KR101166955B1 - 레발부테롤 염 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 계량식 흡입기에 사용하는데 바람직한 특성을 갖는 레발부테롤 L-타르트레이트를 제조한다.
레발부테롤 L-타르트레이트, 계량식 흡입기, 기관지확장제

Description

레발부테롤 염 {LEVALBUTEROL SALT}
본 발명은 레발부테롤의 염, 상기 염의 제조 방법, 상기 염을 포함하는 제약 조성물, 및 약제로서의 상기 염의 용도에 관한 것이다.
레발부테롤(또한 (R)-알부테롤로 알려짐)은 예를 들어 천식 또는 만성 폐쇄 폐병을 앓고 있는 환자의 기관지연축 치료에 평활근 조직의 이완제로 유용한 베타 아고니스트이다. 이것은 네불라이저를 사용한 흡입 투여에 적합한 용액 제제 중의 염, 즉 레발부테롤 히드로클로라이드로서 시판되며, 미국에서 상표명 조페넥스(XOPENEX)(상표명)로 판매된다. 레발부테롤 히드로클로라이드의 제조 방법은 미국 특허 제5,545,745호에 기재되어 있다. 상기 방법에 의해 수득된 레발부테롤 히드로클로라이드의 결정체는 판상 형태여서, 계량식 흡입기를 사용하여 투여하고자 하는 제품에는 일반적으로 바람직하지 않은 특성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
계량식 흡입기(MDI, metered dose inhaler)를 사용한 레발부테롤의 투여가 요구되고 있다.
MDI를 사용하여 환자의 폐내에 전달하기 위한 활성 성분의 입자는 몇몇 매우 까다로운 기준을 충족시켜야 한다. 환자는 안전하고 유효한 양의 입자의 재현가능 한 투여량을 폐 깊숙히 수용할 수 있어야 한다. 따라서, 활성 성분의 입자는 허용 분포 범위 내의 안정한 현미경적 크기여야 한다. 특히, 입자는 보다 큰 입자 덩어리로 응집되지 않아야 하고, 다양한 온도 및 상대 습도 조건하에서 또는 담체 또는 분사제와 같은 제제 성분의 존재하에서 저장되는 동안 크기나 형태가 변하지 않아야 한다. 바람직하게는, 섬유와 같이 공기역학적으로 바람직한 형태를 가져야 한다(문헌 [Crowder T. M., et al., Pharmaceutical Research, Vol. 19. No. 3, March 2002]).
레발부테롤의 신규한 염이, 흡입 투여용으로 제제화되는 입자 생성물에 특히 요구되는 특성을 갖는 결정질 형태로 수득될 수 있음이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 일 측면에 따르면 레발부테롤 L-타르트레이트를 제공한다.
레발부테롤 L-타르트레이트는 헤미타르트레이트이다. 즉 레발부테롤의 1 몰당 L-타르타르산 1/2 몰을 함유한다.
레발부테롤 L-타르트레이트는 특히 유리한 특성을 갖는 침상 결정체의 형태로 수득될 수 있음이 밝혀졌다. 따라서, 이 결정체는 미분될 때 응집에 상대적으로 저항성이며, 히드로클로라이드 염의 결정체와는 달리 벌크 약물로서도 에탄올과 같은 에어로졸 제제 성분의 존재하에서도 우수한 안정성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 이는 에어로졸화된 레발부테롤의 유효하고 재현성있는 투여량을 계량식 흡입기 또는 건조 분말 흡입기로부터 치료가 필요한 환자의 폐내로 전달하는 수단을 제공한다.
결정체를 (R)-벤질알부테롤로부터 이하의 실시예 1에 기재된 방법에 의해 제조하였다. 상기 방법의 출발 물질로서 (R)-벤질알부테롤을 선택하는 것과 선택된 특정 공정 조건 모두는 형성된 결정체의 상기 품질과 특성에 영향주는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 당업자는 실시예 1의 생성물과 본질적으로 동등한 특성을 갖는 결정체를 제조하기 위해 별법이 고안될 수 있음을 알 것이다.
따라서, 본 발명은 또다른 측면에 따르면 결정질 형태의 레발부테롤 L-타르 트레이트를 제공한다.
실시예 1의 방법에 의해 수득된 결정체는 길이가 10 내지 50 ㎛이고 폭이 0.2 내지 4 ㎛인(현미경 조사에 의해) 대략적인 치수를 갖는 침상체이며, 매우 낮은 수준의 잔류 물질을 함유하는 것으로 밝혀졌다. 에탄올 함량(결정화 용매로부터)은 건조 후 약 0.5 중량％인 것으로 밝혀졌다.
흡입 투여를 위한 활성 성분 입자는 1 내지 10 ㎛, 바람직하게는 1 내지 5 ㎛의 공기역학적 직경이 요구된다. 필요에 따라, 결정화에 의해 수득된 입자는 편의에 따라 미분화에 의해 크기를 감소시킬 수 있다.
따라서, 본 발명은 또다른 측면에 따르면 미분된 형태의 레발부테롤 L-타르트레이트를 제공한다.
감소된(0.3％) 에탄올 함량을 함유하는 결정체는 미분화 후에 안정한 입도 분포를 용이하게 제공하지 않는 것으로 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 또다른 측면에 따르면 0.3％ 이상, 예를 들어 0.4％ 이상의 에탄올, 예를 들어 0.4 내지 0.7％ 에탄올, 바람직하게는 0.4 내지 0.5％ 에탄올을 함유하는 레발부테롤 L-타르트레이트 결정체를 제공한다.
약물 물질은 일반적으로 환자에게 제약 조성물로서 투여된다.
따라서, 본 발명은 또다른 측면에 따르면 본 명세서에 기재된 것과 같은 레발부테롤 L-타르트레이트를 제약학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 경구, 점막(예를 들어 비측, 설하, 질측, 협 측 또는 직장), 비경구 또는 경피 투여와 같은 임의의 편리한 경로에 의해 환자에게 투여하도록 될 수 있다. 이는 예를 들어 용액제, 현탁제, 산제, 정제, 에어로졸 제제, 로젠지제, 좌제, 에멀젼제, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐제 또는 시럽제의 형태일 수 있다. 레발부테롤 타르트레이트는 담체 중에 용해되거나, 담체에 의해 희석되거나, 담체에 의해 지지될 수 있다. 따라서, 담체는 캡슐, 향낭, 종이 또는 기타 제약학적 용기와 같은, 레발부테롤 타르트레이트를 위한 지지체일 수 있다.
바람직하게는, 제약 조성물은 계량식 흡입기를 사용한 투여에 적합한 에어로졸 제제이며, 이 에어로졸 제제는 결정질 형태의 레발부테롤 L-타르트레이트 및 분사제를 포함한다.
분사제는 에어로졸 제제에 사용되는 임의의 적합한 분사제, 예를 들어 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFA134) 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판(HFA227)과 같은 히드로플루오로알칸(HFA)일 수 있다. HFA134가 바람직하다. 분사제는 에어로졸 제제에 90 중량％ 이상 포함될 수 있다.
에어로졸 제제는 계면활성제를 더 포함할 수 있다. 계면활성제는 현탁액 중 레발부테롤 L-타르트레이트를 안정화시키는 작용을 하며, 또한 계량식 흡입기에서 밸브 윤활제로서 작용할 수 있다. 이는 에어로졸 제제에 사용되는 임의의 적합한 계면활성제일 수 있다. 에어로졸 제제에 사용되는 계면활성제의 예는 미국 특허 제5,225,183호에 기재되어 있으며, 이는 본 명세서에 참고로 인용된다. 바람직한 계면활성제는 올레산이다. 존재할 경우 계면활성제는 일반적으로 계면활성제:레발부테롤 L-타르트레이트가 1:100 내지 1:10인 양으로, 바람직하게는 약 1:20으로 존 재할 수 있다.
에어로졸 제제는 공용매(co-solvent)를 더 포함할 수 있다. 에어로졸 제제에서 공용매의 기능은, 분사제에 대해 낮은 용해도를 가질 수 있는 계면활성제의 용해를 촉진시키는 것이다. 이는 에어로졸 제제에 사용되는 임의의 적합한 담체일 수 있다. 바람직한 공용매는 에탄올, 특히 무수 에탄올이다. 에탄올의 함량은 편리하게는 에어로졸 제제의 10 중량％ 이하, 예를 들어 2 내지 6％일 수 있다.
계량식 흡입기는 에어로졸 제제, 계량 밸브 및 밸브 스템을 함유하는 용기를 포함한다. 사용시, 환자는 밸브 스템을 눌러서 흡입하면 소정 투여량의 제제가 투여되고 환자의 폐내로 도입된다.
따라서, 추가의 측면에 따르면, 본 발명은 본 명세서에 기재된 것과 같은 에어로졸 제제, 계량 밸브 및 밸브 스템을 함유하는 용기를 포함하는 계량식 흡입기를 제공한다.
바람직하게는, 용기의 내면은 예를 들어 보호성 중합체로 코팅된다. 흡입기는 바람직하게는 직경이 0.25 내지 0.58 mm, 보다 바람직하게는 0.25 내지 0.48 mm, 예를 들어 0.30 내지 0.36 mm 범위인 개구를 갖는다.
일 실시양태에서, 본 발명은 실질적으로 본 명세서의 실시예 3에 기재된 것과 같은 에어로졸 제제를 함유하는 계량식 흡입기를 제공한다. 이러한 계량식 흡입기를 사용하여 투여되는 레발부테롤 타르트레이트의 안전성 및 효능은 프로벤틸(Proventil) HFA(상표명)과 비교한 임상 시험으로 평가하였다. 프로벤틸 HFA는 미국 쉐링 코포레이션(Schering Corporation)이 시판하는 제품의 상표명이다. 이 는 라세미 알부테롤 술페이트(즉, (R)-알부테롤과 (S)-알부테롤의 1:1 혼합물을 함유함)를 함유하는 계량식 흡입기이다. 임상 시험 결과는 레발부테롤 타르트레이트 90 ㎍의 투여가 라세미 알부테롤 술페이트 180 ㎍과 동일한 효능을 제공함을 보여주었다. 그러나, 놀랍게도 레발부테롤 타르트레이트는 알부테롤 술페이트에 비해 성인에서는 5 내지 20％ 더 낮은 (R)-알부테롤의 전신 노출(혈액 수준) 및 어린이(연령 4 내지 11세)에서는 30 내지 40％ 더 낮은 노출을 초래하는 것으로 밝혀졌다. (R)-알부테롤의 전신 노출은 바람직하지 않은데, 그 이유는 상기 화합물이 자신의 베타 아고니스트 활성과 관련된 부작용을 유발하며, 상기 부작용은 전신 노출이 증가함에 따라 증가하기 때문이다. 부작용의 예로는 혈청 칼륨 수준의 변화, 상승된 글루코스 수준, 및 증가된 심장 박동 속도와 같은 심혈관 효과를 들 수 있다. 따라서, 레발부테롤 타르트레이트는 (R)-알부테롤을 환자에게, 특히 어린이에게 전달하기 위한 특히 유리한 비히클을 제공하는 것으로 생각된다.
또다른 실시양태에서, 제약 조성물은 흡입 또는 취입(insufflation)에 적합한 건조 분말 형태이다. 조성물은 레발부테롤 L-타르트레이트 결정체를 단독으로(예를 들어 공기역학적 직경이 1 내지 10 ㎛, 바람직하게는 1 내지 5 ㎛인 결정체), 또는 적합한 제약학적으로 허용되는 담체와 함께 블렌딩되거나 분무 건조된 레발부테롤 L-타르트레이트를 포함할 수 있다. 제약학적으로 허용되는 적합한 담체의 예로는 1종 이상의 천연 또는 합성 탄수화물, 예를 들어 단당류, 이당류, 삼당류, 올리고당류, 다당류, 폴리올, 아미노산 및 단백질, 및(또는) 그의 제약학적으로 허용되는 에스테르, 아세탈, 또는 염(이러한 유도체가 존재할 경우)의 형태일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 담체는 바람직하게는 락토스, 보다 바람직하게는 락토스 모노히드레이트이다. 건조 분말 조성물은 단위 투여 형태로, 예를 들어 젤라틴 캡슐 또는 카트리지 내에, 또는 분말이 흡입기 또는 취입기에 의해 투여될 수 있는 블리스터 팩으로 제공될 수 있다. 건조 분말 조성물은 흡입기 또는 취입기에 의해 계량주입되는 다회 투여 형태로 존재할 수 있다.
편리하게는, 건조 분말 제제는 다회투여 건조 분말 흡입기를 사용하여 투여된다.
따라서, 본 발명은 또한 상기 기재된 것과 같은 레발부테롤 L-타르트레이트의 건조 분말 에어로졸 제제를 담는 건조 분말 저장용기와 계량 챔버를 포함하는 다회투여 건조 분말 흡입기를 제공한다.
또다른 측면에 따르면, 본 발명은 레발부테롤 용액을 L-타르타르산 용액과 배합하고, 레발부테롤 L-타르트레이트 결정체를 회수하는 것을 포함하는, 레발부테롤 L-타르트레이트의 제조 방법을 제공한다.
바람직하게는, 각각의 용액 중의 용매는 에탄올을 포함한다. 용매는 예를 들어 5％ 메탄올로 변성된 에탄올일 수 있다.
각각의 용액 중의 용매가 에탄올을 포함할 경우, 레발부테롤 용액은 바람직하게는 47 내지 65℃, 보다 바람직하게는 48 내지 60℃, 특히 50 내지 53℃ 범위의 온도에서 L-타르타르산 용액과 배합된다. 60℃ 초과의 온도에서 에탄올로부터 형성된 결정체(건조후)는 낮은 에탄올 함량(0.3％ 미만)을 갖는 반면, 47℃ 미만의 온도에서 형성된 것(건조후)은 높은 에탄올 함량(0.5％ 초과)을 갖는 것으로 밝혀 졌다. 편리하게는, L-타르타르산 용액을 레발부테롤 용액에 점차적으로, 예를 들어 1 내지 3시간의 기간에 걸쳐 온도를 상기 바람직한 범위 내에서 유지하면서 첨가한다. 그 후, 생성된 혼합물을 냉각시킨 후, 결정체를 회수하고, 트레이에 펼치고, 진공하에서 약 35 내지 40℃의 온도에서 건조시킨다. 본 발명에 따른 결정체는 술페이트 염(라세미 알부테롤의 시판되는 염은 술페이트임)의 결정체에 비교할 때 이량체 형성 측면에서 승온에서 우수한 안정성을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
레발부테롤 L-타르트레이트는 헤미타르트레이트이다. 따라서, 결정체의 제조시, 바람직하게는 1 몰의 레발부테롤을 1/2 몰의 L-타르타르산과 배합해야 한다. 레발부테롤 용액 중의 레발부테롤의 농도는 바람직하게는 리터당 0.38 내지 0.43몰, 예를 들어 리터당 0.38 내지 0.42 몰 범위이다. L-타르타르산 용액 중 L-타르타르산의 농도는 바람직하게는 리터당 0.94 내지 1.06 몰, 예를 들어 리터당 0.96 내지 1.03 몰이다.
공정 조건은 바람직하게는 중위 길이(median length)가 10 내지 50 ㎛이고 중위 폭(median width)이 0.2 내지 4 ㎛인 결정체를 제공하도록 선택된다.
바람직하게는, 레발부테롤 L-타르트레이트는 탄소상 팔라듐의 존재하에서 (R)-벤질알부테롤을 수소화시킴으로써 제조되었다. (R)-벤질알부테롤로부터 상기 방식으로 제조된 레발부테롤로부터 출발하여 제조된 결정체는 높은 순도를 갖는 것으로 밝혀졌다.
일반적으로, 수소화는 20 내지 45℃, 바람직하게는 30 내지 35℃, 예를 들어 33 내지 37℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 편리한 용매는 에탄올(시판되는 에탄올은 5％ 메탄올로 변성된 에탄올임)이다. 수소화는 바람직하게는 다른 관능기의 과다 환원 없이 (R)-벤질알부테롤 99.9％ 이상을 전환시키도록 선택된 조건하에서 수행된다. 사용되는 목탄상 팔라듐은 바람직하게는 팔라듐 0.33 중량％ 이하를 함유한다. 반응 혼합물은 수소화 동안 교반하거나 휘젓는다.
(R)-벤질알부테롤은 미국 특허 제5,545,745호에 기재된 것과 같은 방법에 의해 수득될 수 있다.
또다른 측면에 따르면, 본 발명은 유효량의 레발부테롤 L-타르트레이트를 투여하는 것을 포함하는, 기관지확장 치료가 필요한 환자에 있어서 기관지확장을 수행하는 방법을 제공한다.
바람직하게는, 레발부테롤 L-타르트레이트의 미분된 결정체는 계량식 흡입기를 사용하여 흡입에 의해 환자에게 투여된다.
환자는 인간 또는 인간이 아닌 포유동물, 예를 들어 개, 고양이, 말, 소, 양 또는 돼지일 수 있다. 바람직하게는, 환자는 인간이다.
투여되는 레발부테롤 L-타르트레이트의 양은 환자의 종, 체중 및 연령, 및 치료될 상태의 중증도와 같은 많은 요인에 의존할 것이다. 예를 들어, 계량식 흡입기를 사용하여 인간에게 투여되는 투여량은 레발부테롤 25 내지 120 ㎍(유리 염기로서 계산됨), 예를 들어 45 내지 90 ㎍을 함유할 수 있다.
또다른 측면에 따르면, 본 발명은 치료요법에 사용하기 위한 레발부테롤 L-타르트레이트를 제공한다.
또다른 측면에 따르면, 본 발명은 기관지확장제로서 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 레발부테롤 L-타르트레이트의 용도를 제공한다.
추가의 측면에 따르면, 본 발명은 레발부테롤 L-타르트레이트 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 기관지확장제로서 사용하기 위한 제약 조성물을 제공한다.
상기 본 발명을 예시의 목적으로 다소 상세히 기재하였으나, 본 명세서에 기재된 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 이를 변화 및 변형할 수 있음은 당업자에게 자명할 것이다.
하기 실시예는 본 발명을 설명한다.
실시예 1
결정질 형태의 레발부테롤 L-타르트레이트의 제조
하기에서, 에탄올은 시판되는 용매를 의미하며, 5％ 메탄올로 변성된 에탄올이다.
L-타르타르산(4.11 kg) 및 에탄올(21.9 kg)을 제1 반응기에 충전하였다. 그 후, 반응기의 내용물을 20 내지 25℃ 범위의 온도에서 교반하여 투명 용액을 형성하였다. 그 후, 용액을 사용할 때까지 보관하였다.
(R)-벤질알부테롤(18.0 kg) 및 탄소상 10％ 팔라듐(50％ 수분 습윤, 60 g)을 적합한 압력 반응기에 충전하였다. 그 후, 반응기를 배기시키고, 질소로 3회 대체하여 공기를 배제시켰다. 진공하에서, 에탄올(48.1 kg)을 반응기의 내용물을 교반하면서 첨가하였다. 반응기를 다시 배기시키고, 질소로 3회 대체하여 공기를 배제 시켰다. 그 후, 분위기를 질소로 50 psig(3.4 bar)로 가압하고, 통기시켰다. 통기시킨 후, 분위기를 수소로 50 psig(3.4 bar)로 가압한 후, 통기시킨 후, 다시 한번 수소로 50 psig(3.4 bar)로 가압하였다. 그 후, 온도를 33 내지 37℃ 범위로 조정한 후, 혼합물을 상기 온도 범위내에서 교반하였다. 반응의 진행을 반응이 완료될 때까지 약 1시간 간격으로 모니터링하였다[4.5시간 후, (R)-벤질알부테롤의 함량은 0.09％였다].
그 후, 수소를 압력 반응기로부터 통기시키고, 반응기내 분위기를 질소로 50 psig(3.4 bar)로 가압하고, 3회 통기시켰다. 그 후, 반응기의 내용물을 19 내지 25℃ 범위의 온도로 냉각시킨 후, 3 ㎛ 및 0.3 ㎛ 인-라인 카트리지 필터를 통해 유리-내장 반응기내로 여과하였다. 그 후, 에탄올(59.3 kg)을 첨가하여 레발부테롤 용액 약 11 중량％를 수득하였다. 그 후, 용액을 47 내지 53℃ 범위의 온도로 가열하였다.
그 후, 제1 반응기의 내용물(L-타르타르산 용액)을 3 ㎛ 연마 필터를 통해 여과하고, 레발부테롤을 함유하는 유리-내장 반응기에 120분에 걸쳐 충전하였다. 상기 시간 동안 침전물이 형성되었다. 그 후, 제1 반응기를 에탄올(6.17 kg)로 세정하고, 내용물을 침전물이 담긴 유리-내장 반응기에 충전하였다. 그 후, 내용물을 47 내지 53℃에서 63분 동안 교반한 후, 선형으로 19 내지 25℃로 128분에 걸쳐 냉각시켰다.
반응기 내용물의 약 1/3을 원심분리기를 사용하여 분리하였다. 그 후, 생성물을 에탄올(13.2 kg)로 세척한 후, 에탄올(12.5 kg)로 다시 세척하였다. 그 후, 습윤 생성물(9.99 kg)을 원심분리기로부터 배출시켰다.
반응기의 잔류 내용물의 약 1/2을 원심분리기를 사용하여 분리하였다. 그 후, 생성물을 에탄올(13.4 kg)로 세척한 후, 에탄올 (12.4 kg)로 다시 세척하였다. 그 후, 습윤 생성물(10.29 kg)을 원심분리기로부터 배출시켰다.
그 후, 반응기의 잔류 내용물을 원심분리기를 사용하여 분리하였다. 그 후, 생성물을 에탄올(12.8 kg)로 세척한 후, 에탄올 (12.6 kg)로 다시 세척하였다. 그 후, 습윤 생성물(9.86 kg)을 원심분리기로부터 배출시켰다.
그 후, 습윤 생성물을 합하여 진공 트레이 건조기 상에 놓고, 35 내지 40℃에서 21시간 동안 건조시켜 레발부테롤 L-타르트레이트 16.51 kg을 0.49％ 에탄올을 함유하는 침상 결정체로서 수득하였다. 결정체는 일반적으로 길이가 약 10 내지 50 ㎛이고, 폭이 약 0.2 내지 4 ㎛였으며, 종횡비가 약 20:1이었다.
실시예 2
레발부테롤 L-타르트레이트 결정체의 미분화
실시예 1의 방법에 의해 수득가능한 레발부테롤 L-타르트레이트 결정체를 수동 스크리닝에 의해 덩어리제거하였다. 그 후, 스크리닝된 물질을 벤투리 압력이 50 psi(3.45 bar)이고 분쇄기(mill) 압력이 100 psi (6.895 bar)인 4-인치(10.16 cm) 팬케이크형 유동 에너지 분쇄기를 사용하여 미분하였다. 분쇄기 작동자는 진동 공급기를 사용하여 미분되지 않은 레발부테롤 L-타르트레이트를 시간당 1.4±0.4 kg/h의 속도로 분쇄기에 공급하였다.
생성된 생성물은 종횡비가 3:1 내지 10:1인 보다 작은 침상체(길이 0.5 내지 3 ㎛) 및 종횡비가 약 15:1인 보다 긴 침상체(길이 3 내지 9 ㎛), 및 약 0.5 ㎛의 미립자 단편으로 이루어졌다.
미분된 생성물 중 침상 형태의 입자는 미분된 생성물에서 전형적이지 않은 입자인데, 통상적으로 입자는 특성상 보다 균일한 구형이다. 침상 입자는 공기역학적 특성 때문에 흡입에 의한 투여를 의도하는 제품에 바람직하다.
실시예 3
레발부테롤 L-타르트레이트 결정체의 계량식 흡입기 제제
Figure 112008079119504-pat00001
* 투여량은 레발부테롤 유리 염기로서 표현된다.
하기 통상적인 방법으로, 예를 들어 하기에 기재된 것과 같이 제제를 제조하였다.
필요량의 무수 에탄올 중 일부(약 94％)를 여과된 질소로 사전 플러싱한 적합한 칭량된 제제 용기에 첨가하였다. 올레산을 무수 에탄올이 담긴 제제 용기에 첨가하고, 필요에 따라 무수 에탄올로 세정하여 정량적 운반을 보장하였다. 베이스 혼합기(약 250 ppm)를 가동시키고, 배치를 약 1분 동안 균질화시켰다. 그 후, 용기 및 내용물을 약 2 내지 6℃로 냉각시켰다. 그 후, 베이스 혼합기의 속도를 약 100 rpm으로 감소시키고, 미분된 레발부테롤 L-타르트레이트를 용기에 주의깊게 첨가하였다. 그 후, 베이스 혼합기를 약 250 rpm으로 되돌리고, 배치를 약 10분 동안 균질화시켰다. 그 후, 나머지 무수 에탄올을 상기 배치에 첨가하여 필요한 중량에 도달시킨 후, 약 250 rpm에서 약 10분 동안 교반하였다. 그 후, 용기 및 내용물을 냉각시키고(2 내지 6℃), 상기 온도를 후속 충전 공정 내내 유지하였다.
그 후, 이 농축 현탁액(예를 들어 용기당 0.730±0.022 g)을 HOBA8666(착색된 에폭시 페놀계 수지, 독일 데-72411 보델하우젠 포스트파흐 115772407에 소재하는 호바 라케 운트 파르벤 게엠베하(HOBA, Lacke und Farben GmbH)에서 시판됨)의 내부 코팅을 갖는 알루미늄 용기내로 충전하고, 밸브를 달았다. 밸브는 적절한 콜렛 크림퍼를 이용해 적소에 크림핑(crimp)하였다. 그 후, HFA 134a를 적합한 어댑터가 구비된 포지티브 피스톤 충전기를 사용하여 밸브를 통해 가압-충전하였다(예를 들어 용기당 14.28 g). 모든 유닛을 3일 동안 저장한 후(밸브 하향), 중량을 체크하여 누출이 심한 유닛을 제거하였다.
용기를 직경이 0.30 내지 0.36 mm 범위인 개구를 갖는 표준 계량식 흡입기 가동기(영국 PE30 2JJ 노르포크 킹스 린에 소재하는 베스팩 유럽(Bespak Europe) 제품)내에 적재하였다.
안정성 연구
안정성 연구는 상기 기재된 것과 같이 제조된 생성물의 1회 가동(actuation)당 45 ㎍ 및 90 ㎍인 배치에 대해 수행하였다. 결과는 다음과 같다:
25℃/60％ 상대습도, 밸브 상향
25℃/60％ 상대습도, 밸브 하향
40℃/75％ 상대습도, 밸브 상향
40℃/75％ 상대습도, 밸브 하향
결과는 하기 표에 나타나 있다.
Figure 112008079119504-pat00002
Figure 112008079119504-pat00003
1. NB 3개월 데이타 세트는 수집 효율을 개선시킨 방법 변화를 포함한다.
입도 정의
공기역학적 직경 - 해당 입자와 동일한 종말 침강 속도를 갖는 단위-밀도 구의 직경. 이것은 입자가 기도의 어디에 침착되는지를 예측하는데 사용된다.
공기역학적(환산) 직경 - 해당 입자와 동일한 중력 침강 속도를 갖는 단위-밀도 구의 직경. 공기역학적 직경은 입자의 형태, 조도, 및 공기역학적 항력을 고려한다. 기체를 통한 입자의 이동에 대해 사용된다.
캐스케이드 임팩터(cascade impactor) - 입자가 상대적으로 좁은 간격의 공 기역학적 직경으로 분리될 수 있도록 입자 컷 크기를 감소시키는 일련의 충격 단계를 사용하는 장치. 에어로졸의 공기역학적 크기 분포를 측정하는데 사용된다.
기하 표준 편차 - (GSD) - 대수 정규 분포의 분산의 측정(항상 1.0 이상임).
질량 중위 공기역학적 직경 - (MMAD) - 기하 평균 공기역학적 직경. 입자의 50 중량％는 MMAD보다 작고, 50％는 그보다 클 것이다.
미립자 분율 - (fpf) - 앤더슨 캐스케이드(Anderson Cascade) 임팩터의 필터에 대한 단계 3에서 수집된 방출된 투여량의 비율.
상대 표준 편차 - (RSD)
참고문헌:
1. [Aerosol Measurement: Principles, Techniques and Applications. Edited by Klaus Willeke and Paul A. Baron. Van Nostrand Reinhold, New York, 1993]
2. [Fundamentals of Aerosol Sampling. Gregory D. Wight. Lewis Publishers, CRC Press, 1994]
HFA 134/에탄올 블렌드 중에서의 레발부테롤 L-타르트레이트 결정체와 레발부테롤 히드로클로라이드 결정체의 용해도 비교
Figure 112008079119504-pat00004
상기 결과는 레발부테롤 히드로클로라이드보다 레발부테롤 L-타르트레이트가 에탄올 중에서 실질적으로 더 낮은 용해도를 가짐을 나타낸다. 상기 특성은 계량식 흡입기에 사용하기 적합한 에어로졸 제제의 제조에 사용되는 결정체에 있어서 바람직한데, 그 이유는 이러한 제제가 통상적으로 미분된 결정체와 에탄올(공용매로서)을 배합한 후, 분사제(임의의 용해된 생성물이 용액으로부터 석출되게 할 수 있어, 잠재적으로 결정체 성장을 유발함)를 첨가함으로써 제조되기 때문이다.

Claims (29)

  1. 용기, 계량 밸브 및 밸브 스템을 포함하는 계량식 흡입기로서, 상기 용기는 0.3 내지 0.7%의 에탄올을 함유하는 침상 결정체인 레발부테롤 L-타르트레이트를 미분화시킨 레발부테롤 L-타르트레이트의 미분화된 침상 결정체 및 분사제를 포함하는 에어로졸 제제를 함유하며, 상기 레발부테롤 L-타르트레이트의 미분화된 결정체가 레발부테롤 L-타르트레이트 결정체를 에탄올로부터 회수하고, 회수된 결정체를 건조시켜 침상이고 0.3 내지 0.7%의 에탄올을 함유하는 건조된 결정체를 얻고, 건조된 결정체를 미분화하여 형성된 것인 계량식 흡입기.
  2. 제1항에 있어서, 분사제가 히드로플루오로알칸인 계량식 흡입기.
  3. 제2항에 있어서, 히드로플루오로알칸이 1,1,1,2-테트라플루오로에탄인 계량식 흡입기.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 에어로졸 제제가 계면활성제를 추가로 포함하는 것인 계량식 흡입기.
  5. 제4항에 있어서, 계면활성제가 올레산인 계량식 흡입기.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 에어로졸 제제가 공용매(co-solvent)를 추가로 포함하는 것인 계량식 흡입기.
  7. 제6항에 있어서, 공용매가 에탄올인 계량식 흡입기.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 직경이 0.25 내지 0.48 mm 범위인 개구를 갖는 계량식 흡입기.
  9. 제1항에 있어서, 미분화된 침상 결정체가 3:1 내지 15:1의 종횡비를 갖는 것인 계량식 흡입기.
  10. 환자의 기관지 경련 치료를 위한 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 계량식 흡입기 제조에 있어, 레발부테롤 L-타르트레이트의 미분화된 침상 결정체를 이용하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 환자가 어린이인 방법.
  12. 제10항에 있어서, 미분화된 침상 결정체가 3:1 내지 15:1의 종횡비를 갖는 것인 방법.
  13. 0.3 내지 0.7%의 에탄올을 함유하는 침상 결정체인 레발부테롤 L-타르트레이트를 미분화시킨 레발부테롤 L-타르트레이트의 미분화된 침상 결정체 및 분사제를 포함하며, 상기 레발부테롤 L-타르트레이트의 미분화된 결정체가 레발부테롤 L-타르트레이트 결정체를 에탄올로부터 회수하고, 회수된 결정체를 건조시켜 침상이고 0.3 내지 0.7%의 에탄올을 함유하는 건조된 결정체를 얻고, 건조된 결정체를 미분화하여 형성된 것인, 계량식 흡입기를 사용하여 투여되는 에어로졸 제제.
  14. 제13항에 있어서, 분사제가 히드로플루오로알칸인 에어로졸 제제.
  15. 제14항에 있어서, 분사제가 1,1,1,2-테트라플루오로에탄인 에어로졸 제제.
  16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제를 추가로 포함하는 에어로졸 제제.
  17. 제16항에 있어서, 계면활성제가 올레산인 에어로졸 제제.
  18. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 공용매를 추가로 포함하는 에어로졸 제제.
  19. 제18항에 있어서, 공용매가 에탄올인 에어로졸 제제.
  20. 제13항에 있어서, 미분화된 침상 결정체가 3:1 내지 15:1의 종횡비를 갖는 것인 에어로졸 제제.
  21. 레발부테롤 L-타르트레이트 결정체를 에탄올로부터 회수하고, 회수된 결정체를 건조시켜 침상이고 0.3 내지 0.7%의 에탄올을 함유하는 건조된 결정체를 얻고, 건조된 결정체를 미분화하여 형성된 것인, 0.3 내지 0.7%의 에탄올을 함유하는 침상 결정체인 레발부테롤 L-타르트레이트를 미분화시킨 레발부테롤 L-타르트레이트의 미분화된 침상 결정체.
  22. 제21항에 있어서, 0.4 내지 0.5%의 에탄올을 함유하는 레발부테롤 L-타르트레이트 결정체로부터 얻어지는 레발부테롤 L-타르트레이트의 미분화된 결정체.
  23. 제21항에 있어서, 침상이고 3:1 내지 15:1의 종횡비를 갖는 레발부테롤 L-타르트레이트의 미분화된 결정체.
  24. 용매에 에탄올을 포함하는 레발부테롤 용액을 용매에 에탄올을 포함하는 L-타르타르산 용액과 48 내지 60 ℃ 범위의 온도에서 배합하고, 레발부테롤 L-타르트레이트 결정체를 회수하고, 35 내지 40℃ 범위의 온도에서 결정체를 진공 건조시켜 0.3 내지 0.7% 에탄올을 함유하는 건조된 결정체를 얻은 후, 결정체를 미분화시키는 것을 포함하는, 0.3 내지 0.7%의 에탄올을 함유하는 침상 결정체인 레발부테롤 L-타르트레이트를 미분화시킨 레발부테롤 L-타르트레이트의 미분화된 침상 결정체의 제조 방법.
  25. 제24항에 있어서, 레발부테롤 용액을 50 내지 53℃ 범위의 온도에서 L-타르타르산 용액과 배합하는, 레발부테롤 L-타르트레이트의 미분화된 침상 결정체의 제조 방법.
  26. 제24항 또는 제25항에 있어서, 레발부테롤 용액 중의 레발부테롤의 농도가 리터 당 0.38 내지 0.43 몰 범위인, 레발부테롤 L-타르트레이트의 미분화된 침상 결정체의 제조 방법.
  27. 제26항에 있어서, L-타르타르산 용액 중의 L-타르타르산의 농도가 리터 당 0.94 내지 10.6 몰 범위인, 레발부테롤 L-타르트레이트의 미분화된 침상 결정체의 제조 방법.
  28. 제24항 또는 제25항에 있어서, 레발부테롤이 탄소상 팔라듐의 존재 하에서 R-벤질알부테롤을 수소화시킴으로써 제조되는 것인, 레발부테롤 L-타르트레이트의 미분화된 침상 결정체의 제조 방법.
  29. 제24항에 있어서, 미분화된 침상 결정체가 3:1 내지 15:1의 종횡비를 갖는 것인, 레발부테롤 L-타르트레이트의 미분화된 침상 결정체의 제조 방법.
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