BRPI0809843A2 - "composto, composição farmacêutica e uso de um composto" - Google Patents

Description

COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E USO DE UM

COMPOSTO

CAMPO

A presente invenção é direcionada aos moduladores 5 de receptor N-metil-D-aspartato a base de ciclohexanona (NMDA), seus sais farmaceuticamente aceitáveis e suas pródrogas, sua síntese química e a utilização médica de tais compostos para o tratamento e/ou gerenciamento de desordens mediadas pelo receptor NMDA.

FUNDAMENTOS

A cetamina (Ketalors, Ketaject®, Ketalar*) é uma potente antagonista não-competitvo de transporte de cálcio, sódio e potássio através do receptor N-metil D-aspartato (NMDA). A cetamina se liga a um sítio alostérico no receptor 15 NDMA. A cetamina é usada para induzir e manter a anestesia e analgesia dissociativa. A cetamina e outros agentes mecanicamente semelhantes, como fenciclidina (PCP), amantadina, ibogaína, óxido nitroso e dextrometorfano são frequentemente co-administrados com benzodiazepinas (e 20 triazolobenzodiazepinas). A cetamina possui um efeito sinergístico com opióides. Uma vez que muitos agentes anestésicos não-NMDA modulam o tônus vascular, pressão arterial e respiração, sua utilidade é regida pela presença e fornecimento de ventilação artificial e drogas de função 25 cardíaca. Os antagonistas do receptor NMDA não s.ofrem com este inconveniente. Os efeitos induzidos pela cetamina são rápidos, mas são breves (Grant et al, British journal of Anaesthesiology 1983, 55, 1107-1111; Anderson et al, Biomedicine & Pharmacotherapy 2006, 60, 303-309; Clements et 30 al, Journal of Pharmaceutical Sciences 1982, 72(5), 539-542; Hyjazi et al, British Journal of Anesthesia 2003, 90(2), 155- 160; Mazar et al, Anesthesiology 2005, 102, 1174-1181; Obach, Drug Metabolism and Disposition 1999, 27(11), 1350-1359; Persson et al, European Journal of Clinicai Pharmacology 2002, 57, 869-875; White et al, British Journal of Anesthesia 1985, 57, 197-203; Yanagihara et al, Biopharmaceutics & Drug Disposition 2003, 24, 37-43.

Cetamina

A meia-vida da cetamina pode variar de

aproximadamente dois a aproximadamente cinco horas, dependendo do modo de administração. A administração nasal de cetamina não só aumenta a meia vida da cetamina, mas também proporciona uma maior biodisponibilidade do que outras formas 10 de administração, com F variando de cerca de 20% a 50%. A cetamina oferece um razão sangue-plasma de ~ 0,82 e atravessa facilmente a barreira hematoencefálica. A cetamina possui dois enantiômeros, cada um com características únicas. O isômero S-(+) é aproximadamente quatro vezes mais potente do 15 que o isômero R-(-). Cada enantiômero possui uma meia-vida similar. Foi informado que o isômero S-(+) é superior na indução da anestesia, conduz a uma recuperação mais rápida e tem uma menor incidência de delírio de emergência. Portanto, a administração do isômero S-(+) causa outros efeitos 20 colaterais, mas esses efeitos são considerados pequenos. 0 papel da cetamina na neuroproteção e neurodegradação é ambíguo. 0 uso da cetamina aguda pode fornecer neuroproteção através do aumento de fluxo de sangue no cérebro, prevenindo, assim, o progresso da isquemia cerebral e mantendo os >5 parâmetros normais cardíacos durante a administração . Por outro lado, o uso prolongado da cetamina causa formação do vacúolo nos animais, que tem sido associada a neurodegradação. Não está claro, porém, se a formação do vacúolo resulta na ação da droga original ou da ação de um dos seus metabólitos. A cetamina está sujeita ao metabolismo extensivo de primeira passagem, principalmente através de oxidação catalisada pela CYP3A4. Um metabólito primário da cetamina é N-desmetilcetamina, normalmente referida como norcetamina". A norcetamina é cerca de um terço tão potente como a droga original e tem uma meia-vida de aproximadamente cinco horas. Outro metabólito detectado, dehidronorcetamina, pode ser um contaminante em oposição a um metabólito in vivo real. Grande parte do material excretado consiste de material glucuronidato e hidroxilado.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO É aqui divulgado um composto com fórmula estrutural

I:

ou seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou sua pró-droga; em que:

Ri; R2; R3; R4; Rs; Rs; R7; Re; R9; Rio; Rn; R12; R13; R14; Ri5; e Ri6 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e deutério; e

pelo menos um de Ri; R2; R3; R4; R5; Rs; R7; Ra; Rs>; Rio; Rn; R12; R13; R14; R15 e Ri6 ® deutério.

É divulgado aqui também um método para tratamento, prevenção ou melhora de um ou mais sintomas de uma desordem mediada por receptor NMDA que compreende administração a um sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto conforme divulgado aqui ou seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou pró-drogas. Além disso, é aqui divulgado um método para tratamento, prevenção ou melhora de um ou mais sintomas de um distúrbio que envolve, entre outros, dor nociceptiva, dor neuropática, dor do membro fantasma, dor isquêmica, acidente 5 vascular cerebral, sepse, inflamação, tolerância a opióide, doença de Alzheimer, queimadura, qualquer distúrbio que possa diminuir, aliviar ou se beneficiar pela administração de um agente anestésico analgésico, enterógeno, cataléptico terapêutico ou neuroprotetor e/ou qualquer desordem que possa 10 diminuir, aliviar ou se beneficiar pela modulação de receptores NMDA.

Também são aqui divulgados artigos de manufatura e kits que contêm compostos como divulgados aqui. A título de exemplo, apenas um kit ou artigo de manufatura podem incluir 15 um recipiente (como uma garrafa), com uma quantidade desejada de pelo menos um composto (ou composição farmacêutica de um composto) conforme divulgado aqui. Além disso, como um kit ou artigo de manufatura pode ainda incluir instruções sobre uso de tal composto (ou composição farmacêutica de um composto) 20 divulgado aqui. As instruções podem ser anexadas ao recipiente, ou podem ser incluídas em um pacote (como uma caixa ou um saco de plástico ou alumínio) que contém o recipiente.

Outro aspecto é o uso de um composto conforme 25 divulgado aqui na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma desordem em um sujeito pela modulação de receptores NMDA. Em outra modalidade ou modalidade alternativa, tal desordem é dor nociceptiva, dor neuropática, dor do membro fantasma, dor isquêmica, acidente vascular 30 cerebral, sepse, inflamação, tolerância a opióide, doença de Alzheimer, queimadura, qualquer distúrbio que possa diminuir, aliviar ou se beneficiar pela administração de um agente anestésico analgésico, enteógeno, cataléptico terapêutico ou neuroprotetor e/ou qualquer desordem que possa diminuir, aliviar ou se beneficiar pela modulação de receptores NMDA.

Em outro aspecto, são os processos para a preparação de um composto conforme divulgado aqui como um 5 modulador de receptores NMDA ou outros derivados farmaceuticamente aceitáveis, tais como derivados de pródrogas, isômeros individuais e misturas de isômeros ou enantiômeros.

São também divulgados aqui processos para

formulação de composições farmacêuticas com um composto aqui divulgado.

Em outras modalidades, tal composição farmacêutica compreende um composto divulgado aqui e um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis.

Em algumas modalidades, tal composição farmacêutica

compreende um ou mais excipientes de liberação controlada.

Em algumas modalidades, tal composição farmacêutica compreende um ou mais excipientes de liberação nãocontrolada.

Em algumas modalidades, tal composição farmacêutica

é adequada para a administração por infusão oral, parenteral ou intravenosa.

Em outra modalidade ainda, tal composição farmacêutica compreende um tablete ou cápsula.

Em algumas modalidades, os compostos, conforme aqui

divulgados, são administrados em uma dosagem de 0,5 miligramas a 1000 miligramas

Em outras modalidades ainda, tal composição farmacêutica compreende ainda outro agente terapêutico.

3 0 Em outras modalidades, tal agente terapêutico é

selecionado a partir do grupo que consiste em moduladores de receptor NMDA, opióides, anestésicos, relaxantes musculares de ação periférica, benzodiazepinas, inibidores de enzima conversora de endotelina .(ECE), antagonistas de enzima tromboxano, abridores de canais de potássio, inibidores da trombina, inibidores do fator de crescimento, antagonistas de fator de ativação plaguetária (PAF), agentes antiplaquetários, Inibidores de fator VIIa, inibidores de fator Xa, inibidores de renina, inibidores de endopeptidase neutra (NEP), inibidores de vasopepsidase, inibidores de redutase HMG-CoA, inibidores da escaleno sintetase, fibratos, sequestrantes de ácidos biliares, agentes antiarteroscleróticos, inibidores MTP, bloqueadores dos canais de cálcio, ativadores de canal de potássio, agentes alfa-PDE5, agentes beta-PDE5, agentes anti-arrítmicos, diuréticos, agentes anti-diabéticos, agonistas PPAR-gama, antagonistas da enzima mineralocorticóides, inibidores aP2, inibidores de proteína tirosina quinase, anti-inflamatórios,

antiproliferativos, agentes quimioterápicos,

imunossupressores, agentes anticancerígenos, agentes citotõxicos, antimetabólitos, inibidores da proteína transferase farnesila, agentes hormonais, agentes disruptores 20 de microtúbulos, agentes estabilizantes de microtúbulos, inibidores da topoisomerase, inibidores da proteína transferase prenila, ciclosporinas, inibidores de TNF-alfa, inibidores de ciclooxigenase-2 (C0X-2), compostos de ouro e complexos de coordenação de platina 25 Em outras modalidades, tal agente terapêutico é um

modulador do receptor NMDA.

Em outras modalidades, tal modulador de receptor NMDA é selecionado a partir do grupo que consiste em fenciclidina (PCP), amantadina, ibogaína, memantina, óxido 3 0 nitroso e dextrometorfano.

Em outras modalidades, tal agente terapêutico é um

opióide.

Em outras modalidades, tal opióide é selecionado a partir do grupo que consiste em morfina, codeína, tebaína, diacetilmorfina, oxicodona, hidrocodona, hidromorfona, oximorfona, nicomorfina, fentanil, α-metilfentanil,

alfentanil, sufentanil, remifentanil, carfentanil,

ohmefentanil, petidina, cetobemidona, propoxifeno, dextropropoxifeno, metadona, loperamida, pentazocina, buprenorfina, etorfina, butorfanol, nalbufina, levorfanol, naloxona, naltrexona e tramado1.

Em outras modalidades, tal agente terapêutico é um anestésico.

Em outras modalidades ainda, tal anestésico é selecionado a partir do grupo que consiste em éter dietil, éter vinil, halotano, clorofórmio, metoxiflurano, enflurano, tricloroetileno, isoflurano, desflurano, sevoflurano, 15 metohexital, hexobarbital, tiopental, narcobarbital, fentanil, alfentanil, sufentanil, fenoperidina, anileridina, remifentanil, droperidol, cetamina, propanidid, alfaxalona, etomidato, propofol, ácido hidroxibutírico, óxido nitroso, esquetamina, metabutetamina, procaína, tetracaína,

2 0 cloroprocaína, benzocaína, bupivacaína, lidocaína,

mepivacaína, prilocaína, butanilicaína, cincocaína, etidocaína, articaína, ropivacaína, levobupivacaína, cocaína, cloreto de etila, diclonina, fenol e capsaicina.

Em outras modalidades, tal agente terapêutico é um relaxante muscular de ação periférica.

Em outras modalidades, tal relaxante muscular de ação periférica é selecionado do grupo que consiste em alcurônio, dimetiltubocurarina, tubocurarina, succinilcolina, atracúrio, cisatracúrio, cloreto de doxacúrio, brometo de 30 fazadinio, galamina, hexaflurônio, cloreto de mivacúrio, pancurônio, brometo de pipecurônio, brometo de rocurônio, vecurônio e toxina botulínica.

Em outras modalidades, tal agente terapêutico é um benzodiazepinico.

Em outras modalidades, tal benzodiazepinico é selecionada do grupo que consiste era alprazolam, bromazepam, clonazepam, diazepam, estazolam, flunitrazepam, lorazepam, midazolam, nitrazepam, oxazepam, triazolam, temazepam e clordiazepóxido.

Em outras modalidades da presente invenção, um método para o tratamento, prevenção ou melhora de um ou mais sintomas de uma desordem mediada pelo receptor NDMA em um sujeito pela administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como aqui divulgado.

Em outras modalidades, tal desordem mediada pelo receptor NDMA é selecionada do grupo que consiste em dor nociceptiva, dor neuropática, dor fantasma, dor isquêmica, acidente vascular cerebral, sepse, inflamação, tolerância a opióide, doença de Alzheimer e queimaduras.

Em outras modalidades, tal desordem mediada pelo receptor NMDA pode ser reduzida, aliviada ou evitada pelo uso de um agente selecionado a partir do grupo que consiste em anestésico, analgésico, enteõgeno, terapêutico cataléptico e neuroprotetor.

Em algumas modalidades, tal anestésico promove anestesia geral.

Em ainda outras modalidades, tal desordem mediada pelo receptor NMDA pode ser reduzida, aliviada ou evitada pela administração de um modulador de receptor NDMA.

Em outras modalidades, tal composto possui, pelo menos, uma das seguintes propriedades:

diminuição da variação inter-individual dos níveis plasmáticos de tal composto ou seu metabólito, em comparação com o composto enriquecido não - isotopicamente;

aumento dos níveis plasmáticos médios de tal composto por sua unidade de dosagem em comparação com o composto enriquecido não - isotopicamente;

diminuição dos níveis plasmáticos médios de pelo menos um metabólito de tal composto por sua unidade de dosagem em comparação com o composto enriquecido não isotopicamente;

aumento dos níveis plasmáticos médios de, pelo menos um metabólito de tal composto por sua unidade de dosagem em comparação com o composto enriquecido não isotopicamente;

aumento do efeito clínico durante o tratamento em

tal sujeito por sua unidade de dosagem em comparação com o composto enriquecido não - isotopicamente.

Em outras modalidades, tal composto possui, pelo menos, duas das seguintes propriedades:

diminuição da variação inter-individual dos níveis

plasmáticos de tal composto ou seu metabólito, em comparação com o composto enriquecido não - isotopicamente;

aumento dos níveis plasmáticos médios de tal composto por sua unidade de dosagem em comparação com o composto enriquecido não - isotopicamente;

diminuição dos níveis plasmáticos médios de, pelo menos um metabólito de tal composto por sua unidade de dosagem em comparação com o composto enriquecido não isotopicamente;

aumento dos níveis plasmáticos médios de, pelo

menos um metabólito de tal composto por sua unidade de dosagem em comparação com o composto enriquecido não isotopicamente;

aumento do efeito clínico durante o tratamento em 3 0 tal sujeito por sua unidade de dosagem em comparação com o composto enriquecido não - isotopicamente.

Em algumas modalidades, tal composto possui um metabolismo reduzido por pelo menos um isoforma de citocromo P45O expresso polimorficamente em tal sujeito por sua unidade de dosagem em comparação com o composto enriquecido não isotopicamente;

Em outras modalidades, tal isoforma do citocromo 5 P45Q é selecionado do grupo que consiste em CYP2C8;CYP2C9;CYP2C19 e CYP2D6.

Em algumas modalidades, tal composto é caracterizado pela inibição reduzida de pelo menos um isoforma do citocromo P450 ou isoforma oxidase monoamina em tal sujeito por sua unidade de dosagem em comparação com o composto enriquecido não - isotopicamente;

Em algumas modalidades, tal isoforma de citocromo P450 ou monoamina oxidase é selecionado do grupo que consiste em CYPlAl; CYP1A2; CYPlBl; CYP2A6; CYP2A13; CYP2B6; CYP2C8; 15 CYP2C9; CYP2C18; CYP2C19; CYP2D6; CYP2E1; CYP2G1; CYP2J2; CYP2R1; CYP2S1; CYP3A4; CYP3A5; CYP3A5P1; CYP3A5P2; CYP3A7; CYP4A11; CYP4B1; CYP4F2; CYP4F3; CYP4F8; CYP4F11; CYP4F12; CYP4X1; CYP4Z1; CYP5A1; CYP7A1; CYP7B1; CYP8Al; CYP8B1; CYPIlAl; CYPlIBl; CYP11B2; CYP17; CYP19; CYP21; CYP24; 20 Cyp2 6Al; CYP26B1; CYP27Al; CYP27B1; CYP3 9; CYP46; CYP51; MAOA e MAOB.

Em outras modalidades, tal método afeta o tratamento da doença, reduzindo ou eliminando uma mudança de deletério em uma extremidade da função hepatobiliar de diagnóstico, em comparação com o composto enriquecido não isotopicamente.

Em outras modalidades ainda, tal extremidade da função hepatobiliar diagnóstico é selecionada a partir do grupo composto de alanina aminotransferase (ALT),

3 0 transaminase glutâmico pirúvica (TGP), aspartato aminotransferase ("AST", "SGOT"), razão ALT/AST, aldolase sérica, fosfatase alcalina (ALP), níveis de amônia, bilirrubina, transpeptidase gama-glutamil ("GGTP","y-GTP", "GGT"), leucina aminopeptidase ("LAP"), biópsia hepática, ultra-sonografia do fígado, varredura nuclear do fígado, 5'nucleotidase e proteína do sangue.

INCORPORAÇÃO PARA REFERÊNCIA 5 Todas as publicações e referências citadas neste

documento, incluindo os da seção de fundamentos, são aqui incorporadas expressamente para referência em sua integralidade. Entretanto, no que diz respeito a qualquer termo similar ou idêntico encontrado em ambas as publicações 10 ou referências incorporadas e aqueles explicitamente apresentados ou definidos neste documento, então aquelas definições ou significados dos termos explicitamente apresentados neste documento deverão prevalecer em todas as considerações.

DESCRIÇÃO DETALHADA

Para facilitar a compreensão da divulgação aqui estabelecida, diversos termos foram definidos abaixo. Em geral, a nomenclatura utilizada aqui e os procedimentos de laboratório de química orgânica, química medicinal e 20 farmacologia aqui descritos são aqueles conhecidos e comumente empregados na técnica. A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos utilizados aqui, em geral, têm o mesmo significado que comumente entendido na técnica à qual pertence esta 25 divulgação. No caso em que exista uma pluralidade de definições para um termo utilizado aqui, aqueles fornecidos nesta seção prevalecerão, salvo indicação em contrário.

Como aqui utilizado, as formas singular "um", "a" e »o" podem se referir aos artigos no plural, salvo se especificamente indicado de outra forma.

0 termo "sujeito" se refere a um animal, incluindo, mas não se limitando a, um primata (por exemplo, o macaco humano, o chimpanzé, o gorila, e outros), roedores (por exemplo, camundongos, ratazanas, gerbos, hamsters, furões, e similares), lagomorfos, suínos (por exemplo, porco, porco miniatura), eqüinos, caninos, felinos e similares. Os termos "sujeito" e "paciente" são utilizados alternadamente aqui em 5 referência, por exemplo, a um sujeito de mamíferos, como um paciente humano.

Os termos "tratar", "tratando" e "tratamento" devem incluir a melhora ou término de uma desordem, ou melhora ou término de um ou mais sintomas associados à desordem, e/ou melhora ou término da causa (s) da doença em si.

Os termos "prevenir", "prevenindo" e "prevenção" se referem a um método de atraso ou impedimento do aparecimento de uma doença, atraso ou impedimento dos seus sintomas associados; impedindo que um sujeito adquira uma doença, e/ou reduzindo o risco de um sujeito de adquirir uma desordem.

0 termo "quantidade terapeuticamente eficaz" se refere à quantidade de um composto que, quando administrado, é suficiente para prevenir o desenvolvimento de, ou aliviar, em certa medida, um ou mais sintomas da desordem a ser 20 tratada. O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" se refere à quantidade de um composto que é suficiente para induzir a resposta médica ou biológica de uma célula, tecido, sistema, anima ou humano que é procurada por um pesquisador, veterinário, médico ou clínico.

2 5 0 termo "transportador farmaceuticamente

aceitável", "excipiente farmaceuticamente aceitável", "transportador fisiologicamente aceitável" ou "excipiente fisiologicamente aceitável" se refere a um material farmaceuticamente aceitável, composição, ou veículo, tais

3 0 como um enchimento de sólido ou líquido, solvente,

excipiente, solvente, ou material para encapsulamento. Cada componente deve ser "farmaceuticamente aceitável" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes de uma formulação farmacêutica. Também deve ser adequado para uso em contato com o tecido ou órgão de humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, reação alérgica, imunogenicidade, ou outros problemas ou complicações, 5 compatíveis com um benefício adequado/relação risco. Ver, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition; Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American 10 Pharmaceutical Association: 2005; and Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Edition; Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company; 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2004) .

0 termo "enriquecimento com deutério" se refere à

porcentagem de incorporação de deutério em uma determinada posição em uma molécula no lugar do hidrogênio. Por exemplo, o enriquecimento com deutério de 1% em uma determinada posição significa que 1% das moléculas em uma determinada 20 amostra contém deutério na posição especificada. Porque a distribuição que ocorre natural de deutério é de cerca de 0,0156%, o enriquecimento de deutério em qualquer posição em um composto sintetizado usando matérias-primas nãoenriquecidas é de cerca de 0,0156%. 0 enriquecimento com 25 deutério pode ser determinado usando métodos convencionais de análise por aqueles versados na técnica, incluindo a espectrometria de massa e espectroscopia de ressonância magnética nuclear.

0 termo "é/são deutério" quando usado para descrever uma determinada posição em uma molécula, como R2, R3 ; R4 ; R5 ; R6 ; R7 ; R8 ; R9 ; Rl Of-Rll; R12 ; Rl3 ; R14 ; Rl 5 ; Rl6 ; Rl7 ; Rl 8 ; Rl 9 ; R20;R21;R22;R23;R24;R25;R26;R27;R28;R29;e X OU O símbolo "D", quando usado para representar uma determinada posição em um desenho de uma estrutura molecular, o que significa que a posição especificada é enriquecida com o deutério acima da distribuição de ocorrência natural de deutério. Em outra modalidade, pelo menos, uma das posições representadas como D 5 independentemente possuem enriquecimento com deutério de não sendo inferior a cerca de 1%, não sendo inferior a cerca de 5%, não sendo inferior a cerca de 10%, no não sendo inferior a cerca de 20%, não sendo inferior a cerca de 50%, não sendo inferior a cerca de 70%, não sendo inferior a cerca de 80%, 10 não sendo inferior a cerca de 90%, ou não sendo inferior a cerca de 98% de deutério na posição especificada.

O termo "enriquecimento isotópico" se refere à percentagem de incorporação de um isõtopo menos predominante de um elemento em uma determinada posição em uma molécula no lugar do isótopo mais predominante do elemento.

O termo "não - isotopicamente enriquecido" se refere a uma molécula em que as porcentagens dos diversos isótopos são substancialmente as mesmas que os percentuais de ocorrência natural.

2 0 Os termos "substancialmente puras" e

"substancialmente homogêneas" significa suficientemente homogêneas que aparecem livre de impurezas facilmente detectáveis, conforme determinado pelo padrão de métodos analíticos usados por aqueles versados na técnica, incluindo, 25 entre outros, cromatografia em camada fina (TLC), eletroforese em gel, cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC), ressonância nuclear magnética (NMR) e espectrometria de massa (MS) ; ou suficientemente puro de forma que outras purificação não detectaria alteração das propriedades físicas 30 e químicas ou biológicas e propriedades farmacológicas, tais como atividades enzimáticas e biológicas da substância. Em algumas modalidades, "substancialmente puras" ou "substancialmente homogêneas" se refere a uma coleção de moléculas, onde pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos, cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 98%, pelo menos cerca de 99%, ou pelo menos cerca de 99,5% das moléculas são um 5 único composto, incluindo uma mistura racêmica ou estereoisômero único, tal como estabelecido pelo métodos analíticos padrões.

0 termo "cerca de" ou "aproximadamente" significa um erro aceitável para um determinado valor, que depende em parte da forma como o valor é medido ou determinado. Em algumas modalidades, "cerca de" pode significar 1 ou mais desvios padrões.

Os termos "ingrediente ativo" e "substância ativa" se referem a um composto, que é administrado, isoladamente ou em combinação com um ou mais excipientes e/ou transportadores farmaceuticamente aceitáveis a um sujeito para o tratamento, prevenção ou melhora de um ou mais sintomas de uma desordem.

Os termos "droga", "agente terapêutico" e "agente quimioterapêutico" se referem a um composto, ou sua composição farmacêutica que é administrada, a um sujeito para o tratamento, prevenção ou melhora de um ou mais sintomas de uma desordem.

0 termo "desordem", usado aqui deve ser, em geral, sinônimo, e é usado alternadamente com os termos "doença", 25 "síndrome" e "condição" (como em condição médica), na medida em que refletem uma condição anormal do corpo ou de uma de suas partes que prejudica o funcionamento normal e, em geral, é manifestada por sintomas e sinais distintivos.

0 termo "excipiente de liberação controlada" se

3 0 refere a um excipiente cuja função principal é modificar a duração ou o local de liberação da substância ativa de uma forma de dosagem, em comparação com uma forma de dosagem de liberação imediata convencional. O termo "excipiente de liberação não-controlada" se refere a um excipiente cuja função principal não inclui modificar a duração ou o local de liberação da substância ativa de uma forma de dosagem, em comparação com uma forma de dosagem de liberação imediata convencional.

0 termo "NMDA" se refere ao receptor N-metil daspartato, uma proteína que facilita o transporte de íons, particularmente cálcio, sódio e potássio através de algumas membranas celulares.

O termo "desordem mediada pelo receptor NMDA" se

refere a uma desordem que é caracterizada pela atividade de receptor NMDA anormal ou atividade de receptor NMDA normal que, quando tal atividade é modificada, leva a melhora de outros processos biológicos anormais. Uma desordem mediada

pelo receptor NMDA pode ser completamente ou parcialmente mediada pelo receptor NMDA anormal. Em particular, uma desordem mediada pelo receptor NMDA é aquele em que a modulação dos resultados da atividade do receptor NMDA em algum efeito sobre a desordem subjacente, por exemplo, um

2 0 modulador do receptor NMDA resulta em uma melhora em pelo

menos alguns dos pacientes em tratamento.

0 termo "modulador de receptor NMDA" ou "modulação dos receptores NMDA'1 refere-se à capacidade de um composto aqui divulgado para alterar a função de um receptor NMDA. Um

modulador pode ativar a atividade de um receptor NMDA, pode ativar ou inibir a atividade de um receptor NMDA, dependendo da concentração do composto exposta ao receptor NMDA, ou pode inibir a atividade de um receptor NMDA. Essa ativação ou inibição pode ser dependente da ocorrência de um evento

3 0 específico, como a ativação de uma via de transdução de

sinal, e/ou pode se manifestar apenas em tipos de células particulares. O termo "modulador de receptor NMDA" ou "modulação dos receptores NMDA" refere-se também à alteração da função de receptor NMDA pelo aumento ou diminuição da probabilidade que um complexo forma entre um receptor NMDA. Um modulador de receptor NDMA pode aumentar a probabilidade de que um complexo se forme entre os receptores NMDA e do parceiro de ligação natural, pode aumentar ou diminuir a probabilidade de que um complexo se forme entre os receptores NMDA e do parceiro de ligação natural dependendo da concentração do composto exposto aos receptores NMDA e/ou podem diminuir a probabilidade de que um complexo se forme entre os receptores NMDA e do parceiro de ligação natural Em algumas modalidades, a modulação de receptores NMDA pode ser avaliada utilizando a Tecnologia de Amplificação e Seleção de Receptor (R-SAT) conforme descrito na Patente US 5.707.798, cuja divulgação é incorporada aqui para referência em sua integralidade.

O termo "grupo de proteção" ou "grupo de proteção removível" se refere a um grupo que, quando ligado a uma funcionalidade, como o átomo de oxigênio de um grupo hidroxi ou carboxi, ou o átomo de nitrogênio de um grupo de amino,

2 0 impede as reações de ocorrência de tais grupos funcionais, e que podem ser removidas por uma etapa enzimática ou química convencional para restabelecer o grupo funcional (Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999).

0 termo "halogênio", "haleto" ou "halo" inclui

fluoreto, cloreto, brometo e iodeto.

0 termo "grupo de partida" (LG) refere-se a qualquer átomo (ou grupo de átomos) que é estável na sua forma aniônica ou neutra depois de ter sido deslocado por um 30 nucleófilo. A definição de "grupo de partida" inclui, entre outros,: água, metanol, etanol, cloreto, brometo, iodeto, um alquilsulfonato, por exemplo, o metanossulfonato, etanossulfonato e similares, um arilssulfonato, por exemplo benzenossulfonato, tolilsulfonato e similares, um perhaloalcanessulfonato, por exemplo,

trifluorometanosulfonato, triclorometanossulfonato e

similares, um alquila, por exemplo, acetato e similares, um 5 perhaloalquilcarboxilato, por exemplo, trifluoroacetato, tricloroacetato e similares, um arilcarboxilato, por exemplo, benzoato e similares.

O termo "reagente brominante" se refere a um reagente químico usado em reações de bromação, em que o 10 brometo é transferido para um substrato. Exemplos de agentes de cloração incluem, entre outros, brometo de cobre (II) , tetrabromometano, Itf-bromossuccinimida, ácido bromídrico, 1-3- dibromo-5-5-dimetil, tribrometo de fósforo, cloreto de brometo, brometo gasoso, brometo de sulfurila, brometo 15 líquido e tribrometo de alumínio.

Os termos "alquila" e "alquila substituído" são intercambiãveis e incluem grupos de hidrocarbonetos Ci-Ci0 alifãticos saturados substituídos, opcionalmente substituídos e insubstituídos cadeia linear, grupos de hidrocarbonetos C2- 20 Cio alifãticos insaturados substituídos, opcionalmente substituídos e insubstituídos de cadeia linear, grupos de hidrocarbonetos C2-Ci0 alifãticos saturados substituídos, opcionalmente substituídos e insubstituídos de cadeia ramificada, grupos de hidrocarbonetos C3-C8 alifãticos 25 saturados cíclicos substituídos, opcionalmente substituídos e insubstituídos, grupos de hidrocarbonetos C5-C8 alifãticos insaturados cíclico, substituídos, opcionalmente

substituídos, e insubstituídos com um número determinado de átomos de carbono. Por exemplo, a definição de "alquila" 30 inclui, entre outros,: metila (Me), trideuterometila (-CD3), etila (Et), propila (Pr), butila (Bu), pentila, hexila, heptila, octila, nonilfenol, decila, undecila, etenila, propenila, butenila, penentila, hexenila, heptenila, octenila, nonenila, decenila, undecenila, isopropila (i-Pr), isobutila (i-Bu), terc-butila (t-Bu), sec-butila (s-Bu)( isopentila, neopentila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, ciclooctila, 5 ciclopentenila, ciclohexenila, cicloheptenila, ciclooctenila, metilciclopropila, etilciclohexenila, butenilciclopentila, adamantila, norbornila e similares. Os substituintes de alquila são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, deutério, halogênio, -OH, -SH, 10 NH2, -CN, -NO2, =0, =CH2, trihalometila, carbamoíla, arilC0- i0alquila, heteroarilC0-ioalquila, Ci-i0alquilóxi, arilC0- i0alquilóxi, Ci-i0alquiltio, arilCo-ioalquiltio,

C1-Ioalquilaminoi arilC0-ioalquilamino, N-aril-N-C0-

loalquilamino, Ci-10alquilcarbonila, arilC0-i0alquilcarbonila, Cl-Ioalquilcarboxila, arilC0-ioalquilcarbóxi, Ci

loalqui lcarboni lamino, arilC0-ioalqui lcarboni lamino,

tetrahidrofurila, morfolinila, piperazinila, hidroxipironila, -C0 .i0alquilCOOR30 e -Co-ioalquilCONR3iR32 onde R30, R3I e R32 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste 20 em hidrogênio, deutério, alquila, arila, ou R32 e R33 são agrupados com nitrogênio ao qual são anexados para formar um sistema cíclico insaturado ou cíclico saturado contendo de 3 a 8 átomos de carbono com, pelo menos, um substituinte conforme definido.

A luz dos objetivos descritos na presente

divulgação, todas as referências aos grupos "alquila" ou qualquer grupo contendo normalmente ligações C-H que podem incluir versões deuteradas parcialmente ou integralmente conforme requerido para atingir as melhorias aqui destacadas. 3 0 EFEITO DO ISÓTOPO CINÉTICO DE DEUTÉRIO

Em uma tentativa de eliminar substâncias estranhas, tais como agentes terapêuticos, a partir do seu sistema de circulação, o corpo do animal expressa várias enzimas, como as enzimas do citocromo P450 ou CYPs, esterases, proteases, reductases, desidrogenases, oxidases de monoamina, para reagir e converter essas substâncias estranhas em metabólitos ou intermediários mais polares para excreção renal. Algumas 5 das reações metabólicas mais comuns de compostos farmacêuticos envolvem a oxidação de uma ligação carbonohidrogênio (C-H) a qualquer ligação de carbono-oxigênio (C-O) ou carbono-carbono (C-C). Os metabólitos resultantes podem ser estáveis ou instáveis sob condições fisiológicas, e podem 10 ter perfis farmacocinéticos, farmacodinâmicos

substancialmente diferentes e perfis de toxicidade aguda e longo prazo relação aos compostos originais. Para a maioria das drogas, tais oxidações são geralmente rápidas e, finalmente, levam a administração de doses múltiplas ou altas diariamente.

A relação entre a energia de ativação e a taxa de reação pode ser quantificada pela equação de Arrhenius, k = Ae-Eact/RT^ onde Eact é a energia de ativação, T é a temperatura, R é a constante dos gases molares, k é a 20 constante de velocidade para a reação, e A (fator de frequência) é uma constante específica para cada reação que depende da probabilidade de que as moléculas colidirão com a orientação correta. A equação de Arrhenius afirma que a fração de moléculas que têm energia suficiente para superar

2 5 uma barreira de energia, isto é, aquela com energia pelo

menos igual à energia de ativação, depende exponencialmente da relação entre a energia de ativação e a energia térmica (RT) , a quantidade média de energia térmica que possui moléculas em uma determinada temperatura.

3 0 0 estado de transição de uma reação é um estado de

curta duração (da ordem de IO'14 seg) ao longo do caminho da reação, durante o qual os títulos originais têm se estendido até o seu limite. Por definição, a energia de ativação Eact para uma reação é a energia exigida para alcançar o estado de transição de tal reação. As reações que envolvem várias etapas terão, necessariamente, diversos estados de transição e, nesses casos, a energia de ativação para a reação é igual à diferença de energia entre os reagentes e o estado de transição mais instável. Uma vez que o estado de transição é atingido, as moléculas podem reverter, assim, a reforma dos reagentes originais, ou as novas formas de ligações que deram origem ao produto. Essa dicotomia é possível porque ambas as vias, para frente e para trás, resultam na liberação de energia. Um catalisador facilita o processo de reação, diminuindo a energia de ativação levando a um estado de transição. As enzimas são exemplos de catalisadores biológicos que reduzem a energia necessária para atingir um estado de transição particular.

A ligação carbono-hidrogênio é por natureza uma ligação química covalente. Tal ligação se forma quando dois átomos de eletronegatividade semelhantes dividem alguns de seus elétrons de valência, criando assim uma força que mantém 20 os átomos juntos. Esta força ou resistência de ligação pode ser quantificada e é expressa em unidades de energia, e como tal, as ligações covalentes entre átomos diferentes podem ser classificadas de acordo com a quantidade de energia que deve ser aplicada à ligação, a fim de quebrar a ligação ou 25 separação dos dois átomos.

A resistência de ligação é diretamente proporcional ao valor absoluto da energia vibracional estável da ligação. Essa energia vibratória, que também é conhecida como o ponto zero de energia vibracional, depende da massa dos átomos que 30 formam a ligação. O valor absoluto da energia vibracional do ponto zero aumenta conforme a massa de um ou ambos os átomos fazendo com que a ligação aumente. Uma vez que o deutério (D) é duas vezes mais pesado do que hidrogênio (H) , conclui-se que uma ligação C-D é mais forte que a ligação C-H correspondente. Os compostos com ligações C-D freqüentemente são indefinidamente estáveis em H2O e têm sido amplamente utilizados para estudos isotópicos. Se uma ligação C-H é 5 quebrada durante uma etapa de determinação de taxa em uma reação química (isto é, a etapa com a maior energia de transição de estado), então substituir um deutério por hidrogênio que causará uma diminuição na taxa de reação e o processo reduzirá. Este fenômeno é conhecido como o efeito de 10 isótopo cinético de deutério (DKIE) e pode variar de cerca de

1 (sem efeito isótopo) para números muito maiores, como 50 ou mais, o que significa que a reação pode ser de cinqüenta, ou mais vezes mais lenta quando o deutério é substituído por hidrogênio. Os altos valores de DKIE podem ser em parte 15 devido a um fenômeno conhecido como encapsulamento, que é uma conseqüência do princípio da incerteza. 0 encapsulamento é atribuído ao pequeno tamanho de um átomo de hidrogênio, e ocorre devido aos estados de transição envolvendo a formação de um próton, por vezes, na ausência de energia de ativação 20 necessária. O deutério é maior e estatisticamente tem uma probabilidade muito menor de passar por este fenômeno. A substituição de trítio para hidrogênio resulta em uma ligação ainda mais forte do que deutério e fornece efeitos de isótopo numericamente maiores.

0 deutério (D) , que foi descoberto em 1932 por

Urey, é um isótopo não-radioativo e estável do hidrogênio. Foi o primeiro isótopo a ser separado de seu elemento na sua forma pura e é duas vezes mais pesado do que o hidrogênio, e representa cerca de 0,02% da massa total de hidrogênio (neste 3 0 uso significa todos os isótopos de hidrogênio) na terra. Quando há duas ligações de deutério com um oxigênio, é formado um óxido de deutério (D2O ou "água pesada"). D2O parece com o H2O, mas apresenta propriedades físicas diferentes. É fervido a 101,41 DC e congelado a 3,79 Ge. Sua capacidade de calor, calor de fusão, calor de vaporização, e entropia são mais elevadas do que H2O. Também é mais viscoso e não é tão forte como um solvente H2O.

Quando D2O puro é dado aos roedores, é facilmente

absorvido e atinge um nível de equilíbrio que é normalmente cerca de oitenta por cento da concentração do que foi consumido. A quantidade de deutério necessária para induzir toxicidade é extremamente elevada. Quando de 0% a 15% da água 10 corporal for substituída por D2O, os animais são saudáveis, mas são incapazes de ganhar peso mais rápido que o grupo de controle (sem tratamento). Quando cerca de 15% a 20% da água corporal for substituída por D2O, os animais se tornam excitados. Quando cerca de 20% a 25% da água corporal for 15 substituída por D2O, os animais se tornam tão excitados que entram em convulsões freqüentes quando estimulados. Podem aparecer lesões na pele, úlceras nas patas e focinho, e necrose da cauda. Os animais também se tornam muito agressivos, os machos se tornam quase incontroláveis. Quando 20 cerca de 3 0% da água corporal for substituída por D2O, os animais se recusam a comer e ficam lerdos. Seu peso corporal cai drasticamente e as suas taxas metabólicas caem muito abaixo do normal, com a morte ocorrendo em cerca de 3 0 a cerca de 35% de substituição com D2O. Os efeitos são 25 reversíveis, a menos que mais do que trinta por cento do peso corporal anterior seja perdido devido ao D2O. Os estudos mostraram também que o uso de D2O pode atrasar o crescimento das células cancerosas e aumentar a citotoxicidade de certos agentes antineoplásicos.

3 0 0 tritio (T) é um isótopo radioativo do hidrogênio,

usado na pesquisa, reatores de fusão, geradores de nêutrons e radiofarmacêuticos. A mistura de trítio com fósforo proporciona uma fonte de luz contínua, uma técnica que é comumente usada em relógios de pulso, bússolas, vista de rifle e sinais de saída. Foi descoberto por Rutherford, Oliphant e Harteck em 1934 e é produzido naturalmente na atmosfera superior quando raios cósmicos reagem com moléculas 5 de H2. 0 trítio é um átomo de hidrogênio que tem 2 nêutrons no núcleo e tem um peso atômico próximo a 3. Isso ocorre naturalmente em ambientes com concentrações muito baixas, mais comumente encontrados como T2O, um líquido incolor e inodoro. 0 trítio decai lentamente (meia-vida = 12,3 anos) e 10 emite uma partícula beta de baixa energia que não pode penetrar na camada exterior da pele humana. A exposição interna é o principal risco associado a este isótopo, mas deve ser ingerido em grandes quantidades para constituir um risco significativo para a saúde. Em comparação com deutério, 15 uma menor quantidade de trítio deve ser consumida antes que ele atinja um nível perigoso.

A deuterização de produtos farmacêuticos para aumentar a farmacocinética (PK), farmacodinâmica (PD), e os perfis de toxicidade foi mostrada anteriormente com algumas

2 0 classes de drogas. Por exemplo, DKIE foi utilizado para diminuir a hepatotoxicidade do halotano, presumivelmente, por limitar a produção de espécies reativas, tais como cloreto de trifluoroacetil. No entanto, este método pode não ser aplicável a todas as classes de drogas. Por exemplo, a 25 incorporação de deutério pode levar à mudança metabólica que pode dar origem a um intermediário oxidativo, com uma taxa extra mais rápida de uma enzima de fase I de ativação (por exemplo, o citocromo P450 3A4) . 0 conceito de mudança metabólica afirma que os xenogenes, quando seqüestrados por 30 enzimas de Fase I, podem se ligar transitoriamente e re-ligar em uma variedade de conformações, antes da reação química (por exemplo, oxidação). Esta hipótese tem como base o tamanho relativamente grande de bolsões de ligação em muitas enzimas de Fase Iea natureza promíscua de muitas reações metabólicas. A mudança metabólica pode potencialmente levar a diferentes proporções de metabólitos, bem como novos metabólitos. Este perfil metabólico pode conceder mais ou 5 menos toxicidade. Essas armadilhas não são evidentes e não foram até agora suficientemente previsíveis a priori para qualquer classe de drogas.

DERIVADOS DE CICLOHEXANONA DEUTERADOS A cetamina é um antagonista NMDA a base de ciclohexanona substituído. As ligações de carbono-hidrogênio da cetamina contêm uma distribuição de ocorrência natural de isótopos de hidrogênio, ou seja, 1H ou prótio (cerca de 99,9844%), 2H ou deutério (cerca de 0,0156%) e 3H ou trítio (no intervalo entre 0,5 e cerca de 67 átomos de trítio por 1018 átomos de prótio). O aumento dos níveis de incorporação de deutério pode produzir um Efeito de Isótopo Cinético detectável (KIE) que poderia afetar os perfis farmacológicos, farmacocinéticos e/ou toxicológicos de moduladores NMDA em comparação com o composto de ocorrência natural dos níveis de deutério.

0 principal metabólito de cetamina em humanos resulta da desmetilação do grupo N-metil e pela hidroxilação do grupo ciclohexanona. Outros metabólitos podem também existir, incluindo metabólitos que decorrem da oxidação de 25 anel aromático de cetamina de ligações C-H. A toxicidade e farmacologia do(s) metabólito(s) resultante(s) referido(s) não são conhecidas com certeza, mas a oxidação das ligações C-H pode levar à formação de metabólitos reativos que podem ser tóxicos. Ao limitar a produção de tais metabólitos, tem o

3 0 potencial de diminuir o perigo da administração de tais drogas, podendo inclusive permitir o aumento da dosagem e a eficácia aumentada concomitante. Os diversos padrões de deuterização podem ser utilizados para: a) reduzir ou eliminar os metabólitos indesejados, b) aumentar a meia-vida da droga original, c) diminuir o número de doses necessárias para atingir um efeito desejado, d), diminuir a quantidade de uma dose necessária para alcançar um efeito desejado, e) 5 aumentar a formação de metabólitos ativos, se qualquer for formado, e/ou f) diminuir a produção de metabólitos deletérios em tecidos específicos e/ou criar uma droga mais eficaz e/ou uma droga mais segura para polifarmácia, se a polifarmácia for intencional ou não. 0 método de deuterização 10 possui um forte potencial para desacelerar o metabolismo oxidativo através de vários mecanismos.

Em uma modalidade aqui divulgada é um composto tendo a fórmula estrutural I:

(I)

ou sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou pró-drogas; onde: ;

Ri, R2; R3; R4; Rs; Re! R7! / R91 Rio IR11! R12; R13 /' R14 ; R15 ΐe Ri6

são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e deutério, e

pelo menos um de

Ri; R2 ; R3 ; R4 ; R5; Rg; R7; Rg; Rg; Rio; Rn; R12; R13; ^14 ; R15; e Rie é O deutério.

Em outra modalidade, pelo menos, um de

Ri; R2; R3; R4; Rs; Rõ ; R7; Rs; R9; Rio; Rn; R12; R13; R14; Ris;e

R16;independentemente possui enriquecimento de deutério, não

inferior a cerca de 1 %, não inferior a cerca de 5%, não

inferior a cerca de 10%, não inferior a cerca de 20%, não

inferior a cerca de 50%, não inferior a cerca de 7 0%, não inferior a cerca de 80%, não inferior a cerca de 90%, ou pelo menos não inferior a cerca de 98%.

Em outra modalidade, tal composto é substancialmente um enantiômero simples, uma mistura de cerca 5 de 90% ou mais por peso de (-)-enantiômero e cerca de 10% ou menos por peso de ( + )-enantiômero, uma mistura de cerca de 90% ou mais por peso de ( + ) -enantiômero e cerca de 10% ou menos por peso de (-)-enantiômero, substancialmente um diasterômero individual ou uma mistura de cerca de 90% ou 10 mais por peso de um diastereômero individual e cerca de 10% ou menos por peso de qualquer outro diastereômero.

Em outras modalidades, Ri é hidrogênio. Em outras modalidades, R2 é hidrogênio. Em outras modalidades, R3 é hidrogênio. Em outras modalidades, R4 é hidrogênio. Em outras 15 modalidades, R5 é hidrogênio. Em outras modalidades, Rs é hidrogênio. Em outras modalidades ainda, R7 é hidrogênio. Em outras modalidades ainda, R8 é hidrogênio. Em outras modalidades, R9 é hidrogênio. Em outras modalidades, R10 é hidrogênio. Em outras modalidades, Rn é hidrogênio. Em 20 outras modalidades ainda, Ri2 é hidrogênio. Em outras modalidades, Ri3 é hidrogênio. Em outras modalidades, Ri4 é hidrogênio. Em outras modalidades, R25 ê hidrogênio. Em outras modalidades, Ri6 é hidrogênio.

Em outras modalidades, Ri é deutério. Em outras

2 5 modalidades, R2 é deutério. Em outras modalidades, R3 é

deutério. Em outras modalidades, R4 é deutério. Em outras modalidades, R5 é deutério. Em outras modalidades, R6 é deutério. Em outras modalidades ainda, R7 é deutério. Em outras modalidades ainda, R8 é deutério. Em outras

3 0 modalidades, R9 é deutério. Em outras modalidades, R10 é

deutério. Em outras modalidades, Ril é deutério. Em outras modalidades ainda, R12 é deutério. Em outras modalidades, R13 é deutério, Em outras modalidades, Ri4 é deutério. Em outras modalidades, R15 é deutério. Em outras modalidades, R16 é deutério.

Em ainda outra modalidade, pelo menos um de Rl7-R2i-R3X-R4ZRs e R6 é deutério.

Em ainda outra modalidade, pelo menos um de

Ri;R2/'R3;R4;R5 e R6 é deutério.

Em ainda outra modalidade, pelo menos um de Rlf-R2i-R3i-Ri7-Rsi-R6i-Ry e R8 é deutério.

Em ainda outra modalidade, pelo menos um de R1 ,· R2; R3; R4; Rs; Re; R7; e R8 é deutério.

Em ainda outra modalidade, pelo menos um de R9;R10;e Rn é deutério.

Em ainda outra modalidade, R9;R10;e R11 são

deutério.

Em ainda outra modalidade, R12 é deutério.

Em ainda outra modalidade, pelo menos um de Ri3;Ri4;Ri5;e Ri6 é deutério.

Em ainda outra modalidade, R13Z-R14i-R1Sze R16 são

deutério.

Em ainda outra modalidade, pelo menos um de

R1 ,·R2;R3;R4;Rs θ R6 é deutério; e R7;R8/R9íRio;Rii/Ri2/Ri3;Ri4/Ri5 e R16 são hidrogênio.

Em ainda outra modalidade, R1 ,-R2 ,-R37-R4i-R5,^ R6 são deutério; e R7;R8,·R9;Ri0;Rn;R12;Ri3;Ri4;Ris;e R16 são hidrogênio. Em ainda outra modalidade, pelo menos um de

Rli-R2J-R3f-R4i-R5i-R6iR7 e Rs é deutério; e R9; R10; Rn; R12; R13 z-R14; Ris e R166 são hidrogênio.

Em ainda outra modalidade, Rlf-R2i-R3i-R4ZR5f-R6jR7 e R8 são deutério; e R9;R10,-Rn,-R12;R13 ,-R14 ,-R1S;e R16 são hidrogênio.

3 0 Em ainda outra modalidade ,-pelo menos um de R9i-R10 e

R11 é deutério; e Rl7-R2i-R3i-R4J-R5i-R6J-R7f-R8f-R12Z-RisZ-Ri4Z-Ris 6 Ri6 sao hidrogênio.

Em ainda outra modalidade, R9,-R10;e R11 são deutério; θ Ri; R2 ; R3; R4 ; Rs; Rg ; R7 ; R8 ; R12 ; R13 ; R14; R15 © Ri6 sa.o hidrogênio.

Em ainda outra modalidade, R12 é deutério; e Ri;R2;R3;R4;R5;R6;R7;R8;R9/'Rio;Rn;Ri3;Ri4;Ri5;e Ri6 são hidrogênio.

Em ainda outra modalidade, pelo menos um de

R131 Ri 4; Ris e Ri6 é deutério; e Ri; R2 ;R3,· R4; Rsi-Rg ,-R7 ,-R8 ,'R9; Rio; Rn e Ri2 são hidrogênio.

Em ainda outra modalidade, Ri3;Ri4;Ri5 e R16 são deutério; s Ri;R2; R3; R4;R5;Re;R7;Rs;R9 / Rio/ Κ-n e R12 sao hidrogênio.

Em ainda outra modalidade, o composto, tal como indicado aqui, é selecionado a partir do grupo que consiste em ·. ou um sal, solvato ou pró-droga Earmaceuticamente aceitável dos mesmos.

Em outra modalidade, pelo menos, um das posições 5 representadas como D independentemente possui enriquecimento de deutério, não inferior a cerca de l %, não inferior a cerca de 5%, não inferior a cerca de 10%, não inferior a cerca de 20%, não inferior a cerca de 50%, não inferior a cerca de 7 0%, não inferior a cerca de 80%, não inferior a 10 cerca de 90%, ou pelo menos não inferior a cerca de 98%.

Em outra modalidade, tal composto é substancialmente um enantiômero simples, uma mistura de cerca de 90% ou mais por peso de (-)-enantiômero e cerca de 10% ou menos por peso de ( + )-enantiômero, uma mistura de cerca de 15 90% ou mais por peso de ( + ) -enantiômero e cerca de 10% ou menos por peso de (-)-enantiômero, substancialmente um diastereômero individual ou uma mistura de cerca de 90% ou mais por peso de um diastereômero individual e cerca de 10% ou menos por peso de qualquer outro diastereômero.

Em ainda outra modalidade, o composto, tal como

indicado aqui, é selecionado a partir do grupo que consiste em:

D D

D

D

D D

5

Em outra modalidade, pelo menos, um das posições

representadas como D independentemente possui enriquecimento de deutério, não inferior a cerca de 1 %, não inferior a cerca de 5%, não inferior a cerca de 10%, não inferior a cerca de 20%, não inferior a cerca de 50%, não inferior a 10 cerca de 70%, não inferior a cerca de 80%, não inferior a cerca de 90%, ou pelo menos não inferior a cerca de 98%.

substancialmente um enantiômero simples, uma mistura de cerca de 90% ou mais por peso de (-)-enantiômero e cerca de 10% ou 15 menos por peso de ( + )-enantiômero, uma mistura de cerca de 90% ou mais por peso de ( + )-enantiômero e cerca de 10% ou menos por peso de (-)-enantiômero, substancialmente um diastereômero individual ou uma mistura de cerca de 90% ou mais por peso de um diastereômero individual e cerca de 10%

2 0 ou menos por peso de qualquer outro diastereômero.

divulgado contém cerca de 60% ou mais em peso de (-)enantiômero do composto e cerca de 4 0% ou menos em peso de (+)-enantiômero do composto. Em algumas modalidades, o 25 composto como aqui divulgado contém cerca de 7 0% ou mais em peso de (-)-enantiômero do composto e cerca de 30% ou menos em peso de (+)-enantiômero do composto. Em algumas modalidades, o composto como aqui divulgado contém cerca de 80% ou mais em peso de (-)-enantiômero do composto e cerca de 30 20% ou menos em peso de { + ) -enantiômero do composto. Em

Em outra modalidade, tal composto é

Em algumas modalidades, o composto como aqui algumas modalidades, o composto como aqui divulgado contém cerca de 90% ou mais em peso de (-)-enantiômero do composto e cerca de 10% ou menos em peso de (+)-enantiômero do composto. Em algumas modalidades, o composto como aqui divulgado contém 5 cerca de 95% ou mais em peso de (-)-enantiômero do composto e cerca de 5% ou menos em peso de (+)-enantiômero do composto. Em algumas modalidades, o composto como aqui divulgado contém cerca de 99% ou mais em peso de (-)-enantiômero do composto e cerca de 1% ou menos em peso de (+)-enantiômero do composto. 10 Em algumas modalidades, o composto como aqui

divulgado contém cerca de 60% ou mais em peso de ( + ) enantiômero do composto e cerca de 40% ou menos em peso de ()-enantiômero do composto. Em algumas modalidades, o composto como aqui divulgado contém cerca de 70% ou mais em peso de 15 (+)-enantiômero do composto e cerca de 30% ou menos em peso de (-)-enantiômero do composto. Em algumas modalidades, o composto como aqui divulgado contém cerca de 8 0% ou mais em peso de ( + ) -enantiômero do composto e cerca de 20% ou menos em peso de (-)-enantiômero do composto. Em algumas 20 modalidades, o composto como aqui divulgado contém cerca de 90% ou mais em peso de {+)-enantiômero do composto e cerca de 10% ou menos em peso de (-)-enantiômero do composto. Em algumas modalidades, o composto como aqui divulgado contém cerca de 95% ou mais em peso de (+)-enantiômero do composto e 25 cerca de 5% ou menos em peso de (-)-enantiômero do composto. Em algumas modalidades, o composto como aqui divulgado contém cerca de 99% ou mais em peso de (+)-enantiômero do composto e cerca de 1% ou menos em peso de (-)-enantiômero do composto.

0 composto deuterado conforme aqui divulgado também

3 0 contém menos isótopos predominantes para outros elementos, incluindo, entre outros, 13C ou 14C para carbono, 33S, 34S, ou 36S para enxofre, 15N para nitrogênio e 17O ou 18O para oxigênio. Em algumas modalidades, sem estar vinculado a qualquer teoria, o composto divulgado aqui pode expor o paciente a um máximo de cerca de 0,000005% de D2O ou cerca de 0,00001% de DHO, supondo que todas as ligações de C-D no 5 composto conforme divulgado aqui são metabolizadas e liberadas como D2O ou DHO. Esta quantidade é uma pequena fração de níveis de fundo de ocorrência natural de D2O ou DHO em circulação. Em algumas modalidades, os níveis de D2O mostrado para causar toxicidade nos animais é muito maior do 10 que até mesmo o limite máximo de exposição por causa do composto enriquecido com deutério, tal como aqui divulgado, Portanto, em algumas modalidades, o composto enriquecido com deutério aqui divulgado não deve causar qualquer toxicidade adicional devido ao uso de deutério.

Em uma modalidade, os compostos deuterados aqui

divulgados mantêm os aspectos benéficos das moléculas enriquecidas não - isotopicamente correspondente, enquanto aumentam substancialmente a dose máxima tolerada, diminuindo a toxicidade, aumentando a meia-vida (Τχ/2) , diminuindo a 2 0 concentração plasmática máxima (Cmax) de dosagem mínima eficaz (MED), diminuindo a dosagem eficaz e diminuindo a toxicidade relativa ao não-mecanismo, e/ou diminuindo a probabilidade de interações medicamentosas.

0 hidrogênio isotópico pode ser introduzido em um 25 composto como aqui divulgado através de técnicas de síntese que empregam reagentes deuterados, onde as taxas de incorporação são pré-determinadas, e/ou através de técnicas de troca, onde as taxas de incorporação são determinadas pelas condições de equilíbrio, e podem ser altamente 30 variáveis, dependendo das condições de reação. As técnicas sintéticas, onde o deutério ou trítio é inserido diretamente e especificamente pelos reagentes tritiados ou deuterados de teor isotópico conhecido, podem resultar em alta abundância de trítio ou deutério, mas podem ser limitadas pela química necessária. As técnicas de troca, por outro lado, podem resultar em menor incorporação de deutério ou trítio, muitas vezes, com o isótopo a ser distribuído por diversas partes na 5 molécula.

Os compostos como divulgados aqui podem ser preparados por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica e suas modificações de rotina, e/ou procedimentos similares aos descritos na seção Exemplo aqui e suas 10 modificações de rotina, e/ou procedimentos encontrados em Hopfgartner et al., J. Mass. Spectrom. 1996, 31, 69-76, US 3,254,124, e as referências aqui citadas e suas modificações de rotina. Os compostos como aqui divulgados também podem ser preparados como indicado em qualquer dos seguintes esquemas e 15 suas modificações de rotina.

Por exemplo, alguns compostos como aqui divulgados podem ser preparados conforme mostrado no Esquema 1.

Esquema 1

0 reagente de Grignard 2 (preparado a partir da

2 0 reação de ciclopentilbrometo 1 com limalhas de magnésio) reage com 2-clorobenzonitrila 3, em um solvente apropriado, como éter etílico, na presença de um catalisador adequado,

F

F

7

6

S como brometo de cobre (I), para produzir cetona 4. 0 composto

4 é então tratado com um reagente brominante, como o brometo de cobre (II bromo), em um solvente apropriado, tais como acetato de etila, a uma temperatura elevada para produzir 5 bromocetona 5. 0 composto 5 reage com metilamina aquosa para produzir hidroxiimina 6, que, em seguida, se reorganiza a uma temperatura elevada, em um solvente apropriado, como o benzoato de etila, para produzir ciclohexanona 7 de Fórmula I.

0 deutério pode ser incorporado a diferentes

posições sinteticamente, de acordo com os procedimentos sintéticos conforme mostrado no Esquema 1, ao utilizar intermediários deuterados apropriados. Por exemplo, para introduzir deutério em uma ou mais posições selecionadas a 15 partir de Rii-R2r-R3JR4f-R5JR6i-R7 e R8;pode ser usado ciclopentilbrometo com as substituições de deutério correspondentes Para introduzir deutério em uma ou mais posições selecionadas a partir de R9;Ri0;e Rn pode ser usado metilamina com as substituições de deutério correspondentes 20 Para introduzir deutério em uma ou mais posições selecionadas a partir de Ri3;Ri4;Ri5;e R16 pode ser usado 2- clorobenzonitrila com as substituições de deutério correspondentes Esses intermediários deuterados estão comercialmente disponíveis, ou podem ser obtidos por métodos 25 conhecidos por aqueles versados na técnica ou nos procedimentos a seguir semelhantes àqueles descritos na seção Exemplo aqui e suas modificações de rotina.

0 deutério também pode ser incorporado a diversas posições com um próton intercambiável, tais como o próton 30 hidróxi e próton sulfonamida por meio da troca de equilíbrio próton-deutério. Para introduzir deutério em Rx2, este próton pode ser substituído por deutério seletivamente ou não seletivamente através do método de troca próton-deutério conhecido na técnica.

Fica entendido que os compostos divulgados aqui podem conter um ou mais centros quirais, extremidades quirais e/ou planos quirais, conforme descrito em "Stereochemistry of 5 Carbon Compounds" Eliel e Wilen, John Wiley & '26; Sons, Nova Iorque, 1994, pp. 1119-1190. Tais centros quirais, extremidades quiral, e planos quirais podem ser de configuração (R) ou (S), ou pode ser uma mistura destes.

Outro método de caracterização de um composto 10 contendo um composto com pelo menos um centro quiral é pelo efeito da composição em um feixe de luz polarizada. Quando um feixe de luz polarizada avião passa por uma solução de um composto quiral, o plano de polarização da luz que emerge é girada em relação ao plano original. Este fenômeno é 15 conhecido como atividade óptica e os compostos que giram o plano da luz polarizada são conhecidos por serem opticamente ativos. Um enantiômero de um composto girará o feixe de luz polarizada em uma direção e o outro enantiômero gira o feixe de luz na direção oposta. 0 enantiômero que gira a luz 20 polarizada no sentido horário é o (+) enantiômero e o enantiômero que gira a luz polarizada no sentido anti-horário é o (-) enantiômero. Incluídas no escopo das composições aqui descritas são composições contendo entre 0 e 100% de (+) e/ou (-) enantiômero de compostos aqui divulgados.

2 5 Sempre que um composto conforme divulgado aqui

contém um grupo alquenila ou alquenileno, o composto pode existir como uma mistura geométrica de isômeros (ou Z/E) cis/trans. Onde os isômeros estruturais são interconversíveis por meio de uma barreira de baixa energia, o composto aqui

3 0 divulgado pode existir como um tautômero simples ou uma

mistura de tautômeros. Isto pode assumir a forma de tautomerismo de próton no composto aqui divulgado que contém, por exemplo, um grupo imino, ceto ou oxima, ou os chamados tautomerismo de valência no composto que contém uma porção aromática Isto quer dizer que um composto simples pode exibir mais de um tipo de isomerismo.

Os compostos divulgados aqui podem ser puros enantiomericamente, como um enantiômero único ou um diastereoisômero único, ou seja misturas de estereoisômeros, como uma mistura de enantiômeros, uma mistura racêmica, ou uma mistura diastereomérica. Como tal, aqueles versados na técnica reconhecerão que a administração de um composto na sua forma (R) é equivalente, para os compostos que sofrem epimerização in vivo, para a administração do composto na sua forma (S). As técnicas convencionais para a preparação/isolamento do enantiômero individual incluem a síntese quiral de um precursor ou resolução pura opticamente apropriada do racêmico utilizando, por exemplo, cromatografia quiral, recristalização, resolução, formação de sal de diastereômero, ou derivação em adultos diastereoméricos seguidos de separação.

Quando o composto aqui divulgado contém uma fração 20 de ácido ou base, pode também ser divulgado como um sal farmaceuticamente aceitável (ver, Berge et al., J. Pharm. Sei. 1977, 66, 1-19; and "Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, and Use," Stah and Wermuth, Ed.; Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002).

Os ácidos adequados para uso na preparação de sais

farmaceuticamente aceitáveis incluem, entre outros, ácido acético, ácido 2-2-dicloroacético, aminoácidos acilados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido Laspártico, benzenossulfônico, ácido benzõico, ácido 4- 30 acetamido, ácido bórico, ácido (+)-canfórico, ácido canforsulfônico, ( + ) - (IS)-cânfora-10-ácido sulfônico, ácido cáprico, ácido caprõico, ácido caprílico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ciclâmico, ácido ciclohexanesulfâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-l-2-dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 2-hidroxi-etanossulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptônico, ácido D-glucurônico, ácido DS glucurônico, ácido L-glutâmico, ácido α-oxo-glutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido hidrobromico, ácido hidroclorídrico, ácido hidroiódico, ácido (+)-L-lático, ácido (±)-DL-lático, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido (-)-L-málico, ácido malônico, ácido (±)-DL10 mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-2- sulfônico, ácido naftaleno-l-5-dissulfônico, ácido 1-hidroxi2 -naftóico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oléico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palraítico, ácido pamóico, ácido perclórico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutâmico, 15 ácido sacárico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tânico, ácido {+)-L-tartárico, ácido tiociânico, ácido p-toluenosulfônico, ácido undecilênico e ácido valérico.

2 0 As bases adequadas para uso na preparação de sais

farmaceuticamente aceitáveis, incluindo, entre outros, bases inorgânicas, como hidróxido de magnésio, hidróxido de cálcio, hidróxido de potássio, hidróxido de zinco ou hidróxido de sódio e bases orgânicas, como aminas primárias, secundárias, 25 terciárias e quaternárias, alifáticas e aromáticas, incluindo L-arginina, benetamina, benzatina, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, dimetilamina, dipropilamina, diisopropilamina, 2-(dietilamino)-etanol, etanolamina,

etilamina, etilenodiamina, isopropilamina, N-metil-glucamina, hiydrabamina, lH-imidazol, L-lisina, morfolina, 4-(2- hidroxietil)-morfolina, metilamina, piperidina, piperazina, propilamina, pirrolidina, 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, piridina, quinuclidina, quinolina, isoquinolina, aminas secundárias, trietanolamina, trimetilamina, trietilamina, Nmetil-D-glucamina, 2-amino-2-(hidroximetil)-1-3-propanodiol e trometamina.

O composto conforme divulgado aqui também pode ser considerado como uma pró-drogas, que é um derivado funcional do composto, tal como indicado aqui e é facilmente conversível para o composto original in vivo. As pró-drogas são frequentemente úteis, porque, em algumas situações, podem ser mais fáceis de serem administradas do que o composto original. Pode, por exemplo, estar biodisponíveis para administração oral onde o composto original não está. As pródrogas também podem aumentar a solubilidade nas composições farmacêuticas em relação ao composto original. As pró-drogas podem ser convertidas em drogas originais por diversos mecanismos, incluindo processos enzimáticos e hidrólise metabólica. Ver Harper, Progress in Drug Research 1962, 4, 221-2 94; Morozowich et al. in "Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs," Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sei. 1977,- "Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application," Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sei. 1987; "Design of Prodrugs," Bundgaard, Elsevier, 1985; Wang et al. , Curr. Pharm. Design 1999, 5, 265-287; Pauletti et al., Adv. Drug. Delivery Rev. 1937, 27, 235-256; Mizen et al., Pharm. Biotech. 1998, 11, 345-365; Gaignault et al. , Pract. Med. Chem. 1996, 671-696; Asgharnejad in "Transport Processes in Pharmaceutical Systems," Amidon et al., Ed., Marcell Dekker, 185-218, 2000; Balant et al., Eu r. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 1990, 15, 143-53; Balimane and Sinko, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 183-209,- Browne, Clin. Neuropharmacol. 1997, 20, 1-12; Bundgaard, Arch. Pharm. Chem. 1979, 86, 1-39; Bundgaard, Controlled Drug Delivery 1987, 17, 179-96; Bundgaard, Adv. Drug Delivery Rev. 1992, 8,

1-38,- Fleisher et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115- 130; Fleisher et al. , Methods Enzymol. 1985, 112, 360-381; Farquhar et al., j. Pharm. Sei. 1983, 72, 324-325; Freeman et al., J. Chem. Soc., Chem. Cormun. 1991, 875-877; Friis and Bundgaard, Eur. J. Pharm. Sei. 1996, 4, 49-59; Gangwar et 5 al., Des. Biopharm. Prop. Prodrugs Analogs, 1977, 409-421; Nathwani and Wood, Drugs 1993, 45, 866-94; Sinhababu and Thakker, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 241-273; Stella et al., Drugs 1985, 29, 455-73; Tan et al. , Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 117-151; Taylor, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 10 19, 131-148; Valentino and Borchardt, Drug Discovery Today 1997, 2, 148-155; Wiebe and Knaus, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 63-80; Waller et al. , Br. J. Clin. Pharm. 1989, 28, 497-507.

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA São aqui divulgadas composições farmacêuticas que

compreendem um composto aqui divulgado como um ingrediente ativo ou seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pródrogas, em um veículo, transportador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável ou sua mistura; em combinação com

2 0 um ou mais excipientes ou transportadores farmaceuticamente aceitáveis.

Aqui são divulgadas as composições farmacêuticas em formas farmacêuticas de liberação modificada, que compreendem um composto conforme divulgado aqui, ou um sal 25 farmaceuticamente aceitável, solvato, ou sua pró-droga, e um ou mais transportadores ou excipientes de liberação controlada como aqui descrito. Os veículos de dosagem de liberação modificada apropriados incluem, entre outros, dispositivos de matriz hidrofílica ou hidrofóbica 30 revestimentos de camada de separação solúveis em água, revestimentos entéricos, dispositivos osmóticos, dispositivos multiparticulados e suas combinações. As composições farmacêuticas também podem compreender excipientes ou transportadores de liberação não-controlada.

Além disso, são aqui divulgadas as composições farmacêuticas em formas de dosagem de revestimento entérico, que compreende um composto conforme divulgado aqui, ou um sal 5 farmaceuticamente aceitável, solvato, ou sua pró-droga, e um ou mais transportadores ou excipientes de liberação controlada como aqui descrito. As composições farmacêuticas também podem compreender excipientes ou transportadores de liberação não-controlada.

Além disso, são aqui divulgadas as composições

farmacêuticas em formas de dosagem efervescente, que compreende um composto conforme divulgado aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou sua pró-droga, e um ou mais transportadores ou excipientes de liberação

controlada para uso na forma de dosagem efervescente. As composições farmacêuticas também podem compreender excipientes ou transportadores de liberação não-controlada.

Além disso, são divulgadas composições farmacêuticas em uma forma de dosagem que tem um componente

2 0 de liberação imediata e pelo menos um componente de liberação

retardada, e é capaz de fornecer uma liberação descontínua do composto na forma de pelo menos dois pulsos consecutivos separados no intervalo de 0,1 até 24 horas. As composições farmacêuticas compreendem um composto conforme aqui divulgado

ou seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou sua pródroga, e um ou mais transportadores ou excipientes de liberação controlada e não-controlada, tais como excipientes ou transportadores adequados para a membrana semipermeável que não se pode romper e substâncias mastigáveis.

3 0 São aqui divulgadas composições farmacêuticas em

uma forma de dosagem para administração oral em um sujeito, que compreende um composto conforme aqui divulgado, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou pró-drogas; e um ou mais excipientes ou transportadores aceitáveis, preso em uma camada reativa intermediária que compreende um material polimérico em camadas resistente ao suco gástrico parcialmente neutralizado com álcali e com capacidade de 5 troca de cátion e uma camada externa resistente ao suco gástrico.

São aqui divulgadas composições farmacêuticas que compreendem aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg, aproximadamente 2 a aproximadamente 100 mg, aproximadamente 1 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 4 0 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 50 0 mg de um ou mais compostos conforme aqui divulgado na forma de grânulos revestidos entericamente, como cápsulas de liberação retardada para administração oral. As composições farmacêuticas compreendem ainda celulose, fosfato de hidrogênio dissódico, hidroxipropilcelulose, hipromelose, lactose, manitol e lauril de sulfato de sódio.

São aqui divulgadas composições farmacêuticas que compreendem aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg, aproximadamente 2 a aproximadamente 100 mg, aproximadamente 1 mg, 25 aproximadamente 2 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 2 0 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 4 0 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 500 mg de um ou mais compostos conforme aqui divulgado na forma de

3 0 grânulos revestidos entericamente, como tabletes de liberação retardada para administração oral. As composições farmacêuticas compreendem ainda monoestearato de glicerila 40-50, hidroxipropilcelulose, hipromelose, estearato de magnésio, copolímero de ácido metacrílico tipo C, polisorbato 80, esferas de açúcar, talco e citrato de trietilo.

São aqui divulgadas composições farmacêuticas que compreendem aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000 mg, 5 aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg, aproximadamente 2 a aproximadamente 100 mg, aproximadamente 1 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 3 0 mg, aproximadamente 4 0 mg, aproximadamente 10 50 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 5 00 mg de um ou mais compostos conforme aqui divulgado como tabletes de liberação retardada revestidos entericamente para administração oral. As composições farmacêuticas compreendem ainda cera de carnaúba, crospovidona, monoglicéridos L5 diacetilados, etilcelulose, hidroxipropilcelulose, ftalato de hipromelose, estearato de magnésio, manitol, hidróxido de sódio, fumarato de estearil d sódio, talco, dióxido de titânio e óxido férrico amarelo.

São aqui divulgadas composições farmacêuticas que 20 compreendem aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 0 mg, aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg, aproximadamente 2 a aproximadamente 100 mg, aproximadamente 1 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 2 0 mg,

2 5 aproximadamente 3 0 mg, aproximadamente 4 0 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 500 mg de um ou mais compostos conforme aqui divulgado como tabletes de liberação retardada revestidos entericamente para administração oral. As composições farmacêuticas compreendem 30 ainda estearato de cálcio, crospovidona,

hidroxipropilmetilcelulose, óxido de ferro, manitol, copolímero de ácido metacrílico, polissorbato 80, povidona, propilenoglicol, carbonato de sódio, lauril sulfato de sódio, dióxido de titânio e citrato de trietilo.

As composições farmacêuticas divulgados aqui podem ser divulgadas nas formas de unidade de dosagem ou dosagem múltipla. Formas de dosagem unitária, como utilizado aqui, se referem as unidades fisicamente discretas adequadas para a administração de sujeitos humanos e animais e embalados individualmente, como é conhecido na técnica. Cada dose unitária contém uma quantidade pré-determinada de ingrediente(s) ativo(s) suficiente para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com os transportadores ou excipientes farmacêuticos necessários. Exemplos de formas de dosagem unitária incluem ampolas, seringas e comprimidos e cápsulas embalados individualmente. As formas de dosagem unitária podem ser administradas em frações ou múltiplas. Uma forma de dosagem múltipla é uma pluralidade de formas de dosagem unitária embaladas em um único recipiente que deve ser administrada na forma de dosagem unitária segregada. Exemplos de formas de dosagem múltiplas incluem frascos, garrafas de comprimidos ou cápsulas, ou garrafas de pintas ou galões.

O composto, tal como indicado aqui, pode ser administrado isoladamente ou em combinação com um ou mais outros compostos divulgados aqui, um ou mais ingredientes ativos. A composição farmacêutica que compreende um composto 25 divulgado aqui pode ser formulada em diferentes formas de dosagem para administração oral, parenteral e tópica. A composição farmacêutica também pode ser formulada como uma forma de dosagem de liberação modificada, incluindo formas de dosagem de retenção gástrica e liberação retardada, 30 estendida, prolongada, sustentada, pulsátil, controlada, acelerada e rápida, orientada programada. Estas formas de dosagem podem ser preparadas de acordo com os métodos convencionais e técnicas conhecidas por aqueles versados na técnica (ver, Remington: The Science and Practice of Pharmacyl supra; Modified-Release Drug Deliver Technology, Rathbone et al., Eds., Drugs and the Pharmaceutical Science, Marcel Dekker, Inc.: New York, NY, 2002; Vol. 126).

As composições farmacêuticas aqui divulgadas podem

ser administradas de uma só vez ou várias vezes em intervalos de tempo. Fica entendido que a dosagem precisa e a duração do tratamento pode variar com a idade, peso e condição do paciente a ser tratado, e pode ser determinada empiricamente, 10 utilizando protocolos de teste ou por extrapolação a partir de testes in vivo ou in vitro ou dados de diagnóstico. Fica entendido também que, para qualquer indivíduo em particular, as posologias específicas devem ser ajustadas ao longo do tempo de acordo com a necessidade individual e opinião 15 profissional da pessoa que administra ou supervisiona a administração das formulações.

No caso em que a condição do paciente não melhora, a critério do médico, a administração dos compostos pode ser administrada cronicamente, isto é, por um período de tempo 20 prolongado, inclusive durante o período de vida do paciente, a fim de melhorar ou controlar ou limitar os sintomas da doença, desordem ou condição do paciente.

No caso em que o estado do paciente não melhora, a critério do médico, a administração dos compostos pode ser administrada de forma contínua ou temporariamente suspensa por certo período de tempo (isto é, um "feriado da droga").

Uma vez que a melhoria das condições do paciente ocorre, uma dose de manutenção é administrada, se necessário. Posteriormente, a dose ou a frequência de administração, ou 30 ambos, podem ser reduzidas, em função dos sintomas, a um nível em que a doença, desordem ou a condição melhorada seja mantida. Os pacientes, no entanto, podem precisar de tratamento intermitente a longo prazo mediante qualquer recorrência de sintomas.

A. ADMINISTRAÇÃO ORAL As composições farmacêuticas aqui divulgadas podem ser formuladas em formas de dosagem sólida, semi-sólida ou líquida para administração oral. Conforme aqui utilizado, a administração oral também inclui administração bucal, lingual e sublingual. As formas de dosagem oral incluem, entre outros, comprimidos, cápsulas, pílulas, troches, pastilhas efervescentes, pastilhas, cápsulas, granulados, goma de mascar, grânulos, pó a granel, pó efervescente ou não efervescente ou grânulos efervescentes, soluções, emulsões, suspensões, tabletes, bolachas, elixires e xaropes. Além do ingrediente(s) ativo(s), as composições farmacêuticas podem conter um ou mais transportadores ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis, incluindo, entre outros, aglutinantes, enchimentos, diluentes, desintegrantes, agentes umedecedor, lubrificantes, glidantes, corantes, inibidores de migração, edulcorantes e agentes aromatizantes.

Os granuladores ou aglutinantes concedem coerência

2 0 a um comprimido para garantir que o comprimido permaneça intacto após a compressão. Os granuladores ou aglutinantes adequados incluem, entre outros, amidos, como o amido de milho, fécula de batata e amido pré-gelatinizado (por exemplo, AMIDO 1500, gelatina, açúcares, como sacarose, 25 glicose, dextrose, melado e lactose; gomas sintéticas e naturais, como acácia, ácido algínico, alginatos, extrato de musgo irlandês, goma Panwar, goma ghatti, mucilagem de cascas Isabgol, carboximetilcelulose, metilcelulose,

polivinilpirrolidona (PVP), Veegum, arabogalactan Larch, adragante em pó e goma de guar; celulose como celulose de etila, acetato de celulose, carboximetilcelulose de cálcio, carboximetilcelulose de sódio, metil-celulose,

hidroxietilcelulose (HEC), hidroxipropilcelulose (HPC), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), celulose microcristalina, como AVICEL-PH-101, AVICEL - PH-103, AVICEL RC-581, AVICELPH-105 (FMC Corp, Marcus Hook, PA) e suas misturas. Os enchimentos adequados incluem, entre outros, talco, carbonato 5 de cálcio, celulose microcristalina, celulose em pó, dextratos, caolina, manitol, ácido silícico, sorbitol, amido, amido pré-gelatinizado e suas misturas. 0 aglutinante ou enchimento pode estar presente em cerca de 50 a cerca de 99%, em peso das composições farmacêuticas aqui divulgadas.

Os diluentes adequados incluem, entre outros,

fosfato bicálcico, sulfato de cálcio, lactose, sorbitol, sacarose, inositol, celulose, caulim, manitol, cloreto de sódio, amido seco e açúcar em pó. Alguns diluentes, como o manitol, lactose, sorbitol, sacarose e inositol, quando

presentes em quantidade suficiente, podem conferir propriedades a alguns comprimidos que permitem a desintegração na boca pela mastigação. Tais tabletes comprimidos podem ser usados como tabletes mastigáveis.

Os desintegrantes adequados incluem, entre outros,

ágar; bentonita; celulose, tais como metilcelulose e carboximetilcelulose; produtos de madeira; esponja natural, resinas de troca catiônica; ácido algínico; gomas, como a goma guar e Veegum HV; polpa cítrica; celuloses reticuladas, como croscarmelose; polímeros reticulados, tais como

2 5 crospovidona; amidos reticulados, carbonato de cálcio,

celulose microcristalina, tais como glicolato de amido, como sódio, potássio polacrilino; amidos, como o amido de milho, fécula de batata, amido de tapioca, e amido pré-gelatinizado; argilas; alinha, e suas misturas. A quantidade de

3 0 desintegrantes nas composições farmacêuticas aqui divulgadas

varia dependendo do tipo de formulação, e é facilmente perceptível para aqueles versados na técnica. As composições farmacêuticas aqui divulgadas podem conter de cerca de 0,5 a cerca de 15% ou de cerca de 1 a cerca de 5% em peso de um desintegrante.

Os lubrificantes adequados incluem, entre outros, estearato de cálcio, estearato de magnésio, óleo mineral, óleo mineral leve, glicerina, sorbitol, manitol, glicóis, como behenato de glicerol e polietilenoglicol (PEG), ácido esteárico, sulfato de lauril de sódio, talco; óleo vegetal hidrogenado, incluindo óleo de amendoim, óleo de algodão, óleo de girassol, óleo de gergelim, azeite de oliva, óleo de milho e óleo de soja; estearato de zinco; oleato de etila; laureato etílico; ágar, amido; licopódio; sílica ou sílica gel, como AEROSIL® 200 (W.R. Grace Co., Baltimore, MD) e CABO-SIL (Cabot Co. of Boston, MA); e suas misturas. As composições farmacêuticas divulgadas aqui podem conter cerca de 0,1 a cerca de 5% em peso de um lubrificante.

Os glidantes adequados incluem dióxido de silicone coloidal, CAB-O-SIL ® (Cabot Co., de Boston, MA), e talco livre de asbestos. Os agentes corantes incluem qualquer uma das tintas aprovadas, certificadas, FD&C solúveis em água e

2 0 corantes FD&C insolúveis em água em hidrato de alumina e color lakes e suas misturas. Um color Iake é a combinação de adsorção de um corante solúvel em água a um óxido hidratado de um metal pesado, resultando em uma forma insolúvel do corante. Os agentes aromatizantes incluem sabores naturais 25 extraídos de plantas, tais como frutas, e as misturas de compostos sintéticos que produzem uma sensação de sabor agradável, como a hortelã-pimenta e salicilato de metila. Os agentes edulcorantes incluem sacarose, lactose, manitol, xaropes, glicerina, e adoçantes artificiais, como sacarina e 30 aspartame. Agentes emulsionantes adequados incluem gelatina, acácia, tragacanto, bentonita e tensoativos, tais como monooleato de polioxietileno sorbitano (TWEEN ® 20) , monooleato de polioxietileno sorbitano 80 (TWEEN ® 80) e oleato de trietanolamina. Os agentes de suspensão e dispersantes incluem carboximetilcelulose de sódio, pectina, adragante, Veegum, acácia, carbometilcelulose de sódio, hidroxipropilmetilcelulose e polivinilpirrolidona. Os 5 conservantes incluem glicerina, metila e propilparabeno, adicionante benzóico, benzoato de sódio e álcool. Os agentes umectantes incluem monoestearato propilenoglicol, monooleato de sorbitano, monolaureato de dietileno glicol e éter lauril de polioxietileno. Os solventes incluem glicerina, sorbitol, 10 álcool etil e xarope. Os exemplos de líquidos não-aquosos utilizados em emulsões incluem óleo mineral e óleo de algodão. Os ácidos orgânicos incluem ácido cítrico e tartárico. As fontes de dióxido de carbono incluem bicarbonato de sódio e carbonato de sódio.

Deve-se entender que muitos transportadores e

excipientes podem ter várias funções, mesmo dentro da mesma fórmula.

As composições farmacêuticas divulgadas aqui podem ser formuladas em tabletes comprimidos, tabletes triturados, 20 pastilhas mastigáveis, comprimidos de dissolução rápida, múltiplos tabletes comprimidos ou comprimidos de revestimento entérico, revestidos de açúcar, ou comprimidos revestidos por película. Os comprimidos revestidos entéricos são tabletes comprimidos revestidos com substâncias que resistem à ação do 25 ácido do estômago, mas dissolvem ou se desintegram no intestino, protegendo assim os ingredientes ativos do ambiente ácido do estômago. Os revestimentos entéricos incluem, entre outros, ácidos graxos, gorduras, fenilsalicilato, ceras, goma laca, goma laca amonizado e

3 0 ftalatos de acetato de celulose. Os tabletes revestidos por açúcar são tabletes comprimidos cercados por um revestimento de açúcar, que pode ser benéfico em encobrir os gostos ou odores desagradáveis e para proteger os tabletes da oxidação. Os tabletes revestidos por película são tabletes comprimidos que são cobertos com uma fina camada ou uma película de um material solúvel em água. Os revestimentos em película incluem, entre outros, hidroxietilcelulose,

5 carboximetilcelulose de sódio, polietilenoglicol 4000, e ftalato de acetato de celulose. O revestimento de película concede as mesmas características gerais do revestimento com açúcar. Tabletes comprimidos múltiplos são tabletes comprimidos feitos por mais de um ciclo de compressão, 10 incluindo tabletes em camadas e tabletes revestidos a seco ou revestidos a compressão.

As formas de dosagem de comprimido podem ser preparadas a partir de ingredientes ativos em forma de pó, cristalinos ou granulares, isoladamente ou em combinação com 15 um ou mais transportadores ou excipientes aqui descrito, incluindo aglutinantes, desintegrantes, polímeros de liberação controlada, lubrificantes, solventes e/ou corantes. Os agentes aromatizantes e edulcorantes são especialmente úteis na formação de tabletes mastigáveis e pastilhas 20 expectorantes.

As composições farmacêuticas aqui divulgadas podem ser formuladas como cápsulas moles ou duras, que podem ser feitas de gelatina, metilcelulose, amido, alginato de cálcio. A cápsula dura de gelatina, também conhecida como cápsula 25 preenchida a seco (DFC) , consiste de duas seções, uma que se desliza sobre a outra, portanto, fechando completamente o ingrediente ativo. A cápsula mole elástica (SEC) é uma casca globular e mole, tais como uma casca de gelatina, que é plastificada por adição de glicerina, sorbitol, ou um poliol

3 0 similar. As cascas moles de gelatina podem conter conservantes que impedem o crescimento de microorganismos. Os preservativos apropriados são aqueles aqui descritos, incluindo metil- e propil-parabenos e ácido sórbico. As formas farmacêuticas líquidas, semi-sólidas e sólidas divulgadas aqui podem ser encapsuladas em uma cápsula. As formas farmacêuticas líquidas e semi-sólidas adequadas incluem soluções e suspensões de carbonato de propileno, 5 óleos vegetais, ou triglicéridos. As cápsulas contendo essas soluções podem ser preparadas conforme descrito na Patente US 4.328.245; 4.409.239; e 4.410.545. As cápsulas podem também ser revestidas como é conhecido por aqueles de versados na técnica, a fim de modificar ou sustentar a dissolução do 10 ingrediente ativo.

As composições farmacêuticas aqui divulgadas podem ser formuladas em formas de dosagens líquidas e semilíquidas, incluindo emulsões, soluções, suspensões, elixires e xaropes. Uma emulsão é um sistema bifásico, na qual um 15 líquido é disperso na forma de pequenos glóbulos por outro líquido, que pode ser óleo em água ou água em óleo. As emulsões podem incluir líquidos não-aquosos ou solventes farmaceuticamente aceitáveis, agentes emulsificantes e preservativos. As suspensões podem incluir um agente de 20 suspensão farmaceuticamente aceitável e preservativo. As soluções alcoólicas aquosas podem incluir um acetal farmaceuticamente aceitável, como um acetal di(alquila inferior) de um aldeído alquila inferior (o termo "inferior" significa uma alquila que tem entre 1 e 6 átomos de carbono), 25 por exemplo. Os elixires são soluções claras, adocicadas e hidroalcoólicas. Os xaropes são soluções aquosas concentradas de um açúcar, por exemplo, sucrose e podem conter preservativo. Para uma forma de dosagem de líquidos, por exemplo, uma solução de polietileno glicol pode ser diluída 30 com uma quantidade suficiente de um veículo farmaceuticamente aceitável de líquido, por exemplo, água, a ser medida conveniente para a administração.

Outras formas farmacêuticas líquidas e semi-sólidas úteis incluem, entre outros, aquelas que contêm o ingrediente ativo (s) aqui divulgado, e um mono-ou poli-alquileno glicol dialquilado, incluindo 1-2-dimetoximetano, diglima, triglima, tetraglima, polietilenoglicol-350-dimetil éter,

5 polietilenoglicol-550-dimetil éter, polietilenoglicol-750- dimetil éter, onde 350, 550 e 750 se referem ao peso médio aproximado molecular do polietileno glicol. Estas formulações podem ainda incluir um ou mais antioxidantes, como hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisolo butilado (BHA), 10 gaiato de propila, vitamina E, hidroquinona, hidroxicumarinas, etanolamina, lecitina, cefalina, ácido ascórbico, ácido málico, sorbitol, ácido fosfórico, bissulfito, metabissulfito de sódio, ácido tiodipropiônico e seus ésteres, e ditiocarbamatos.

As composições farmacêuticas aqui divulgadas para a

administração oral também podem ser formuladas na forma de lipossomas, micelas, microesferas, ou nanosistemas. Formas de dosagem micelares podem ser preparadas como descrito em Patente US 6,350,458.

As composições farmacêuticas aqui divulgadas podem

ser formuladas em grânulos como não-efervescentes ou efervescentes a serem reconstituídas em uma forma de dosagem líquida. Os excipientes e transportadores farmaceuticamente aceitáveis e excipientes utilizados em grânulos efervescentes 25 ou não-efervescentes podem incluir diluentes, adoçantes e agentes umectantes. Os excipientes ou transportadores farmaceuticamente aceitáveis utilizados em pós ou grânulos efervescentes podem incluir ácidos orgânicos e uma fonte de dióxido de carbono.

Os agentes aromatizantes e colorantes podem ser

usados em todas as formas de dosagem acima.

As composições farmacêuticas aqui divulgadas podem ser formuladas como formas de dosagem de liberação modificada ou imediata, incluindo formas de liberação atrasada, sustentada, pulsada, controlada.

As composições farmacêuticas divulgadas aqui podem ser co-formuladas com outros ingredientes ativos, que não 5 prejudiquem a ação terapêutica desejada, ou com substâncias que complementam a ação desejada, tais como drotrecogin-α e hidrocortisona.

B. ADMINISTRAÇÃO PARENTERAL

As composições farmacêuticas divulgadas aqui podem 10 ser administradas via parenteral, por injeção, infusão, ou implantação, para a administração local ou sistêmica. A administração parenteral, como usada aqui, incluí intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intrasternal, intracraniana, 15 intramuscular, intrasinovial e subcutânea.

As composições farmacêuticas divulgadas aqui podem ser formuladas em quaisquer formas farmacêuticas adequadas para administração parenteral, incluindo soluções, suspensões, emulsões, micelas, lipossomas, microesferas, 20 nanossistemas, formas sólidas e adequadas para soluções ou suspensões em líquido antes da injeção. Essas formas de dosagem podem ser preparadas de acordo com os métodos convencionais conhecidos para aqueles versados na técnica da ciência farmacêutica (ver, Remington: The Science and

2 5 Practice of Pharmacy, supra).

As composições farmacêuticas destinadas à administração parenteral podem incluir um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis e excipientes, incluindo, mas não limitados a, veículos aquosos, veículos

3 0 que se misturam com água, veículos não-aquosos, agentes

antimicrobianos ou conservantes contra o crescimento de microorganismos, estabilizadores, intensificadores de solubilidade, agentes de isotônicos, agentes tampões, antioxidantes, anestésicos locais, suspensão e agentes dispersantes, molhando ou agentes emulsificantes, agentes complexantes, agentes quelantes ou sequestrantes, crioprotetores, lioprotetores, espessantes, agentes de

5 ajustamento de pH e gases inertes.

Veículos aquosos adequados incluem, mas não estão limitados a, água salina, soro fisiológico ou solução salina tamponada com fosfato (PBS), a injeção de cloreto de sódio, a injeção de Ringer, a injeção de glicose isotônica, injeção de água estéril, dextrose e injeção de Ringer com lactato. Os veículos não aquosos incluem, entre outros, óleos fixos de origem vegetal, óleo de rícino, óleo de milho, óleo de algodão, azeite, óleo de amendoim, óleo de menta, óleo de açafrão, óleo de sésamo, óleo de soja, óleos vegetais hidrogenados, óleo de soja hidrogenado e triglicérides de cadeia média do óleo de coco e óleo de semente de palma. Veículos que se misturam com água incluem, mas não estão limitados a, etanol, 1,3-butanodiol, polietilenoglicol líquido (por exemplo, polietilenoglicol 3 00 e polietilenoglicol 400), propilenoglicol, glicerina, N-metil

2-pirrolidona, dimetilacetamida, e dimetilsulfóxido.

Os agentes antimicrobianos ou preservativos incluem, entre outros, fenóis, cresóis, mercúrio, álcool benzílico, clorobutanol, metila e propil p-hidroxibenzatos, 25 timerosal, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, metila e propil-parabenos, e ácido sórbico. Agentes isotônicos adequados incluem, mas não estão limitados a, cloreto de sódio, glicerina, e dextrose. Agentes tampões adequados incluem, mas não estão limitados a, fosfato e 30 citrato. Antioxidantes adequados são os descritos neste documento, incluindo bissulfito e metabissulfito de sódio. Anestésicos locais adequados incluem, mas não estão limitados a, cloridrato de procaína. Os agentes de dispersão e suspensão são aqueles descritos aqui, incluindo carboximetílcelulose de sódio, hidroxipropilmetilcelulose e polivinilpirrolidona. Agentes emulsionantes adequados incluem aqueles descritos neste documento, incluindo monolaurato de polioxietileno sorbitano, monooleato de polioxietileno sorbitano 80, e oleato de trietanolamina. Os agentes quelantes ou sequestrantes apropriados incluem, entre outros, EDTA. Agentes de ajustamento de pH adequados incluem, mas não estão limitados a, hidróxido de sódio, ácido clorídrico, ácido cítrico e ácido lático. Os agentes complexantes apropriados incluem, mas não estão limitados a, ciclodextrinas, incluindo D-ciclodextrina, O-ciclodextrina, hidroxipropil-D-ciclodextrina, sulfobutileter-D-ciclodextrina e sulfobutileter 7-D-ciclodextrina (CAPTISOL®, CyDex, Lenexa, KS) .

As composições farmacêuticas aqui divulgadas podem ser formuladas para administração de dosagem simples ou múltipla. As formulações de dosagem única são embaladas em uma ampola, um frasco ou uma seringa. As formulações de 20 dosagem parenteral múltipla devem conter um agente antimicrobiano em concentrações bacteriostáticas ou fungistáticas. Todas as formulações parenterais devem ser estéreis, como conhecido e praticado na técnica.

Em uma modalidade, as composições farmacêuticas são 25 formuladas como soluções estéreis prontas para uso. Em outra modalidade, as composições farmacêuticas são formuladas como produtos estéreis secos solúveis, incluindo pó liofilizado e comprimidos hipodérmicos, a serem reconstituídos por um veículo antes de usar. Em uma modalidade, as composições 3 0 farmacêuticas são formuladas como soluções estéreis prontas para uso. Em ainda outra modalidade, as composições farmacêuticas são formuladas como produtos insolúveis secos estéreis a serem reconstituídos por um veículo antes de usar. Em uma modalidade, as composições farmacêuticas são formuladas como emulsões estéreis prontas para uso.

As composições farmacêuticas aqui divulgadas podem ser formuladas como formas de dosagem de liberação modificada 5 ou imediata, incluindo formas de liberação atrasada, sustentada, pulsada, controlada.

As composições farmacêuticas podem ser formuladas como uma suspensão, sólidos, semí-sólidos, líquidos ou tixotrópica, para a administração como um depósito 10 implantado. Em uma modalidade, as composições farmacêuticas aqui divulgadas são dispersas em uma matriz sólida interior, que é cercada por uma membrana polimérica externa que é insolúvel em fluidos corporais, mas que permite que o ingrediente ativo nas composições farmacêuticas seja 15 difundido.

As matrizes interiores apropriadas incluem polimetilmetacrilato, polibutilmetacrilato, polivinilcloreto plastificado ou não-plastificado, nylon plastificado, polietilenotereftalato plastificado, borracha natural, 20 poliísopreno, poliisobutileno, polibutadieno, polietileno, copolímeros de etileno e acetato de vinila, borrachas de silicone, polidimetilsiloxanos, copolímeros de carbonato de silicone, polímeros hidrofílicos, como hidrogéis de ésteres de ácido acrílico e metacrílico, colágeno, polivinilalcool 25 reticulado e acetato de polivinila hidrolisado parcialmente reticulado.

As membranas poliméricas externas apropriadas incluem polietileno, polipropileno, copolímeros de propileno/etileno, copolímeros de acrilato de etila/etileno,

3 0 copolímeros de acetato de vinila/etileno, borrachas de silicone, siloxanos polidimetila, borracha neopreno, polietileno clorinato, policloreto de vinila, copolímeros de cloreto de vinila com acetato de vinila, cloreto de vinilidena, etileno e propileno, tereftalato polietileno ionômero, borrachas de epicloridrina de butila, copolímero de etileno/álcool vinila, terpolímero de álcool vinílico/acetato de vinila/etileno, e o copolímero de etileno/viniloxietanol.

C. ADMINISTRAÇÃO TÓPICA

As composições farmacêuticas aqui divulgadas podem ser administradas topicamente na pele, orifícios ou mucosas. A administração tópica, como utilizado aqui, inclui administração (intra) dérmica, conjuntiva, intracorneal, 10 intraocular, oftálmica, auricular, transdérmica, nasal, vaginal, ureteral, respiratória e retal.

As composições farmacêuticas aqui divulgadas podem ser formuladas em qualquer forma de dosagem que sejam apropriadas para administração tópica para efeito local ou 15 sistêmico, incluindo emulsões, soluções, suspensões, cremes, géis, hidrogéis, pomadas, pôs, curativos, elixires, loções, suspensões, tinturas, pastas, espumas, películas, aerossóis, irrigações, sprays, supositórios, ataduras, adesivos dérmicos. A formulação tópica das composições farmacêuticas 20 aqui divulgadas também pode compreender lipossomas, micelas, microesferas, nanosistemas e suas misturas.

Os excipientes e transportadores farmaceuticamente aceitáveis apropriados para uso nas formulações tópicas aqui divulgadas incluem, entre outros, veículos aquosos, veículos 25 que se misturam com água, veículos não-aquosos, agentes antimicrobianos ou preservativos contra o crescimento de microorganismos, estabilizantes, intensificadores de solubilidade, agentes isotônicos, agentes tampões, antioxidantes, anestésicos locais, agentes de suspensão e 30 agentes dispersantes, agentes emulsificantes ou umectantes, agentes complexantes, agentes quelantes ou sequestrantes, crioprotetores, lioprotetores, espessantes, agentes de ajustamento de pH e gases inertes. As composições farmacêuticas podem também ser administradas por via tópica por eletroporação, iontoforese, fonoforese, sonofõrese e microagulha ou agulha de injeção livre, tais como PowderJect ™ (Chiron Corporation, 5 Emeryville, CA), e BIOJECT ™ (Bioject Medicai Technologies Inc., Portland, OR).

As composições farmacêuticas aqui divulgadas podem ser formuladas nas formas de pomadas, cremes e géis. Veículos de pomadas adequados incluem oleaginosos ou veículos de 10 hidrocarbonetos, incluindo, banha, banha benzoinato, azeite, óleo de algodão, e outros óleos, vaselina branca, lanolinas emulsionáveis ou veículos de absorção, como o petrolato hidrofílico, sulfato hidroxiestearina e anidro; água removível veículos, tais como pomada hidrofílica; veículos de 15 pomada solúveis em água, incluindo polietileno glicóis de vários pesos moleculares, de veículos de emulsão, ou emulsões água em óleo (W/O) ou emulsões de óleo em água (O/W) , incluindo álcool cetílico, monoestearato de glicerila, lanolina, e ácido esteárico (ver, Remington: The Science and 20 Practice of Pharmacy, supra). The Science and Practice of Pharmacy, supra). Esses veículos são emolientes, mas, em geral, exigem adição de antioxidantes e preservativos.

Base de creme adequado pode ser de óleo em água ou água em óleo. Os veículos de creme podem ser laváveis com 25 água e contém uma fase oleosa, um emulsificante e uma fase aquosa. A fase oleosa também é chamada de "fase interna", que geralmente é composta de petrolato e um álcool gordo, como o álcool cetílico ou estearílico. A fase aquosa, normalmente, embora não necessariamente, excede a fase de óleo em volume 3 0 e, geralmente, contém um umectante. 0 emulsificante em uma formulação de creme pode ser um tensoativo não-iônico aniônico, catiônico ou anfótero.

Os géis são sistemas do tipo suspensão semisólidos. Os géis de fase única contêm macromoléculas orgânicas distribuídas uniformemente através do veículo líquido. Adequado gelificantes incluem polímeros reticulados de ácido acrílico, como carboxivinílicos,

5 carboxipolialquilenos, Carbopol ®, polímeros hidrofílicos, como os óxidos de polietileno, polioxietileno-copolímeros polioxipropileno e polivinilalcool; polímeros celulósicos, tal como hidroxipropil celulose, hidroxietil celulose, hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose 10 ftalato e metilcelulose; gengivas, como adragante e goma xantana, alginato de sódio e gelatina. A fim de preparar um gel de uniforme, dispersar agentes, como o álcool ou glicerina pode ser adicionado, ou o agente de gelificação pode ser disperso por trituração, mistura mecânica, e/ou 15 agitação.

As composições farmacêuticas divulgados aqui podem ser administradas por via retal, uretral, vaginal ou perivaginal sob a forma de supositórios, óvulos, bougies, cataplasmas ou cataplasma, pastas, pós, molhos, cremes, 20 emplastros, contraceptivos, pomadas, soluções, emulsões, suspensões, compressas, géis, espumas, aerossóis, ou enemas. Estas formas de dosagem podem ser fabricadas utilizando processos convencionais, conforme descrito em Remington: (The Science and Practice of Pharmacy, supra).

Os supositórios retais, uretrais e vaginais são

corpos sólidos para inserção em orifícios do corpo, que são solidificados as temperaturas normais, mas derretem ou amolecem a temperatura do corpo para liberar o ingrediente ativo(s) dentro dos orifícios. Os transportadores 30 farmaceuticamente aceitáveis utilizados em supositórios vaginais incluem bases ou veículos, tais como agentes de endurecimento, que produzem um ponto de fusão próximo da temperatura corporal, quando formulados com as composições farmacêuticas aqui divulgadas; e antioxidantes como aqui descritos, inclusive e bissulfito e metabissulfito de sódio. Os veículos adequados incluem, entre outros, manteiga de cacau (óleo de teobroma), gelatina glicerina, carbowax 5 (polioxietileno glicol), espermacete, parafina, cera branca e amarela, e misturas adequadas de mono-, di-e triglicerídeos de ácidos graxos, hidrogéis, como o álcool polivinílico, metacrilato de hidroxietila, ácido poliacrílico; gelatina glicerinada. Podem ser usadas combinações de vários veículos. 10 Os supositórios retais e vaginais podem ser preparados por método de compressão ou moldagem. O peso normal de um supositório retal e vaginal é de cerca de 2 a cerca de 3 g.

As composições farmacêuticas divulgadas aqui podem ser administradas oftalmologicamente nas formas de soluções, suspensões, pomadas, emulsões, gel de soluções de formação, pós, soluções, géis, insersores oculares, e implantes.

As composições farmacêuticas aqui divulgadas podem ser administradas topicamente na pele, orifícios ou mucosas. As composições farmacêuticas podem ser formulados sob a forma

2 0 de um aerossol ou solução para a liberação através de um recipiente pressurizado, bomba, pulverizador, atomizador, como um atomizador usando eletrohidrodinâmica para produzir uma névoa fina, ou nebulizador, isoladamente ou em combinação com um propelente adequado, como a 1,1,1,2-tetrafluoroetano 25 ou 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. As composições farmacêuticas podem também ser formuladas como um pó seco para insuflação, isoladamente ou em combinação com um veículo inerte, como a lactose ou fosfolipídios e gotas nasais. Para uso intranasal, pós podem compreender um agente bioadesivo, 30 incluindo quitosano ou ciclodextrina.

As soluções ou suspensões para uso em um recipiente pressurizado, bomba, pulverizador, vaporizador ou nebulizador podem ser formuladas para conter etanol, etanol aquoso, ou um agente alternativo adequado para a dispersão, solubilização, ou liberação prolongada do ingrediente ativo aqui divulgado, um propelente como solvente, e/ou um tensoativo, como trioleato sorbitano, ácido oléico ou ácido oligolático.

5 As composições farmacêuticas divulgadas aqui podem

ser micronizadas para um tamanho adequado para a liberação por inalação, como cerca de 50 micrômetros ou menos, ou cerca de 10 micrômetros de espessura ou menos. Partículas de tais tamanhos podem ser preparadas usando um método conhecido por 10 aqueles versados na técnica, como a moagem espiral a jato, moagem a jato de leito fluido, processamento de fluido supercrítico para formar nanopartícuias, homogeneização de alta pressão, ou atomização.

Cápsulas, bolhas e cartelas para uso em um inalador .5 ou insuflador podem ser formuladas para conter uma mistura de pó de composições farmacêuticas aqui divulgadas; uma base adequada de pó, como a lactose ou amido, e um modificador de desempenho, tais como 1-leucina, manitol ou estereato de magnésio. A lactose pode ser anidra ou na forma de raonohidratada. Outros excipientes ou transportadores apropriados incluem dextran, glucose, maltose, sorbitol, xilitol, fructose, sucrose e trehalose. As composições farmacêuticas aqui divulgadas para inalação/administração intranasal podem ainda compreender um sabor adequado, como mentol e levomentol, ou adoçantes, como a sacarina ou sacarina sódica.

As composições farmacêuticas aqui divulgadas para a administração tópica podem ser formuladas para liberação imediata ou modificada, incluindo liberação atrasada, sustentada, pulsada, controlada, direcionada e programada.

^O D. LIBERAÇÃO MODIFICADA

As composições farmacêuticas divulgadas aqui podem ser formuladas como uma forma farmacêutica de liberação modificada. Como usado aqui, o termo "liberação modificada" se refere a uma forma de dosagem em que a taxa ou o lugar da liberação do(s) ingrediente(s) ativo(s) são diferentes daqueles de uma forma de dosagem imediata quando administrado pela mesma rota. As formas de dosagem de liberação modificada 5 incluem liberação retardada, estendida, prolongada, sustentada, pulsátil, controlada, acelerada e rápida, orientada, programada e formas de dosagem de retenção gástrica. As composições farmacêuticas em formas farmacêuticas de liberação modificada podem ser preparadas 10 com uma variedade de dispositivos de liberação modificada e métodos já conhecidos para os que versados na técnica, incluindo, mas não se limitando a, matriz de dispositivos de liberação controlada, osmótica controlada, dispositivos de liberação controlada multiparticulados, resinas da troca 15 iônica, revestimentos entéricos, revestimentos multicamadas, microesferas, lipossomas e combinações dos mesmos. A taxa de liberação do ingrediente ativo (s) também pode ser modificada pela variação do tamanho das partículas e polimorfismo do ingrediente ativo (s).

Exemplos de liberação modificada incluem, mas não

estão limitados a, as descritas em U. S . Pat N ° s: 3 .845 77 0; 3 916 . 899; 3 536.809; 3 . 598. 123; 4 008 . 719; 5.674 533; 5 .059 .595; 5. 591.767; 5.120. 54 8; 5 073 . 543; .639 476 ; 5 354 .556; 5. 63 9.480; 5.733. 566; 5 739 . 108; .891 474 ; 5 922 .356; 5. 972.891; 5.980. 945; 5 993 . 855; 6 . 045 830; 6 087 .324; 6. 113.943; 6 .197. 350; 6 248 .363; 6 .264 970; 6 267 .981; 6. 376.461; 6.419. 961; 6 589 . 548; 6.613.358 e 6.699.500.

1. DISPOSITIVOS DE LIBERAÇÃO CONTROLADA DE MATRIZ 3 0 As composições farmacêuticas reveladas aqui em uma

forma de dosagem de liberação modificada podem ser fabricadas usando um dispositivo de liberação controlada de matriz conhecido daqueles versados na técnica (ver, Takada et al. in "Encyclopedia of Controlled Drug Delivery," Vol. 2, Mathiowitz ed., Wiley7 1999).

Em uma modalidade, as composições farmacêuticas aqui divulgadas de uma forma farmacêutica de liberação 5 modificada são formuladas usando um dispositivo de matriz erodível, que são polímeros incháveis, erodíveis ou solúveis em água, incluindo polímeros sintéticos e polímeros de ocorrência natural e derivados, tais como polissacarídeos e proteínas.

Materiais úteis na formação de uma matriz erodível

incluem, mas não estão limitados a, quitina, quitosana, dextrana, e pullulan; goma ágar, goma arábica, karaya goma, goma de alfarroba, goma adragante, carragenina, ghatti goma, goma de guar, goma xantana, escleroglucano; e féculas, como a 15 dextrina e maltodextrina; colóides hidrofílicos, tais como a pectina; fosfatidios, como a lecitina; alginatos; alginato de propileno glicol, gelatina, colágeno, e celulósicos, tais como etilcelulose (EC), metil-celulose (MEC), carboximetil celulose (CMC), CMEC, hidroxetil celulose (HEC), 20 hidroxipropil celulose (HPC), celulose acetate (CA), celulose propionate (CP), celulose butirate (CB), celulose acetate butirate (CAB), CAP, CAT, hidroxipropil metil celulose (HPMC), HPMCP, HPMCAS, hidroxipropil metil celulose (HPMCAT), and etilidroxi etilcelulose (EHEC); polivinil pirrolidone; 25 polivinil álcool; polivinil acetate; ésteres de ácido graxo de glicerol; poliacrilamide; ácido poliacrilic; copolímeros de ácido etacrílico ou ácido metacrílico (EUDRAGIT®, Rohm America, Inc., Piscataway, NJ); poli (2-hidroxietilmetacrilato); polilactídeos; copolímeros de ácido L-glutâmico 30 e etil-L-glutamato; copolímeros ácidos lácticos glicólicos degradáveis; ácido poli-D-(-)- 3-hidroxibutírico; e outro derivados de ácidos acrílicos, tais como homopolímeros e copolímeros do butilmetacrilato, metilmetacrílato, etilmetacrilato, etilacrilato, (2-dimetilaminoetil)

metacrilato e cloreto de (trimetilaminoetil) metacrilato.

Em modalidades adicionais, as composições farmacêuticas são formuladas com um dispositivo de matriz não 5 erodível. 0(s) ingrediente(s) ativo(s) é dissolvido ou dispersado em uma matriz inerte e é liberado primeiramente pela difusão através da matriz inerte uma vez administrado. Os materiais apropriados para o uso como um dispositivo de matriz não erodível incluem, mas não são limitados a, 10 plásticos insolúveis, tais como polietileno, polipropileno, poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno,

polimetilmetacrilato, polibutilmetacrilato, polietileno clorado, cloreto de polivinila, copolímeros metil acrilatometil metacrilato, copolímeros etileno-vinilacetato, 15 copolímeros etileno/propileno, copolímeros etileno/etil acrilato, copolímeros vinilcloreto com acetato de vinila, cloreto de vinilideno, etileno e propileno, tereftalato de polietileno ionômero, borracha butílica, borrachas de epicloridrina, copolímero etileno/álcool de vinila, 20 terpolímero etileno/acetato de vinila/álcool de vinila e copolímero etileno/ viniloxietanol, cloreto de polivinila, náilon plastificado, polietilenotereftalato plastificado, borracha natural, borrachas de silicone,

polidimetilsiloxanos, copolímeros de carbonato de silicone;

Em um sistema de liberação controlada de matriz, a

cinética de liberação desejada pode ser controlada, por exemplo, através do tipo de polímero utilizado, da viscosidade do polímero, do tamanho das partículas do polímero e/ou do ingrediente ativo(s), da relação dos

3 0 ingredientes ativos contra o polímero e outros excipientes ou portadores nas composições.

As composições farmacêuticas reveladas aqui em uma forma de dosagem de liberação modificada podem ser preparadas por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica incluindo compressão direta, granulação seca ou úmida seguida por compressão, granulação em derretimento seguida por compressão.

2. DISPOSITIVOS DE LIBERAÇÃO CONTROLADA OSMÓTICA

As composições farmacêuticas reveladas aqui em uma forma de dosagem de liberação modificada podem ser fabricadas usando um dispositivo de liberação controlada osmótica, incluindo sistema de uma câmara, sistema de duas câmaras, 10 tecnologia de membrana assimétrica (AMT) e sistema de núcleo de extrusão (ECS). Em geral, esses dispositivos têm pelo menos dois componentes: (a) o núcleo que contem o(s) ingrediente(s) ativo(s) e (b) uma membrana semipermeável com pelo menos uma abertura de liberação que envolve o núcleo. A 15 membrana semipermeável controla o influxo da água para o núcleo de um ambiente aquoso de uso de modo que cause a liberação da droga pela extrusão através das aberturas de liberação.

Além dos ingredientes ativos, o núcleo do 2 0 dispositivo osmótico inclui opcionalmente um agente osmótico, que cria uma força motriz para transporte de água do ambiente de uso para o núcleo do dispositivo. Uma classe de agentes osmóticos são polímeros hidrofílicos incháveis em água que são denominados igualmente como "osmopolímeros" e "hidrogéis," incluindo, mas não limitados a, polímeros de vinila e acrílicos hidrofílicos, polissacarídeos tais como alginato de cálcio, óxido de polietileno (PEO), polietileno glicol (PEG), polipropileno glicol (PPG), poli(2-hidroxietil metacrilato), ácido poli(acrílico), ácido poli(metacrílico), polivinilpirrolidona (PVP), PVP reticulada, álcool de polivinila (PVA), copolímeros PVA/PVP, copolímeros de PVA/PVP com monômeros hidrofóbicos tais como metil metacrilato e acetato de vinila, poliuretanos hidrofílicos que contêm grandes blocos PEO, croscarmelose de sódio, carragena, hidroxietil celulose (HEC), hidroxipropil celulose (HPC), hidroxipropil metil celulose (HPMC), carboximetil celulose (CMC) e carboxietil celulose (CEC), alginato de sódio, 5 policarbofil, gelatina, goma xantana e glicolato de amido de sódio.

A outra classe de agentes osmóticos são os osmógenos, que são capazes de absorver água para efetuar um gradiente de pressão osmótica através da barreira do 10 revestimento circunvizinho. Os osmógenos apropriados incluem, mas não são limitados a, sais inorgânicos, tais como sulfato de magnésio, cloreto de magnésio, cloreto de cálcio, cloreto de sódio, cloreto de lítio, sulfato de potássio, fosfatos de potássio, carbonato de sódio, sulfito de sódio, sulfato de 15 lítio, cloreto de potássio e sulfato de sódio; açúcares, tais como glicose, frutose, glicose, inositol, lactose, maltose, manitol, rafinose, sorbitol, sacarina, trealose, e xilitol; ácidos orgânicos, tais como ácido ascórbico, ácido benzóico, ácido fumarico, ácido cítrico, ácido maléico, ácido sebãcico, 20 ácido sórbico, ácido adípico, ácido edético, ácido glutâmico, ácido p-tolunosulfônico, ácido succínico e ácido tartárico; uréia; e misturas dos mesmos.

Os agentes osmóticos de taxas diferentes de dissolução podem ser empregados para influenciar na rapidez 25 dos ingredientes ativos que são liberados a partir da forma de dosagem. Por exemplo, açúcares amorfos, como Mannogeme EZ (SPI Pharma, Lewes, DE) podem ser usados para proporcionar liberação mais rápida durante os primeiros pares de horas para produzir prontamente o efeito terapêutico desejado, e 3 0 gradualmente e continuamente liberar a quantidade restante para manter o nível desejado de efeito terapêutico ou profilático durante um período prolongado de tempo. Neste caso, o ingrediente ativo é liberado em uma determinada taxa que substitua a quantidade do ingrediente ativo metabolizado e excretado.

0 núcleo pode igualmente incluir uma grande variedade de outros excipientes e veículos como descritos aqui para realçar o desempenho da forma de dosagem ou para promover a estabilidade ou o processamento.

Os materiais úteis em formar a membrana semipermeável incluem várias classes de acrílicos, vinis, éteres, poliamidas, poliésteres, e derivados celulósicos que 10 são permeáveis à água e insolúveis em água em pHs fisiologicamente relevantes, ou são suscetíveis a serem tornados insolúveis em água por alteração química, tal como reticulação. Exemplos de polímeros apropriados úteis para formar o revestimento, incluem acetato de celulose (CA) 15 plastificado, não plastificado e reforçado, diacetato de celulose, triacetato de celulose, propionato de CA, nitrato de celulose, celulose acetato butirato (CAB), etil carbamato de CA, CAP, metil carbamato de CA, succinato de CA, trimelitato de acetato de celulose (CAT), dímetilaminoacetato 20 de CA, etil carbonato de CA, cloroacetato de CA, etil oxalato de CA, metil sulfonato de CA, butil sulfonato de CA, ptolueno sulfonato de CA, acetato de ágar, triacetato de amilose, acetato de beta glucano, triacetato de beta glucano, acetato de dimetil de acetaldeido, triacetato de goma de 25 locust bean, etileno-vinilacetato hidroxilado, copolímeros EC, PEG, PPG, PEG/PPG, PVP, HEC, HPC, CMC, CMEC, HPMC, HPMCP, HPMCAS, HPMCAT, ácidos poli(acrílicos) e ésteres e ácidos poli(metacrílicos) e ésteres e copolímeros dos mesmos, amido, dextrano, dextrina, quitosana, colágeno, gelatina, 30 polialquenos, poliéteres, polisulfonas, polietersulfonas, poliestirenos, haletos de polivinila, ésteres e éteres de polivinila, ceras naturais, e ceras sintéticas.

A membrana semipermeável pode igualmente ser uma membrana microporosa hidrofóbica, em que os poros são preenchidos substancialmente com um gás e não são molhados pelo meio aquosos, mas são permeáveis ao vapor de água, como divulgado em U.S. Pat. . 5.798.119. Tal membrana hidrofóbica, 5 mas permeável a vapor d'água é tipicamente composta de polímeros hidrofóbicos tais como polialquenos, polietileno, polipropileno, politetrafluoretileno, derivados de ácido poliacrílico, poliéteres, polisulfonas, polietersulfonas, poliestirenos, haletos de polivinila, fluoreto de 10 polivinilideno, ésteres e éteres de polivinila, ceras naturais, e ceras sintéticas.

As aberturas de liberação na membrana semipermeável podem ser formadas após o revestimento por perfuração mecânica ou a laser. As aberturas de liberação podem 15 igualmente ser formadas in si tu pela erosão de um tampão de material solúvel em água ou pela ruptura de uma parcela mais fina da membrana sobre um recuo no núcleo. Além disso, as aberturas de entrega podem ser formadas durante o processo de revestimento, como no caso de revestimentos de membrana

2 0 assimétrica do tipo divulgado em U.S. Pat . 5.612.05 9 e

5.698.220.

A quantidade total dos ingredientes ativos liberados e a taxa de liberação podem substancialmente ser moduladas através da espessura e da porosidade da membrana semipermeável, da composição do núcleo e do número, tamanho e posição das aberturas de liberação.

As composições farmacêuticas em uma forma de dosagem de liberação controlada osmótica podem compreender ainda excipientes convencionais ou portadores adicionais como

3 0 descritos aqui para promover o desempenho ou o processamento

da formulação.

As formas de dosagem de liberação controlada osmótica podem ser preparadas de acordo com métodos e técnicas conhecidos daqueles versados na técnica (ver, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra). Controlled Release 1995, 35, 1-21; Verma et al. Drug Development and Industrial Pharmacy 2000, 26, 695-708; Verma 5 et al., J. Controlled Release 2002, 19, 7-27).

Em determinadas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas aqui são formuladas como forma de dosagem de liberação controlada AMT que compreende uma membrana osmótica assimétrica que reveste um núcleo que 10 compreende os ingredientes ativos e outros excipientes ou portadores farmaceuticamente aceitáveis. Ver, U.S. Pat 5.612.059 e WO 2002/17918. As formas de dosagem de liberação AMT controladas podem ser preparadas de acordo com métodos convencionais e técnicas conhecidos daqueles versados na 15 técnica, incluindo compressão direta, granulação seca, granulação úmida e um método de revestimento por imersão.

Em determinadas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas aqui são formuladas como forma de dosagem de liberação controlada ESC que compreende uma

2 0 membrana osmótica assimétrica que reveste um núcleo que compreende os ingredientes ativos, um hidroxietil celulose, e outros excipientes ou portadores farmaceuticamente aceitáveis.

3. DISPOSITIVOS DE LIBERAÇÃO CONTROLADA MULTIPARTICULADOS As composições farmacêuticas fornecidas aqui em uma

forma de dosagem de liberação modificada podem ser fabricadas como um dispositivo de liberação controlada multiparticulado, que compreende uma multiplicidade de partículas, grânulos ou tabletes, variando de aproximadamente ΙΟμιη a aproximadamente 30 3mm, aproximadamente 50pm a aproximadamente 2,5mm, ou de aproximadamente IOOpm a aproximadamente Imm de diâmetro. Tais multiparticulados podem ser feitos pelos processos conhecidos daqueles versados na técnica, incluindo granulação seca e úmida, extrusão/esferoidização, compactação em rolo, coagulação em derretimento e por núcleos de semente revestidos por pulverização. Ver, por exemplo, Multiparticulate Oral Drug Delivery; Marcel Dekker: 1994; e 5 Pharmaceutical Pelletization Technology; Marcel Dekker: 198 9.

Outros excipientes como descritos aqui podem ser misturados com as composições farmacêuticas para ajudar a processar e formar os multiparticulados. As partículas resultantes podem elas mesmas constituir o dispositivo 10 multiparticulado ou podem ser revestidas por vários materiais formadores de filme, tais como polímeros entéricos, polímeros incháveis em água e solúveis em água. Os multiparticulados podem ainda ser processados como uma cápsula ou um comprimido.

4. LIBERAÇÃO ALVO

As composições farmacêuticas reveladas aqui podem igualmente ser formuladas para ser dirigidas a um tecido particular, receptor, ou a outra área do corpo do sujeito a tratamento, incluindo sistemas de entrega a base de 20 lipossoma, eritrócito liberado e anticorpo. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a, U.S. Pat . 6.316.652

6.274.552 6.120.751 6.004.534 5.759.542

6.271.359; 6.253.872; 6.139.865; 6.131.570 6.071.495; 6.060.082; 6.048.736; 6.039.975 5.985.307; 5.972.366; 5.900.252; 5.840674 e 5.709.874.

MÉTODOS DE USO

São divulgados os métodos de tratamento, de prevenção, de aperfeiçoamento de um ou mais sintomas de um distúrbio de modulação de receptores NMDA, compreendendo a 3 0 administração a um sujeito que tenha ou que seja suspeito de ter tal transtorno, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto conforme aqui divulgado, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou pró-droga do mesmo. Distúrbios mediados pelo receptor NMDA incluem, mas não estão limitados a, dor nociceptiva, dor neuropãtica, dor fantasma, dor isquêmica, acidente vascular cerebral, sepse, inflamação, tolerância opióide, doença de Alzheimer, 5 queimadura, qualquer distúrbio que possa ser diminuído, aliviado, ou beneficiado pela administração de um agente anestésico analgésico, enteógeno, terapêuticos catalépticos, ou neuroprotetor e/ou qualquer transtorno que pode ser diminuído, aliviado, ou beneficiados por modulação de 10 receptores NMDA.

São divulgados os métodos de tratamento, de prevenção, de aperfeiçoamento de um ou mais sintomas de um distúrbio de modulação de receptores NMDA, compreendendo a administração a um sujeito que tenha ou que seja suspeito de 15 ter tal transtorno, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto conforme aqui divulgado, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou pró-droga do mesmo.

São divulgados ainda métodos de tratamento, de prevenção, de aperfeiçoamento de um ou mais sintomas de um 20 distúrbio de modulação de receptores NMDA, compreendendo a administração a um sujeito que tenha ou que seja suspeito de ter tal transtorno, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto conforme aqui divulgado, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou pró-droga do mesmo.

Além disso, são divulgados nestes métodos de

modulação da atividade de receptores NMDA, que compreende contatar os receptores com pelo menos um composto conforme divulgado aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou pró-droga do mesmo. Em uma modalidade, os 3 0 receptores NMDA (s) são expressos por uma célula.

São divulgados aqui métodos para o tratamento de um sujeito, incluindo um humano, que tenha ou seja suspeito de ter um distúrbio envolvendo, mas não limitados a, dor nociceptiva, dor neuropãtica, dor fantasma, dor isquêmica, acidente vascular cerebral, sepse, inflamação, tolerância opióide, doença de Alzheimer, queimadura, qualquer distúrbio que possa ser diminuído, aliviado, ou beneficiado pela administração de um agente anestésico analgésico, enteógeno, terapêuticos catalépticos, ou neuroprotetor e/ou qualquer transtorno que possa ser diminuído, aliviado, ou beneficiados por modulação de receptores NMDA, para prevenir tal desordem em um sujeito com tendência a desordem, compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como revelado aqui ou um sal, solvato e pródroga farmaceuticamente aceitável do mesmo, de modo a efetuar variação entre indivíduos diminuída nos níveis de plasma do composto ou um metabólito do mesmo durante o tratamento da doença em comparação com o composto correspondente não isotopicamente enriquecido.

Em certas modalidades, a variação entre indivíduos nos níveis de plasma dos compostos revelados aqui, ou metabólitos dos mesmos, é diminuída em mais de cerca de 5%, mais de cerca de 10%, mais de cerca de 20%, mais de cerca de 30%, mais de cerca de 40%, ou mais de cerca de 50% em comparação com o composto correspondente não isotopicamente enriquecido.

São divulgados aqui métodos para o tratamento de um sujeito, incluindo um humano, que tenha ou seja suspeito de ter um distúrbio envolvendo, mas não limitados a, dor nociceptiva, dor neuropãtica, dor fantasma, dor isquêmica, acidente vascular cerebral, sepse, inflamação, tolerância opióide, doença de Alzheimer, queimadura, qualquer distúrbio que possa ser diminuído, aliviado, ou beneficiado pela administração de um agente anestésico analgésico, enteógeno, terapêuticos catalépticos, ou neuroprotetor e/ou qualquer transtorno que possa ser diminuído, aliviado, ou beneficiados por modulação de receptores NMDA, para prevenir tal desordem em um sujeito com tendência a desordem, compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como revelado aqui ou um sal, solvato e pró5 droga farmaceuticamente aceitável do mesmo, de modo a efetuar variação entre indivíduos diminuída nos níveis de plasma do composto ou um metabólito do mesmo durante o tratamento da doença em comparação com o composto correspondente não isotopicamente enriquecido.

Em certas modalidades, os níveis médios no plasma

do composto revelado aqui são elevados em mais de cerca de 5%, mais de cerca de 10%, mais de cerca de 20%, mais de cerca de 30%, mais de cerca de 40% ou mais de cerca de 50% em comparação com o composto correspondente não isotopicamente enriquecido.

Em certas modalidades, os níveis médios no plasma do composto revelado aqui são elevados em mais de cerca de 5%, mais de cerca de 10%, mais de cerca de 20%, mais de cerca de 30%, mais de cerca de 40% ou mais de cerca de 50% em 20 comparação com o composto correspondente não isotopicamente enriquecido.

Os níveis plasmáticos do composto conforme divulgado aqui, ou seus metabólitos, são medidos utilizando os métodos descritos por Li et al. (Rapid Communications in Mass Spectrometry 2005, 19, 1943-1950).

São divulgados aqui métodos para o tratamento de um sujeito, incluindo um humano, que tenha ou seja suspeito de ter um distúrbio envolvendo, mas não limitados a, dor nociceptiva, dor neuropãtica, dor fantasma, dor isquêmica, 30 acidente vascular cerebral, sepse, inflamação, tolerância opióide, doença de Alzheimer, queimadura, qualquer distúrbio que possa ser diminuído, aliviado, ou beneficiado pela administração de um agente anestésico analgésico, enteógeno, terapêuticos catalépticos, ou neuroprotetor e/ou qualquer transtorno que possa ser diminuído, aliviado, ou beneficiados por modulação de receptores NMDA, para prevenir tal desordem em um sujeito com tendência a desordem, compreendendo 5 administrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como revelado aqui ou um sal, solvato e pródroga farmaceuticamente aceitável do mesmo, de modo a efetuar uma inibição diminuída de, e/ou metabolismo por, pelo menos um citocromo P4 50 ou isoforma monoamina oxidase no sujeito 10 durante o tratamento da doença em comparação com o composto correspondente não isotopicamente enriquecido

Exemplos de isoformas do citocromo P450 em sujeito mamífero incluem, mas não estão limitados a, CYPlAl;CYP1A2;CYPlBl;CYP2A6;CYP2A13;CYP2B6;CYP2C8;CYP2C9;CYP2 15 C18;CYP2C19;CYP2D6;CYP2E1;CYP2G1;CYP2J2;CYP2R1;CYP2S1;CYP3A4 ;CYP3A5;CYP3A5P1;CYP3A5P2;CYP3A7;CYP4A11;CYP4B1;CYP4F2;CYP4F3 ;CYP4F8;CYP4F11;CYP4F12;CYP4X1/CYP4Z1;CYP5A1;CYP7A1;CYP7B1;CY P8A1;CYP8B1;CYP11A1;CYP11B1;CYP11B2;CYP17;CYP19;CYP21;CYP24 ;Cyp2 6Al;CYP2 6B1;CYP27A1;CYP27B1;CYP3 9;CYP4 6 e CYP51.

Exemplos de isoformas de citocromo P450 em um

sujeito mamífero incluem, mas não estão limitados a,

Exemplos de isoformas monoamina oxidase em um sujeito mamífero incluem, mas não se limitam a, MAOA e MAOB.

Em certas modalidades, a diminuição na inibição do 25 citocromo P450 ou a isoforma monoamina oxidase por um composto como revelado neste é maior que cerca de 5%, mais de cerca de 10%, mais de cerca de 20%, mais de cerca de 30%, mais de cerca de 40% ou mais de cerca de 50% em comparação com o composto correspondente não isotopicamente enriquecido.

3 0 A inibição da isoforma do citocromo P4 50 é medida

pelo método de Ko et al. (British Journal of Clinicai Pharmacology, 2000, 49, 343-351). The inhibition of the MAOa isoform is measured by the method of Weyler et al. (J. Biol Chem. 1985, 260, 13199-13207). A inibição da isoforma de MAOb é medida pelo método de Uebelhack et al. (Pharmacopsychiatry, 1998, 31, 187-192).

São divulgados aqui métodos para o tratamento de um sujeito, incluindo um humano, que tenha ou seja suspeito de ter um distúrbio envolvendo, mas não limitados a, dor nociceptiva, dor neuropãtica, dor fantasma, dor isquêmica, acidente vascular cerebral, sepse, inflamação, tolerância opióide, doença de Alzheimer, queimadura, qualquer distúrbio que possa ser diminuído, aliviado, ou beneficiado pela administração de um agente anestésico analgésico, enteógeno, terapêuticos catalépticos, ou neuroprotetor e/ou qualquer transtorno que possa ser diminuído, aliviado, ou beneficiados por modulação de receptores NMDA, para prevenir tal distúrbio em um sujeito com tendência ao distúrbio, compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como revelado aqui ou um sal, solvato e pródroga farmaceuticamente aceitável do mesmo, de modo a efetuar uma inibição diminuída de, e/ou metabolismo por, pelo menos um isoforma de citocromo P450 expresso polimorficamente no sujeito durante o tratamento da doença em comparação com o composto correspondente não isotopicamente enriquecido.

Exemplos de isoformas de citocromo P450 expressos polimorficamente em um sujeito mamífero incluem, mas não são limitadas a, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6.

Em certas modalidades, a diminuição no metabolismo do composto como revelado neste por pelo menos um isoforma do citocromo P4 50 expresso polimorficamente é maior que cerca de 5%, mais de cerca de 10%, mais de cerca de 20%, mais de cerca 30 de 30%, mais de cerca de 40% ou mais de cerca de 50% em comparação com o composto correspondente não isotopicamente enriquecido.

As atividades metabólicas das isoformas do citocromo P450 são medidas pelo método descrito no Exemplo 5. As atividades metabólicas das isoformas da monoamina oxidase são medidas pelos métodos descritos nos exemplos 6 e 7.

São divulgados aqui métodos para o tratamento de um sujeito, incluindo um humano, que tenha ou seja suspeito de ter um distúrbio envolvendo, mas não limitados a, dor nociceptiva, dor neuropãtica, dor fantasma, dor isquêmica, acidente vascular cerebral, sepse, inflamação, tolerância opióide, doença de Alzheimer, queimadura, qualquer distúrbio que possa ser diminuído, aliviado, ou beneficiado pela administração de um agente anestésico analgésico, enteógeno, terapêuticos catalépticos, ou neuroprotetor e/ou qualquer transtorno que possa ser diminuído, aliviado, ou beneficiados por modulação de receptores NMDA, para prevenir tal distúrbio em um sujeito com tendência ao distúrbio, compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como revelado aqui ou um sal, solvato e pródroga farmaceuticamente aceitável do mesmo, de modo a afetar pelo menos um ponto terminal de controle de distúrbio e/ou erradicação de distúrbio aperfeiçoado estatisticamente de modo significativo, em comparação com o composto correspondente não isotopicamente enriquecido.

Exemplos de pontos terminais de controle de distúrbio e/ou erradicação de distúrbios aperfeiçoados 25 estatisticamente de modo significativo incluem, mas não estão limitados a, melhora estatisticamente significativa dos índices de dor, perfusão de tecidos isquêmicos com o oxigênio, prevenção da isquemia, efeitos enterogênicos suficiente para facilitar a psicoterapia, efeitos cataléptico 30 suficiente para permitir o tratamento médico de uma vítima de trauma não conforme, neuroproteção, durante um evento isquêmico, e/ou diminuição de hepatotoxicidade, em comparação com o composto correspondente não isotopicamente enriquecido. São divulgados aqui métodos para o tratamento de um sujeito, incluindo ura humano, que tenha ou seja suspeito de ter um distúrbio envolvendo, mas não limitados a, dor nociceptiva, dor neuropãtica, dor fantasma, dor isquêmica, 5 acidente vascular cerebral, sepse, inflamação, tolerância opióide, doença de Alzheimer, queimadura, qualquer distúrbio que possa ser diminuído, aliviado, ou beneficiado pela administração de um agente anestésico analgésico, enteógeno, terapêuticos catalépticos, ou neuroprotetor e/ou qualquer 10 transtorno que possa ser diminuído, aliviado, ou beneficiados por modulação de receptores NMDA, para prevenir tal desordem em um sujeito com tendência a desordem, compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como revelado aqui ou um sal, solvato e pró15 droga farmaceuticamente aceitável do mesmo, de modo a afetar aumento do efeito clínico, em comparação com o composto correspondente não isotopicamente enriquecido. Exemplos de aumento do efeito clínico incluem, mas não estão limitados a, melhora estatisticamente significativa dos índices de dor, 20 perfusão de tecidos isquêmicos com o oxigênio, prevenção da isquemia, efeitos enteogênicos suficiente para facilitar a psicoterapia, efeitos cataléptico suficiente para permitir o tratamento médico de uma vítima de trauma de nãoconformidade, durante um evento isquêmico, e/ou diminuição de 25 hepatotoxicidade, em comparação com o composto correspondente não isotopicamente enriquecido.

São divulgados aqui métodos para o tratamento de um sujeito, incluindo um humano, que tenha ou seja suspeito de ter um distúrbio envolvendo, mas não limitados a, dor 30 nociceptiva, dor neuropãtica, dor fantasma, dor isquêmica, acidente vascular cerebral, sepse, inflamação, tolerância opióide, doença de Alzheimer, queimadura, qualquer distúrbio que possa ser diminuído, aliviado, ou beneficiado pela administração de um agente anestésico analgésico, enteógeno, terapêuticos catalépticos, ou neuroprotetor e/ou qualquer transtorno que possa ser diminuído, aliviado, ou beneficiados por modulação de receptores NMDA, para prevenir tal desordem 5 em um sujeito com tendência a desordem, compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como revelado aqui ou um sal, solvato e pródroga farmaceuticamente aceitável do mesmo, de modo a afetar a prevenção da recorrência, ou adiamento da diminuição ou do 10 aparecimento, de parâmetros alimentares anormais ou hepáticos como benefícios clínicos primários, em comparação com o composto correspondente não isotopicamente enriquecido.

São divulgados aqui métodos para o tratamento de um sujeito, incluindo um humano, que tenha ou seja suspeito de 15 ter um distúrbio envolvendo, mas não limitados a, dor nociceptiva, dor neuropãtica, dor fantasma, dor isquêmica, acidente vascular cerebral, sepse, inflamação, tolerância opióide, doença de Alzheimer, queimadura, qualquer distúrbio que possa ser diminuído, aliviado, ou beneficiado pela

2 0 administração de um agente anestésico analgésico, enteógeno, terapêuticos catalépticos, ou neuroprotetor e/ou qualquer transtorno que possa ser diminuído, aliviado, ou beneficiados por modulação de receptores NMDA, ou para prevenir tal desordem em um sujeito com tendência a desordem, 25 compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como revelado aqui ou um sal, solvato e pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo, de modo a permitir o tratamento, mas não se limitando de, dor nociceptiva, dor neuropãtica, dor fantasma, dor 30 isquêmica, acidente vascular cerebral, sepse, inflamação, tolerância opióide, a doença de Alzheimer, queimadura, qualquer distúrbio que possa ser diminuído, aliviado, ou beneficiado pela administração de um agente anestésico analgésico, enteógeno, terapêuticos cataléptico, ou neuroprotetor e/ou qualquer transtorno que possa ser diminuído, aliviado, ou beneficiados por modulação de receptores NMDA, reduzindo ou eliminando alterações 5 deletérias em qualquer diagnóstico parâmetros da função hepatobiliar, em comparação com o composto correspondente não isotopicamente enriquecido.

Exemplos de pontos terminais de função hepatobiliar diagnostica incluem, mas não se limitam a, alanina 10 aminotransferase ("ALT"), transaminase glutâmica-pirúvica de soro ("SGPT"), aspartato aminotransferase ("AST" ou "SGOT"), razões ALT/AST, aldolase de soro, fosfatase alcalina ("ALP"), níveis de amônia, bilirrubina, transpeptidase gama-glutamil ("GGTP", "(-GTP" OU "GGT") , leucina aminopeptidase (wLAP"), 15 biópsia de fígado, ultra-sonografia de fígado, escan nuclear de fígado, 5'-nucleotidase e proteína no sangue. Pontos terminais hepatobiliares são comparados com os níveis normais de acordo com "Diagnostic and Laboratory Test Reference", 4 a edição, Mosby, 1999. Estes ensaios são realizados por

2 0 laboratórios acreditados de acordo com o protocolo padrão.

Dependendo da doença a ser tratada e da condição do sujeito, o composto aqui divulgado pode ser administrado por via oral, parenteral (por exemplo, intramuscular, intraperitoneal, endovenosa, ICV, intracistemal injeção ou 25 infusão, injeção subcutânea, ou implante), inalação nasal, vaginal, retal, sublingual, ou via tópica (por exemplo, transdérmica ou local) de administração, e pode ser formulado, individualmente ou em conjunto, em unidade de dosagem apropriada com transportadores farmaceuticamente

3 0 apropriados, adjuvantes e veículos apropriados para cada via

de administração.

A dose pode ser sob a forma de uma, duas, três, quatro, cinco, seis ou mais subdoses que são administradas em intervalos apropriados por dia. A dose ou sub-doses podem ser administradas sob a forma de unidades de dosagem contendo de cerca de 0,1 a cerca de 1000 miligramas, de cerca de 0,1 a cerca de 500 miligramas, ou cerca de 0,5 a cerca de 100 5 miligramas de ingrediente ativo (s) por dose unitária, e se a condição do paciente requer, a dose pode, a título de alternativa, ser administrada como uma infusão contínua.

Em certas modalidades, um nível de dosagem adequada é de cerca de 0,01 para cerca de 100 mg por kg de peso 10 corporal do paciente por dia (mg / kg por dia), cerca de 0,01 a cerca de 50 mg / kg por dia, cerca de 0,01 a cerca de 25 mg / kg por dia, ou cerca de 0,05 a cerca de 10 mg / kg por dia, que pode ser administrado em doses únicas ou múltiplas. A dosagem adequada, pode ser de cerca de 0,01 a cerca de 100 mg 15 / kg por dia, cerca de 0,05 a cerca de 50 mg / kg por dia, ou cerca de 0,1 a cerca de 10 mg / kg por dia. Dentro deste intervalo adequado a dose pode ser de cerca de 0,01 a cerca de 100 mg / kg por dia, cerca de 0,05 a cerca de 50 mg / kg por dia, ou cerca de 0,1 a cerca de 10 mg / kg por dia.

2 0 TERAPIA DE COMBINAÇÃO

Os compostos aqui divulgados também podem ser combinados ou usados em combinação com outros agentes úteis no tratamento, na prevenção ou na melhoria de um ou mais sintomas dos distúrbios para os quais o composto aqui 25 divulgado é útil, incluindo, mas não se limitando a, dor nociceptiva, dor neuropãtica, dor fantasma, dor isquêmica, acidente vascular cerebral, sepse, inflamação, tolerância opióide, a doença de Alzheimer, queimadura, qualquer distúrbio que possa ser diminuído, aliviado, ou beneficiados

3 0 pela administração de um anestésico, analgésico, enteógeno,

terapêuticos cataléptico, ou neuroprotetor e/ou qualquer transtorno que possa ser diminuído, aliviado, ou beneficiados por modulação de receptores NMDA. ^Ou, a título de exemplo, apenas, a eficácia terapêutica de ura dos compostos descritos neste documento pode ser melhorada pela administração de um adjuvante (ou seja, adjuvante, por si só, o adjuvante pode ter apenas um mínimo benefício terapêutico, mas em combinação 5 com outro agente terapêutico, o global benefício terapêutico para o paciente é reforçado).

Esses outros agentes, adjuvantes, ou drogas, podem ser administrados, por uma via e em uma quantidade comumente utilizada para esse efeito, simultânea ou seqüencialmente com 10 um composto como aqui divulgado. Quando um composto, como o aqui divulgado, é usado simultaneamente com uma ou mais outras drogas, uma composição farmacêutica contendo estas outras drogas além do composto divulgado pode ser utilizada, mas não é necessário. Assim, a composições farmacêuticas aqui 15 divulgadas incluem aquelas que contêm igualmente um ou mais outros ingredientes ativos ou agentes terapêuticos, além do composto aqui divulgado.

Em certas modalidades, os compostos aqui divulgados podem ser combinados com um ou vários moduladores de receptores NMDA conhecidos na técnica, incluindo, mas não limitados a, fenciclidina (PCP), amantadina, ibogaína, a memantina, óxido nitroso e dextrometorfano.

Em certas modalidades, os compostos aqui divulgados podem ser combinados com uma ou mais naturais, semisintéticos ou opióides totalmente sintéticos conhecidos na arte, incluindo, mas não se limitando a, morfina, codeína, tebaína, diacetilmorfina, oxicodone, hidrocodone,

hidromorfone, oximorfona, . nícomorfina, fentanil, abuprenorfina metilfentanil, alfentanil, sufentanil,

3 0 remifentanil, carfentanil, ohmefentanil, petidina,

cetobemidona, propoxifeno, dextropropoxifeno, metadona, loperamida, pentazocina, etorfina, butorfanol, nalbufine, levorphanol, naloxone, naltrexone e tramadol. Em certas modalidades, os compostos fornecidos neste documento podem ser combinados com uma ou mais anestésicos locais ou gerais conhecidos na técnica, incluindo, mas não se limitando a, éter etílico, éter, 5 halotano, clorofórmio, metoxiflurano, enflurano,

tricloroetileno, isoflurano, desflurano, sevoflurano, metohexital, hexobarbital, tiopental, narcobarbital, fentanil, alfentanil, sufentanil, fenoperidina, anileridina, remifentanil, droperidol, quetamina, propanidida, alfaxalona, 10 etomidato, propofol, ácido hidroxibutirico, óxido nitroso, esquetamina, metabutetamina, procaina, tetracaína,

cloroprocaína, benzocaína, lidocaína, mepivacaína,

prilocaína, butanilicaíne, cincocaína, etidocaína, articaína, ropivacaína, levobupivacaína, cocaína, cloreto de etila, diclonina, fenol e capsaicina.

Em certas modalidades, os compostos aqui divulgados podem ser combinados com um ou mais relaxantes musculares de ação periférica conhecidos na técnica, incluindo, mas não limitados a, alcurônio, dimetiltubocurarina, tubocurarina, 20 sucinilcolina, atracúrio, cisatracúrio, cloreto doxacurium, brometo fazadinium, galamina hexafluronium, cloreto de mivacúrio, pancurônio, brometo de pipecurônio, brometo de rocurônio, vecurônio e toxina botulínica.

Em certas modalidades, os compostos aqui divulgados 25 podem ser combinados com um ou mais benzodiazepínicos ("tranqüilizantes menores"), conhecida na técnica, incluindo, mas não se limitandos a, alprazolam, bromazepam, clonazepam, diazepam, estazolam, flunitrazepam, lorazepam, midazolam, nitrazepam, oxazepam, triazolam, temazepam, e

3 0 clordiazepóxido.

Os compostos aqui divulgadas também pode ser administrado em combinação com outras classes de compostos, incluindo mas não limitados a, enzima conversora de endotelina (ECE), inibidores, como fosforamidon; tromboxano antagonistas do receptor, como ifetroban; abridores de canais de potássio, inibidores da trombina, como hirudina; inibidores do fator de crescimento, tais como moduladores de atividade PDGF, fator de ativação plaquetária (PAF) antagonistas; agentes anti-plaquetãrios, como a GPIIb / IIIa (por exemplo,, antagonistas abdximab, eptifibatide e tirofiban), P2Y (AC) antagonistas (e.exemplo, clopidogrel, ticlopidina e CS-747), e aspirina, anticoagulantes, como a varfarina; heparinas de baixo peso molecular, tais como a enoxaparina, fator VII e inibidores do fator xa, inibidores da renina; endopeptidase neutra (NEP) inibidores; inibidores vasopepsidase (NEP dupla inibidores da ECA), como omapatrilat e gemopatrilato; HMG-CoA redutase, como a pravastatina, lovastatina, atorvastatina, sinvastatina, NK-104

(itavastatina aka itavastatina, nisvastatin, ou nibastatin), e ZD-4 522 (também conhecida como a rosuvastatina, ou atavastatin ou visastatin); inibidores da esqualeno sintetase, niacina, fibratos; sequestrantes dos ácidos 20 biliares, como Questran; agentes anti-arteroscleróticos, tais como inibidores da ACAT,· Inibidores MTP; bloqueadores dos canais de cálcio, como besilato de amilodipina; ativadores de canais de potássio, os agentes alfa-adrenérgicos betaadrenérgicos, como carvedilol e metoprolol, antiarrítmicos, 25 diuréticos, como clorotiazide, hidroquiorotiazide,

flumetiazide, hidroflumetiazide, bendroflumetiazida,

metilclorotiazide, triciorometiazide, politiazide,

benzotlazide, ácido etacrínico, tricrinafen, clortalidona, furosenilde, musolimine, bumetanida, triantereno amilorida,

3 0 espironolactona e, trombolíticos, como ativador de plasminogênio tecidual (tPA), tPA recombinante, estreptoquinase, uroquinase, prourokinase e complexo ativador plasminogênio complexo ativador estreptoquinase (APSAC); agentes anti-diabéticos, como biguanidas (por exemplo, metformina), inibidores da glucosidase (por exemplo, acarbose), insulinas, meglitinides (por exemplo, repaglinida), sulfoniluréias (por exemplo, glimepirida, glibenclamida e glipizide), thiozolidinediones troglitazone (por exemplo, a rosiglitazona e pioglitazona), e os agonistas PPAR-gama; receptor mineralocorticóide antagonistas, tais como espironolactona e eplerenone; secreção do hormônio do crescimento; aP2 inibidores; inibidores da fosfodiesterase, tais como os inibidores da PDE III (por exemplo, o cilostzaol) e inibidores PDE V (por exemplo, sildenafil, tadalafil, vardenafil); inibidores de proteína tirosina quinase; antiinflamatórios; antiproliferativos, como metatrexate, FK506 (tracolimus, Prograf), micofenolato mofetil; agentes quemoterapêutico; imunosupressores, agentes anticancerígenos e agentes citotóxicos (por exemplo, agentes alquilantes, como Mostardas de azoto, sulfonatos de alquilo, nitrosoureias, ethylenimines e triazenes); antimetabólitos, como antagonistas do folato, análogos da purina, análogos e piridina; antibióticos, como as antraciclinas, bleomycins, mitomicina, dactinomicina e plicamicim, enzimas, acetato como a L-asparaginase; farnesil-transferase, inibidores da proteína; agentes hormonais, como os glicocorticóides (por exemplo, cortisona), estrógenos / antiestrogenos, andrógenos / antiandrógenos, progesterona, hormônio luteinizante e de liberação antagonistas hormonal, e acetato de octreotida; agentes disruptores de microtúbulos, como ecteinascidinas; microtubule-agentes consolide, como pacitaxel, docetaxel, e epotilonas AF; fábrica de . produtos derivados, tais como alcalóides da vinca, podopillotoxina, e taxanos e inibidores da topoisomerase; prenil-transferase, inibidores de proteína; e ciclosporinas; esterõides, como a prednisona e dexametasona; drogas citotóxicas, como ciclofosfamida e azathiprine; inibidores de TNF-alfa, como tenidap; anticorpos anti-TNF ou TNF solúvel, tais como o etanercept, rapamicina e leflunimide e ciclooxigenase-2 (COX-2) inibidores, tais como o celecoxib e rofecoxib e agentes diversos, tais como, 5 hidroxiuréia, procarbazina, mitotano, hexametilmelamine, compostos de ouro, platina complexos de coordenação, tais como cisplatina, satraplatin e carboplatina.

KITS / ARTIGOS DE FABRICAÇÃO Para utilização em aplicações terapêuticas aqui descritas, jogos e artigos de fabricação também são descritos neste documento. Esses kits podem incluir um transportador, uma embalagem ou um recipiente que é compartimentado para receber um ou mais recipientes como frascos, tubos e semelhantes, cada recipiente(s) compreendendo um dos elementos em separado para ser utilizado em um método aqui descrito. Recipientes adequados incluem, por exemplo, garrafas, frascos, seringas e tubos de ensaio. Os recipientes podem ser formados a partir de uma variedade de materiais como vidro ou plástico.

Por exemplo, o recipiente (s) pode incluir um ou

mais compostos aqui descritos, opcionalmente, em uma composição ou em combinação com outro agente como aqui divulgado. 0 recipiente(s) tem opcionalmente uma porta de acesso estéril (por exemplo, o recipiente pode ser um saco de 25 solução por via intravenosa ou um frasco com uma rolha perfurável por uma agulha hipodérmica) .=Esses kits incluem, opcionalmente, um composto com uma descrição de identificação ou etiqueta ou instruções relativas à utilização dos métodos descritos neste documento.

Um kit geralmente inclui um ou mais recipientes

adicionais, cada um com um ou mais dos diversos materiais (tais como reagentes, opcionalmente, de forma concentrada, e/ou dispositivos) desejáveis do ponto de vista comercial e de utilização para o uso de um composto descrito aqui. Exemplos não-limitantes desses materiais incluem, mas não estão limitados a, amortecedores, diluentes, filtros, agulhas, seringas, transportador, embalagem, no recipiente, 5 frascos e/ou rótulos de tubo que listam conteúdo e/ou instruções de utilização, e com inserções de pacote instruções de uso. Um conjunto de instruções normalmente será também incluído.

Uma etiqueta pode estar ligada ou associada com o 10 recipiente. Um rótulo pode ser um recipiente com letras, números ou outros caracteres que formam o rótulo anexado, moldado ou gravado em um recipiente próprio, um rótulo pode ser associado com um recipiente em que estã presente dentro de um recipiente ou transportador, que também detém o 15 recipiente, por exemplo, como um folheto informativo. Um rótulo pode ser usado para indicar que o conteúdo deve ser usado para uma aplicação terapêutica específica. O rótulo pode igualmente indicar orientações para o uso do conteúdo, como nos métodos descritos aqui. Os outros agentes

terapêuticos podem ser usados, por exemplo, nas quantidades indicadas em Physicians' Desk Reference (PDR) ou como de outra forma determinado por alguém versado na técnica.

A invenção é ainda ilustrada pelos seguintes

exemplos:

EXEMPLO 1

D12-2-(2-clorofenil)- 2-meti lamino-cicloexanona (D12-quetamina)

Etapa 1 á9- (2-clorofenil)-(2-clorofenil)-metanona: o procedimento da Etapa 1 é realizado conforme descrito em U.S.

3.254.124. d9-Cyclopentylbromide (cerca de 120 g; disponível comercialmente da Sigma-Aldrich, St. Louis MO 63103) e limalhas de magnésio (cerca de 19,4 g) são usados para fazer o reagente de Grignard correspondente, que entra, então, em reação com 2-clorobenzonitrilo por cerca de 3 dias e hidrolisado utilizando Dl-ácido clorídrico em óxido de deutério para dar ao produto do título.

Etapa 2

d8-(I -Bromociclopentil) -(2-clorofenil)-metanona: O procedimento da Etapa 2 é realizado conforme descrito em U.S.

3.254.124. d9-(2-clorofenil)-ciclopentil-metanona (cerca de

21 g) é tratado com bromo (cerca de 10 g) em tetracloreto de carbono (cerca de 80 mL) . 0 produto é isolado por início de extração padrão e utilizado de imediato na próxima etapa sem nenhuma purificação suplementar.

Etapa 3

dll-1- [ (2-clorofenil)-metilimino-metil]ciclopentanol: 0 procedimento da Etapa 3 é realizado conforme descrito em U.S. 3.254.124. d8-(I Bromociclopentil)-(2- clorofenil)-metanone (cerca de 30 g) é tratado com d5- metilamina líquida (cerca de 50 ml) ; gás d5-metilamina está disponível comercialmente de Sigma-Aldrich, St. Louis MO 63103). Depois de cerca de 1 hora, o excesso de D5-metilamina é removido sob vácuo e o resíduo resultante é dissolvido em pentano. 0 solvente é removido no vácuo para dar ao produto do título.

Etapa 4

(dll-quetamina): 0 procedimento da Etapa 4 é realizado conforme descrito em U.S. 3.254.124. dll-1-[(2-clorofenil)metilimino-metil]-ciclopentanol (2 g) é dissolvido em decalina (15 mL) e aquecido a refluxo por cerca de 2,5 horas. 0 solvente é removido sob vácuo e o resíduo bruto resultante 10 é extraído em ácido clorídrico diluído. A solução é tratada com a descoloração do carvão e o pH é ajustado para valores superiores a 7 com uma solução de hidróxido de sódio, para dar ao produto do título.

(d!2-quetamina): 0 procedimento do passo 5 é realizado como em Hopfgartner et al., J. Mass. Spectrom. 1996, 31, 69-76. À temperatura ambiente, dll-cetamina é retomada em uma mistura 1:1 de óxido de deutério e dioxano, a reação é mantida a 20 temperatura ambiente até o desaparecimento do próton amido de troca, como monitorado por IH-RMN.

dll-2-(2-clorofenil)-2-metilamino-ciclohexanona

Etapa 5

15

dl2-2 -(2 -c1orof eni1)-2-metilamino-ci clohexanona

EXEMPLO 2

d3-2- (2-clorofenil)-2-hidrocloreto-metilamino

ciclohexanona: Etapa I

O Cl O Cl

(I-Bromociclopentil) -(2-clorofenil)-metanona: (2- Clorofenil)-ciclopentil-metanona (400 mg, 1,84 mmol) foi tratado com brometo de cobre (II) (2,7 g, 12,09 mmol) em 5 acetato de etila (10 mL) . A mistura foi aquecida a cerca de 80 ° C por cerca de 2,5 horas. A mistura foi filtrada, o filtrado foi evaporado, e o resíduo bruto foi lavado com hexano para dar o título do produto (1,25 g, 91%) . 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J=I.5 Hz, 1H) , 7.46-7.28 (m, 3H) , 10 2.46-2.29 (m, 4H) , 2.03-1.93 (m, 2H) , 1.90-1.83 (m, 2H) ; LCMS : m/z= 288 (MH) +.

Etapa 2

HCl^rCD3

Hidrocloreto de d3-l-[(2-Clorofenil)-metiliminometil]-ciclopentanol: A aproximadamente -30°C, (1- 15 bromociclopentil)-(2-clorofenil)-metanona (1 mg, 3,48 mmol) foi tratado com metilamina líquida (aproximadamente 2 mL). Depois de cerca de 1 hora, o excesso de metilamina foi removido sob vácuo e o resíduo resultante foi dissolvido em pentano. 0 resíduo foi dissolvido em éter etílico (10 mL) e o 20 cloridrato de gás foi bombeado para dentro 0 precipitado resultante foi coletado por filtração para dar o título de produto (700 mg, 73%). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.76-7.49 (m, 3H) , 2.47-1.74 (m, 8H) ; LC-MS: m/z= 241 (MH) +.

Etapa 3 Hidrocloreto_d3-2- (2-clorofenil) -2-metilamino

ciclohexanona: D3-1-[(2-clorofenil)-metilimino-metil]

ciclopentanol Cloridrato (400 mg, 1,4 mmol) foi dissolvido em benzoato de etila (5 mL) e aquecido a cerca de 170 (C por 5 aproximadamente 30 minutos. Hexano foi então adicionada e o produto bruto foi coletado por filtração. A recristalização de éter metanol produziu o produto do título (200 mg, 50%) . 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.57-10.53 (m, 1H), 9.49-9.46 (m, 1H), 8.01 (d, J=I.8 Hz, 1H) , 7.55-7.42 (m, 3H), 3.53-3.49 (m, 10 1H), 2.69-2.46 (m, 3H) , 2.00-1.84 (m, 3H) , 1.65-1.51 (m, 1H) ; LC-MS : m/z= 241 (MH) +; HPLC: 98% (Pureza).

EXEMPLO 3

dll-2-(2-clorofenil)-2-hidrocloreto-metilaminociclohexanona:

HCl

Etapa 1

d8-(2-clorofenil)-(2-clorofenil)-metanona: d9-

Ciclopentilbrometo (2 g, 13,4 mmol) e limalhas de magnésio (1,85 g, 77,1 mmol) foram usados para fazer o reagente de Grignard correspondente, que era então misturado com 2- !0 clorobenzonitrilo (1,85 g, 13,2 mmol), cobre (I brometo) (100 mg, 0,7 mmol) e éter etílico (40 mL). A mistura foi aquecida a refluxo por cerca de 16 horas e então hidrolizados por cerca de 2 horas à temperatura ambiente usando 6N ácido clorídrico (10 ml). Apôs propedêutica extrativistas padrão, o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo, acetato de etila = 70 / 1, v J v, eluição) para dar o produto de título. 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.69-7.26 (m, 4H) , 3.55 (s, 1H) ; LC-MS: m/z= 217

d8-(2-Clorofenil)-ciclopentil-metanona (400 mg, 1,84 mmol) foi tratado com brometo de cobre (II) (1,22 g, 5.46 mmol) em 10 acetato de etila (40 mL) . A mistura foi aquecida a aproximadamente 80°C por aproximadamente 2,5 horas. A mistura foi filtrada, o filtrado foi evaporado e o resíduo bruto foi lavado com hexano para produzir o produto do título (450 mg, 83%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, IHf J=I. 8 Hz), 7.44- 15 7.26 (m, 3H); LC-MS: m/z= 297 (MH) +.

metil]-ciclopentanol: A aproximadamente -30°C, o dxi-(1- bromociclopentil)-(2-clorofenil)-metanona (450 mg, 1,52 mmol) 20 foi tratado com d3-metilamina líquida (aproximadamente 2 mL) . Após aproximadamente 1 hora, o excesso de metilamina foi evaporado e o resíduo resultante foi dissolvido em hexano e re-evaporado. O resíduo foi dissolvido em éter dietilíco (10 mL) e o gás hidrocloreto foi bombeado. O precipitado 25 resultante foi coletado por filtração para produzir o produto do título (150 mg, 35%). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.76-7.54 (m, 4H); LC-MS: m/z= 249 (MH)+.

5 (MH)+.

Etapa 2

d8-(I-Bromociclopentil) -(2-clorofenil)-metanona:

Etapa 3

Hidrocloreto de dn-1-[(2-Clorofenil)-metiliminoEtapa 4

HCl CD.

n rn.

HCI

/ 3

D N Cl

0S

D

D'

D

Hidrocloreto

^ii-2- (2-clorofenil) -2-metilamino

ciclohexanona: Hidrocloreto dn-1-[ (2-clorofenil)-metiliminometil]-ciclopentanol (150 mg, 0.5 mmol) foi dissolvido em 5 benzoato de etila (5 mL) e aquecido a aproximadamente 17ODC por aproximadamente 30 minutos. O hexano foi então adicionado e o produto bruto foi coletado por filtração. A recristalização com éter metanol produziu o produto do título (30 mg, 20%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.53 (br.s, 1H) , 10 9.48 (br.s, 1H) , 8.01 (d, 1H, J=I.B Hz), 7.56-7.42 (m, 3H) , 2.68-2.53 (m, 2H) ; LC-MS : m/z= 247 (MH) + ; HPLC: 90% (Pureza).

preparados utilizando os métodos descritos acima. Espera-se que estes compostos quando preparados tenham atividade similar àqueles que foram feitos nos exemplos acima.

Em geral, os seguintes compostos podem ser Ou seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-drogas.

As mudanças nas propriedades metabólicas dos compostos dos exemplos 1 a 3 e seus análogos em comparação a 5 seus análogos não - isotopicamente enriquecidos podem ser mostradas usando os seguintes ensaios. Espera-se que os outros compostos listados acima, que não foram preparados e/ou não foram testados ainda, tenham propriedades metabólicas modificadas como mostrado por um ou mais destes 10 ensaios.

EXEMPLO 4

ENSAIO DE ESTABILIDADE MICROSSOMAL DE FÍGADO IN VITRO

Os ensaios de estabilidade microssomal de fígado foram conduzidos a 1 mg por mL de proteína de micros somo de 15 fígado com um sistema de geração de NADPH (2,2 mM NADPH, 25,6 mM de glicose 6-fosfato, 6 unidades por mL de glicose-6- fosfato desidrogenase e 3,3 mM MgCl2) em 2% da solução de bicarbonato de sódio. Os compostos do teste foram dissolvidos em 2 0% de acetonitrila-água e adicionados à mistura do ensaio (concentração do ensaio final 1 μΜ) . A concentração final de acetonitrila no ensaio deve ser <1%. As amostras foram incubadas a aproximadamente 37 °C. As alíquotas (50 μΙΟ foram 5 coletadas nos tempos 0, 15, 30, 45, e 60 minutos, e a acetonitrila resfriada (200 μΐι) foi adicionada para parar as reações. As amostras foram centrifugadas a 12.000 RPM por aproximadamente 10 min para precipitar as proteínas. Os sobrenadantes foram então transferidos a microtubos de 10 centrífuga e armazenados para degradação na análise de meiavida por LC/MS/MS. Assim, descobriu-se que os compostos como aqui divulgados de acordo com a presente invenção que foram testados neste ensaio mostraram um aumento de 10% ou mais na meia-vida de degradação, em comparação com a droga não15 enriquecida isotopicamente. Por exemplo, a meia-vida de degradação dos compostos de Exemplo 2 e Exemplo 3 foram aumentadas em 10-166%, em comparação as cetaminas nãoenriquecidas isotopicamente.

EXEMPLO 5

2 0 METABOLISMO IN VITRO USANDO ENZIMAS DO CITOCROMO P4 50 HUMANAS

As enzimas do citocromo P450 são expressas a partir do cDNA humano correspondente usando um sistema de expressão de baculovírus (BD Biosciences, San Jose, CA) . Uma mistura reacional de 0,25 mililitros contendo 0,8 miligramas por 25 mililitro de proteína, 1,3 milimolar de NADP+, 3,3 milimolar de glicose-6-fosfato, 0,4 U/mL de glicose-6-fosfato desidrogenase, 3,3 milimolar de cloreto de magnésio e 0,2 milimolar de um composto de Fórmula 1, o composto enriquecido não - isotopicamente correspondente ou o padrão ou o controle

3 0 em 100 milimolar de fosfato de potássio(pH 7,4) é incubada a

370C por 20 min. Após a incubação, a reação é parada pela adição de um solvente apropriado (por exemplo acetonitrila, 20% de ácido tricloroacético, 94% de acetonitrila/6% de ácido acético glacial, 70% de ácido perclórico, 94% de acetonitrila/65 de ácido acético glacial) e centrifugada (10.000 g) por 3 minutos. 0 sobrenadante é analisado pelo HPLC/MS/MS.

Citocromo P4so Padrão CYP1A2 Fenacetina CYP2A6 Cumarina CYP2B6 [13C] - (S) mefenitoína CYP2C8 Pacitaxel CYP2C9 Diclofenaco CYP2C19 [13C] - (S) mefenitoína CYP2D6 (+/-)-Bufuralol CYP2E1 Clorzoxazona CYP3A4 Testosterona CYP4A Ácido [13C] láurico EXEMPLO 6

INIBIÇÃO DA MONOAMINA OXIDASE A E RENOVAÇÃO OXIDATIVA

O procedimento ê realizado conforme descrito em Weyler, Journal of Biological Chemistry 1985, 260, 13199- 13207. A atividade da monoamina oxidase A é medida 10 espectrofotometricamente pelo monitoramento do aumento da absorbância a 314 nm na oxidação da kinuramina com formação de 4-hidroxiquinolina. As medições são realizadas, a 30° C, em 50mM tampão de NaPi, pH 7,2, contendo 0.2% de Triton X-100 (tampão do ensaio de monoamina oxidase), mais 1 mM cinuramina 15 e a quantidade desejada da enzima em 1 mL do volume total.

EXEMPLO 7

INIBIÇÃO DA MONOAMINA OXIDASE B E RENOVAÇÃO OXIDATIVA

0 procedimento é realizado de acordo com Uebelhack, Pharmacopsychiatry 1998, 31, 187-192.

EXEMPLO 8

INIBIÇÃO DE LIGAÇÃO [3H]TCP AO RECEPTOR NMDA DE CAMUNDONGO O procedimento é realizado de acordo com Goldman et al, FEBS Letters 1985, 190(2), 333-336. EXEMPLO 9

MODELO DE CAMUNDONGO PARA NEURODEGENERAÇÃO INDUZIDA POR HIPOXIA E NEUROPROTEÇÃO DE ANTAGONISTA NMDA O procedimento é realizado de acordo com Reeker et al, Canadian Journal of Anaesthesia 2000, 37(6), 572-578.

* * * * *

Os exemplos indicados acima são descritos para fornecer àqueles versados na técnica uma descrição completa de como fazer e usar as modalidades reivindicadas, e não são 10 destinados a limitar o escopo do que é descrito aqui. As modificações que são óbvias às pessoas versadas na técnica são destinadas a estarem dentro do escopo das reivindicações seguintes. Todas as publicações, patentes e pedidos de patente mencionados nesta especificação são incorporadas aqui 15 por referência como se cada tal publicação, patente ou pedido de patente fossem indicados especificamente e individualmente para serem incorporados aqui por referência.

Claims (89)

1. COMPOSTO, com fórmula estrutural I <formula>formula see original document page 100</formula> ou sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou sua pró-droga; caracterizado pelo fato de que: Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rs, R9, Rio, Rn, R12, R13, R14, Ri5, e Ri6 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e deutério; e pelo menos um entre Ri, R2, R3, R4, Rs, Re, R7, Rs, R9, Rio, Rn, R12, R13, R14, R15 6 Ri6 é deutério.

2. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tal composto é substancialmente um enântiomero simples, uma mistura de cerca de 90% ou mais por peso de (-)-enantiômero e cerca de 10% ou menos por peso de ( + ) -enantiômero, uma mistura de cerca de 90% ou mais por peso de ( + )-enantiômero e cerca de 10% ou menos por peso de (-)-enantiômero, substancialmente um diastereômero individual ou uma mistura de cerca de 90% ou mais por peso de um diastereômero e cerca de 10% ou menos por peso de qualquer outro diastereômero.

3. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Rio I Rll, R12, Rl3 , Rl4 , RlS e Rl6 independentemente possui enriquecimento com deutério que não seja inferior a cerca de 98%.

4. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rgl R9, Rio, R11, R12, R13, R14, R15 S Ri6 independentemente possui enriquecimento com deutério que não seja inferior a cerca de 90%.

5. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de Ri, R2, R3, R4, R5, Rg, R7, R8, R9, Rio, R11, Ri2, R13, R14, Ris e Rig independentemente possui enriquecimento com deutério que não seja inferior a cerca de 50%.

6. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de Ri, R2, R3, R4, R5, R6 , R7 , R-8 , R9 , RlO, Rll, R12 , Rl3 , Rl4 r Rl5 S Rl6 independentemente possui enriquecimento com deutério que não seja inferior a cerca de 20%.

7. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de Ri, R2, R3, R4, R5, Ré, R7, Rs, R9, Rio, Rn, R12, R13, Ri4, R15 S R16 independentemente possui enriquecimento com deutério que não seja inferior a cerca de 10%.

8. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de R1, R2, R3, R4, R5, Rê, R7, Re, R9, Rio, R11, Ri 2, R13, R14, Ris e R16 independentemente possui enriquecimento com deutério que não seja inferior a cerca de 5%.

9. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de R1, R2, R3, R4, R5, Ré, R7, Rs, R9, Rio, R11, R12, R13, R14, Ris £ R16 independentemente possui enriquecimento com deutério que não seja inferior a cerca de 1%.

10. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado a partir do grupo que consiste em: <formula>formula see original document page 102</formula> <formula>formula see original document page103</formula> ou sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou sua pró-droga.

11. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que tal composto é substancialmente um enântiomero simples, uma mistura de cerca de 90% ou mais por peso de (-)-enantiômero e cerca de 10% ou menos por peso de ( + )-enantiômero, uma mistura de cerca de 90% ou mais por peso de ( + )-enantiômero e cerca de 10% ou menos por peso de (-)-enantiômero, substancialmente um diastereômero individual ou uma mistura de cerca de 90% ou mais por peso de um diastereômero e cerca de 10% ou menos por peso de qualquer outro diastereômero.

12. COMPOSTO, de caracterizado pelo fato de representadas por D possui pelo menos, 98%.

13. COMPOSTO, de caracterizado pelo fato de representadas por D possui pelo menos, 90%.

14. COMPOSTO, de caracterizado pelo fato de representadas por D possui pelo menos, 50%.

15. COMPOSTO, de caracterizado pelo fato de representadas por D possui pelo menos, 20%.

16. COMPOSTO, de caracterizado pelo fato de representadas por D possui pelo menos, 10%.

17. COMPOSTO, de caracterizado pelo fato de representadas por D possui pelo menos, 5%. acordo com a reivindicação 10, que cada uma de tais posições enriquecimento com deutério de, acordo com a reivindicação 10, que cada uma de tais posições enriquecimento com deutério de, acordo com a reivindicação 10, que cada uma de tais posições enriquecimento com deutério de, acordo com a reivindicação 10, que cada uma de tais posições enriquecimento com deutério de, acordo com a reivindicação 10, que cada uma de tais posições enriquecimento com deutério de, acordo com a reivindicação 10, que cada uma de tais posições enriquecimento com deutério de,

18. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que cada uma de tais posições representadas por D possui enriquecimento com deutério de, pelo menos, 1%.

19. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado a partir do grupo que consiste em: <formula>formula see original document page 105</formula>

20. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que tal composto é substancialmente um enântiomero simples, uma mistura de cerca de 90% ou mais por peso de (-)-enantiômero e cerca de 10% ou menos por peso de ( + ) -enantiômero, uma mistura de cerca de 90% ou mais por peso de ( + ) -enantiômero e cerca de 10% ou menos por peso de (-)-enantiômero, substancialmente um diastereômero individual ou uma mistura de cerca de 90% ou mais por peso de um diastereômero e cerca de 10% ou menos por peso de qualquer outro diastereômero.

21. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que cada uma de tais posições representadas por D possui enriquecimento com deutério de, pelo menos, 98%.

22. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que cada uma de tais posições representadas por D possui enriquecimento com deutério de, pelo menos, 90%.

23. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que cada uma de tais posições representadas por D possui enriquecimento com deutério de, pelo menos, 5 0%.

24. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que cada uma de tais posições representadas por D possui enriquecimento com deutério de, pelo menos, 2 0%.

25. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que cada uma de tais posições representadas por D possui enriquecimento com deutério de, pelo menos, 10%.

26. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que cada uma de tais posições representadas por D possui enriquecimento com deutério de, pelo menos, 5%.

27. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que cada uma de tais posições representadas por D possui enriquecimento com deutério de, pelo menos, 1%.

28. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada pelo fato de compreender o composto, conforme definido na reivindicação 1 e um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis.

29. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 28, caracterizada pelo fato de compreender ainda um ou mais excipientes de liberação controlada.

30. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 28, caracterizada pelo fato de compreender ainda um ou mais excipientes de liberação não controlada.

31. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 28, caracterizada pelo fato de que a composição é apropriada para administração de infusão intravenosa, oral ou parenteral.

32. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 31, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem oral é em tablete ou cápsula.

33. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 31, caracterizada pelo fato de que o composto é administrado em doses de cerca de 0,5 miligramas a cerca de 1.000 miligramas.

34. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo cora a reivindicação 28, caracterizada pelo fato de compreender ainda outro agente terapêutico.

35. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 34, caracterizada pelo fato de que o agente terapêutico é selecionado do grupo que consiste em moduladores de receptor NMDA, opióides, anestésicos, benzodiazepinas, relaxantes musculares que agem perifericamente, inibidores de enzima de conversão de endotelina (ECE), antagonistas de enzima tromboxano, abridores de canal de potássio, inibidores de trombina, inibidores de fator de crescimento, antagonistas do fator de ativação plaquetária (PAF), agentes anti-plaquetários, inibidores do fator Vila, inibidores do Fator Xa, inibidores de renina, inibidores de endopeptidase neutra (NEP), inibidores vasopepsidase, inibidores de HMG-CoA-redutase, inibidores de esqualeno sintetase, fibratos, sequestrantes de ácidos biliares, agentes anti-arteriosclerose, inibidores MTP, bloqueadores dos canais de cálcio, ativadores de canal de potássio, agentes alfa-PDE5, agentes beta-PDE5, agentes antiarrítmicos, diurêticos, agentes anti-diabéticos, agonistas PPAR-gama, s antagonistas de enzima mineralocorticóide, inibidores aP2, inibidores de proteína tirosina quinase, antiinflamatõrios, antiproliferativos, agentes quimioterápicos, iraunossupressores, agentes anticancerígenos, agentes citotóxicos, antimetabólitos, inibidores da proteína transferase farnesila, agentes hormonais, agentes disruptor microtubular, agentes estabilizantes microtubulares, inibidores da topoisomerase, inibidores da proteína transferase prenila, ciclosporinas, inibidores de TNF-alfa, inibidores de ciclooxigenase-2 (COX2), compostos'de ouro e complexos de coordenação de platina.

36. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 35, caracterizada pelo fato de que o agente terapêutico é um modulador receptor NMDA.

37. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 36, caracterizada pelo fato de que o modulador receptor NMDA é selecionado a partir do grupo que consiste em fenciclidina (PCP), amantadina, ibogaine, memantina, óxido de nitro e dextrometorfano.

38. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 35, caracterizada pelo fato de que o agente terapêutico é opióide.

39. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 38, caracterizada pelo fato de que o opióide é selecionado a partir do grupo que consiste em morfina, codeína, tebaína, diacetilmorfina, oxicodona, hidrocodona, hidromorfona, oximorfona, nicomorfina, fentanilmetilfentanil, alfentanil, sufentanil, remifentanil, carfentanil, ohmefentanil, petidina, cetobemidona, propoxifeno, dextropropoxifeno, metadona, loperamida, pentazocina, buprenorfina, etorfina, butorfanol, nalbufina, levorfanol, naloxona, naltrexona e tramado1.

40. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 35, caracterizada pelo fato de que o agente terapêutico é um anestésico.

41. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 40, caracterizada pelo fato de que o anestésico é selecionado a partir do grupo que consiste em éter dietil, éter vinil, halotano, cloroforme, metoxiflurano, enflurano, tricloroetileno, isoflurano, desflurano, sevoflurano, metohexital, hexobarbital, tiopental, narcobarbital, fentanil, alfentanil, sufentanil, fenoperidina, anileridina, remifentanil, droperidol, cetamina, propanidid, alfaxalona, etomidato, propofol, ácido hidroxibutírico, õxido de nitro, escetamina e, metabutetamina, procaína, tetracaína, cloroprocaína, benzocaína, bupivacaína, lidocaína, mepivacaina e, prilocaína, butanilicaína, cincocaína, etidocaína, articaína, ropivacaína, levobupivacaína, cocaína, cloreto de etila, diclonina, fenol e capsaicina.

42. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 35, caracterizada pelo fato de que o agente terapêutico é um benzodiazepina.

43. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 42, caracterizada pelo fato de que a benzodiazepina é selecionada a partir do grupo que consiste em alprazolam, bromazepam, clonazepam, diazepam, estazolam, flunitrazepam, lorazepam, midazolam, nitrazepam, oxazepam, triazolam, temazepam, e clordiazepoxido.

44. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 35, caracterizada pelo fato de que o agente terapêutico é um relaxante muscular que age perifericamente.

45. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 44, caracterizada pelo fato de que o relaxante muscular que age perifericamente é selecionado a partir do grupo que consiste em alcurônio, dimetiltubocurarina, tubocurarina, suxametônio, atracúrio, cisatracúrio, cloreto de doxacuúrio, brometo de fazadínio, galamina, hexaflurônio, cloreto de mivacúrio, pancurônio, brometo de pipecurônio, brometo de rocurônio, vecurônio e toxina botulínica.

46. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada pelo fato de compreender o composto, conforme definido na reivindicação 19 e um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis.

47. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 46, caracterizada pelo fato de compreender ainda um ou mais excipientes de liberação controlada.

48. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 46, caracterizada pelo fato de compreender ainda um ou mais excipientes de liberação não controlada.

49. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 46, caracterizada pelo fato de que a composição é apropriada para administração de infusão intravenosa, oral ou parenteral.

50. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 49, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem oral é em tablete ou cápsula.

51. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 49, caracterizada pelo fato de que o composto é administrado em doses de cerca de 0,5 miligramas a cerca de .1.000 miligramas.

52. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 46, caracterizada pelo fato de que compreende ainda outro agente terapêutico.

53. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 52, caracterizada pelo fato de que o agente terapêutico é selecionado do grupo que consiste em moduladores de receptor NMDA, opióides, anestésicos, benzodiazepinas, relaxantes musculares que agem perifericamente, inibidores de enzima de conversão de endotelina (ECE), antagonistas de enzima tromboxano, abridores de canal de potássio, inibidores de trombina, inibidores de fator de crescimento, antagonistas do fator de ativação plaquetária (PAF), agentes anti-plaquetários, inibidores do fator VIIa, inibidores do Fator Xa, inibidores de renina, inibidores de endopeptidase neutra (NEP), inibidores vasopepsidase, inibidores de HMG-CoA-redutase, inibidores de esqualeno sintetase, fibratos, sequestrantes de ácidos biliares, agentes anti-arteriosclerose, inibidores MTP, bloqueadores dos canais de cálcio, ativadores de canal de potássio, agentes alfa-PDE5, agentes beta-PDE5, agentes antiarrítmicos, diuréticos, agentes anti-diabéticos, agonistas PPAR-gama, s antagonistas de enzima mineralocorticóide, inibidores aP2, inibidores de proteína tirosina quinase, antiinflamatórios, antiproliferativos, agentes quimioterápicos, imunossupressores, agentes anticancerígenos, agentes citotóxicos, antimetabólitos, inibidores da proteína transferase farnesila, agentes hormonais, agentes disruptor microtubular, agentes estabilizantes microtubulares, inibidores da topoisomerase, inibidores da proteína transferase prenila, ciclosporinas, inibidores de TNF-alfa, inibidores de ciclooxigenase-2 (COX- 2), compostos de ouro e complexos de coordenação de platina.

54. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 53, caracterizada pelo fato de que o agente terapêutico é um modulador receptor NMDA.

55. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 54, caracterizada pelo fato de que o modulador receptor NMDA é selecionado a partir do grupo que consiste em fenciclidina (PCP), amantadina, ibogaine, memantina, óxido de nitro e dextrometorfano.

56. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 53, caracterizada pelo fato de que o agente terapêutico é opióide.

57. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 56, caracterizada pelo fato de que o opióide é selecionado a partir do grupo que consiste em morfina, codeína, tebaína, diacetilmorfina, oxicodona, hidrocodona, hidromorfona, oximorfona, nicomorfina, fentanilmetilfentanil, alfentanil, sufentanil, remifentanil, carfentanil, ohmefentanil, petidina, cetobemidona, propoxifeno, dextropropoxifeno, metadona, loperamida, pentazocina, buprenorfina, etorfina, butorfanol, nalbufina, levorfanol, naloxona, naltrexona e tramado1.

58. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 53, caracterizada pelo fato de que o agente terapêutico é um anestésico.

59. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 58, caracterizada pelo fato de que o anestésico é selecionado a partir do grupo que consiste em éter dietil, éter vinil, halotano, cloroforme, metoxiflurano, enflurano, tricloroetileno, isoflurano, desflurano, sevoflurano, metohexital, hexobarbital, tiopental, narcobarbital, fentanil, alfentanil, sufentanil, fenoperidina, anileridina, remifentanil, droperidol, cetamina, propanidid, alfaxalona, etomidato, propofol, ácido hidroxibutírico, óxido de nitro, escetamina e, metabutetamina, procaína, tetracaína, cloroprocaína, benzocaína, bupivacaína, lidocaína, mepivacaina e, prilocaina, butanilicaina, cincocaína, etidocaina, articaína, ropivacaína, levobupivacaína, cocaína, cloreto de etila, diclonina, fenol e capsaicina.

60. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 53, caracterizada pelo fato de que o agente terapêutico é um benzodiazepina.

61. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 60, caracterizada pelo fato de que a benzodiazepina é selecionada a partir do grupo que consiste em alprazolam, bromazepam, clonazepam, diazepam, estazolam, flunitrazepam, lorazepam, midazolam, nitrazepam, oxazepam, triazolam, temazepam, e clordiazepoxido.

62. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 53, caracterizada pelo fato de que o agente terapêutico é um relaxante muscular que age perifericamente.

63. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 62, caracterizada pelo fato de que o relaxante muscular que age perifericamente ê selecionado a partir do grupo que consiste em alcurônio, dimetiltubocurarina, tubocurarina, suxametônio, atracúrio, cisatracúrio, cloreto de doxacuúrio, brometo de fazadínio, galamina, hexaflurônio, cloreto de mivacúrio, pancurônio, brometo de pipecurônio, brometo de rocurônio, vecurônio e toxina botulínica.

64. USO DE UM COMPOSTO, conforme definido na reivindicação 1, caracterizado por ser na fabricação de um medicamento para tratar, prevenir ou melhorar um ou mais sintomas de uma desordem mediada pelo receptor NMDA em um indivíduos, em que o dito tratamento, prevenção ou melhora consiste em administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do dito composto.

65. USO, de acordo com a reivindicação 64, caracterizado pelo fato de que a desordem mediada pelo receptor NMDA é selecionada a partir do grupo que consiste em dor nociceptiva, dor neuropãtica, dor do membro fantasma, dor isquêmica, acidente vascular cerebral, sepse, inflamação, tolerância opióide, a doença de Alzheimer e queimadura.

66. USO, de acordo com a reivindicação 64, caracterizado pelo fato de que a desordem mediada pelo receptor NMDA pode ser amenizada, aliviada ou prevenida ao utilizar um agente selecionado a partir do grupo que consiste em anestésico, analgésico, enteógeno, cataléptico terapêutico e neuroprotetor.

67. USO, de acordo com a reivindicação 66, caracterizado pelo fato de que o anestésico promove a anestesia geral.

68. USO, de acordo com a reivindicação 64, caracterizada pelo fato de que a desordem mediada pelo receptor NMDA pode ser amenizada, aliviada ou prevenida pela administração de um modulador de receptor NDMA.

69. USO, de acordo com a reivindicação 64, caracterizado pelo fato de que tal composto possui, pelo menos, uma das seguintes propriedades: diminuição da variação inter-individual dos níveis plasmáticos de tal composto ou seu metabolito, em comparação com o composto enriquecido não-isotopicamente; aumento dos níveis plasmáticos médios de tal composto por sua unidade de dosagem em comparação com o composto enriquecido não-isotopicamente; diminuição dos níveis plasmáticos médios de, pelo menos, um metabolito de tal composto por unidade de dosagem em comparação com o composto enriquecido não-isotopicamente; aumento dos níveis plasmáticos médios de, pelo menos, um metabolito de tal composto por sua unidade de dosagem em comparação com o composto enriquecido nãoisotopicamente; aumento do efeito clínico durante o tratamento em tal indivíduo por sua unidade de dosagem em comparação com o composto enriquecido não-isotopicamente.

70. USO, de acordo com a reivindicação 64, caracterizado pelo fato de que tal composto possui, pelo menos, uma das seguintes propriedades: diminuição da variação inter-individual dos níveis plasmáticos de tal composto ou seu metabolito, em comparação com o composto enriquecido não-isotopicamente; aumento dos níveis plasmáticos médios de tal composto por sua unidade de dosagem em comparação com o composto enriquecido não-isotopicamente; diminuição dos níveis plasmáticos médios de, pelo menos, um metabolito de tal composto por unidade de dosagem em comparação com o composto enriquecido não-isotopicamente; aumento dos níveis plasmáticos médios de, pelo menos, um metabolito de tal composto por sua unidade de dosagem em comparação com o composto enriquecido nãoisotopicamente; aumento do efeito clínico durante o tratamento em tal indivíduo por sua unidade de dosagem em comparação com o composto enriquecido não-isotopicamente.

71. USO, de acordo com a reivindicação 64, caracterizado pelo fato de que o uso afeta a diminuição do metabolismo do composto por sua unidade de dosagem por, pelo menos, um isoforma do citocromo polimorficamente expresso P450 no indivíduo, em comparação com o composto correspondente enriquecido não-isotopicamente.

72. USO, de acordo com a reivindicação 71, caracterizado pelo fato de que o isoforma citocromo P450 é selecionado a partir do grupo que consiste em CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6.

73. USO, de acordo com a reivindicação 64, caracterizado pelo fato de que tal composto é caracterizado pela diminuição da inibição de, pelo menos, um isoforma oxidase monoamina ou citocromo P450 em tal indivíduo por sua unidade de dosagem em comparação com o composto enriquecido não-isotopicamente.

74. USO, de acordo com a reivindicação 73, caracterizado pelo fato de que tal isoforma oxidase monoamina ou citocromo P450 é selecionado a partir do grupo que consiste em CYPlAl, CYP1A2, CYPlBl, CYP2A6, CYP2A13, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2G1, CYP2J2, CYP2R1, CYP2S1, CYP3A4, CYP3A5, CYP3A5P1, CYP3A5P2, CYP3A7, CYP4A11, CYP4B1, CYP4F2, CYP4F3, CYP4F8, CYP4F11, CYP4F12, CYP4X1, CYP4Z1, CYP5A1, CYP7A1, CYP7B1, CYP8A1, CYP8B1, CYP11A1, CYP11B1, CYP11B2, CYP17, CYP19, CYP21, CYP24, CYP26A1, CYP26B1, CYP27A1, CYP27B1, CYP3 9, CYP46, CYP51, MAOa e MAOb ·

75. USO, de acordo com a reivindicação 64, caracterizado pelo fato de que o uso afeta o tratamento da doença, reduzindo ou eliminando uma mudança de deletério em uma extremidade da função hepatobiliar de diagnóstico, em comparação com o composto enriquecido não-isotopicamente.

76. USO, de acordo com a reivindicação 75, caracterizado pelo fato de que a extremidade da função hepatobiliar diagnóstico é selecionada a partir do grupo composto de alanina aminotransferase (ALT), transaminase glutâmico pirúvica (TGP) , aspartato aminotransferase ("AST", "SGOT"), razão ALT/AST, aldolase sérica, fosfatase alcalina (ALP), níveis de amônia, bilirrubina, gama-glutamil transpeptidase ("GGTP","γ-GTP", "GGT"), leucina aminopeptidase ("LAP"), biópsia hepática, ultra-sonografia do fígado, varredura nuclear do fígado, 5'-nucleotidase e proteína do sangue.

77. USO DE UM COMPOSTO, conforme definido na reivindicação 19, caracterizado por ser na fabricação de um medicamento para tratar, prevenir ou melhorar um ou mais sintomas de uma desordem mediada pelo receptor NMDA em um indivíduo, caracterizado pelo fato de o dito tratamento, prevenção ou melhora consiste em administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do dito composto.

78. USO, de acordo com a reivindicação 77, caracterizado pelo fato de que a desordem mediada pelo receptor NMDA é selecionada a partir do grupo que consiste em dor nociceptiva, dor neuropãtica, dor do membro fantasma, dor isquêmica, acidente vascular cerebral, sepse, inflamação, tolerância opióide, a doença de Alzheimer e queimadura.

79. USO, de acordo com a reivindicação 77, caracterizado pelo fato de que a desordem mediada pelo receptor NMDA pode ser amenizada, aliviada ou prevenida ao utilizar um agente selecionado a partir do grupo que consiste em anestésico, analgésico, enteógeno, cataléptico terapêutico e neuroprotetor.

80.USO, de acordo com a reivindicação 79, caracterizado pelo fato de que o anestésico promove a anestesia geral.

81.USO, de acordo com a reivindicação 77, caracterizada pelo fato de que a desordem mediada pelo receptor NMDA pode ser amenizada, aliviada ou prevenida pela administração de um modulador de receptor NDMA.

82.USO, de acordo com a reivindicação 77, caracterizado pelo fato de que tal composto possui, pelo menos, uma das seguintes propriedades: diminuição da variação inter-individual dos níveis plasmãticos de tal composto ou seu metabolito, em comparação com o composto enriquecido não-isotopicamente; aumento dos níveis plasmáticos médios de tal composto por sua unidade de dosagem em comparação com o composto enriquecido não-isotopicamente; diminuição dos niveis plasmáticos médios de, pelo menos, um metabolito de tal composto por unidade de dosagem em comparação com o composto enriquecido não-isotopicamente; aumento dos níveis plasmáticos médios de, pelo menos, um metabolito de tal composto por sua unidade de dosagem em comparação com o composto enriquecido nãoisotopicamente ; aumento do efeito clínico durante o tratamento em tal indivíduo por sua unidade de dosagem em comparação com o composto enriquecido não-isotopicamente.

83. USO, de acordo com a reivindicação 77, caracterizado pelo fato de que tal composto possui, pelo menos, uma das seguintes propriedades: diminuição da variação inter-individual dos níveis plasmáticos de tal composto ou seu metabolito, em comparação com o composto enriquecido não-isotopicamente; aumento dos níveis plasmáticos médios de tal composto por sua unidade de dosagem em comparação com o composto enriquecido não-isotopicamente; diminuição dos níveis plasmáticos médios de, pelo menos, um metabolito de tal composto por unidade de dosagem em comparação com o composto enriquecido não-isotopicamente; aumento dos níveis plasmáticos médios de, pelo menos, um metabolito de tal composto por sua unidade de dosagem em comparação com o composto enriquecido nãoisotopicamente ; aumento do efeito clínico durante o tratamento em tal indivíduo por sua unidade de dosagem em comparação com o composto enriquecido não-isotopicamente.

84. USO, de acordo com a reivindicação 77, caracterizado pelo fato de que o uso afeta a diminuição do metabolismo do composto por sua unidade de dosagem por, pelo menos, um isoforma do citocromo polimorficamente expresso P450 no indivíduo, em comparação com o composto correspondente enriquecido não-isotopicamente.

85. USO, de acordo com a reivindicação 84, caracterizado pelo fato de que o isoforma citocromo P450 é selecionado a partir do grupo que consiste em CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6.

86. USO, de acordo com a reivindicação 77, caracterizado pelo fato de que tal composto é caracterizado pela diminuição da inibição de, pelo menos, um isoforma oxidase monoamina ou citocromo P450 em tal indivíduo por sua unidade de dosagem em comparação com o composto enriquecido não-isotopicamente.

87. USO, de acordo com a reivindicação 86, caracterizado pelo fato de que tal isoforma oxidase monoamina ou citocromo P450 é selecionado a partir do grupo que consiste em CYPlAl, CYP1A2, CYPlBl, CYP2A6, CYP2A13, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2G1, CYP2J2, CYP2R1, CYP2S1, CYP3A4, CYP3A5, CYP3A5P1, CYP3A5P2, CYP3A7, CYP4A11, CYP4B1, CYP4F2, CYP4F3, CYP4F8, CYP4F11, CYP4F12, CYP4X1, CYP4Z1, CYP5A1, CYP7A1, CYP7B1, CYP8A1, CYP8B1, CYP11A1, CYP11B1, CYP11B2( CYP17, CYPl9, CYP21, CYP24, CYP2 6A1, CYP26B1, CYP2 7A1, CYP27B1, CYP3 9, CYP4 6, CYP51, MAOA e MAOb.

88. USO, de acordo com a reivindicação 77, caracterizado pelo fato de que o uso afeta o tratamento da doença, reduzindo ou eliminando uma mudança de deletério em uma extremidade da função hepatobiliar de diagnóstico, em comparação com o composto enriquecido não-isotopicamente.

89. USO, de acordo com a reivindicação 88, caracterizado pelo fato de que a extremidade da função hepatobiliar diagnóstico é selecionada a partir do grupo composto de alanina aminotransferase (ALT), transaminase glutâmico pirúvica (TGP), aspartato aminotransferase ("AST", "SGOT"), razão ALT/AST, aldolase sérica, fosfatase alcalina (ALP), níveis de amônia, bilirrubina, gama-glutamil transpeptidase ("GGTP","γ-GTP", "GGT"), leucina aminopeptidase ("LAP"), biópsia hepática, ultra-sonografia do fígado, varredura nuclear do fígado, 51-nucleotidase e proteína do sangue.