PL212725B1 - L-winian lewalbuterolu w postaci krystalicznej oraz kompozycja farmaceutyczna zawierajaca L-winian lewalbuterolu - Google Patents

L-winian lewalbuterolu w postaci krystalicznej oraz kompozycja farmaceutyczna zawierajaca L-winian lewalbuterolu

Info

Publication number
PL212725B1
PL212725B1 PL377336A PL37733603A PL212725B1 PL 212725 B1 PL212725 B1 PL 212725B1 PL 377336 A PL377336 A PL 377336A PL 37733603 A PL37733603 A PL 37733603A PL 212725 B1 PL212725 B1 PL 212725B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
levalbuterol
tartrate
ethanol
pharmaceutical composition
composition according
Prior art date
Application number
PL377336A
Other languages
English (en)
Other versions
PL377336A1 (pl
Inventor
Paul Mcglynn
Roger Bakale
Craig Sturge
Original Assignee
Sepracor Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32507867&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL212725(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sepracor Inc filed Critical Sepracor Inc
Publication of PL377336A1 publication Critical patent/PL377336A1/pl
Publication of PL212725B1 publication Critical patent/PL212725B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/56—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/58—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups with hydroxy groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C07C215/60—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups with hydroxy groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain the chain having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/0001—Details of inhalators; Constructional features thereof
    • A61M15/002—Details of inhalators; Constructional features thereof with air flow regulating means
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/009—Inhalators using medicine packages with incorporated spraying means, e.g. aerosol cans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
    • C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/255—Tartaric acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09K—MATERIALS FOR MISCELLANEOUS APPLICATIONS, NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE
    • C09K3/00—Materials not provided for elsewhere
    • C09K3/30—Materials not provided for elsewhere for aerosols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
    • A61M2202/04—Liquids
    • A61M2202/0468—Liquids non-physiological
    • A61M2202/0484—Alcohol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
    • A61M2202/04—Liquids
    • A61M2202/0468—Liquids non-physiological
    • A61M2202/0488—Surfactant, e.g. for the lung
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
    • A61M2202/06—Solids
    • A61M2202/064—Powder
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest L-winian lewalbuterolu w postaci krystalicznej oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca L-winian lewalbuterolu.
Lewalbuterol (Ievalbuterol INN; znany także jako (R)-albuterol) jest beta-agonistą użytecznym jako środek zwiotczający tkanki mięśni gładkich, na przykład przy leczeniu skurczu oskrzeli u pacjentów cierpiących na astmę albo przewlekłą obturacyjną chorobę płuc. Jest on dostępny w handlu w postaci soli, chlorowodorku lewalbuterolu, w kompozycji w postaci roztworu przystosowanej do podawania drogą inhalacji stosując nebulizator i sprzedaje się go w Stanach Zjednoczonych pod nazwą firmową ΧΟΡΕΝΕΧ™. Sposób otrzymywania chlorowodorku lewalbuterolu jest znany z amerykańskiego opisu patentowego nr 5545745. Stwierdzono, że kryształy chlorowodorku lewalbuterolu otrzymane tym sposobem mają kształt płytek i mają na ogół właściwości niepożądane do podawania stosując inhalator z odmierzaną dawką.
Stąd byłoby pożądane podawanie lewalbuterolu stosując inhalator z odmierzaną dawką (MDI).
Cząstki składników czynnych do doprowadzania do płuc pacjentów stosując MDI muszą spełniać szereg bardzo wymagających kryteriów. Pacjent musi nadawać się do przyjmowania głęboko do płuc odtwarzalnych dawek bezpiecznej i skutecznej ilości cząstek. Stąd cząstki składnika czynnego muszą być trwałe i mieć wielkość mikroskopową w akceptowalnym przedziale rozkładu wielkości. Cząstki muszą być zwłaszcza odporne na skupianie się w większe cząstki i nie mogą zmieniać wielkości albo morfologii w czasie przechowywania w zmiennych warunkach temperatury i wilgotności względnej albo w obecności składników, takich jak nośniki lub środki pędne. Cząstki powinny mieć korzystnie aerodynamicznie korzystny kształt, taki jak kształt włókna (Crowder T.M. i inni, Pharmaceutical Research, tom 19, nr 3, marzec 2002).
Aktualnie znaleziono nową sól lewalbuterolu, którą można otrzymywać w krystalicznej postaci o właściwościach szczególnie pożądanych w komponowanym produkcie w postaci cząstek do podawania drogą inhalacji.
Przedmiotem wynalazku jest L-winian lewalbuterolu w postaci krystalicznej.
Korzystnie L-winian lewalbuterolu zawiera od 0,3 do 0,7% etanolu.
Korzystniej L-winian lewalbuterolu jest w postaci mikronizowanej.
Jeszcze korzystniej L-winian lewalbuterolu jest w postaci cząstek igiełkowych.
Przedmiot wynalazku stanowi ponadto kompozycja farmaceutyczna, charakteryzująca się tym, że zawiera L-winian lewalbuterolu jak określono powyżej oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Korzystnie kompozycja jest w postaci preparatu aerozolowego.
Korzystniej preparat aerozolowy zawiera środek pędny.
Najkorzystniej środek pędny stanowi 1,1,1,2-tetrafluoroetan.
Korzystnie kompozycja zawiera ponadto środek powierzchniowo czynny.
Korzystnie kompozycja zawiera ponadto współrozpuszczalnik.
Korzystniej współrozpuszczalnik stanowi etanol.
Korzystnie kompozycja jest odpowiednia do podawania przy użyciu inhalatora z odmierzaną dawką.
Korzystniej inhalator z odmierzaną dawką zawiera kanister zawierający preparat aerozolowy, zaworek odmierzający i trzonek zaworka.
Korzystnie kompozycja jest odpowiednia do podawania przy użyciu inhalatora suchego proszku lub insuflatora.
Zatem zgodnie z jednym z aspektów niniejszego wynalazku opracowano L-winian lewalbuterolu.
L-winian lewalbuterolu jest półwinianem, to jest zawiera pół mola kwasu L-winowego na jeden mol lewalbuterolu.
Stwierdzono, że L-winian lewalbuterolu można otrzymywać w postaci igiełkowych kryształów, które mają szczególnie korzystne właściwości. Zatem stwierdzono, że kryształy są stosunkowo odporne na aglomerację, gdy są poddane mikronizacji, inaczej niż w przypadku kryształów soli chlorowodorkowej, mają doskonałą trwałość, zarówno w postaci luźnego leku, jak i w obecności składników kompozycji aerozolowej, takich jak etanol. Stąd takie kryształy mogą dostarczać środka do doprowadzania skutecznych, odtwarzalnych dawek lewalbuterolu w postaci aerozolu z inhalatora z odmierzaną dawką albo suchego proszku, do płuc pacjentów wymagających leczenia.
Kryształy otrzymano z (R)-benzyloalbuterolu sposobem opisanym dalej w Przykładzie 1. Stwierdzono, że wybór (R)-benzyloalbuterolu jako materiału wyjściowego do stosowania w procesie, a zwłaszcza szczególne dobrane warunki procesu, wszystkie one wpływają na jakość i właściwości utworzonych kryształów.
PL 212 725 B1
Przy tym jednak specjaliści w tej dziedzinie mogą ocenić, że można opracować i inne sposoby wytwarzania kryształów, które mają właściwości w zasadzie równoważne właściwościom produktu z Przykładu 1.
Stąd, zgodnie z innym aspektem niniejszego wynalazku opracowano L-winian lewalbuterolu w postaci krystalicznej.
Stwierdzono, że kryształy otrzymane sposobem z Przykładu 1 są igiełkami o przybliżonej długości 10-50 mikronów i szerokości 0,2 do 4 mikronów (drogą badania mikroskopowego) i mają bardzo niskie zawartości substancji resztkowych. Stwierdzono, że zawartość etanolu (z rozpuszczalnika krystalizacyjnego) wynosi po suszeniu około 0,5% wagowo.
Cząstki składników czynnych do podawania drogą inhalacji mają korzystnie średnicę aerodynamiczną od około 1 do 10 mikronów, a zwłaszcza od 1 do 5 mikronów. Jeżeli jest to konieczne, to wielkość cząstek otrzymanych drogą krystalizacji można korzystnie zmniejszyć drogą mikronizacji.
Zatem zgodnie z innym aspektem niniejszego wynalazku opracowano L-winian lewalbuterolu w postaci mikronizowanej.
Stwierdzono, że kryształy zawierające mniej etanolu (0,3%) po mikronizacji nie nadają łatwo trwałego rozkładu wielkości cząstek.
Zatem zgodnie z innym aspektem niniejszego wynalazku opracowano kryształy L-winianu lewalbuterolu, zawierające co najmniej 0,3%, na przykład co najmniej 0,4% etanolu, na przykład od 0,4 do 0,7% etanolu, a zwłaszcza od 0,4 do 0,5%.
Substancje lecznicze podaje się pacjentom na ogół w postaci kompozycji farmaceutycznych.
Zatem zgodnie z innym aspektem niniejszego wynalazku opracowano kompozycję farmaceutyczną zawierającą, jak opisano, L-winian lewalbuterolu razem z farmaceutycznie akceptowalnym nośnikiem.
Kompozycję farmaceutyczną według wynalazku można przystosować do podawania pacjentom każdą odpowiednią drogą, taką jak podawanie doustne, śluzówkowe (na przykład donosowe, podjęzykowe, dopochwowe, podpoliczkowe albo doodbytnicze), pozajelitowe albo przezskórne. Kompozycja może mieć postać na przykład roztworu, zawiesiny, proszku, tabletki, kompozycji aerozolowej, pastylki do ssania, czopka, emulsji, twardej albo miękkiej kapsułki żelatynowej albo syropu. Winian lewalbuterolu można rozpuszczać w nośniku, rozcieńczać nośnikiem albo osadzać na nośniku. Stąd nośnik może być podłożem dla winianu lewalbuterolu, takim jak kapsułka, saszetka, papier albo inny pojemnik farmaceutyczny.
Kompozycja farmaceutyczna jest korzystnie kompozycją aerozolową przystosowaną do podawania stosując inhalator z odmierzaną dawką, przy czym kompozycja aerozolowa zawiera L-winian lewalbuterolu w krystalicznej postaci i środek pędny.
Środek pędny może być każdym odpowiednim środkiem pędnym stosowanym w kompozycjach aerozolowych, na przykład hydrofluoroalkanem (HFA), takim jak 1,1,1,2-tetrafluoroetanem (HFA134) albo 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan (HFA227), przy czym korzystny jest HFA134. Środek pędny może stanowić co najmniej 90% wagowo kompozycji aerozolowej.
Kompozycja aerozolowa może zawierać ponadto środek powierzchniowo czynny. Środek powierzchniowo czynny służy do stabilizacji L-winianu lewalbuterolu w zawiesinie i może także służyć jako środek do smarowania zaworka w inhalatorze z odmierzaną dawką. Może on być także każdym odpowiednim środkiem powierzchniowo czynnym stosowanym w kompozycjach aerozolowych. Przykłady środków powierzchniowo czynnych stosowanych w kompozycjach aerozolowych są znane z amerykańskiego opisu patentowego nr 5,225,183, który jest tu włączony tytułem referencji. Odpowiednim środkiem powierzchniowo czynnym jest kwas oleinowy. Środek powierzchniowo czynny, jeżeli jest obecny, może występować na ogół w stosunku od 1:100 do 1:10 środek powierzchniowo czynny: L-winian lewalbuterolu, a zwłaszcza około 1:20.
Kompozycja aerozolowa może zawierać ponadto współrozpuszczalnik, którego funkcja w kompozycji aerozolowej polega na ułatwianiu rozpuszczania środka powierzchniowo czynnego, który może mieć słabą rozpuszczalność w środku pędnym. Współrozpuszczalnik może być każdym odpowiednim nośnikiem stosowanym w kompozycjach aerozolowych. Korzystnym współrozpuszczalnikiem jest etanol, a zwłaszcza etanol odwodniony. Zawartość etanolu może wynosić korzystnie do 10% wagowo kompozycji aerozolowej, na przykład od 2 do 6%.
Inhalatory z odmierzaną dawką składają się z kanistra zawierającego kompozycję aerozolową, zaworka odmierzającego i trzonka zaworka. W czasie stosowania pacjent naciska trzonek zaworka i wziewa, co powoduje ż e dawka kompozycji jest podawana i dostarczana do pł uc.
Zatem zgodnie z dalszym aspektem niniejszego wynalazku opracowano inhalator z odmierzaną dawką, składający się z kanistra zawierającego opisaną tu kompozycję aerozolową, zaworka odmierzającego i trzonka zaworka.
PL 212 725 B1
Wewnętrzną powierzchnię kanistra powleka się korzystnie na przykład polimerem ochronnym. Inhalator ma korzystnie otworek o średnicy wynoszącej od 0,25 do 0,58 mm, a zwłaszcza od 0,25 do 0,48 mm, na przykład od 0,30 do 0,36 mm.
W jednym z rozwiązań opracowano zgodnie z wynalazkiem inhalator z odmierzaną dawką, zawierający kompozycję aerozolową, taką jak kompozycja opisana tu zasadniczo w Przykładzie 3. Bezpieczeństwo i skuteczność winianu lewalbuterolu podawanego stosując taki inhalator z odmierzaną dawką oceniono w próbach klinicznych w porównaniu z Proventil HFA™, który jest nazwą handlową produktu sprzedawanego w Stanach Zjednoczonych przez Schering Corporation. Jest to inhalator z odmierzaną dawką, zawierający racemiczny siarczan albuterolu (to jest zawierający 1:1 mieszaninę (R)-albuterolu i (S)-albuterolu). Wyniki prób klinicznych wykazały, że podawanie 90 μg winianu lewalbuterolu miało tę samą skuteczność co i 180 ąg racemicznego siarczanu albuterolu. Przy tym jednak stwierdzono nieoczekiwanie, że winian lewalbuterolu dawał 5-20% niższe układowe wystawienie (poziomy we krwi) na działanie (R)-albuterolu u dorosłych w porównaniu z siarczanem albuterolu i 30-40% niższe wystawienie na działanie u dzieci (w wieku 4-11 lat). Układowe wystawienie na działanie (R)-albuterolu nie jest pożądane, ponieważ związek powoduje skutki uboczne związane z jego aktywnością jako beta-agonisty i te skutki uboczne rosną z rosnącym układowym wystawieniem na działanie. Skutki uboczne obejmują zmiany poziomów potasu w surowicy krwi, podwyższone poziomy glukozy i skutki sercowo-naczyniowe, takie jak większa częstotliwość uderzeń serca. Zgodnie z tym uważa się, że winian lewalbuterolu stanowi szczególnie korzystny nośnik do podawania (R)-albuterolu pacjentom, a zwłaszcza dzieciom.
W innym rozwiązaniu kompozycja farmaceutyczna ma postać suchego proszku nadającego się do inhalacji albo wdmuchiwania. Kompozycja może zawierać same kryształy L-winianu lewalbuterolu (na przykład o średnicy aerodynamicznej od 1 do 10 mikronów, a zwłaszcza od 1 do 5 mikronów) albo L-winian lewalbuterolu zmieszany albo suszony rozpyłowo razem z odpowiednim farmaceutycznie akceptowalnym nośnikiem. Do odpowiednich farmaceutycznie akceptowalnych nośników należą bez ograniczenia solwaty jednego albo więcej naturalnych albo syntetycznych węglowodanów, takich jak monosacharydy, disacharydy, trisacharydy, oligosacharydy, polisacharydy, poliole, aminokwasy i białka i/lub w postaci swoich farmaceutycznie akceptowalnych estrów, acetali albo soli (tam, gdzie takie pochodne istnieją). Nośnik jest korzystnie laktozą, a zwłaszcza monohydratem laktozy. Kompozycja suchego proszku może występować w postaci dawki jednostkowej, na przykład w kapsułkach albo wkładach na przykład z żelatyny, albo opakowań typu blister-pack, z których proszek można podawać za pomocą inhalatora albo insuflatora. Kompozycja suchego proszku może występować w postaci dawek wielokrotnych, odmierzonych za pomocą inhalatora albo insuflatora.
Kompozycje suchego proszku podaje się korzystnie stosując wielodawkowe inhalatory suchego proszku.
Zatem zgodnie z niniejszym wynalazkiem opracowano wielodawkowy inhalator suchego proszku, składający się ze zbiorniczka suchego proszku, zawierającego aerozolową kompozycję suchego proszku L-winianu lewalbuterolu, jak opisano wyżej, i komorę odmierzającą.
Zgodnie z innym aspektem niniejszego wynalazku opracowano sposób wytwarzania L-winianu lewalbuterolu, polegający na łączeniu roztworu lewalbuterolu z roztworem kwasu L-winowego i otrzymywaniu kryształów L-winianu lewalbuterolu.
Rozpuszczalnik w każdym roztworze jest korzystnie etanolem. Rozpuszczalnik może być na przykład etanolem poddanym denaturacji za pomocą 5% metanolu.
Gdy rozpuszczalnik w każdym roztworze jest etanolem, to roztwór lewalbuterolu łączy się korzystnie z roztworem kwasu L-winowego w temperaturze wynoszącej od 47° do 65°C, jeszcze korzystniej od 48° do 60°C, a zwłaszcza od 50° do 53°C. Stwierdzono, że kryształy utworzone z etanolu w temperaturze powyżej 60°C mają (po wysuszeniu) niską zawartość etanolu (niższą niż 0,3%), natomiast kryształy utworzone w temperaturze poniżej 47°C mają po wysuszeniu wysoką zawartość etanolu (większą niż 0,5%). Roztwór kwasu L-winowego dodaje się korzystnie stopniowo do roztworu lewalbuterolu, na przykład w ciągu okresu czasu od 1 do 3 godzin, utrzymując jednocześnie temperaturę w korzystnych granicach. Otrzymaną mieszaninę pozostawia się wtedy do ochłodzenia, a następnie odzyskuje kryształy, rozkłada je na tacy i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze od około 35° do 40°C. Stwierdzono, że kryształy według wynalazku wykazują dobrą trwałość w podwyższonej temperaturze pod względem tworzenia się dimeru w porównaniu z kryształami soli siarczanowej, przy czym handlowa sól racemicznego albuterolu jest siarczanem.
L-Winian lewalbuterolu jest półwinianem, a zatem przy wytwarzaniu kryształów jeden mol lewalbuterolu powinien korzystnie łączyć się z połową mola kwasu L-winowego. Stężenie lewalbuterolu
PL 212 725 B1 w roztworze lewalbuterolu wynosi korzystnie od 0,38 do 0,43 mola na litr, na przykład od 0,38 do 0,42 mola na litr. Stężenie kwasu L-winowego w roztworze kwasu L-winowego wynosi korzystnie od 0,94 do 1,06 mola na litr, na przykład od 0,96 do 1,03 mola na litr.
Warunki procesu dobiera się korzystnie w taki sposób, aby otrzymać kryształy o średniej długości od 10 do 50 mikronów i średniej szerokości od 0,2 do 4 mikronów.
L-Winian lewalbuterolu otrzymano korzystnie drogą uwodorniania R-benzyloalbuterolu w obecności palladu na węglu. Stwierdzono, że kryształy otrzymane wychodząc z lewalbuterolu, który otrzymano w ten sposób z R-benzyloalbuterolu, mają wysoką czystość.
Uwodornianie można na ogół prowadzić w temperaturze wynoszącej od 20° do 45°C, a zwłaszcza od 30° do 35°C, na przykład od 33° do 37°C. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest etanol (etanol dostępny w handlu jest etanolem denaturowanym za pomocą 5% metanolu). Uwodornianie prowadzi się korzystnie w warunkach dobranych w taki sposób, aby dokonać przemiany co najmniej 99,9% R-benzyloalbuterolu bez nadmiernej redukcji innych grup funkcyjnych. Stosowany korzystnie pallad na węglu drzewnym zawiera do 0,33% wagowo palladu. W czasie uwodorniania mieszaninę reakcyjną miesza się albo wstrząsa.
(R)-Benzyloalbuterol można otrzymać sposobem opisanym w amerykańskim opisie patentowym nr 5,545,745.
Zgodnie z innym aspektem niniejszego wynalazku opracowano sposób wywoływania rozszerzenia oskrzeli u pacjenta wymagającego takiego leczenia, polegający na podawaniu skutecznej ilości L-winianu lewalbuterolu.
Poddane mikronizacji kryształy L-winianu lewalbuterolu podaje się pacjentowi korzystnie drogą inhalacji stosując inhalator z odmierzaną dawką.
Pacjent może być człowiekiem albo ssakiem innym niż człowiek, takim jak pies, kot, koń, krowa, owca albo świnia, a zwłaszcza człowiekiem.
Ilość podawanego L-winianu lewalbuterolu będzie zależeć od wielu czynników, takich jak gatunek, masa i wiek pacjenta oraz od ostrości leczonego stanu chorobowego. Na przykład dawka podawana człowiekowi stosując inhalator z odmierzaną dawką może zawierać od 25 do 120 μg lewalbuterolu (przeliczonego na wolną zasadę), na przykład 45 albo 90 μg.
Zgodnie z innym aspektem niniejszego wynalazku opracowano L-winian lewalbuterolu do stosowania w terapii.
Zgodnie z jeszcze innym aspektem niniejszego wynalazku opracowano zastosowanie L-winianu lewalbuterolu do wytwarzaniu środka leczniczego do stosowania jako lek rozszerzający oskrzela.
Zgodnie z jeszcze dalszym aspektem niniejszego wynalazku opracowano kompozycję farmaceutyczną zawierającą L-winian lewalbuterolu i farmaceutycznie akceptowalny nośnik do stosowania jako lek rozszerzający oskrzela.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady.
P r z y k ł a d 1
Wytwarzanie L-winianu lewalbuterolu w krystalicznej postaci
W następującym tekście etanol jest dostępnym w handlu rozpuszczalnikiem, który jest etanolem denaturowanym za pomocą 5% metanolu.
Kwas L-winowy (4,11 kg) i etanol (21,9 kg) umieszczono w pierwszym reaktorze i zawartość reaktora mieszano następnie w temperaturze wynoszącej od 20° do 25°C otrzymując klarowny roztwór, który utrzymywano do czasu użycia.
(R)-Benzyloalbuterol (18,0 kg) i 10% pallad na węglu (zawartość wody 50%, 60 g) umieszczono w odpowiednim reaktorze ciśnieniowym, po czym z reaktora usunięto atmosferę i zastąpiono ją trzy razy azotem w celu usunięcia powietrza. Następnie mieszając zawartość reaktora dodano pod zmniejszonym ciśnieniem etanol (48,1 kg). Atmosferę reaktora usunięto ponownie zastępując ją trzy razy azotem w celu usunięcia powietrza. Następnie za pomocą azotu podniesiono ciśnienie atmosfery do 5-psig (3,4 bara) i poddano ją przewietrzaniu. Po przewietrzeniu podniesiono za pomocą wodoru ciśnienie atmosfery do 50 psig (3,4 bara), poddano ją przewietrzaniu, a następnie za pomocą wodoru ponownie podniesiono jej ciśnienie do 50 psig (3,4 bara). Wtedy jej temperaturę nastawiono na 33° do 37°C i mieszaninę reakcyjną mieszano w tym zakresie temperatur. Postęp reakcji kontrolowano aż do zakończenia reakcji w przybliżeniu w przedziałach jednogodzinnych (po 4,5 godzinie zawartość (R)-benzyloalbuterolu wynosiła 0,09%).
Następnie wodór wywietrzono z reaktora ciśnieniowego, a ciśnienie atmosfery w reaktorze podniesiono za pomocą azotu do 50 psig (3,4 bara) i przewietrzono ją trzy razy. Z kolei zawartość reaktora ochłodzono do temperatury wynoszącej od 19° do 25°C, a następnie przefiltrowano przez współliniowy 3 μm i 0,3 μm wkład filtracyjny do szklanego wyłożonego reaktora. Następnie dodano etanol
PL 212 725 B1 (59,3 kg) otrzymując w przybliżeniu 11% wagowo roztwór lewalbuterolu. Roztwór ogrzewano następnie do temperatury wynoszącej od 47° do 53°C.
Zawartość pierwszego reaktora (roztwór kwasu L-winowego) przefiltrowano następnie przez μm filtr wygładzający i wprowadzano w ciągu 120 minut do zawierającego lewalbuterol reaktora wyłożonego szkłem. W ciągu tego czasu tworzył się osad. Pierwszy reaktor zraszano wtedy etanolem (6,17 kg), a jego zawartość umieszczano w wyłożonym szkłem reaktorze zawierającym osad. Zawartość mieszano w temperaturze 47° do 53°C w ciągu 63 minut, a następnie chłodzono liniowo w ciągu 128 minut do temperatury od 19° do 25°C.
W przybliżeniu jedną trzecią zawartości reaktora oddzielono stosując wirówkę, a produkt przemyto wtedy etanolem (13,2 kg), a następnie ponownie etanolem (12,5 kg). Mokry produkt (9,99 kg) wyładowano wtedy z wirówki.
W przybliżeniu połowę pozostałej zawartości reaktora oddzielono za pomocą wirówki, a produkt przemyto etanolem (13,4), a następnie ponownie etanolem (12,4 kg). Mokry produkt (10,29 kg) wyładowano następnie z wirówki.
Pozostałą zawartość reaktora oddzielono wtedy za pomocą wirówki, a produkt przemyto etanolem (12,8 kg), a następnie ponownie etanolem (12,6 kg). Następnie mokry produkt (9,86 kg) wyładowano z wirówki.
Połączony mokry produkt załadowano następnie do półkowej suszarki próżniowej i suszono w temperaturze 35-40°C w ciągu 21 godzin otrzymując 16,51 kg L-winianu lewalbuterolu w postaci igiełkowych kryształów zawierających 0,49% etanolu. Kryształy miały na ogół długość około 10-50 mikronów, szerokość od około 0,2 do 4 mikronów i współczynnik kształtu 20:1.
P r z y k ł a d 2
Mikronizacja kryształów L-winianu lewalbuterolu
Kryształy L-winianu lewalbuterolu otrzymywane sposobem z Przykładu 1 poddawano rozbrylaniu drogą ręcznego przesiewania. Przesiany materiał poddawano następnie mikronizacji stosując 4-calowy (10,16 cm) cieczowy młyn energetyczny typu placka z ciśnieniem w zwężce 50 psi (3,45 bara) i ciśnieniem młyna 100 psi (6,895 bara). Operator młyna stosował zasilacz wibracyjny do doprowadzania niepoddanych mikronizacji cząstek L-winianu lewalbuterolu do młyna z szybkością 1,4 ± 0,4 kg na godzin ę .
Otrzymany produkt składał się z igiełek krystalicznych zawierających mniejsze igiełki (od 0,5 do 3 um długości) o współczynnikach kształtu od 3:1 do 10:1, dłuższe igiełki (od 3 do 9 um długości) o współczynnikach kształtu w przybliżeniu 15:1 i drobne fragmenty cząstek o wielkości w przybliżeniu 0,5 um.
Igiełkowa postać cząstek w poddanym mikronizacji produkcie jest nietypowa dla cząstek w poddanym mikronizacji produkcie, które mają zwykle charakter bardziej jednorodnie sferyczny. Dzięki swoim aerodynamicznym właściwościom cząstki igiełkowe są pożądane w produkcie przeznaczonym do podawania drogą inhalacji.
P r z y k ł a d 3
Kompozycje kryształów L-winianu lewalbuterolu do inhalatora z odmierzaną dawką
Składnik Ilość na puszkę Ilość na gram
(45 ug/urucho- mienie)* (90 ug/urucho- mienie)* (45 ug/uruchomienie)* (90 ug/uruchomienie)*
L-winian lewalbuterolu 15,6 mg 31,3 mg 1,04 mg 2,08 mg
Kwas oleinowy NF 0,7815 mg 1,563 mg 0,0521 mg 0,104 mg
Odwodniony etanol USP 0,7140 g 0,7140 g 0,0476 g 0,0475 g
HFA 134 a 14,28 g 14,28 g 0,951 g 0,950 g
Ogółem 15,01 g 15,03 g 1,00 g 1,00 g
* Dawkę przelicza się na wolną zasadę lewalbuteralu
Kompozycję wytwarza się zgodnie z konwencjonalnym sposobem postępowania, na przykład w sposób opisany niżej.
Część wymaganej ilości odwodnionego etanolu (w przybliżeniu 94%) umieszcza się w odpowiednim wytarowanym naczyniu do kompozycji, uprzednio przepłukanym przefiltrowanym azotem.
PL 212 725 B1
Następnie do naczynia do kompozycji zawierającego odwodniony etanol drogą spłukiwania w miarę potrzeby odwodnionym etanolem, w celu zapewnienia ilościowego przeniesienia, dodaje się kwas oleinowy, po czym uruchamia się mieszadło podstawowe (w przybliżeniu 250 obrotów na minutę) i homogenizuje partię w ciągu około 1 minuty. Naczynie i jego zawartość ochładza się następnie do temperatury około 2-6°C, zmniejsza szybkość mieszadła podstawowego w przybliżeniu do 100 obrotów na minutę i wprowadza ostrożnie do naczynia poddany mikronizacji L-winian lewalbuterolu. Następnie mieszadło podstawowe przywraca się ponownie do szybkości 250 obrotów na minutę i homogenizuje partię materiału w ciągu około 10 minut. Pozostały odwodniony etanol dodaje się do partii materiału osiągając wymagany ciężar, a następnie miesza w ciągu około 10 minut z szybkością około 250 obrotów na minutę. Z kolei naczynie i jego zawartość chłodzi się do temperatury 2-6°C i utrzymuje tę temperaturę w ciągu kolejnego procesu napełniania.
Zawiesinę koncentratu (na przykład 0,730 ± 0,022 grama na puszkę) umieszcza się w aluminiowych kanistrach wyposażonych w wewnętrzną powłokę z HOBA8666 (pigmentowana żywica epoksydowo-fenolowa dostępna w firmie HOBA, Lacke und Farben GmbH, Postfach 115772407, D-72411, Bodelhausen, Niemcy) i nakłada zaworek. Zaworek zaciska się na swoim miejscu za pomocą odpowiednich pierścieniowych szczypiec do obciskania. Następnie przez zaworek wprowadza się pod ciśnieniem HFA 134a (na przykład 14,28 gramów na puszkę) za pomocą wyporowego napełniacza tłokowego z odpowiednią przystawką. Wszystkie jednostki przechowuje się w ciągu trzech dni (zaworem skierowanym do dołu), a następnie sprawdza ciężar w celu usunięcia jednostek z dużym przeciekiem.
Kanister umieszcza się w urządzeniu uruchamiającym standardowego inhalatora z odmierzaną dawką, dostępnym w firmie Bespak Europe, King's Lynn, Norfolk, PE30 2JJ, Zjednoczone Królestwo, które ma otworek o średnicy wynoszącej od 0,30 do 0,36 mm.
Badania trwałości
Badania trwałości przeprowadzono na partiach 45 μg i 90 μg na jedno uruchomienie produktów otrzymanych w sposób opisany wyżej, a wyniki są jak następuje:
25°C/wilgotność względna 60%, orientacja zaworu do góry
25°C/wilgotność względna 60%, orientacja zaworu do dołu
40°C/wilgotność względna 75%, orientacja zaworu do góry
40°C/wilgotność względna 75%, orientacja zaworu do dołu
Wyniki są zebrane niżej w tabeli.
25/60, zawór skierowany do góry
Próba Początek 1 miesiąc 3 miesiące 6 miesięcy
Wielkość cząstek - Młyn kaskadowy Andersena MMAD (μιτι) (średnio) 1,9 2,0 2,0 1,9
Wielkość cząstek - Młyn kaskadowy Andersena GSD (średnio) 1,7 1,7 1,7 1,6
Wielkość cząstek - Młyn kaskadowy Andersena fpf (średnio) 31,6% 34,5% 32,5% 34,1%
Wysłana dawka Jednorodność Średnia (RSD) 41,1 mcg (5,0%) 42,0 mcg (2,7%) 146,1 mcg (3,1%) 145,9 mcg (2,3%)
25/60, zawór skierowany do dołu
Próba Początek 1 miesiąc 3 miesiące 6 miesięcy
Wielkość cząstek - Młyn kaskadowy Andersena MMAD ^m) (średnio) 1,9 1,9 2,0 1,8
Wielkość cząstek - Młyn kaskadowy Andersena GSD (średnio) 1,7 1,7 1,7 1,5
Wielkość cząstek - Młyn kaskadowy Andersena fpf (średnio) 31,6% 32,9% 32,9% 34,6%
Wysłana dawka Jednorodność Średnia (RSD) 41,1 mcg (5,0%) 42,2 mcg (4,7%) 146,8 mcg (3,5%) 147,1 mcg (3,5%)
40/75, zawór skierowany do góry
PL 212 725 B1
Próba Początek 1 miesiąc 3 miesiące 6 miesięcy
Wielkość cząstek Młyn kaskadowy Andersena mMaD (ąm) (średnio) 1,9 2,0 2,0 1,9
Wielkość cząstek - Młyn kaskadowy Andersena GSD (średnio) 1,7 1,8 1,7 1,6
Wielkość cząstek - Młyn kaskadowy Andersena fpf (średnio) 31,6% 31,6% 32,8% 34,3%
Wysłana dawka Jednorodność Średnia (RSD) 41,1 mcg (5,0%) 41,9 mcg (3,4%) 147,3 mcg (3,3%) 148,1 mcg (3,3%)
40/75, zawór skierowany do dołu
Próba Początek 1 miesiąc 3 miesiące 6 miesięcy
Wielkość cząstek Młyn kaskadowy Andersena MMAD (ąm) (średnio) 1,9 2,1 2,1 2,0
Wielkość cząstek Młyn kaskadowy Andersena GSD (średnio) 1,7 1,8 1,6 1,6
Wielkość cząstek Młyn kaskadowy Andersena fpf (średnio) 31,6% 31,6% 33,5% 33,7%
Wysłana dawka Jednorodność Średnia (RSD) 41,1 mcg (5,0%) 40,5 mcg (3,2%) 148,0 mcg (3,3%) 151,0 mcg (2,4%)
1. NB 3-miesięczne zestawienie danych obejmuje zmianę metody, która zwiększała skuteczność zbierania
Określenia związane z wielkością cząstek
Średnica aerodynamiczna - średnica kuli o gęstości jednostkowej, która ma tę samą końcową szybkość osiadania jak dane cząstki. Stosuje się ją do przewidywania, w którym miejscu przewodu oddechowego takie cząstki będą się osadzać.
Średnica aerodynamiczna (równoważna) - średnica kuli o gęstości jednostkowej, która ma tę samą szybkość osiadania grawitacyjnego jak dane cząstki. 1 Średnica aerodynamiczna uwzględnia kształt, szorstkość i opór aerodynamiczny cząstki; stosowana do poruszania się cząstek poprzez gaz.
Młyn kaskadowy - urządzenie, w którym stosuje się szereg etapów udaru ze zmniejszającą się wielkością cięcia cząstek, tak że cząstki mogą rozdzielać się na stosunkowo wąskie przedziały średnicy aerodynamicznej; stosowany do pomiaru rozkładu aerodynamicznej wielkości aerozolu.
Geometryczne odchylenie standardowe (GSD) - miara dyspersji w rozkładzie lognormalnym (zawsze większe albo równe 1,0).
Masowa średnia średnica aerodynamiczna (MMAD) - średnia geometryczna średnica aerodynamiczna. Pięćdziesiąt procent wagowo cząstek będzie mniejsze niż MMAD, a 50% będzie większe.
Frakcja cząstek drobnych (fpf) - udział dawki zebranej na stopniu 3, wysłanej do filtra młyna kaskadowego Andersona. Względne odchylenie standardowe - (RSD).
Referencje:
1. Aerosol Measurement: Principies, Techniques and Applications. Edited by Klaus Willeke and Paul A. Baron. Van Nostrand Reinhold, New York, 1993.
2. Fundamentals of Aerosol Sampling. Gregory D. Wight. Lewis Publishers, CRC Press, 1994
Porównanie rozpuszczalności kryształów L-winianu lewalbuterolu i kryształów chlorowodorku lewalbuterolu w mieszaninach HFA 134/etanol
PL 212 725 B1
Sól czynna Etanol rzeczywisty, % Dzień 1 μg/g Dzień 2 μg/g Dzień 4-5 μg/g Dzień 6-8 μg/g Dzień 57-65 μg/g
Winian 0,00 NA 0,00 0,02 0,12
2,01 0,07 0,10 0,44 1,18
5,28 0,69 0,94 1,81 2,97
9,80 1,65 2,32 5,30 6,82
Chlorowodorek 0,00 0,08 1,13 0,33 4,20
2,16 4,45 5,01 5,25 10,57
5,25 30,93 31,89 36,54 41,07
10,16 127,78 132,92 134,15 151,96
Wyniki wskazują, że L-winian lewalbuterolu ma w etanolu znacznie niższą rozpuszczalność niż chlorowodorek lewalbuterolu. Ta właściwość jest pożądana w przypadku kryształów stosowanych przy wytwarzaniu kompozycji aerozolowej przystosowanej do stosowania w inhalatorze z odmierzaną dawką, ponieważ takie kompozycje wytwarza się zwykle drogą łączenia poddanych mikronizacji kryształów z etanolem (jako współrozpuszczalnikiem), a następnie dodawania środka pędnego (który wyciskałby każdy nierozpuszczony produkt z powrotem z roztworu, powodując potencjalnie wzrost kryształów).

Claims (14)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. L-winian lewalbuterolu w postaci krystalicznej.
  2. 2. L-winian lewalbuterolu według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera od 0,3 do 0,7% etanolu.
  3. 3. L-winian lewalbuterolu wedł ug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ż e jest w postaci mikronizowanej.
  4. 4. L-winian lewalbuterolu według zastrz. 3, znamienny tym, że jest w postaci cząstek igiełkowych.
  5. 5. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera L-winian lewalbuterolu jak określono w zastrz. 1 - 4 oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
  6. 6. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 5, znamienna tym, że jest w postaci preparatu aerozolowego.
  7. 7. Kompozycja farmaceutyczna wedł ug zastrz. 6, znamienna tym, ż e preparat aerozolowy zawiera środek pędny.
  8. 8. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 7, znamienna tym, że środek pędny stanowi 1,1,1,2- tetrafluoroetan.
  9. 9. Kompozycja farmaceutyczna wedł ug zastrz. 7 albo 8, znamienna tym, ż e zawiera ponadto środek powierzchniowo czynny.
  10. 10. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 7 do 9, znamienna tym, że zawiera ponadto współrozpuszczalnik.
  11. 11. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 10, znamienna tym, że współrozpuszczalnik stanowi etanol.
  12. 12. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 6 do 11, znamienna tym, że jest odpowiednia do podawania przy użyciu inhalatora z odmierzaną dawką.
  13. 13. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 12, znamienna tym, że inhalator z odmierzaną dawką zawiera kanister zawierający preparat aerozolowy, zaworek odmierzający i trzonek zaworka.
  14. 14. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 5, znamienna tym, że jest odpowiednia do podawania przy użyciu inhalatora suchego proszku lub insuflatora.
PL377336A 2002-12-10 2003-12-08 L-winian lewalbuterolu w postaci krystalicznej oraz kompozycja farmaceutyczna zawierajaca L-winian lewalbuterolu PL212725B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US43219502P 2002-12-10 2002-12-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL377336A1 PL377336A1 (pl) 2006-01-23
PL212725B1 true PL212725B1 (pl) 2012-11-30

Family

ID=32507867

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL377336A PL212725B1 (pl) 2002-12-10 2003-12-08 L-winian lewalbuterolu w postaci krystalicznej oraz kompozycja farmaceutyczna zawierajaca L-winian lewalbuterolu

Country Status (19)

Country Link
US (8) US7256310B2 (pl)
EP (3) EP1572622B1 (pl)
JP (1) JP4570960B2 (pl)
KR (3) KR20100080865A (pl)
AT (2) ATE324364T1 (pl)
AU (1) AU2003295695B2 (pl)
CA (1) CA2507572C (pl)
CY (2) CY1106315T1 (pl)
DE (2) DE60336089D1 (pl)
DK (3) DK2292584T3 (pl)
ES (3) ES2626648T3 (pl)
IL (2) IL168739A (pl)
MX (1) MXPA05006087A (pl)
NO (1) NO331649B1 (pl)
NZ (1) NZ541168A (pl)
PL (1) PL212725B1 (pl)
PT (3) PT1671942E (pl)
SI (2) SI1572622T1 (pl)
WO (1) WO2004052835A1 (pl)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6466862B1 (en) * 1999-04-19 2002-10-15 Bruce DeKock System for providing traffic information
JP2008512434A (ja) * 2004-09-09 2008-04-24 シプラ・リミテッド ベータ擬似剤の異性体及び抗コリン作用剤を含む医薬組成物
US7579505B2 (en) 2004-12-17 2009-08-25 Cipla Limited Crystalline levosalbutamol sulphate and polymorphic forms thereof
KR20070100735A (ko) 2004-12-17 2007-10-11 씨아이피엘에이 엘티디. 약학적 화합물 및 조성물
US8542097B2 (en) 2011-04-13 2013-09-24 Jingle Technologies Llc Systems and methods for transmitting information, alerts, and/or comments to participants based on location information
EP3042892A1 (en) 2015-01-09 2016-07-13 Deva Holding Anonim Sirketi Amorphisation of levosalbutamol tartrate
CN106727318A (zh) * 2016-12-22 2017-05-31 山东京卫制药有限公司 一种气雾剂及其制备方法
US20210290568A1 (en) * 2020-03-19 2021-09-23 Cai Gu Huang Inhalable formulation of a solution containing levalbuterol tartrate

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1200886A (en) 1966-09-23 1970-08-05 Allen & Hanburys Ltd Phenylaminoethanol derivatives
GB8828477D0 (en) † 1988-12-06 1989-01-05 Riker Laboratories Inc Medical aerosol formulations
US5225183A (en) 1988-12-06 1993-07-06 Riker Laboratories, Inc. Medicinal aerosol formulations
US5766573A (en) 1988-12-06 1998-06-16 Riker Laboratories, Inc. Medicinal aerosol formulations
US5345980A (en) 1989-09-21 1994-09-13 Glaxo Group Limited Method and apparatus an aerosol container
US5362755A (en) 1990-01-05 1994-11-08 Sepracor, Inc. Method for treating asthma using optically pure (R)-albuterol
US5255183A (en) * 1990-05-29 1993-10-19 Interactive Voice Data System Inc. Telephone-based personnel tracking system
EP1277467B1 (en) 1991-06-10 2006-09-20 Schering Corporation Non-chlorofluorocarbon aerosol formulations
NZ246421A (en) 1991-12-18 1996-05-28 Minnesota Mining & Mfg Aerosol formulation containing a drug and a propellant and which is substantially free of surfactant
US5545745A (en) * 1994-05-23 1996-08-13 Sepracor, Inc. Enantioselective preparation of optically pure albuterol
US5399765A (en) 1994-05-23 1995-03-21 Sepracor, Inc. Enantioselective preparation of optically pure albuterol
CA2361954C (en) * 1995-04-14 2003-07-08 Smithkline Beecham Corporation Metered dose inhaler for albuterol
US5603918A (en) 1995-06-09 1997-02-18 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Aerosol composition of a salt of ipratropium and a salt of albuterol
US6040344A (en) 1996-11-11 2000-03-21 Sepracor Inc. Formoterol process
US20010031244A1 (en) * 1997-06-13 2001-10-18 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pharmaceutical aerosol composition
GB9806462D0 (en) 1998-03-26 1998-05-27 Glaxo Group Ltd Improved compositions for inhalation
ES2234266T3 (es) * 1998-07-24 2005-06-16 Jago Research Ag Formulaciones medicas para aerosoles.
EP1102579B1 (de) * 1998-08-04 2003-03-19 Jago Research Ag Medizinische aerosolformulierungen
EP1862164A3 (de) * 1998-11-13 2012-12-26 Jagotec AG Trockenpulver zur Inhalation
CN1173929C (zh) 1999-10-19 2004-11-03 中国科学院成都有机化学研究所 光学纯肾上腺素类β-激动剂的组合拆分制备法
US6451289B2 (en) 2000-03-24 2002-09-17 Sepracor Inc. Albuterol formulations
GB0030171D0 (en) 2000-12-11 2001-01-24 Cipla Ltd Process for preparing isomers of salbutamol
DE50211045D1 (de) * 2001-03-30 2007-11-22 Jagotec Ag Medizinische aerosolformulierungen
DE10120531A1 (de) * 2001-04-26 2002-10-31 Basf Ag Neue Reaktivfarbstoffe und deren Verwendung zum Färben von Substraten, welche nucleophile Gruppen enthalten
CN1206205C (zh) * 2001-04-26 2005-06-15 中国科学院成都有机化学研究所 R－沙丁胺醇酒石酸盐的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
ATE498604T1 (de) 2011-03-15
DE60304900T2 (de) 2006-10-19
DE60304900D1 (de) 2006-06-01
MXPA05006087A (es) 2005-09-30
US20160368858A1 (en) 2016-12-22
SI1572622T1 (sl) 2006-10-31
DK1572622T3 (da) 2006-08-28
NO20053339D0 (no) 2005-07-08
EP1671942B1 (en) 2011-02-16
WO2004052835A1 (en) 2004-06-24
US20180222845A1 (en) 2018-08-09
US20150071969A1 (en) 2015-03-12
SI1671942T1 (sl) 2011-04-29
PL377336A1 (pl) 2006-01-23
JP2006509802A (ja) 2006-03-23
ES2361172T3 (es) 2011-06-14
AU2003295695B2 (en) 2009-08-20
US20100272654A1 (en) 2010-10-28
CA2507572A1 (en) 2004-06-24
PT1572622E (pt) 2006-08-31
KR20080103614A (ko) 2008-11-27
EP1671942A1 (en) 2006-06-21
US20130028845A1 (en) 2013-01-31
KR101166955B1 (ko) 2012-07-19
EP1671942B2 (en) 2014-07-23
KR20050088307A (ko) 2005-09-05
EP1572622A1 (en) 2005-09-14
PT1671942E (pt) 2011-05-11
US7256310B2 (en) 2007-08-14
CY1111330T1 (el) 2015-08-05
AU2003295695A1 (en) 2004-06-30
DE60336089D1 (de) 2011-03-31
DK1671942T4 (da) 2014-09-22
ES2263051T3 (es) 2006-12-01
DK2292584T3 (en) 2017-05-01
NO20053339L (no) 2005-09-07
PT2292584T (pt) 2017-06-12
CY1106315T1 (el) 2011-10-12
US20040115136A1 (en) 2004-06-17
US8765153B2 (en) 2014-07-01
ES2626648T3 (es) 2017-07-25
US20080119564A1 (en) 2008-05-22
EP1572622B1 (en) 2006-04-26
NZ541168A (en) 2008-10-31
EP2292584B1 (en) 2017-03-01
JP4570960B2 (ja) 2010-10-27
IL168739A (en) 2011-06-30
ES2361172T5 (es) 2014-09-22
EP2292584A1 (en) 2011-03-09
IL212369A0 (en) 2011-06-30
SI1671942T2 (sl) 2014-10-30
IL212369A (en) 2013-08-29
NO331649B1 (no) 2012-02-13
CA2507572C (en) 2011-04-19
US20130236515A1 (en) 2013-09-12
DK1671942T3 (da) 2011-04-26
ATE324364T1 (de) 2006-05-15
KR20100080865A (ko) 2010-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8765153B2 (en) Levalbuterol salt
AU2018282427B2 (en) Combinations of a muscarinic receptor antagonist and a beta-2 adrenoreceptor agonist
WO2021227868A1 (zh) 药物组合物制剂
CN111481550A (zh) 含有噻托溴铵和阿福特罗的药物制剂
JP2006509802A5 (pl)
WO2010097114A1 (en) Novel combination of therapeutic agents