入640g的3-奎宁环醇，二甲基亚砜3000ml，室温下搅拌混合8min；加入200g氢化钠，于室温搅拌30min；升温至60℃搅拌反应1h；
(2)控温至20℃以下，用700ml的二甲基亚砜溶解520g的1,1-苯基戊基环氧乙烷溶液，将溶解的1,1-苯基戊基环氧乙烷溶液滴加至上述溶液中，30min内滴加完毕，滴加完后升温至70℃反应4h；
(3)降温至20℃以下，滴加饱和氯化钠溶液2400ml终止反应；
(4)于室温加入2200ml的纯化水，充分搅拌，再加入2800ml的乙酸乙酯震荡混匀，萃取；将样液转移至分液器中，如有乳化，萃取后并入水层，分离出乙酸乙酯层，收集有机相，并将水层用乙酸乙酯萃取2次(1400ml/次)，合并有机相；
(5)用1700ml纯水洗涤有机相1次，再用饱和氯化钠溶液洗涤1次(1700ml/次)，用配制好的1mol/L盐酸溶液1700ml反萃取有机相，收集水层(水层pH为强酸性)，再将有机相用0.1mol/L盐酸溶液萃取2次(800ml/次)，合并水层；
(6)用10％的氢氧化钠溶液调节水层pH至5.56，用乙酸乙酯洗涤水层2次(1400ml/次)；再用30％的氢氧化钠溶液调节水层的pH至9，加入乙酸乙酯萃取3次(2100ml，1000ml，1000ml)，收集有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤有机层1次，用300g无水硫酸钠干燥，得到初产物。
(7)将初产物过滤，用500ml乙酸乙酯洗涤滤饼，收集滤液，在滤液中加入液体体积2％的活性炭于60℃搅拌回流20min，热过滤，滤液于60℃减压浓缩，得到戊乙奎醚的油状物565.8g，收率65％。
(8)将565.8g油状物用1000ml叔丁基甲基醚加热至60℃溶解；降温-3℃，搅拌的同时滴加氯化氢乙酸乙酯溶液(约5L)至溶液pH＝2～3，缓慢补加5L叔丁基甲基醚，常温下搅拌至少3h，析出固体；
(9)将析出固体过滤，用500ml的叔丁基甲基醚冲洗，固体于70℃真空干燥2～3h，得盐酸戊乙奎醚601.3g，此步摩尔收率95.2％。
试验例：取实施例5和对比例1中制得的样品进行高效液相色谱检测，图1为样品5-1盐酸戊乙奎醚的液相色谱图，图2为样品5-4盐酸戊乙奎醚的液相色谱图，图3为样品5-5盐酸戊乙奎醚的液相色谱图。具体结果如下表3所示：
表3洗涤效果
以上结果可以看出：
1.在强酸条件的水溶液中，用卤代烃溶液洗涤处理3-10次，戊乙奎醚油状物杂质水平较好，纯度较高，收率也有很大提升，从而在后续成盐析晶过程中能达到很好的除杂效果，且能提高收率，用卤代烃洗涤次数越多，除杂效果越好，且对收率无影响；
2.卤代烃洗涤处理2次时，虽也有一定的除杂效果，但效果有所下降，最终盐酸戊乙奎醚晶体中杂质A未达到0.1％以下，且产品纯度有所下降；
3.使用其他有机溶剂乙酸乙酯和甲基叔丁基醚洗涤处理，杂质A去除效果差，导致产品纯度较低，影响了后续油状物及成盐析晶得到盐酸戊乙奎醚的收率；
4.与对比例1相比，实施例5中得到的样品5-1至5-3的杂质含量和纯度的水平相当，但收率有较大提高。
尽管在此公开了本发明的各个方面和实施例，但其他方面和实施例对于本领域技术人员而言也是显而易见的。在此公开的各个方面和实施例仅用于说明目的，而非限制目的。本发明的保护范围和主旨仅通过后附的权利要求书来确定。
Claims (10)
1.一种戊乙奎醚的制备方法，其包括以下步骤：
(1)以3-奎宁醇和苯基环戊基环氧乙烷合成戊乙奎醚，加水淬灭后得到含有戊乙奎醚的反应液；
(2)向反应液中加入有机溶剂进行萃取，收集有机溶剂层，调节pH值为不大于5后，加入水进行反萃取，收集水相溶液；
(3)向水相溶液中加入卤代烃进行洗涤后，调节溶液的pH值至8～12，再用有机溶剂进行萃取，收集有机溶剂层，浓缩后得到戊乙奎醚的油状物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，3-奎宁醇与苯基环戊基环氧乙烷的质量比为1：(0.5-2)。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，将3-奎宁醇与碱混合成盐后，滴加苯基环戊基环氧乙烷反应合成戊乙奎醚；
优选地，所述碱选自氢化钠、叔丁醇钾和甲醇钠中的一种；
优选地，所述合成的温度为50℃～70℃；
优选地，所述合成的时间为4～8小时。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其特征在于，在步骤(2)和步骤(3)中使用的有机溶剂为乙酸乙酯或甲基叔丁基醚；
优选地，在步骤(2)中，调节pH值为2～4。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述卤代烃溶液选自二氯甲烷、三氯甲烷和1,2-二氯乙烷中的一种或多种。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述卤代烃与水相溶液的质量体积比为10-20％g/ml；
优选地，所述卤代烃进行洗涤的次数为3～10次；
优选地，调节溶液的pH值至8～9。
7.一种盐酸戊乙奎醚的制备方法，其包括以下步骤：
(4)加入溶剂使权利要求1-6中任一项所述的制备方法制备得到的戊乙奎醚的油状物溶解后，滴加含氯化氢的溶剂至pH值为2～4，搅拌析晶，得到盐酸戊乙奎醚晶体。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，在步骤(4)中，所述溶剂为丙酮和乙酸乙酯的混合溶剂、乙醇和异丙醚的混合溶剂、乙酸乙酯或者甲基叔丁基醚，优选为丙酮和乙酸乙酯的混合溶剂；
优选地，使用丙酮和乙酸乙酯的混合溶剂时，所述戊乙奎醚的油状物、丙酮、乙酸乙酯的质量比为1：(0.5-1)：(5-10)；
优选地，使用乙醇和异丙醚的混合溶剂时，所述戊乙奎醚的油状物、乙醇、异丙醚的质量比为1：(0.5-1)：(5-10)；
优选地，使用乙酸乙酯时，所述戊乙奎醚的油状物、乙酸乙酯的质量比为1：(5-10)；
优选地，使用甲基叔丁基醚时，所述戊乙奎醚的油状物、甲基叔丁基醚的质量比为1：(5-10)。
9.根据权利要求7或8所述的方法，其特征在于，在步骤(4)中，进行所述搅拌析晶时的温度为10℃～30℃；
优选地，时间为12～24h；
优选地，将所述搅拌析晶析出的固体过滤、洗涤和干燥后，得到盐酸戊乙奎醚晶体。
10.根据权利要求7至9中任一项所述的方法，其特征在于，在步骤(4)中得到的所述盐酸戊乙奎醚晶体中，杂质3-[2-环戊基-2-苯基-2-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙氧基)乙氧基]奎宁环烷的质量含量低于0.10％。
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