JP4570960B2 - レバルブテロール塩 - Google Patents
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Description
本発明は、レバルブテロール(levalbuterol)の塩、該塩の製造方法、該塩を含む医薬組成物、および医薬としての該塩の使用に関する。
レバルブテロール((Ｒ)−アルブテロールとしても知られる)は、例えば、喘息もしくは慢性閉塞性肺疾患に罹患している患者における気管支痙攣の処置において、平滑筋組織の弛緩剤として有用なβ−アゴニストである。それは塩として、すなわちレバルブテロール塩酸塩として、ネブライザーを用いた吸入による投与に適合させた溶液製剤で市販されており、米国で商品名：XOPENEX(商標)で販売されている。レバルブテロール塩酸塩の製造方法は、米国特許第 5,545,745 号に記載されている。それは、この方法で得られたレバルブテロール塩酸塩の結晶がプレート様の形状であり、一般的に定用量吸入器を用いた投与を意図した製品では、一般的に望ましくない性質を有することが見出されている。
定用量吸入器(ＭＤＩ)を用いてレバルブテロールを投与することが望ましい。
ＭＤＩを用いて患者の肺へ送達するための活性成分の粒子は、幾つかの非常に厳しい基準を満たさなければならない。患者は、肺深くに、安全で有効な量の粒子を再現性ある用量で摂取可能である必要がある。従って、活性成分の粒子が、安定で、許容される分布範囲内の顕微鏡サイズである必要がある。特に、それらが凝集してより大きな粒子のクラスターになることに抵抗し、そして温度と相対湿度の異なる条件下で、または製剤成分、例えば担体もしくは噴射剤の存在下で保存する際に、サイズもしくは形態が変化しない必要がある。好ましくは、それらは空力的に有利な形状、例えば繊維状の形状を有するべきである(Crowder T. M., et al., Pharmaceutical Research, Vol. 19, No. 3, March 2002)。
ＭＤＩを用いて患者の肺へ送達するための活性成分の粒子は、幾つかの非常に厳しい基準を満たさなければならない。患者は、肺深くに、安全で有効な量の粒子を再現性ある用量で摂取可能である必要がある。従って、活性成分の粒子が、安定で、許容される分布範囲内の顕微鏡サイズである必要がある。特に、それらが凝集してより大きな粒子のクラスターになることに抵抗し、そして温度と相対湿度の異なる条件下で、または製剤成分、例えば担体もしくは噴射剤の存在下で保存する際に、サイズもしくは形態が変化しない必要がある。好ましくは、それらは空力的に有利な形状、例えば繊維状の形状を有するべきである(Crowder T. M., et al., Pharmaceutical Research, Vol. 19, No. 3, March 2002)。
吸入によって投与するよう製剤化された粒子状製剤に特に望ましい、結晶性の形態を有する性質を有し得るレバルブテロールの新規の塩を見出した。
１つの態様によって、従って、本発明はレバルブテロール Ｌ−酒石酸塩を提供する。
レバルブテロール Ｌ−酒石酸塩は、ヘミ酒石酸塩であり、言い換えればそれはレバルブテロール１モル当たりＬ−酒石酸半モルを含む。
１つの態様によって、従って、本発明はレバルブテロール Ｌ−酒石酸塩を提供する。
レバルブテロール Ｌ−酒石酸塩は、ヘミ酒石酸塩であり、言い換えればそれはレバルブテロール１モル当たりＬ−酒石酸半モルを含む。
レバルブテロール Ｌ−酒石酸塩は、特に有益な性質を有する針状結晶の形態で得られることが見出されている。従って、微粉末化した際に、塩酸塩の結晶と異なり、凝集に対して比較的抵抗性があり、そのためバルクの薬物として およびエアゾール製剤成分(例えばエタノール)の存在下の両方で、優良な安定性を有することが見出された。従って、それらは、定用量もしくは乾燥粉末吸入器から、処置が求められる患者の肺に、有効で再現性のある用量のエアゾール化したレバルブテロールを送達する手段を提供する。
結晶は、以下の実施例１で記載された方法によって、(Ｒ)−ベンジルアルブテロールから製造された。製造方法の出発物質である(Ｒ)−ベンジルアルブテロールの選択および選択した特定の製造条件が、形成した結晶の品質および性質の全てに影響することが発見された。しかし、当業者は、実施例１の生成物と本質的に同等の性質を有する結晶を生産するために、代替の方法を工夫し得ると認めるであろう。
従って、別の態様によって、本発明は、結晶の形態のレバルブテロール Ｌ−酒石酸塩を提供する。
実施例１の方法によって得られる結晶は、おおよそ長さ１０〜５０ミクロン、幅０.２〜４ミクロン(顕微鏡試験による)の針状であり、そして極めて少量の残留物を含むことが見出されている。エタノール含量(結晶溶媒より)は、乾燥後、約０.５重量％であることが見出された。
実施例１の方法によって得られる結晶は、おおよそ長さ１０〜５０ミクロン、幅０.２〜４ミクロン(顕微鏡試験による)の針状であり、そして極めて少量の残留物を含むことが見出されている。エタノール含量(結晶溶媒より)は、乾燥後、約０.５重量％であることが見出された。
吸入による投与のための活性成分の粒子は、望ましくは、１から１０ミクロンの、好ましくは１〜５ミクロンの空力的直径を有する。必要であれば、結晶化によって得られた粒子のサイズは、便宜的に、微細化によって減少させてもよい。
別の態様によって、従って、本発明は、レバルブテロール Ｌ−酒石酸塩を微細化した形態で提供する。
減少した(０.３％)エタノール含量を含む結晶は、微細化後に安定な粒子サイズ分布を容易に与えないことが見出されている。
減少した(０.３％)エタノール含量を含む結晶は、微細化後に安定な粒子サイズ分布を容易に与えないことが見出されている。
別の態様によって、従って、本発明は、少なくとも０.３％、例えば少なくとも０.４％の、例えば０.４から０.７％の、好ましくは０.４から０.５％のエタノールを含む、レバルブテロール Ｌ−酒石酸塩の結晶を提供する。
薬物は、一般的に、医薬組成物で患者に投与される。
従って、別の態様によって、本発明は、薬学的に許容される担体と共に、本明細書中で記載したレバルブテロール Ｌ−酒石酸塩を含む医薬組成物を提供する。
従って、別の態様によって、本発明は、薬学的に許容される担体と共に、本明細書中で記載したレバルブテロール Ｌ−酒石酸塩を含む医薬組成物を提供する。
本発明による医薬組成物は、何れかの簡便な経路による、例えば経口、粘膜(例えば鼻腔内、舌下、膣内、頬側、または直腸)の、非経腸、または経皮投与による、患者への投与に適合させてもよい。それは、例えば、溶液、懸濁液、粉末、錠剤、エアゾール製剤、ロゼンジ、坐剤、エマルジョン、硬ゼラチンカプセルもしくは軟ゼラチンカプセル、シロップの形態であってもよい。レバルブテロール酒石酸塩を、担体に溶解するか、担体によって希釈するか、担体によって担持してもよい。従って、担体は、レバルブテロール酒石酸塩のための基剤であってもよく、例えばカプセル、サシェ、紙、または他の薬学的なコンテナである。
好ましくは、医薬組成物は、定用量吸入器を用いた投与に適合させたエアゾール製剤であって、エアゾール製剤が、結晶形のレバルブテロール Ｌ−酒石酸塩および噴射剤を含む、エアゾール製剤である。
噴射剤は、エアゾール製剤中で用いられる何れかの適切な噴射剤であってもよく、例えばヒドロフルオロアルカン(ＨＦＡ)、例えば１,１,１,２−テトラフルオロエタン(HFA 134)、または１,１,１,２,３,３,３−ヘプタフルオロプロパン(HFA 227)である。HFA 134が望ましい。噴射剤は、エアゾール製剤の少なくとも９０重量％を含んでもよい。
エアゾール製剤は、さらに、界面活性剤を含んでもよい。界面活性剤は、懸濁液中でレバルブテロール Ｌ−酒石酸塩を安定化させるために提供され、また定用量吸入器中でのバルブ滑沢剤として提供されてもよい。それは、エアゾール製剤中で用いられる何れかの適切な界面活性剤であってもよい。エアゾール製剤で用いられる界面活性剤の例は、米国特許第 5,225,183 号で記載されており、それは記載することによって、ここに組み込まれている。望ましい界面活性剤はオレイン酸である。存在する場合は、界面活性剤は、一般的に、界面活性剤：レバルブテロール Ｌ−酒石酸塩＝１：１００から１：１０、好ましくは約１：２０の量で存在してもよい。
エアゾール製剤は、さらに、共溶媒を含んでもよい。エアゾール製剤における共溶媒の機能は、噴射剤に貧溶性の界面活性剤の溶解を助けることである。それは、エアゾール製剤において用いられる何れかの適切な担体であってもよい。望ましい共溶媒は、エタノールであり、特に脱水したエタノールである。エタノール含量は、慣用的に、エアゾール製剤に対して１０重量％までであり、例えば２から６％である。
定用量吸入器は、エアゾール製剤を含むキャニスター(canister)、定量バルブ、およびバルブステムを含む。使用において、患者は、バルブステムを押し下げて吸入し、１回分の製剤を投与し、患者の肺へと運ぶ。
従って、さらなる態様によって、本発明は、本明細書に記載のエアゾール製剤を含むキャニスター、定量バルブ、およびバルブステムを含む、定用量吸入器を提供する。
好ましくは、キャニスターの内部表面を、例えば保護ポリマーでコートする。吸入器は、好ましくは、０.２５から０.５８mmの、より好ましくは０.２５から０.４８mmの、例えば０.３０から０.３６mmの範囲の直径を有する口を有する。
好ましくは、キャニスターの内部表面を、例えば保護ポリマーでコートする。吸入器は、好ましくは、０.２５から０.５８mmの、より好ましくは０.２５から０.４８mmの、例えば０.３０から０.３６mmの範囲の直径を有する口を有する。
１つの態様において、本発明は、実質的に本明細書の実施例３に記載したエアゾール製剤を含む定用量吸入器を提供する。レバルブテロール酒石酸塩の安全性および効果は、臨床試験で、Proventil HFA(商標)と比較して評価されている。Proventil HFA(商標)は、Schering Corporation in the United States によって販売されている製品の商品名である。それは、ラセミの硫酸アルブテロール(すなわち(Ｒ)−アルブテロールと(Ｓ)−アルブテロールの１：１混合物を含む)を含む定用量吸入器である。臨床試験の結果は、９０μｇのレバルブテロール 酒石酸塩の投与が、１８０μｇのラセミの硫酸アルブテロールと同様の効果を与えることを示している。しかし、驚くべきことに、レバルブテロール 酒石酸塩は、硫酸アルブテロールと比較して、成人で、５〜２０％低い全身曝露(血中濃度)の(Ｒ)−アルブテロールを、そして子供(年齢４〜１１)で、３０〜４０％低い曝露を与える。(Ｒ)−アルブテロールはβ−アゴニストとしてその活性に関する副作用を引き起こし、そしてこれらの副作用が全身曝露の増大に伴って増大するため、(Ｒ)−アルブテロールの全身曝露は望ましくない。副作用は、血清のカリウム濃度の変化、グルコース濃度の上昇、および心血管効果、例えば心拍の速度の増大を含む。それゆえに、レバルブテロール 酒石酸塩は、患者、特に子供に、(Ｒ)−アルブテロールを送達するために、特に有益なビークル(vehicle)を提供すると考えられている。
別の態様において、医薬組成物は、噴射吸入もしくは吸気吸入に適切な乾燥粉末の形態である。組成物は、レバルブテロール Ｌ−酒石酸塩結晶のみ(例えば１から１０ミクロンの、好ましくは１から５ミクロンの空力的直径を有する)、または適切な薬学的に許容される担体と共に混合しもしくはスプレー乾燥したレバルブテロール Ｌ−酒石酸塩を含んでもよい。適切な薬学的に許容される担体は、１個以上の天然もしくは合成炭水化物の溶媒和物、例えば単糖類、二糖類、三糖類、オリゴ糖、多糖類、ポリオール、アミノ酸、および蛋白質、および／またはその薬学的に許容されるエステル、アセタール、または塩の形態(このような誘導体が存在する場合)を含む(これらに制限されない)。担体は、好ましくはラクトースであり、より好ましくはラクトース一水和物である。乾燥粉末組成物は、例えばゼラチンなどのカプセルまたはカートリッジ中またはブリスター・パック中(噴射吸入器(inhaler)もしくは吸気吸入器(insufflator)の助けでそれから粉末を投与し得る)の単位投与形で存在してもよい。乾燥粉末組成物は、噴射吸入器もしくは吸気吸入器の助けで定量される、多回用量形で存在してもよい。
慣用的に、乾燥粉末製剤は、多回用量乾燥粉末吸入器を用いて投与される。
本発明は、従って、上記のレバルブテロール Ｌ−酒石酸塩の乾燥粉末エアゾール製剤を含む乾燥粉末リザーバー、および定量チャンバーを含む、多回用量乾燥粉末吸入器を提供する。
本発明は、従って、上記のレバルブテロール Ｌ−酒石酸塩の乾燥粉末エアゾール製剤を含む乾燥粉末リザーバー、および定量チャンバーを含む、多回用量乾燥粉末吸入器を提供する。
別の態様によって、本発明は、レバルブテロールの溶液をＬ−酒石酸の溶液と合わせて、レバルブテロール Ｌ−酒石酸塩の結晶を回収することを含む、レバルブテロール Ｌ−酒石酸塩の製造方法を提供する。
好ましくは、それぞれの溶液の溶媒は、エタノールを含む。溶媒は、例えば、５％ メタノールで変性したエタノールであってもよい。
それぞれの溶液の溶媒がエタノールを含む場合、レバルブテロールの溶液は、好ましくは、４７〜６５℃の、より好ましくは４８〜６０℃の、特に５０〜５３℃の範囲の温度で、Ｌ−酒石酸の溶液と合わせる。６０℃以上の温度でエタノールから形成した結晶(乾燥後)が、エタノール含量が低く(０.３％未満)、一方４７℃未満の温度で形成した結晶(乾燥後)が、エタノール含量が高い(０.５％以上)ことが見出されている。慣用的に、望ましい範囲の温度に保って、Ｌ−酒石酸の溶液を、レバルブテロールの溶液に、徐々に、例えば１から３時間に渡って加える。次に得られた混合物を冷却し、次に結晶を回収し、トレイに広げ、真空下、約３５℃から４０℃の温度で乾燥する。本発明による結晶は、硫酸塩(ラセミのアルブテロールの市販の塩は硫酸塩である)の結晶と比較した際に、二量体形成に関して、昇温で、良好な安定性を示すことが見出されている。
レバルブテロール Ｌ−酒石酸塩は、ヘミ酒石酸塩である。従って、結晶を製造する際に、好ましくは、１モルのレバルブテロールを、半モルのＬ−酒石酸と合わせるべきである。レバルブテロール溶液中のレバルブテロールの濃度は、好ましくは、０.３８から０.４３mol/L、例えば０.３８から０.４２mol/Lの範囲である。Ｌ−酒石酸溶液中のＬ−酒石酸の濃度は、好ましくは０.９４から１.０６mol/L、例えば０.９６から１.０３mol/Lの範囲である。
プロセスの条件は、好ましくは、１０から５０ミクロンの中位長、および０.２から４ミクロンの中位幅を有する結晶を提供するために選択される。
好ましくは、レバルブテロール Ｌ−酒石酸塩が、パラジウム／炭素の存在下で、Ｒ−ベンジルアルブテロールを水素化することによって製造される。Ｒ−ベンジルアルブテロールからこのように製造したレバルブテロールから出発して製造した結晶は、高純度であることが見出されている。
好ましくは、レバルブテロール Ｌ−酒石酸塩が、パラジウム／炭素の存在下で、Ｒ−ベンジルアルブテロールを水素化することによって製造される。Ｒ−ベンジルアルブテロールからこのように製造したレバルブテロールから出発して製造した結晶は、高純度であることが見出されている。
一般的に、水素化は、２０から４５℃の、好ましくは３０から３５℃の、例えば３３から３７℃の範囲の温度で行い得る。便宜的な溶媒は、エタノール(市販のエタノールは５％メタノールで変性したエタノールである)である。水素化は、好ましくは、別の官能基の過剰な還元が起こらずに、少なくとも９９.９％のＲ−ベンジルアルブテロールの変換が起こるよう選択された条件下で行われる。用いられるパラジウム／炭素は、好ましくは、０.３３重量％までのパラジウムを含む。水素化中、反応混合物を撹拌するか、または激しく撹拌する。
(Ｒ)−ベンジルアルブテロールを、米国特許第 5,545,745 号に記載された方法によって得てもよい。
(Ｒ)−ベンジルアルブテロールを、米国特許第 5,545,745 号に記載された方法によって得てもよい。
別の態様によって、本発明は、処置が必要な患者に、気管支拡張を起こす方法であって、有効量のレバルブテロール Ｌ−酒石酸塩を投与することを含む方法を提供する。
好ましくは、レバルブテロール Ｌ−酒石酸塩の微細化された結晶を、定用量吸入器を用いた吸入によって患者に投与する。
好ましくは、レバルブテロール Ｌ−酒石酸塩の微細化された結晶を、定用量吸入器を用いた吸入によって患者に投与する。
患者は、ヒトであっても、非ヒト哺乳動物、例えばイヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、もしくはブタであってもよい。好ましくは、患者はヒトである。
投与されるレバルブテロール Ｌ−酒石酸塩の量は、多くの因子、例えば患者の種、体重、および年齢、ならびに処置される状態の重症度に依存する。例えば、定用量吸入器を用いてヒトに投与される用量は、２５から１２０μｇの(遊離塩基として計算)、例えば４５または９０μｇのレバルブテロールを含んでもよい。
別の態様によって、本発明は、治療に使用するための、レバルブテロール Ｌ−酒石酸塩を提供する。
さらに別の態様によって、本発明は、気管支拡張剤として使用するための医薬の製造において、レバルブテロール Ｌ−酒石酸塩の使用を提供する。
さらに別の態様によって、本発明は、気管支拡張剤として使用するための医薬の製造において、レバルブテロール Ｌ−酒石酸塩の使用を提供する。
いっそうさらなる態様によって、本発明は、気管支拡張剤として使用するためのレバルブテロール Ｌ−酒石酸塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
前述の発明は、例示の目的でいくらか詳細に記載しているが、本明細書中に記載した発明の範囲から脱しない変更および修飾が行い得ることは、当業者に明らかであろう。
下記の実施例は本発明を説明する。
下記の実施例は本発明を説明する。
実施例１
結晶形のレバルブテロール Ｌ−酒石酸塩の製造
下記において、エタノールは、５％メタノールで変性させたエタノールである市販の溶媒を言う。
Ｌ−酒石酸(４.１１kg)およびエタノール(２１.９kg)を一次リアクターに充填した。次にリアクターの内容物を２０から２５℃の範囲の温度で激しく撹拌し、透明な溶液を形成した。次に溶液を使用するまで保存した。
結晶形のレバルブテロール Ｌ−酒石酸塩の製造
下記において、エタノールは、５％メタノールで変性させたエタノールである市販の溶媒を言う。
Ｌ−酒石酸(４.１１kg)およびエタノール(２１.９kg)を一次リアクターに充填した。次にリアクターの内容物を２０から２５℃の範囲の温度で激しく撹拌し、透明な溶液を形成した。次に溶液を使用するまで保存した。
(Ｒ)−ベンジルアルブテロール(１８.０kg)および１０％ パラジウム／炭素(５０％の水で湿らせている, ６０ｇ)を適切な加圧リアクターに入れた。次にリアクターの空気を抜いて窒素に３回置き換えることにより空気を除去した。真空下で、リアクターの内容物を激しく撹拌しながら、エタノール(４８.１kg)を加えた。再度リアクターの空気を抜いて、窒素に３回置き換えることにより空気を除去した。次に、空気を窒素で５０psig(３.４bar)まで加圧し、排気した。排気後、空気を水素で５０psig(３.４bar)まで加圧し、次に排気し、次に水素で５０psig(３.４bar)まで加圧した。次に温度を３３から３７℃の範囲に調節し、次に混合物をこの温度範囲で激しく撹拌した。反応が完了するまで、反応の進行を約１時間の間隔でモニターした[４.５時間後、(Ｒ)−ベンジルアルブテロールの含量は０.０９％であった]。
次に水素を加圧リアクターから排気し、リアクター中の空気を窒素で５０psig(３.４bar)まで加圧し、３回排気した。次にリアクターの内容物を１９から２５℃の範囲の温度まで冷却し、次に３μｍおよび０.３μｍの直列カートリッジ・フィルターを通してグラスライニングのリアクターに濾過した。次にエタノール(５９.３kg)を加え、約１１重量％のレバルブテロール溶液を得た。次に溶液を４７から５３℃の範囲の温度まで加熱した。
次に第１リアクターの内容物(Ｌ−酒石酸の溶液)を、１２０分に渡って、３μｍのポリッシング・フィルター(polishing filter)を通して濾過し、レバルブテロールを含むグラスライニングのリアクターに入れた。この間に、沈殿物が形成した。第１のリアクターをエタノール(６.１７kg)で洗い、内容物を沈殿物を含むグラスライニングのリアクターに入れた。次に内容物を４７から５３℃で６３分間激しく撹拌し、次に１９から２５℃まで１２８分に渡って直線的に冷却した。
約３分の１のリアクターの内容物を遠心分離器を用いて分離した。次に生成物をエタノール(１３.２kg)で洗浄し、再度エタノール(１２.５kg)で洗浄した。次に湿った生成物(９.９９kg)を遠心分離器から取り出した。
約半分の残りのリアクターの内容物を遠心分離器を用いて分離した。次に生成物をエタノール(１３.４kg)で洗浄し、再度エタノール(１２.４kg)で洗浄した。次に湿った生成物(１０.２９kg)を遠心分離器から取り出した。
リアクターの残りの内容物を遠心分離器を用いて分離した。次に生成物をエタノール(１２.８kg)で洗浄し、再度エタノール(１２.６kg)で洗浄した。次に湿った生成物(９.８６kg)を遠心分離器から取り出した。
次に合わせた湿った生成物を真空トレイ乾燥機にかけ、３５〜４０℃で２１時間乾燥し、０.４９％のエタノールを含む１６.５１kgのレバルブテロール Ｌ−酒石酸塩を針状結晶として得た。結晶は、一般的に、約１０〜５０ミクロンの長さ、約０.２から４ミクロンの幅を有しており、約２０：１の縦横比を有した。
実施例２
レバルブテロール Ｌ−酒石酸塩の結晶の微細化
実施例１の方法によって得られるレバルブテロール Ｌ−酒石酸塩の結晶を、手作業の篩過によって粉砕した。次に篩過した物質を４インチ(１０.１６cm)の pancake-style fluid energy mill を用いて、ベンチュリ圧力５０psi(３.４５bar)およびミル圧力１００psi(６.８９５bar)で微細化した。ミル・オペレーターは、振動フィーダーを用いて、微細化していないレバルブテロール Ｌ−酒石酸塩を、１.４±０.４kg／時の速度で、ミルに供給する。
レバルブテロール Ｌ−酒石酸塩の結晶の微細化
実施例１の方法によって得られるレバルブテロール Ｌ−酒石酸塩の結晶を、手作業の篩過によって粉砕した。次に篩過した物質を４インチ(１０.１６cm)の pancake-style fluid energy mill を用いて、ベンチュリ圧力５０psi(３.４５bar)およびミル圧力１００psi(６.８９５bar)で微細化した。ミル・オペレーターは、振動フィーダーを用いて、微細化していないレバルブテロール Ｌ−酒石酸塩を、１.４±０.４kg／時の速度で、ミルに供給する。
得られた生成物は、縦横比３：１から１０：１のより小さい針(長さ０.５から３μｍ)、縦横比 約１５：１のより長い針(長さ３から９μｍ)、および約０.５μｍの細かい粒子フラグメントを含む針状結晶からなる。
微細化された生成物における針状の形態の粒子は、微細化された生成物(通常、性質的により均一に球形である)中で、不規則な粒子である。針状粒子は、その空力的性質のために、吸入による投与を意図した製品で望ましい。
実施例３
レバルブテロール Ｌ−酒石酸塩の結晶の定用量吸入製剤
＊：用量は、レバルブテロール遊離塩基として表している。
レバルブテロール Ｌ−酒石酸塩の結晶の定用量吸入製剤
例えば下記のような慣用の手順によって、製剤を製造する。
必要量の脱水したエタノール(約９４％)の一部を、フィルター通した窒素で前もって清浄化し、適切な風袋重量測定済み製剤ベッセルに加える。必要な脱水したエタノールですすぐ(定量的な輸送を確実にする)目的で、オレイン酸を脱水エタノールを含む製剤ベッセルに加える。ベース・ミキサー(約２５０rpm)を開始し、バッチを約１分間ホモジナイズする。次にベッセルおよび内容物を約２〜６℃まで冷却する。次にベース・ミキサーのスピードを約１００ｒｐｍまで減らし、微細化したレバルブテロール Ｌ−酒石酸塩をベッセルに注意深く加える。次にベース・ミキサーを約２５０ｒｐｍに戻し、バッチを約１０分間ホモジナイズする。次に脱水したエタノールの残りを、必要な重量に達するまでバッチに加え、次に約２５０ｒｐｍで約１０分間撹拌する。次にベッセルおよび内容物を冷却し(２〜６℃)、この温度を次の充填プロセスの間中維持する。
必要量の脱水したエタノール(約９４％)の一部を、フィルター通した窒素で前もって清浄化し、適切な風袋重量測定済み製剤ベッセルに加える。必要な脱水したエタノールですすぐ(定量的な輸送を確実にする)目的で、オレイン酸を脱水エタノールを含む製剤ベッセルに加える。ベース・ミキサー(約２５０rpm)を開始し、バッチを約１分間ホモジナイズする。次にベッセルおよび内容物を約２〜６℃まで冷却する。次にベース・ミキサーのスピードを約１００ｒｐｍまで減らし、微細化したレバルブテロール Ｌ−酒石酸塩をベッセルに注意深く加える。次にベース・ミキサーを約２５０ｒｐｍに戻し、バッチを約１０分間ホモジナイズする。次に脱水したエタノールの残りを、必要な重量に達するまでバッチに加え、次に約２５０ｒｐｍで約１０分間撹拌する。次にベッセルおよび内容物を冷却し(２〜６℃)、この温度を次の充填プロセスの間中維持する。
次に濃縮懸濁液(例えば０.７３０±０.０２２ｇ／缶)を、内側を HOBA 8666(HOBA, Lacke und Farben GmbH, Postfach 115772407, D-72411, Bodelhausen, Germany から市販されている着色されたエポキシ・フェノール樹脂)でコーティングしたアルミニウム・キャニスターに充填し、バルブを取り付ける。バルブを適切なコレット・クリンパーでクリンプする。次に、適切なアダプターを有するポジティブ・ピストン充填器を用いて、HFA 134a をバルブを介して加圧充填する(例えば１４.２８ｇ／缶)。全てのユニットを３日間保存し(バルブ下向き)、次に重量を調べ、大量漏失のあるユニットを除いた。
キャニスターは、０.３０から０.３６mmの範囲の直径の口を有する、Bespak Europe, King's Lynn, Norfolk, PE30 2JJ, United Kingdom より販売されている、標準的な定用量吸入アクチュエーターにかける。
安定性試験
安定性試験は、上記のように製造されたバッチの、１作動当たり４５μｇおよび９０μｇのバッチで行った。結果は以下の通りである。
２５℃／６０％ＲＨ, バルブ方向：上；
２５℃／６０％ＲＨ, バルブ方向：下；
４０℃／７５％ＲＨ, バルブ方向：上；
４０℃／７５％ＲＨ, バルブ方向：下.
結果を以下に表に示す。
安定性試験は、上記のように製造されたバッチの、１作動当たり４５μｇおよび９０μｇのバッチで行った。結果は以下の通りである。
２５℃／６０％ＲＨ, バルブ方向：上；
２５℃／６０％ＲＨ, バルブ方向：下；
４０℃／７５％ＲＨ, バルブ方向：上；
４０℃／７５％ＲＨ, バルブ方向：下.
結果を以下に表に示す。
粒子サイズの定義
空力的直径：対照の粒子と同じ最終沈降速度を有する単位密度球の直径。それを用いて、呼吸管において該粒子がどこで沈積するかを予測する。
空力的(同等)直径：対照の粒子と同じ重力沈降速度を有する単位密度球の直径。１つの空力学直径は、粒子の形、凹凸度(roughness)、および空力的抵抗を考慮する。ガスによる粒子の移動のために用いられる。
空力的直径：対照の粒子と同じ最終沈降速度を有する単位密度球の直径。それを用いて、呼吸管において該粒子がどこで沈積するかを予測する。
空力的(同等)直径：対照の粒子と同じ重力沈降速度を有する単位密度球の直径。１つの空力学直径は、粒子の形、凹凸度(roughness)、および空力的抵抗を考慮する。ガスによる粒子の移動のために用いられる。
カスケード・インパクター(Cascade Impactor)：粒子のカット・サイズを減少させる一連の衝撃段階を用いて、その結果粒子を比較的狭い間隔の空力的直径に分離し得る装置。エアゾールの空力的サイズ分布を測定するために用いられる装置。
幾何標準偏差(ＧＳＤ)：対数正規分布における分散の測定値(常に１.０以上)。
質量中位空力的直径(ＭＭＡＤ)：幾何平均空力的直径。５０重量％の粒子がＭＭＡＤより小さく、５０重量％が大きい。
微細粒子フラクション(ｆｐｆ)：Anderson Cascade impactor のフィルターに段階３で集められた、放出された投与の割合。
相対標準偏差(ＲＳＤ)：
幾何標準偏差(ＧＳＤ)：対数正規分布における分散の測定値(常に１.０以上)。
質量中位空力的直径(ＭＭＡＤ)：幾何平均空力的直径。５０重量％の粒子がＭＭＡＤより小さく、５０重量％が大きい。
微細粒子フラクション(ｆｐｆ)：Anderson Cascade impactor のフィルターに段階３で集められた、放出された投与の割合。
相対標準偏差(ＲＳＤ)：
参考文献：
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2. Fundamentals of Aerosol Sampling. Gregory D. Wight. Lewis Publishers, CRC Press, 1994.
1. Aerosol Measurement: Principles, Techniques and Applications. Edited by Klaus Willeke and Paul A. Baron. Van Nostrand Reinhold, New York, 1993.
2. Fundamentals of Aerosol Sampling. Gregory D. Wight. Lewis Publishers, CRC Press, 1994.
HFA 134／エタノール混合物中における、レバルブテロール塩酸塩結晶と、レバルブテロール Ｌ−酒石酸塩結晶の溶解度の比較
その結果、レバルブテロール Ｌ−酒石酸塩は、実質的に、レバルブテロール塩酸塩よりエタノールへの溶解度が低いことを示している。この性質は、定用量吸入器への使用に適合させたエアゾール製剤の製造に用いられる結晶に望ましい。これは、該製剤が、一般的に、微細化された結晶とエタノール(共溶媒として)とを混合し、次に噴射剤を添加する(何れかの溶解した製品を溶液から強制除去し、結晶成長を起こす可能性がある)ことによって製造されるためである。
Claims (32)
- 患者において気管支痙攣を処置するための定用量吸入器で用いられる医薬の製造における、レバルブテロール Ｌ−酒石酸塩の使用であって、該レバルブテロール Ｌ−酒石酸塩が、０.３から０.７％のエタノールを含み針状形態を有する微細化された結晶を含むことを特徴とする、使用。
- 硫酸アルブテロールを用いた場合と比較して、患者の、(Ｒ)−アルブテロールへの全身曝露が低い、請求項１に記載の使用。
- 患者が子供である、請求項１または２に記載の使用。
- レバルブテロールを患者の肺に送達するための定用量吸入器であって、該吸入器が、定用量吸入器を用いた投与に適合させたエアゾール製剤を含むキャニスター(canister)、定量バルブ、およびバルブステムを含み、該エアゾール製剤が、０.３から０.７％のエタノールを含み針状形態を有する微細化されたレバルブテロール Ｌ−酒石酸塩の結晶および噴射剤を含む、定用量吸入器。
- ０.２５から０.５８mmの範囲の直径の口を有する、請求項４に記載の定用量吸入器。
- ０.２５から０.４８mmの範囲の直径の口を有する、請求項５に記載の定用量吸入器。
- ０.３０から０.３６mmの範囲の直径の口を有する、請求項６に記載の定用量吸入器。
- キャニスターの内部が保護ポリマーでコートされている、請求項４から７の何れか１項に記載の定用量吸入器。
- 噴射剤が１,１,１,２−テトラフルオロエタンである、請求項４から８の何れか１項に記載の定用量吸入器。
- エアゾール製剤がさらに界面活性剤を含む、請求項４から９の何れか１項に記載の定用量吸入器。
- 界面活性剤がオレイン酸である、請求項１０に記載の定用量吸入器。
- エアゾール製剤がさらに共溶媒を含む、請求項４から１１の何れか１項に記載の定用量吸入器。
- 共溶媒がエタノールである、請求項１２に記載の定用量吸入器。
- 請求項４から１３の何れか１項に定義された定用量吸入器の製造方法であって、該方法が
(i) Ｌ−酒石酸半モル当たりレバルブテロール１モルの割合で、レバルブテロールの溶液をＬ−酒石酸の溶液と混合し、それぞれの溶液における溶媒がエタノールを含み、そしてレバルブテロール Ｌ−酒石酸塩の結晶を回収すること；および
(ii) 段階(i)で得られたレバルブテロール Ｌ−酒石酸塩の結晶および噴射剤を含むエアゾール製剤を、キャニスターに充填すること；
を含む方法。 - レバルブテロールの溶液を、４８から６０℃の範囲の温度で、Ｌ−酒石酸の溶液と混合する、請求項１４に記載の方法。
- レバルブテロールの溶液を、５０から５３℃の範囲の温度で、Ｌ−酒石酸の溶液と混合する、請求項１５に記載の方法。
- レバルブテロールの溶液中のレバルブテロールの濃度が、０.３８から０.４３mol/Lの範囲である、請求項１４から１６の何れか１項に記載の方法。
- Ｌ−酒石酸の溶液中のＬ−酒石酸の濃度が、０.９４から１.０６mol/Lの範囲である、請求項１４から１７の何れか１項に記載の方法。
- 結晶化条件が、１０から５０ミクロンの長さ、および０.２から４ミクロンの幅を有する結晶を提供するよう選択される、請求項１４から１８の何れか１項に記載の方法。
- 段階(i)に用いられるレバルブテロールが、パラジウム／炭素の存在下で、Ｒ−ベンジルアルブテロールを水素化することによって製造されたものである、請求項１４から１９の何れか１項に記載の方法。
- 定用量吸入器を用いた投与に適合させたエアゾール製剤であって、該エアゾール製剤が、０.３から０.７％のエタノールを含み針状形態を有する微細化されたレバルブテロール Ｌ−酒石酸塩の結晶および噴射剤を含む医薬組成物。
- 噴射剤が１,１,１,２−テトラフルオロエタンである、請求項２１に記載の医薬組成物。
- さらに界面活性剤を含む、請求項２１または２２に記載の医薬組成物。
- さらに共溶媒を含む、請求項２１から２３の何れか１項に記載の医薬組成物。
- 共溶媒がエタノールである、請求項２４に記載の医薬組成物。
- ０.３から０.７％のエタノールを含み針状形態を有する微細化されたレバルブテロール Ｌ−酒石酸塩の結晶を製造する方法であって、レバルブテロールの溶液をＬ−酒石酸の溶液と混合し、それぞれの溶液の溶媒はエタノールを含み、そしてレバルブテロール Ｌ−酒石酸塩の結晶を回収することを含む方法。
- 結晶化条件が１０から５０ミクロンの長さおよび０.２から４ミクロンの幅を有する結晶を提供するよう選択される、請求項２６に記載の方法。
- レバルブテロール Ｌ−酒石酸塩がパラジウム／炭素の存在下で、Ｒ−ベンジルアルブテロールを水素化することによって製造されたものである、請求項２６から２７の何れか１項に記載の方法。
- 水素化が、他の官能基を過剰に還元することなく、少なくとも９９.９％のＲ−ベンジルアルブテロールを変換するよう選択された条件下で行われる、請求項２８に記載の方法。
- 結晶を乾燥し、そして微細化し、該結晶化および乾燥条件が、微細化後に針状粒子を与えるよう選択される、請求項２６から２９の何れか１項に記載の方法。
- 請求項２６から３０の何れか１項に記載の方法によって得られる、レバルブテロール Ｌ−酒石酸塩の結晶。
- 気管支拡張を起こすための定用量吸入器で用いられる医薬の製造における、レバルブテロール Ｌ−酒石酸塩の使用であって、該レバルブテロール Ｌ−酒石酸塩が、０.３から０.７％のエタノールを含み針状形態を有する微細化された結晶を含むことを特徴とする、使用。
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