ES2263051T3 - Uso de l-tartrato de levalbuterol en la produccion de un inhalador de dosis medias. - Google Patents

Uso de l-tartrato de levalbuterol en la produccion de un inhalador de dosis medias.

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ES2263051T3 ES03786896T ES03786896T ES2263051T3 ES 2263051 T3 ES2263051 T3 ES 2263051T3 ES 03786896 T ES03786896 T ES 03786896T ES 03786896 T ES03786896 T ES 03786896T ES 2263051 T3 ES2263051 T3 ES 2263051T3
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Abstract

Un inhalador de dosis medida que comprende un bote que contiene una formulación de aerosol adaptada para la administración usando un inhalador de dosis medida, comprendiendo la formulación de aerosol L-tartrato de levalbuterol en forma cristalina y un propelente, una válvula de medición y un vástago de válvula.

Description

Uso de L-tartrato de levalbuterol en la producción de un inhalador de dosis medidas.
La presente invención se refiere al uso de una sal de levalbuterol en un inhalador de dosis medidas para el tratamiento de broncoespasmo.
El documento US 3.644.353 describe albuterol y sus sales fisiológicamente aceptables y sugiere que se pueden administrar a pacientes usando un inhalador de dosis medida. Los inhaladores de dosis medida que contienen sulfato de albuterol están comercialmente disponibles.
Levalbuterol (también conocido como (R)-albuterol o (R)-salbutamol) es un agonista beta útil como un relajante del tejido de músculo liso, por ejemplo en el tratamiento de broncoespasmos en pacientes que sufren de asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica. está comercialmente disponible en forma de una sal, clorhidrato de levalbuterol, en una formulación de solución a adaptada para la administración mediante inhalación usando un nebulizador y se vende en los Estados Unidos bajo el nombre comercial XOPENEX™. Un procedimiento para la preparación de clorhidrato de levalbuterol se describe en la patente de Estados Unidos Nº 5.545.745. Se ha encontrado que los cristales de clorhidrato de levalbuterol obtenidos mediante este procedimiento están en forma de tipo plato y poseen propiedades generalmente indeseables en un producto propuesto para la administración usando un inhalador de dosis medida.
Sería deseable administrar levalbuterol usando un inhalador de dosis medida (MDI).
Las partículas de ingredientes activos para la administración en los pulmones de pacientes usando un MDI debe reunir algún criterio muy demandado. El paciente debe ser capaz de recibir dosis reproducibles de una cantidad segura y eficaz de las partículas en la profundidad de los pulmones. De este modo, las partículas del ingrediente activo debe ser de un tamaño microscópico, estable dentro de un intervalo de distribución aceptable. En particular, deben ser resistentes a aglomeración en racimos de partículas mayores, y no debe cambiar de tamaño o morfología durante el almacenamiento en condiciones variables de temperatura y humedad relativa o en presencia de componentes de formulación, tales como vehículos p propelentes. Preferiblemente deben tener una forma favorable aerodinámicamente, tal como una fibra (Crowder T. M., y col., Pharmaceutical Research, vol. 19. Nº 3, marzo del 2002).
El documento CN1382685 describe un procedimiento para separar (R)-albuterol de albuterol racémico formando una sal con ácido L-tartárico y aislando la sal en forma cristalina.
Ahora se ha encontrado que los cristales de la sal obtenible haciendo reaccionar levalbuterol con ácido L-tartárico poseen propiedades particularmente deseables en un producto particulado a formular para la administración mediante inhalación.
Por lo tanto, de acuerdo con un aspecto la presente invención proporciona un inhalador de dosis medida que comprende un frasco que contiene una formulación de aerosol adaptada para la administración usando un inhalador de dosis medida, comprendiendo la formulación de aerosol L- tartrato de levalbuterol en forma cristalina y un propelente, una válvula de medición y un vástago de válvula.
L-tartrato de levalbuterol es un hemitartrato; es decir que contiene medio mol de ácido L-tartárico por mol de levalbuterol.
Se ha encontrado que el L-tartrato de levalbuterol se puede obtener en al forma de cristales de tipo aguja que posee propiedades particularmente ventajosa. De este modo, los cristales se han encontrado que son relativamente resistentes a la aglomeración cuando se microniza y, cristales diferentes de al sal clorhidrato, que posee excelente estabilidad, tanto como fármaco a granel como en presencia de componentes de formulación de aerosol, tales como etanol. Por lo tanto proporcionan un medio para la distribución eficaz, de dosis reproducibles de levalbuterol en forma de aerosol a partir de un inhalador de dosis medida en los pulmones de pacientes que requieren tratamiento.
Los cristales se han preparado a partir de (R)-becilalbuterol mediante el procedimiento descrito a continuación en esta memoria descriptiva en el ejemplo 1. Se ha encontrado que la selección de (R)-bencilalbuterol como material de partida para el procedimiento, y las condiciones del procedimiento particular seleccionadas todas efectuaban la calidad y propiedades de los cristales formados. Sin embargo, los expertos en al técnica apreciarán que se pueden idear procedimientos alternativos para producir cristales que tienen propiedades esencialmente equivalentes a los del producto del ejemplo 1.
Los cristales obtenidos mediante el procedimiento del ejemplo 1 se han encontrado que son agujas de dimensiones aproximadas de 10 - 50 micrómetros de longitud y 0,2 a 4 micrómetros de anchura (mediante examen microscópico), y que contienen niveles muy bajos de sustancias residuales. El contenido en etanol (en disolvente de cristalización) se encontró que era aproximadamente 0,5% en peso después de secado.
Las partículas de ingredientes activos para la administración mediante inhalación deseablemente tienen un diámetro aerodinámico de entre 1 y 10 micrones, preferiblemente entre 1 y 5 micrones. Si es necesario, el tamaño de las partículas obtenidas mediante cristalización se pueden reducir convenientemente mediante micronización.
Por lo tanto, de acuerdo con otro aspecto el L-tartrato de levalbuterol puede estar en forma micronizada.
Se ha encontrado que los cristales que contienen un contenido en etanol reducido (0,3%) no producen fácilmente una distribución de tamaño de partícula estable después de la micronización.
Por lo tanto, de acuerdo con otro aspecto, los cristales de L-tartrato de levalbuterol contienen al menos 0,3%, por ejemplo al menos 0,4% de etanol, tal como entre 0,4 y 0,7% de etanol, preferiblemente entre 0,4 y 0,5%.
El propelente puede ser cualquier propelente adecuado usado en formulaciones de aerosol, por ejemplo, un hidrofluoroalcano (HFA), tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA134) o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (FA227). Se prefiere HFA134. El propelente puede comprender al menos 90% en peso de la formulación de aerosol.
La formulación de aerosol puede además comprender un tensioactivo. El tensioactivo sirve para estabilizar el L-tartrato de levalbuterol en una suspensión, y puede también servir como un lubricante de válvula en el inhalador de dosis medida. Puede ser cualquier tensioactivo adecuado usado en formulaciones de aerosol. Los ejemplos de tensioactivos usados en formulaciones de aerosol se describen en al patente de Estados Unidos Nº 5.225.183. Un tensioactivo preferido es ácido oleico. Cuando está presente el tensioactivo, puede generalmente estar presente en una cantidad de entre 1:100 y 1:10 de tensioactivo L-tartrato de levalbuterol, preferiblemente aproximadamente 1:20.
La formulación de aerosol puede además comprender un codisolvente. Una función del codisolvente en la formulación de aerosol es facilitar la disolución del tensioactivo, que puede tener escasa solubilidad en el propelente. Puede ser cualquier vehículo adecuado usado en formulaciones de aerosol. Un codisolvente preferido es etanol, especialmente etanol deshidratado. El contenido en etanol puede convenientemente ser hasta 10% en peso de la formulación de aerosol, tal como entre 2 y 6%.
Los inhaladores de dosis medidas comprenden un frasco que contiene una formulación de aerosol, una válvula de medición y un vástago de válvula. Cuando se usa, un paciente presiona el tranco de la válvula e inhala, provocando una dosis de la formulación a administrar y se recoge en los pulmones del paciente.
La presente invención proporciona un inhalador de dosis medida que comprende un frasco que contiene una formulación de aerosol como se describe en esta memoria descriptiva, una válvula de medición y un vástago de válvula.
Preferiblemente la superficie interior del frasco está revestido, por ejemplo con un polímero protector. El inhalador preferiblemente tiene una abertura con un diámetro en el intervalo de entre 0,25 y 0,58 mm, más preferiblemente entre 0,25 y 0,48 mm, tal como entre 0,30 y 0,36 mm.
En una realización la presente invención proporciona un inhalador de dosis medida que contiene una formulación de aerosol sustancialmente como se describe en el ejemplo 3 en esta memoria descriptiva. la seguridad y eficacia de l-tartrato de levalbuterol administrado usando tal inhalador de dosis medida se ha evaluado en ensayos clínicos en comparación con Proventil HFA™. El Proventil HFA™ es el nombre comercial de un producto vendido por Schering Corporation en los Estados Unidos. es un inhalador de dosis medida que contiene sulfato de albuterol racémico (es decir, que contiene una mezcla 1:1 de (R)-albuterol y (S)-albuterol). Los resultados de los ensayos clínicos mostraron que la administración de 90 \mug de tartrato de levalbuterol producía la misma eficacia que 180 \mug de sulfato de albuterol racémico. Sin embargo, sorprendentemente, se encontró que el tartrato de levalbuterol proporciona 5 - 20% menos de exposición sistémica (nivelen en sangre) de (R)-albuterol en adultos comparado con sulafato de albuterol, y una exposición 30 - 40% inferior en niños (edades 4 - 11). La exposición sistémica a (R)-albuterol es indeseable, debido a que el compuesto provoca efectos secundarios con su actividad como un agonista beta, y estos efectos secundarios de incrementan con el incremento de exposición sistémica. Los efectos secundarios incluyen cambios en los niveles de potasio en suero, niveles de glucosa elevados y efectos cardiovasculares, tales como incremento de las pulsaciones del corazón. De acuerdo con lo anterior, se cree que el tartrato de levalbuterol proporciona un vehículo particularmente ventajoso para distribuir (R)-albuterol a pacientes, especialmente a niños.
El L-tartrato de levalbuterol para uso en el inhalador de dosis medida de acuerdo con la invención se pueden preparar mediante un procedimiento, que comprende la combinación de una solución de levalbuterol con una solución de ácido L-tartárico y recuperar cristales de L-tartrato de levalbuterol.
Preferiblemente el disolvente en cada solución comprende etanol. El solvente puede ser, por ejemplo, etanol desnaturalizado con metanol al 5%.
Cuando el disolvente en cada solución comprende etanol, la solución de levalbuterol se combina preferiblemente con al solución de ácido L-tartárico a una temperatura en el intervalo de entre 47 y 65ºC, más preferiblemente entre 48 y 60ºC, especialmente entre 50 y 53ºC. Se ha encontrado que los cristales formados en etanol a una temperatura por encima de 60ºC (después de secar) tienen un bajo contenido en etanol (menos de 0,3%), mientras que lso formados a una temperatura por debajo de 47ºC (después de secar) tienen un alto contenido en etanol (mayor que 0,5%). De manera conveniente la solución de ácido L-tartárico se añade a la solución de levalbuterol de manera gradual, por ejemplo durante un período de entre 1 y 3 horas, mientras se mantiene la temperatura dentro del intervalo preferido. La mezcla resultante se deja después enfriar, después se recuperan los cristales, se extienden sobre una bandeja y se secan a vacío a una temperatura de aproximadamente 35 a 40ºC. Se ha encontrado que los cristales muestran buena estabilidad a temperaturas elevadas con relación a la formación de dímeros cuando se compara con cristales de la sal sulfato; siendo el sulfato la sal comercial de albuterol racémico.
El L-tartrato de levalbuterol es un hemitartrato. Por lo tanto, en la preparación de los cristales, preferiblemente un mol de levalbuterol se debe combinar con medio mol de ácido L-tartárico. La concentración de levalbuterol en la solución de levalbuterol está preferiblemente en el intervalo de entre 0,38 y 0,43 moles por litro, tal como entre 0,38 y 0,42 moles por litro. La concentración de ácido L-tartárico en la solución de ácido L-tartárico está preferiblemente en el intervalo de entre 0,94 y 1,06 moles por litro, tal como entre 0,96 y 1,03 moles por litro.
Las condiciones de procedimiento se seleccionan preferiblemente de manera que proporcionen cristales que tienen una longitud media de 10 a 50 micrones y una anchura media de 0,2 a 4 micrones.
Preferiblemente el L-tartrato de levalbuterol se ha preparado mediante hidrogenación de R-bencilalbuterol en presencia de paladio sobre carbono. Los cristales preparados partiendo de levalbuterol que se ha preparado a partir de R-bencilalbuterol de esta forma se ha encontrado que es de alta pureza.
En general, la hidrogenación se puede realizar a una temperatura en el intervalo de entre 20 y 45ºC, preferiblemente entre 30 y 35ºC, tal como entre 33 y 37ºC. Un disolvente conveniente es etanol (el etanol comercialmente disponible es etanol desnaturalizado con 5% de metanol). La hidrogenación se lleva a cabo preferiblemente en condiciones seleccionadas para efectuar la conversión de al menos 99,9% del R-bencilalbuterol sin la sobrerredución de otros grupos funcionales. El paladio sobre carbón usado preferiblemente contiene hasta 0,33% en peso de paladio. La mezcal de reacción se remueve o se agita durante al hidrogenación.
(R)-bencilalbuterol se puede obtener mediante el procedimiento descrito en la patente de estados unidos nº
5.545.745.
La presente invención es útil en un procedimiento de efectuar la broncodilatación en un paciente en necesidad del tratamiento, que comprende la administración de una cantidad eficaz de L-tartrato de levalbuterol.
Preferiblemente los cristales micronizados el L-tartrato de levalbuterol se administran al paciente mediante inhalación usando un inhalador de dosis medida de acuerdo con la invención.
El paciente puede ser un mamífero humano o no humano, tal como un perro, gato, caballo, vaca, oveja o cerdo. Preferiblemente, el paciente es un ser humano.
La cantidad de L-tartrato de levalbuterol administrado dependerá de muchos factores, tal como la especie, peso y edad del paciente, y la gravedad de la afección a tratar. Por ejemplo, una dosis administrada a un ser humano usando un inhalador de dosis medida puede contener entre 25 y 120 \mug de levalbuterol (calculado como la base libre), tal como 45 ó 90 \mug.
De acuerdo con todavía otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de L-tartrato de levalbuterol en la fabricación de un inhalador de dosis medida para el tratamiento de broncoespasmo en un paciente.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención.
Ejemplo 1 Preparación de L-tartrato de levalbuterol en forma cristalina
En lo siguiente, etanol se refiere al disolvente comercialmente disponible, que es etanol desnaturalizado con metanol al 5%.
Se cargaron ácido L-tartárico (4,11 kg) y etanol (21,9 kg) en un primer reactor. El contenido del reactor se agita después a una temperatura en el intervalo de entre 20 y 25ºC para formar una solución transparente. Después la solución se mantiene hasta que se usa.
Se cargaron (R)-bencilalbuterol (18,0 kg) y paladio al 10% sobre carbono (50% de agua en húmedo, 60 g) en un reactor presurizado adecuado. La atmósfera del reactor se evacua después y se reemplaza tres veces con nitrógeno para excluir el agua. En vacía, se añadió etanol (48,1 kg), con agitación del contenido del reactor. La atmósfera del reactor se evacuó otra vez y se reemplazó tres veces con nitrógeno para sacar el aire. Después, la atmósfera se presurizó a 50 psig (340 kPa) con nitrógeno y se evacuó. Después de evacuar, la atmósfera se presurizó hasta 50 psig (340 kPa) con hidrógeno, después se evacuó, y después una vez más se presurizó a 50 psig (340 kPa) con hidrógeno. Después se ajustó la temperatura en el intervalo de entre 33 y 37ºC, y la mezcal se agitó después en este intervalo de temperatura. El progreso de la reacción se controló a aproximadamente intervalos de una hora hasta que al reacción se completó [después de 4,5 horas, el contenido de (R)-bencilalbuterol era 0,09%].
Después el hidrógeno se evacuó del reactor presurizado, y la atmósfera en el reactor se presurizó con nitrógeno hasta 50 psig (340 kPa) y se evacué tres veces. El contenido del reactor se enfrió después hasta una temperatura en el intervalo de entre 19 y 25ºC, y después se filtró a través de un filtro de cartucho en línea de 3 \mum y 0,3 \mum en un reactor forrado de vidrio. Después se añadió etanol (59,3 kg), produciendo una solución de aproximadamente 11% en peso de levalbuterol. Después al solución se calentó hasta una temperatura en el intervalo de entre 47 y 53ºC.
El contenido del primer reactor (una solución de ácido L-tartárico) de filtró después a través de un filtro pulido de 3 \mum y se cargó en el reactor forrado de vidrio que contiene el levalbuterol durante un período de 120 minutos. Durante este tiempo, se formó un precipitado. Después el primer reactor se enjuagó con etanol (6,17 kg), y el contenido se cargó en el reactor forrado de virio que contiene el precipitado. Después el contenido se agitó a 47 a 53ºC durante 63 minutos, después se enfrió linealmente hasta 19 a 25ºC durante 128 minutos.
Aproximadamente un tercio del contenido del reactor se separó usando una centrífuga. Después el producto se lavó con etanol (13,2 kg) y después otra vez con etanol (12,5 kg). El producto húmedo (9,99 kg) de se cargó después a partir de la centrífuga.
Aproximadamente la mitad del contenido restante del reactor se separó usando al centrífuga. El producto se lavó después con etanol (13,4 kg) y después otra vez con etanol (12,4 kg). El producto húmedo (10,29 kg) se descargó después a partir de la centrífuga.
El contenido restante del reactor se separó después usando la centrífuga. Después el producto se lavó con etanol (12,8 kg) y después otra vez con etanol (12,6 kg). El producto húmedo (9,86 kg) se descargó después a partir de la centrífuga.
El producto húmedo combinado se cargó después en un secador de bandejas a vacío y se secó a 35 - 40ºC durante 21 horas produciendo 16,51 kg de L-tartrato de levalbuterol en forma de cristales de tipo aguja que contienen 0,49% de etanol. Los cristales generados tenían una longitud de aproximadamente 10 - 50 micrones, una anchura de aproximadamente 0,2 a 4 micrones y la relación de aspecto de aproximadamente 20:1.
Ejemplo 2 Micronización de cristales de L-tartrato de levalbuterol
Se deshicieron los grumos de los cristales de L-tartrato de levalbuterol obtenibles mediante el procedimiento del ejemplo 1 mediante selección manual. El material seleccionado se micronizó después usando un molino de energía de fluido de estilo tortita de 4 pulgadas (10,16 cm) con una presión ventura de 50 psi (340 kPa) y una presión de molino de 100 psi (689 kPa). El operador de molino usó un alimentador vibrador para suministrar el L-tartrato de levalbuterol de no micronizado al molino a una velocidad de 1,4 \pm 0,4 kg por hora.
El producto resultante constaba de agujas cristalinas que comprenden agujas pequeñas (0,5 a 3 \mum de longitud) con relaciones de aspecto entre 3:1 y 10:1, agujas más largas (3 a 9 \mum de longitud) con relaciones de aspecto de aproximadamente 15:1, y fragmentos de partículas finas de aproximadamente 0,5 \mum.
La forma de tipo aguja de las partículas en el producto micronizado es atípico de partículas en un producto micronizado, que son usualmente de carácter uniformemente esférico. Las partículas de tipo aguja sen deseables en un producto propuesto para la administración mediante inhalación, debido a sus propiedades aerodinámicas.
Ejemplo 3 Formulaciones de inhalador de dosis medida de cristales de L-tartrato de levalbuterol
Componente Cantidad por recipiente Cantidad por gramo
(45 \mug/actuación) * (90 \mug/actuación) * (45 \mug/actuación) * (90 \mug/actuación) *
L-tartrato de 15,6 mg 31,3 mg 1,04 mg 2,08 mg
levalbuterol
Ácido oleico NF 0,7815 mg 1,563 mg 0,0521 mg 0,104 mg
Etanol deshidratado 0,7140 mg 0,7140 mg 0,0476 mg 0,0475 mg
USP
HFA 134a 14,28 14,28 0,951 0,950
Total 15,01 g 15,03 g 1,00 g 1,00 g
*La dosis se expresa como base libre de levalbuterol.
La formulación prepara siguiendo un procedimiento convencional, por ejemplo, como se describe más adelante.
Una porción de la cantidad requerida de etanol deshidratado (aproximadamente 94%) se añade a un recipiente de formulación tarado adecuado previamente purgado con nitrógeno filtrado. Se añade ácido oleico al recipiente de formulación que contiene el etanol deshidratado con la ayuda de un enjuague de etanol deshidratado según se necesite para asegurar la transferencia cuantitativa. Un mezclador de base (aproximadamente 250 rpm) se pone en funcionamiento, y el lote se homogeneiza durante aproximadamente 1 minuto. El recipiente y contenido se enfría después hasta aproximadamente 2 - 6ºC. la velocidad del mezclador de base se reduce después hasta aproximadamente 100 rpm y se añade L-tartrato de levalbuterol cuidadosamente al recipiente. El mezclador de base se vuelve a hacer funcionar hasta aproximadamente 250 rpm y el lote se homogeneiza durante aproximadamente 10 minutos. El resto de etanol deshidratado se añade después al lote para alcanzar el peso requerido, seguido de la agitación durante aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 250 rpm. El recipiente y contenido se enfría después (2 - 6ºC), y esta temperatura se mantiene a lo largo del proceso de llenado posterior.
La suspensión de concentración (por ejemplo, 0,730 \pm 0,222 gramos por recipiente) se carga después en frascos de aluminio que tienen un revestimiento interior de HOBA8666 (una resina fenólica epoxi pigmentada disponible de HOBA, Lacke und Farben GMBH, Postfach 115772407, D-72411, Bodelhausen, Alemania), y se aplica una válvula. La válvula se encapsula en el sitio con un encapsulador de collar apropiado. Después se llena a presión HFA 134a a través de la válvula (por ejemplo, 14,28 gramos por recipiente) usando un pistón positivo con un adaptador adecuado. Todas las unidades se almacenan (orientación hacia debajo de la válvula) durante tres días, seguido de la comprobación del peso para retirar las unidades con una gran fuga.
El frasco se carga en un accionador del inhalador de dosis medida convencional disponible de Bespak Europe, Kimg's Lynn, Norfolk, PE30 2JJ, Reino Unido, que tiene una abertura con un diámetro en el intervalo de entre 0,30 y 0,36 mm.
Estudio de estabilidad
Se ha llevado a cabo un estudio de estabilidad sobre lotes de 45 \mug y 90 \mug por productos de actuación preparados como se ha descrito anteriormente. Los resultados son como sigue:
25ºC/60% de humedad relativa, orientación hacia arriba de la válvula
25ºC/60% de humedad relativa, orientación hacia abajo de la válvula
40ºC/75% de humedad relativa, orientación hacia arriba de la válvula
40ºC/75% de humedad relativa, orientación hacia abajo de la válvula
Los resultados se tabulan más adelante.
\vskip1.000000\baselineskip
Válvula hacia arriba 25/60
Ensayo Inicial 1 mes 3 meses 6 meses
\begin{minipage}[t]{80mm} Tamaño de partícula - impactador de cascada Andersen MMAD (\mu m) (media) \end{minipage} 1,9 2,0 2,0 1,9
\begin{minipage}[t]{80mm} Tamaño de partícula - impactador de cascada Andersen GSD (media) \end{minipage} 1,7 1,7 1,7 1,6
\begin{minipage}[t]{80mm} Tamaño de partícula - impactador de cascada Andersen fpf (\mu m) (media) \end{minipage} 31,6% 34,5% 32,5% 34,1%
Uniformidad de dosis emitida (RSD) 41,1 42,0 ^{1} 46,1 ^{1} 46,1
mcg mcg mcg mcg
(5,0%) (2,7%) (3,1%) (2,3%)
Válvula hacia abajo 25/60
Ensayo Inicial 1 mes 3 meses 6 meses
\begin{minipage}[t]{80mm} Tamaño de partícula - impactador de cascada Andersen MMAD (\mu m) (media) \end{minipage} 1,9 1,9 2,0 1,8
\begin{minipage}[t]{80mm} Tamaño de partícula - impactador de cascada Andersen GSD (media) \end{minipage} 1,7 1,7 1,7 1,5
\begin{minipage}[t]{80mm} Tamaño de partícula - impactador de cascada Andersen fpf (\mu m) (media) \end{minipage} 31,6% 32,9% 32,9% 34,6%
Uniformidad de dosis emitida (RSD) 41,1 42,2 ^{1} 46,8 ^{1} 47,1
mcg mcg mcg mcg
(5,0%) (4,7%) (3,5%) (3,5%) 
\vskip1.000000\baselineskip
Válvula hacia arriba 40/75
Ensayo Inicial 1 mes 3 meses 6 meses
\begin{minipage}[t]{80mm} Tamaño de partícula - impactador de cascada Andersen MMAD (\mu m) (media) \end{minipage} 1,9 2,0 2,0 1,9
\begin{minipage}[t]{80mm} Tamaño de partícula - impactador de cascada Andersen GSD (media) \end{minipage} 1,7 1,87 1,7 1,6
\begin{minipage}[t]{80mm} Tamaño de partícula - impactador de cascada Andersen fpf (\mu m) (media) \end{minipage} 31,6% 31,6% 32,8% 34,3%
Uniformidad de dosis emitida (RSD) 41,1 41,9 ^{1} 47,3 ^{1} 48,1
mcg mcg mcg mcg
(5,0%) (3,4%) (3,3%) (3,3%) 
\vskip1.000000\baselineskip
Válvula hacia abajo 40/75
Ensayo Inicial 1 mes 3 meses 6 meses
\begin{minipage}[t]{80mm} Tamaño de partícula - impactador de cascada Andersen MMAD (\mu m) (media) \end{minipage} 1,9 2,1 2,1 2,0
\begin{minipage}[t]{80mm} Tamaño de partícula - impactador de cascada Andersen GSD (media) \end{minipage} 1,7 1,8 1,6 1,6
\begin{minipage}[t]{80mm} Tamaño de partícula - impactador de cascada Andersen fpf (\mu m) (media) \end{minipage} 31,6% 31,6% 33,5% 33,7%
Uniformidad de dosis emitida (RSD) 41,1 40,5 ^{1} 48,0 ^{1} 51,0
mcg mcg mcg mcg
(5,0%) (3,2%) (3,3%) (2,4%)
1. \begin{minipage}[t]{150mm} El conjunto de datos de 3 meses de NB incluye el cambia de procedimiento que mejora la eficacia de la colección.\end{minipage}
Definiciones de tamaño de partícula
Diámetro aerodinámico - El diámetro de la esfera de densidad unitaria que tiene la misma velocidad de sedimentación terminal como la partícula en cuestión. Se usa para predecir donde tales partículas se depositarán en el tracto respiratorio.
Diámetro aerodinámico (equivalente) - diámetro de esfera de densidad unitaria que tiene la misma velocidad de sedimentación gravitacional como la partícula en cuestión. El diámetro aerodinámico 1 tiene en cuenta la forma, rugosidad, y resistencia aerodinámica de la partícula. Usado para movimiento de partículas a través de un gas.
Impactador de cascada- un dispositivo que usa una serie de fases de impacto con tamaño de corte de partícula decreciente de manera que las partículas se pueden separar en intervalos relativamente estrechos de diámetro aerodinámico; usado para medir la distribución de tamaño aerodinámico de un aerosol.
Desviación típica geométrica - (GSD) - Una medida de la dispersión en una distribución normal logarítmica (siempre mayor que o igual que 1,0).
Diámetro aerodinámico medio de masa - (MMAD) - La media geométrica del diámetro aerodinámico. El cincuenta por ciento de las partículas por peso serán más pequeñas que el MMAD, 50% será mayor.
Fracción de partículas finas - (fpf) - una proporción de la dosis emitida recogida en 3 fases en el filtro de un impactador de cascada de Anderson.
Desviación típica relativa - (RSD).
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Comparación de la solubilidad de cristales de L-tartrato de levalbuterol con al de cristales de clorhidrato de levalbuterol en mezclas de HFA 134 / etanol
Sal activa en % Etanol real %/g Día 1 \mug/g Día 2 \mug/g Día 4 - 5 \mug/g Día 6 - 8 \mug/g Día 57 - 65 \mug/g
Tartrato 0,00 N D 0,00 0,02 0,12
2,01 0,07 0,10 0,44 1,18
5,28 0,69 0,94 1,81 2,97
9,80 1,65 2,32 5,30 6,82
Clorhidrato 0,00 0,08 1,13 0,33 4,20
2,16 4,45 5,01 5,25 10,57
5,25 30,93 31,89 36,54 41,07
10,16 127,78 132,92 134,15 151,96
Los resultados muestran que el L-tartrato de levalbuterol tiene solubilidad sustancialmente menor en etanol que el clorhidrato de levalbuterol. Esta propiedad es deseable en cristales a usar en la preparación de una formulación de aerosol adaptada para uso en un inhalador de dosis medida, debido a que tales formulaciones se preparan de manera común combinando cristales micronizados con etanol (como codisolvente), después añadiendo el propelente (que forzaría a que cualquier producto disuelto precipitara, potencialmente provocando el crecimiento de cristales).

Claims (10)

1. Un inhalador de dosis medida que comprende un bote que contiene una formulación de aerosol adaptada para la administración usando un inhalador de dosis medida, comprendiendo la formulación de aerosol L-tartrato de levalbuterol en forma cristalina y un propelente, una válvula de medición y un vástago de válvula.
2. Un inhalador de dosis medida según la reivindicación 1, en el que el propelente es hidrofluoroalcano.
3. Un inhalador de dosis medida según la reivindicación 2, en el que el hidrofluoroalcano es 1,1,1,2-tetrafluoroetano.
4. Un inhalador de dosis medida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la formulación de aerosol además comprende un tensioactivo.
5. Un inhalador de dosis medida según la reivindicación 4, en el que el tensioactivo es ácido oleico.
6. Un inhalador de dosis medida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la formulación de aerosol además comprende un codisolvente.
7. Un inhalador de dosis medida según la reivindicación 6, en el que el codisolvente es etanol.
8. Un inhalador de dosis medida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que tiene una abertura con un diámetro en el intervalo de entre 0,25 a 0,48 mm.
9. Uso de L-tartrato de levalvuterol en la fabricación de un inhalador de dosis medida como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para el tratamiento de broncoespasmo en un paciente.
10. Uso según la reivindicación 9, en el que el paciente es un niño.
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