CN114524737A - 一种取代的环己酮类化合物 - Google Patents

Abstract

本公开涉及一种取代的环己酮类化合物。具体而言，本公开涉及的取代的环己酮类化合物结构如式I所示，其中R¹、R²、R³、R⁴及R⁵分别如说明书中定义。式I所示化合物可用于预防或治疗与NMDA受体、μ受体介导相关疾病。

Description

一种取代的环己酮类化合物

技术领域

本公开涉及一种取代的环己酮类化合物及其可药用盐，包含化合物的组合物 及其医药用途，属于制药领域。

背景技术

氯胺酮是S-氯胺酮和R-氯胺酮的外消旋混合物，于1962年首次合成，最早 由ParSterile Products公司开发，其盐酸盐注射剂在1970年2月获FDA批准以 KETALAR的商品名上市，作为麻醉剂用于无需肌松的一般诊断检查或各种表 浅、短小手术麻醉、不合作小儿的诊断性检查麻醉，吸入全麻诱导，也可作为氧 化亚氮或局麻的辅助用药。

N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA受体) 在神经病理性疼痛的外周及中枢敏化中起重要作用。氯胺酮的镇痛作用与其非选 择性的NMDA受体拮抗作用相关，能够广泛地抑制谷氨酸能突触的生理功能， 进而治疗各种类型的神经病理性疼痛。艾司氯胺酮(Esketamine)、R-氯胺酮 (R(-)-ketamine)及消旋体均可快速缓解疼痛，文献数据表明艾司氯胺酮缓解疼 痛的能力是R-氯胺酮的4倍，即以后者镇痛剂量的1/4即可达到相当的镇痛效果。

CN108884019A公开了一种氯胺酮的衍生物，具体结构如下所示：

并对其半衰期及代谢产物行了研究，结果显示相对于非同 位素富集的药物，该化合物降解半衰期延长了18％，另6-位的氘代减缓了S-氯 胺酮的代谢，从而产生较高的去甲氯胺酮水平。

CN101765582A涉及氘标记的氯胺酮，经过体外肝微粒体稳定性测试发现， 氘代化合物的半衰期相对于非同位素富集的氯胺酮有所增加。

发明内容

本公开提供一种式I所示化合物或其可药用盐，

其中，R¹和R²各自独立地选自氢或氘，且不同时为氢；

R³选自卤素(如氟、氯、溴、碘)；

R⁴和R⁵：a)各自独立选自地选自氢、氘、烷基、环烷基、杂环烷基；所述 烷基、环烷基或杂环烷基任选被一个或者多个选自氘、卤素、羟基、氧代、硝基、 氰基、巯基、氨基、任选被R⁶取代的烷基、任选被R⁶取代的烷氧基、任选被 R⁶取代的环烷基、任选被R⁶取代的杂环烷基、任选被R⁶取代的巯基、任选被 R⁶取代的氨基、任选被R⁶取代的烯基或任选被R⁶取代的炔基所取代；或者

b)R⁴和R⁵与其连接的氮原子形成3-12元杂环烷基，所述杂环烷基任选被 一个或者多个选自氘、卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、巯基、氨基、任选被 R⁶取代的烷基、任选被R⁶取代的烷氧基、任选被R⁶取代的环烷基、任选被R⁶取代的杂环烷基、任选被R⁶取代的巯基、任选被R⁶取代的氨基、任选被R⁶取 代的烯基或任选被R⁶取代的炔基所取代；

所述R⁶选自氢、氘、卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧 基、C_3-7环烷基、3-12元杂环烷基、5-12元芳基、5-12元杂芳基；

所述R⁴和R⁵不为氢或氘与甲基、或氘代甲基的组合；

在一些实施方案中，本公开式I所示化合物或其可药用盐中R¹、R²同时为 氘。

在一些实施方案中，本公开式I所示化合物或其可药用盐中R³为氯。

在一些实施方案中，本公开式I所示化合物或其可药用盐中R⁴和R⁵各自独 立选自地选自氢、氘、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、3-12元杂环烷基；所述C_1-6烷基、 C_3-7环烷基、3-12元杂环烷基任选被一个或者多个选自氘、卤素、羟基、氧代、 硝基、氰基、巯基、氨基、任选被R⁶取代的C_1-6烷基、任选被R⁶取代的C_1-6烷 氧基、任选被R⁶取代的C_3-7环烷基、任选被R⁶取代的3-12元杂环烷基所取代， 其中R⁶选自氢、氘、卤素(氟、氯、溴、碘)、羟基、氧代、硝基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-7环烷基、3-12元杂环烷基、5-12元芳基、5-12元杂芳基。

在一些实施方案中，本公开式I所示化合物或其可药用盐中R⁴和R⁵与其连 接的氮原子形成3-12元杂环烷基，所述杂环烷基任选被一个或者多个选自氘、 卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、巯基、氨基、任选被R⁶取代的C_1-6烷基、任 选被R⁶取代的C_1-6烷氧基、任选被R⁶取代的C_3-7环烷基、任选被R⁶取代的3-12 元杂环烷基所取代，其中R⁶选自氢、氘、卤素(氟、氯、溴、碘)、羟基、氧代、 硝基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-7环烷基、3-12元杂环烷基、5-12元芳 基、5-12元杂芳基。

在一些实施方案中，本公开式I所示化合物或其可药用盐中R⁴选自氢、氘、 C_1-6烷基；R⁵选自C_1-6烷基、C_3-7环烷基、3-12元杂环烷基；所述C_1-6烷基、C_3-7环烷基、3-12元杂环烷基任选被一个或者多个选自氘、卤素、羟基、氧代、硝基、 氰基、巯基、氨基、任选被R⁶取代的C_1-6烷基、任选被R⁶取代的C_1-6烷氧基、 任选被R⁶取代的C_3-7环烷基、任选被R⁶取代的3-12元杂环烷基所取代，其中 R⁶选自氢、氘、卤素(氟、氯、溴、碘)、羟基、氧代、硝基、氰基、C_1-6烷基、 C_1-6烷氧基、C_3-7环烷基、3-12元杂环烷基、5-12元芳基、5-12元杂芳基。

在一些实施方案中，本公开式I所示化合物或其可药用盐，其为式II,

其中，R⁴选自氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔 丁基、正戊基；R⁵选自C_1-6烷基、C_3-7环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、 环己基)、-(CH₂)_nR⁷,其中R⁷选自C_3-7环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、 环己基)、三元杂环烷基、四元杂环烷基、五元杂环烷基、六元杂环烷基、七元 杂环烷基、八元杂环烷基、九元杂环烷基、十元杂环烷基、十一元杂环烷基、十 二元杂环烷基；n选自1，2，3，4，5，6。

在一些实施方案中，本公开式I所示化合物或其可药用盐，其为式II，其中 R⁴选自氢、氘；R⁵选自C_3-7环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)、 -(CH₂)_nR⁷,其中R⁷选自C_3-7环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)；n 选自1，2，3，4，5，6。

在一些实施方案中，本公开式I所示化合物或其可药用盐，其为式II，其中 R⁴选自氢、氘；R⁵选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-(CH₂)_nR⁷,其中R⁷选自例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基；n选自1，2，3，4，5，6。

在一些实施方案中，本公开式I所示化合物或其可药用盐，其为式II，其中 R⁴选自氢、氘；R⁵选自环丙基、-(CH₂)_nR⁷,其中R⁷选自例如环丙基；n选自1， 2，3，4，5，6。

在一些实施方案中，本公开式I所示化合物或其可药用盐，其为式II，其中 R⁴选自氢；R⁵选自环丙基、-(CH₂)_nR⁷,其中R⁷选自例如环丙基；n选自1，2，3， 4，5，6。

在一些实施方案中，本公开式I所示化合物或其可药用盐，所述R¹、R²同 时为氘；所述R³为氯；所述R⁴为氢；所述R⁵选自地选自C_1-6烷基，所述C_1-6烷基被一个或者多个选自氘、任选被R⁶取代的烯基所取代；所述R⁶选自氢、氘、 卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-7环烷基、3-12元 杂环烷基、5-12元芳基、5-12元杂芳基。

在一些实施方案中，本公开式I所示化合物或其可药用盐，所述R¹、R²同 时为氘；所述R³为氯；所述R⁴为氢；所述R⁵选自C_1-6烷基，所述C_1-6烷基被 一个或者多个任选被R⁶取代的烯基所取代；所述R⁶选自氢、氘、卤素、羟基。

在一些实施方案中，本公开式I所示化合物或其可药用盐，所述R¹、R²同 时为氘；所述R³为氯；所述R⁴为氢；所述R⁵选自C_1-3烷基，所述选选被R⁶取 代的烯基选自C_2-6烯基。

在一些实施方案中，本公开式I所示化合物或其可药用盐，所述R¹、R²同 时为氘；所述R³为氯；所述R⁴为氢；所述R⁵选自C_1-3烷基，所述任选被R⁶取 代的烯基选自乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2- 甲基丁-2-烯基、3-甲基丁-1-烯基、1-戊烯基、3-戊烯基及4-己烯基。

在一些实施方案中，本公开式I所示化合物或其可药用盐，所述R¹、R²同 时为氘；所述R³为氯；所述R⁴为氢；所述R⁵选自C_1-3烷基，所述R⁶取代的烯 基选自乙烯基。

式I所示典型化合物，包括但不限于：

式I所示典型化合物，包括但不限于：

本公开中所述化合物可药用盐可选自无机盐或有机盐。

可选的实施方案中，所述化合物可药用盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸 包括例如盐酸、氘代盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、 磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；可选的实施方案中，所述化 合物可药用盐的实例包括有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马 来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二 甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基 酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。

可选的实施方案中，所述化合物可药用盐的实例为盐酸。

本公开提供的化合物的实例包括但不限于：

本公开提供的化合物的实例包括但不限于：

可选的实施方案中，所述化合物中每一个氘原子具有至少20％的丰度。

可选的实施方案中，所述化合物中每一个氘原子具有至少50％的丰度。

可选的实施方案中，所述化合物中每一个氘原子具有至少90％的丰度。

可选的实施方案中，所述化合物中每一个氘原子具有至少98％的丰度。

可选的实施方案中，本公开提供如下化合物：

本公开中还提供了一种药物组合物，包括至少一种治疗有效量的前述式I、 II所示化合物或其可药用盐及药学上可接受的赋形剂。

在一些实施方案中，所述的药物组合物的单位剂量为0.001mg-1000mg。

在某些实施方案中，基于组合物的总重量，所述的药物组合物含有 0.01-99.99％的前述式I、II所示化合物或其可药用盐。

本公开还提供前述式I、II所示化合物或其可药用盐，或前述药物组合物在 制备预防和/或治疗与NMDA受体、μ受体介导相关疾病的用途。

本公开还提供前述式I、II所示化合物或其可药用盐，或前述药物组合物在 制备预防和/或治疗疼痛的药物中的用途，所述疼痛选自神经病理性疼痛、三叉 神经痛、疱疹后疼痛、糖尿病周围神经痛或癌性疼痛。

神经病理性疼痛(Neuropathic Pain，NP)是由躯体感觉系统损伤或疾病导 致的疼痛，分为周围神经病理性疼痛(Peripherally-induced Neuropathic Pain，pNP) 和中枢神经病理性疼痛，其中周围神经病理性疼痛在临床更常见，如痛性糖尿病 周围神经病变、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛等。

本公开还提供前述式I、II所示化合物或其可药用盐，或前述药物组合物在 制备预防和/或治疗选自酒精依赖、阿尔兹海默症、焦虑、哮喘谱系障碍、孤独 症、双向障碍、延髓功能抑制、运动障碍、癫痫、纤维肌痛、缺血性疼痛、炎症、 强迫症、抑郁症、创伤后应急综合征、假性延髓作用、瑞特综合征、神分裂症、 败血症、中风、创伤性脑损伤等疾病的药物中的用途。

本公开还提供一种预防和/或治疗与NMDA受体、μ受体介导相关疾病的方 法，向所述患者施用治疗有效量的前述式I、II所示化合物或其可药用盐，或前 述药物组合物。

本公开还提供一种预防和/或治疗疼痛的方法，包括向所述患者施用治疗有 效量的前述式I、II所示化合物或其可药用盐，或前述药物组合物，所述疼痛选 自神经病理性疼痛、三叉神经痛、疱疹后疼痛、糖尿病周围神经痛或癌性疼痛。

本公开还提供一种预防和/或治疗选自酒精依赖、阿尔兹海默症、焦虑、哮 喘谱系障碍、孤独症、双向障碍、延髓功能抑制、运动障碍、癫痫、纤维肌痛、 缺血性疼痛、炎症、强迫症、抑郁症、创伤后应急综合征、假性延髓作用、瑞特 综合征、神分裂症、败血症、中风、创伤性脑损伤等疾病的方法，包括向所述患 者施用治疗有效量的前述式I、II所示化合物或其可药用盐，或前述药物组合物。

本公开化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本公开设想所有的这 类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非 对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如 对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本公开的范围之 内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混 合物，均包括在本公开的范围之内。本公开的含有不对称碳原子的化合物可以以 光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混 合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。

可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和 (S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本公开某化合物的一种对映体，可以 通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合 物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱 性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非 对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然 后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使 用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例 如由胺生成氨基甲酸盐)。

本发明所述化合物的化学结构中，键

表示未指定构型，即如果化学 结构中存在手性异构体，键

可以为

或者同时包含

两种构型。

本公开的化合物和中间体还可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这 样的形式包含于本公开的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是 指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为 质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇及亚胺-烯胺、内酰胺 -内酰亚胺异构化。内酰胺-内酰亚胺平衡实例是在如下所示的A和B之间。

本发明中的所有化合物可以被画成A型或B型。所有的互变异构形式在本 发明的范围内。化合物的命名不排除任何互变异构体。

本公开还包括一些与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量 或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的 本公开化合物。可结合到本公开化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、 硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹³N、¹⁵N、¹⁵O、 ¹⁷O、¹⁸O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F、¹²³I、¹²⁵I和³⁶Cl等。

除另有说明，当一个位置被特别地指定为氘(D)时，该位置应理解为具有 大于氘的天然丰度(其为0.015％)至少1000倍的丰度的氘(即，至少10％的氘 掺入)。示例中化合物的具有大于氘的天然丰度可以是至少1000倍的丰度的氘、 至少2000倍的丰度的氘、至少3000倍的丰度的氘、至少4000倍的丰度的氘、 至少5000倍的丰度的氘、至少6000倍的丰度的氘或更高丰度的氘。本公开还包 括各种氘化形式的式(I)化合物。与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被 氘原子替换。本领域技术人员能够参考相关文献合成氘化形式的式(I)化合物。 在制备氘代形式的式(I)化合物时可使用市售的氘代起始物质，或它们可使用常 规技术采用氘代试剂合成，氘代试剂包括但不限于氘代硼烷、三氘代硼烷四氢呋喃溶液、氘代氢化锂铝、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。

“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上可药用 的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学可药用的载 体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进 而发挥生物活性。

“可药用赋形剂”包括但不限于任何已经被美国食品和药物管理局批准对 于人类或家畜动物使用可接受的任何助剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀 释剂、防腐剂、染料/着色剂、增香剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、 稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。

“任选地”或“任选”是指意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生， 该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如“任选的被卤素或者氰基取 代的C_1-6烷基”是指卤素或者氰基可以但不必须存在，该说明包括烷基被卤素或 者氰基取代的情形和烷基不被卤素和氰基取代的情形。

“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。含 有1至6个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、 正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、 2,2-二甲基丙基及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取 代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选一个或多个以下基团， 独立地选自芳基、杂芳基、卤素所取代。

“烯基”包括具有2至12个碳原子的支链和直链烯烃或含有脂族烃基团的烯 烃。例如“C_2-6烯基”表示具有2、3、4、5或6个碳原子的烯基。烯基的实例包 括但不限于，乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2- 甲基丁-2-烯基、3-甲基丁-1-烯基、1-戊烯基、3-戊烯基及4-己烯基。

“炔基”包括具有2至12个碳原子的支链和直链炔基或含有脂族烃基的烯烃， 或若规定指定碳原子数，则意指该特定数目。例如乙炔基、丙炔基(例如1-丙炔 基、2-丙炔基)、3-丁炔基、戊炔基、己炔基及1-甲基戊-2-炔基。

术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包 含3至20个碳原子，优选包含3至7个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包 括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基等；多 环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。

所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连 接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。 环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以 下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、 巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环 烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。

术语“杂环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3 至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)_m(其中m是整数0 至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选 包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至7个环原子。单 环杂环烷基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、 二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、 硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环杂环烷基包括螺环、稠环和桥环的杂环烷基。“杂 环烷基”非限制性实例包括：

等等。

所述杂环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连 接在一起的环为杂环烷基，其非限制性实例包括：

等。

杂环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或 多个以下基团，其独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、C_1-6烷 基、C_1-6烷氧基、C_3-7环烷基、3-12元杂环烷基、5-12元芳基、5-12元杂芳基。

术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就 是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至12元，例如苯基和萘基。所述芳基 环可以稠合于杂芳基、杂环烷基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环 为芳基环，其非限制性实例包括：

芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下 基团，其独立地选自氘、卤素、羟基、氧代、硝基、氨基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-7环烷基、3至7元杂环烷基、C_6-10芳基或5至10元杂芳基，所述烷 基、烷氧基、环烷基或杂环烷基任选被氘、卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、 C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-7环烷基、3至7元杂环烷基、C_6-10芳基或5至12元 杂芳基所取代。

术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其 中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为6至12元，更优选为5元或6元。例 如。其非限制性实例包括：咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、 吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪，

等 等。

所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环烷基或环烷基环上，其中与母体结构连 接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：

杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多 个以下基团，其独立地选自氘、卤素、羟基、氧代、硝基、氨基、氰基、C_1-6烷 基、C_1-6烷氧基、C_3-7环烷基、3至7元杂环烷基、C_6-10芳基或5至10元杂芳基， 所述烷基、烷氧基、环烷基或杂环烷基任选被氘、卤素、羟基、氧代、硝基、氰 基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-7环烷基、3至7元杂环烷基、C_6-10芳基或5至 12元杂芳基所取代。

术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所 述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、 环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取 代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自氘、卤素、羟基、氧代、 硝基、氨基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-7环烷基、3至7元杂环烷基、C_6-10芳基或5至10元杂芳基，所述烷基、烷氧基、环烷基或杂环烷基任选被氘、卤 素、羟基、氧代、硝基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-7环烷基、3至7元杂环烷基、C_6-10芳基或5至12元杂芳基所取代。

术语“羟基”指-OH基团。

术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。

术语“氨基”指-NH2。

术语“氰基”指-CN。

术语“硝基”指-NO2。

术语“氧代”指＝O取代基。

附图说明

图1.单次给药后大鼠右足底机械痛阈值(MWT)；

图2.测试化合物在SNL诱导的神经性疼痛中的作用；

图3.大鼠LRR实验结果；

图4.单次静脉注射给药后药时曲线图；

图5.单次腹腔注射给药后药时曲线图。

具体实施方式

以下结合实施例进一步描述本公开中，但这些实施例并非限制本公开中的范 围。

本公开中实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照 原料或商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规 试剂。

本实验中的已知的起始原料可购买自上海泰坦科技,Acros Organics,AldrichChemical Company，江苏艾康生物医药研发有限公司，毕得医药。

化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ) 以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定 溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d₆)，氘代氯仿(CDCl₃)，氘代甲醇(Methanol-d₄)， 内标为四甲基硅烷(TMS)。

HPLC的测定使用Waters 2795 AllianceHT LC高压液相色谱仪，Waters 2996Photodiode Array Detector紫外检测器，ThermoAccucore Polar Premium C₁₈ 50*4.6mm2.6um色谱柱。

MS的测定用Waters Micromass Quattro micro API三重四级杆质谱仪，以正/ 负离子模式扫描，质量扫描范围为120～1300。

薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用硅 胶板采用规格是0.2mm±0.03mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是 0.4mm-0.5mm。

快速柱纯化系统使用Combiflash Rf150(TELEDYNE ISCO)或者Isolara one(Biotage)。正向柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目或300～400目硅胶为 载体，或者使用常州三泰预填预填超纯正相硅胶柱(40-63μm，60g，24g，40g， 120g或其它规格)。

化合物(S0)

(S)-2,2-二氘-6-(2-氯苯基)-6-((三氘甲基)氨基)环己酮盐酸盐

步骤1：中间体(S)-2-(2-氯苯基)-2-((三氘甲基)氨基)环己酮(S0-2) 的制备

向100ml单口瓶中加入1.5g(6.7mmol，1.0equiv)(S)-去甲氯胺酮(S0-3)， 加入50ml丙酮，1.86g(13.4mmol，2.0equiv)碳酸钾，冰水浴降温。冰浴下滴 加0.4mL(6.7mmol，1.0equiv)氘代碘甲烷，滴加完室温反应24h，浓缩后硅胶 柱层析纯化(洗脱剂为二氯甲烷-甲醇)，收集组分，浓缩得固体0.35g，收率21.8％。

步骤2：化合物(S)-2,2-二氘-6-(2-氯苯基)-6-((三氘甲基)氨基)环己 酮(S0-1)的制备

将0.35g固体(S0-2)加入到密封管中，加入3ml无水四氢呋喃，6ml重水， 2ml氘氧化钠，100℃反应4h。加入乙酸乙酯，萃取，有机相饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥，浓缩得固体0.32g。

¹HNMR(400MHz,d₆-DMSO,ppm)：9.10(s,1H),7.95-7.97(m,1H),7.60-7.94(m, 3H),3.38(d,1H),1.88-2.03(m,2H),1.68-1.77(m,1H),1.61-1.67(m,1H),1.47-1.50 (m,1H)。

MS(ESI)m/z 243.12[M+H]⁺。

步骤3：化合物(S)-2,2-二氘-6-(2-氯苯基)-6-((三氘甲基)氨基)环己 酮盐酸盐(S0)的制备

将上步固体加入到50ml单口瓶中，加入10ml乙酸乙酯溶解，滴加2ml 2M 氯化氢的乙酸乙酯溶液，搅拌0.5h，减压浓缩干的0.3g类白色固体。

1HNMR(400MHz,d6-DMSO,ppm)：9.10(s,1H),7.95-7.97(m,1H),7.60-7.94(m,3H),3.38(d,1H),1.88-2.03(m,2H),1.68-1.77(m,1H),1.61-1.67(m,1H),1.47-1.50 (m,1H).

MS(ESI)m/z 243.12[M+H]⁺。

实施例1

(R)-2,2-二氘-6-(2-氯苯基)-6-(环丙基氨基)环己酮(S1)

将化合物(S0)合成过程中步骤1的原料(S)-去甲氯胺酮替换为(R)-去甲氯 胺酮,氘代碘甲烷替换为溴代环丙烷,其他步骤同化合物(S0)。

实施例2

(S)-2,2-二氘-6-(2-氯苯基)-6-(环丙基氨基)环己酮盐酸盐(S2)

步骤1：化合物(S)-2-(2-氯苯基)-2-(环丙基氨基)环己酮(S2-2)的制备

向100ml单口瓶中加入1.6g(7.2mmol，1.0当量)(S)-去甲氯胺酮，加入20ml 乙腈，3.0g(21.6mmol，3.0当量)碳酸钾，2.6g(21.6mmol，3.0当量)溴代环 丙烷，0.35g(2.2mmol，0.3当量)碘化钾80℃反应10h。浓缩后硅胶柱层析纯 化(洗脱剂为二氯甲烷-甲醇)。收集组分，浓缩得固体0.35g，收率18.6％。

步骤2：化合物(S)-2,2-二氘-6-(2-氯苯基)-6-(环丙基氨基)环己酮(S2-1) 的制备

将上步固体S2-2加入到密封管中，加入7ml无水四氢呋喃，6ml重水，6ml 氘氧化钠，120℃反应2h。加入乙酸乙酯，萃取，有机相饱和食盐水洗涤，无水 硫酸钠干燥，浓缩得固体0.30g。

步骤3：化合物(S)-2,2-二氘-6-(2-氯苯基)-6-(环丙基氨基)环己酮盐 酸盐(S2)的制备

将上步固体加入到50ml单口瓶中，加入10ml乙酸乙酯溶解，滴加2mL 2M 氯化氢的乙酸乙酯溶液，搅拌0.5h，减压浓缩干的0.3g终产品。

¹HNMR(400MHz,d6-DMSO,ppm)：10.31(s,1H),9.72(s,1H),8.01-8.03(m, 1H),7.57-7.63(m,3H),3.46(d,1H),2.55(s,1H),1.96-2.02(m,2H),1.60-1.67(m,1H), 1.41-1.51(m,1H),0.72(s,1H),0.50-0.57(m,1H),0.26-0.32(m,1H)。

MS(ESI)m/z 266.18[M+H]⁺。

实施例3

(S)-2,2-二氘-6-(2-氯苯基)-6-((环丙基甲基)氨基)环己酮盐酸盐(S3)

将化合物(S0)合成过程中步骤1的原料氘代碘甲烷替换为溴甲基环丙烷， 其他步骤同化合物(S0)。

¹HNMR(400MHz,d₆-DMSO,ppm):7.56-7.58(m,1H),7.26-7.31(m,2H), 7.20-7.22(m,1H),2.54-2.55(m,1H),2.29-2.35(m,1H),2.05-2.06(m,1H),1.75-1.78(m, 1H),1.69-1.70(m,2H),1.55-1.66(m,3H),0.82-0.86(m,1H),0.32-0.34(m, 2H),0.03-0.0.12(m,2H)。

MS(ESI)m/z 280.19[M+H]⁺。

实施例4

(R)-2,2-二氘-6-(2-氯苯基)-6-((环丙基甲基)氨基)环己酮(S4)

将化合物(S0)合成过程中步骤1的原料氘代碘甲烷替换为溴甲基环丙烷， (S)-去甲氯胺酮替换为(R)-去甲氯胺酮，其他步骤同化合物(S0)。

¹HNMR(400MHz,d₆-DMSO,ppm):7.56-7.58(m,1H),7.26-7.31(m,2H), 7.20-7.22(m,1H),2.54-2.55(m,1H),2.29-2.35(m,1H),2.05-2.06(m,1H),1.75-1.78(m, 1H),1.69-1.70(m,2H),1.55-1.66(m,3H),0.82-0.86(m,1H),0.32-0.34(m, 2H),0.03-0.0.12(m,2H)。

MS(ESI)m/z280.19[M+H]⁺。

实施例5

(S)-2,2-二氘-6-(2-氯苯基)-6-(烯丙基氨基)环己酮盐酸盐(S5)

步骤1：化合物(S)-2-(2-氯苯基)-2-(环丙基氨基)环己酮的制备

向100ml单口瓶中加入1.6g(7.2mmol，1.0当量)(S)-去甲氯胺酮，加入20ml 乙腈，3.0g(21.6mmol，3.0当量)碳酸钾，2.6g(21.6mmol，3.0当量)烯丙基 溴，升温至70℃反应10h。浓缩后硅胶柱层析纯化(洗脱剂为二氯甲烷-甲醇)。 收集组分，浓缩得油状物1.28g。

步骤2：化合物(S)-2,2-二氘-6-(2-氯苯基)-6-(烯丙基氨基)环己酮(S5-1) 的制备

将上步所得油状物加入到密封管中，加入7ml无水四氢呋喃，6ml重水，6ml 氘氧化钠，120℃反应2h。加入乙酸乙酯，萃取，有机相饱和食盐水洗涤，无水 硫酸钠干燥，浓缩得1.46g。

步骤3：化合物(S)-2,2-二氘-6-(2-氯苯基)-6-(烯丙基氨基)环己酮盐 酸盐(S5)的制备

将上步固体加入到50ml单口瓶中，加入10ml乙酸乙酯溶解，滴加2mL 2M 氯化氢的乙酸乙酯溶液，搅拌0.5h，减压浓缩得1.59g终产品。

¹HNMR(400MHz,d6-DMSO,ppm)：10.6-10.7(d,1H),9.5-9.6(d,1H), 8.04-8.05(m,1H),7.60-7.61(m,3H),5.81-5.88(m,1H),5.19-5.28(m,2H),3.57(s, 1H),3.42(d,1H),3.13(s,1H),2.07-2.13(m,1H),1.98-2.01(m,1H),1.77(d, 1H),1.62-1.66(m,1H),1.40-1.47(m,1H)。

MS(ESI)m/z 266.20[M+H]⁺。

实验例1、化合物对坐骨神经慢性缩窄性损伤模型药效试验

通过坐骨神经结扎法建立慢性坐骨神经慢性缩窄性疼痛(CCI)模型，评价 化合物对神经病理性疼痛的药效作用

1.1实验材料

1.2主要软件和数据处理系统

1.3实验动物选择依据和数量

实验动物选择依据：神经病理性疼痛(neuropathic pain,NPP)是指各种原因 所致的以神经病理性改变为基础的顽固性疼痛，主要表现为痛觉过敏、痛觉超敏 和异常疼痛。目前科研中最常用的NPP动物模型有经典的坐骨神经慢性压迫模 型(chronicconstriction injury of the sciatic nerve model,CCI)，脊神经选择性结扎 模型(partial sciatic nerve ligation model,SNL)、坐骨神经分支选择性切断模型 (parednerve injury model,SNI)。SD大鼠CCI模型操作简便，手术难度小，且 造模后引起的疼痛与临床坐骨神经痛等慢性痛的病因最贴切，广泛受到研究者的 青睐，因此SD大鼠CCI模型是研究神经病理性疼痛的理想模型。

动物数量选择理由：本次试验分为假手术组、模型对照组、化合物S0组、 化合物S5组、化合物S-盐酸氯胺酮组和化合物S3组，假手术分配6只动物， 其余组别10只/组，共计56只动物，因此本实验预计购买56只动物，所有动物 全部入组。

1.4造模及给药

用浓度3％的戊巴比妥钠按60mg/kg剂量腹腔注射进行麻醉，经过麻醉诱导 的动物转移至操作台上，观察大鼠眼睑反射和痛觉反应，在眼睑反射反应及四肢 和尾部痛觉反应消失后方可开始手术。

A.分离暴露坐骨神经：将大鼠侧卧于操作台上，被毛消毒铺巾，于右侧股 骨大转子后方做一纵行切口，小弯镊钝性分离肌肉，充分暴露坐骨神经和它的3 个末端分支：腓肠神经，腓总神经和胫神经；B.结扎坐骨神经：用生理盐水浸 泡软化的4-0丝线间断结扎4道，间隔约1mm，强度以小腿肌肉轻微震颤为度； C.缝合切口皮肤并用碘伏消毒创口。

组别设计：6个组，分别为假手术组、模型对照组、化合物S0组、化合物 S5组、化合物盐酸S-氯胺酮和化合物S3组；动物数量：假手术组6只动物，其 余各组分配10只动物，合计56只；性别比例：全部雄性；分组方法：根据造模 前机械痛阈值进行随机分组。

给药剂量：化合物S0组、化合物S5组、化合物盐酸S-氯胺酮组和化合物S5组给药剂量分别为为：10mg/kg；给药途径：腹腔注射给药；给药频率及周 期：各组动物分别于造模后1周开始给药，给药后1小时、2小时、4小时及6 小时测定大鼠右足底，机械痛阈值(MWT)，每只动物测定3次，取其平均值作 为机械痛阈值。

1.5数据采集和分析

设施内的所有原始数据根据试验方案和四川格林泰科生物科技有限公司的 SOP手动收集或用数据采集系统收集。手动收集的数据可以转录到Excel表格中 用来分析和报告。收集和报告电子数据的采集系统如下：

计量指标采用均数±标准差表示。

数据经Excel 2010、GraphPad Prism 7、SPSS 22.0和Stata 15.0软件进行录入与统计分析。计量指标先采用LEVENE方差齐性检验，当方差齐时(p＞0.05)， 可直接引用方差分析的结果判断总体差异是否有统计学意义，总体差异有统计学 意义时(p＜0.05)，用Dunnett-t检验对组间差异进行比较，总体差异无统计学意 义时(p≥0.05)，统计分析结束；当LEVENE方差齐性检验显示方差不齐时 (p≤0.05)，则采用非参数检验(Kruskal-Wallis H检验)，Kruskal-Wallis H检验 显示总体差异有统计学意义时(p＜0.05)，用Mann-Whitney U检验进行组间差 异的比较，当Kruskal-Wallis H检验显示总体差异无统计学意义时(p≥0.05)，统 计分析结束。根据各化合物对试验动物机械痛阈值的影响判断其对神经病理性疼 痛的治疗性作用。

1.6实验结果见表1及附图1(*表示p＜0.05)。

表1.大鼠CCI非手术侧后足机械性痛阈(MWT)测试结果

其中化合物S5的数据相对于模型对照组在1h、2h及4h均具有显著性差异。

实验例2、大鼠脊神经紧扎模型

2.1研究设计

每组7只雄性大鼠适应饲养3～5天，按照如下步骤进行脊神经紧扎：

1)给予SD大鼠肌肉注射舒泰(

50mg/kg)，待其完全麻醉后剃 去背部毛发暴露腰臀部皮肤。

2)用酒精和碘伏反复消毒皮肤，使用手术刀于大鼠腰椎L5-L6脊椎左侧上 方皮肤做3cm纵向切口，向下钝性分离皮下组织和椎旁肌肉，直至充分 暴露左侧L6横向棘突和髋骨内侧部分。

3)使用咬骨钳横断左侧L6棘突，暴露L5脊神经，用6-0丝线紧紧结扎L5 脊神经。

4)结扎完毕后用生理盐水和棉签反复清洗创口，并手术缝合肌肉和皮肤， 然后将实验大鼠放置于恒温箱内并待其苏醒。

造模后第13天，各受试组以3mg/kg或6mg/kg的剂量腹腔注射化合物S5 或S-氯胺酮，对照组给与等体积生理盐水，以von Frey测试给药后0.5、2、4、 6、8、24h的机械痛阈变化。

表2 SNL模型镇痛作用实验的动物分组及剂量设置

2.2实验结果

结果见附图2，S-氯胺酮3mg/kg在2h显示出镇痛药效，作用与同剂量下 S5相当；

提高S5剂量至6mg/kg后，镇痛药效强度增加，维持时间延长至4h，优于 S-氯胺酮。

实验例3、大鼠LRR实验

3.1研究设计

用以评价各化合物的麻醉作用。

成年雄性SD大鼠，2-3只每笼，饲养在SPF级(温度为21.0±2℃，湿度为 40-70％，12/12小时明暗交替)的屏障环境。实验前适应饲养环境3-5天，允许 自由进食与饮水。在动物实验执行过程中所涉及的相关操作流程遵循国际实验动 物关爱与使用委员会的指导方针执行。

1)实验动物转入操作间适应环境。

2)S-氯胺酮组分别给静脉注射予剂量为50mg/kg，70mg/kg，80mg/kg和 100mg/kg的S-氯胺酮，4只/剂量；

3)S5组随机给予待测药物，并记录注射时间并观察动物是否存在翻正反 射。如果动物存在翻正反射，则降低剂量；如果动物不存在翻正反射，则升高剂 量，直到找到90％的有效麻醉剂量(4只/剂量)。

4)具体操作方法为注射后立即将大鼠放置在一个清晰透明的观察盒中。研 究人员评价大鼠是否存在翻正反射：

·使大鼠置于仰卧位，腹部朝上，使其处于仰卧位。

·如动物能保持仰卧位至少30秒，则被认为翻正反射消失阳性(LRR)。 记录从化合物注射到翻正反射消失的时间，即翻正反射的潜伏期。

·观察动物直至动物能够主动独自翻转至仰卧位，认为翻正反射恢复。记 录化合物注射恢复翻正反射的时间。

·最长观察时间注射后4小时。

5)若动物翻正反射存在，观察并记录镇静表现评价如下:

a)正常

b)轻度镇静:大鼠独处时运动或不动较少，但用手触摸时运动活动正常。

c)中度镇静:大鼠独处时表现为静止；当用手推或触摸大鼠不会主动移动。

6)记录各组中出现LRR的百分比，根据剂量-反应计算麻醉百分率HD50 (麻醉药物致半数大鼠翻正反射消失的剂量)

7)所有其他数据均以均数±标准误(Mean±SEM)表示。

3.2实验结果

S5麻醉剂量较S-氯胺酮高1.5-2倍：S-氯胺酮致所有动物出现LRR的剂量 为i.p.80mg/kg；S5致所有动物出现LRR的剂量为i.p.130mg/kg；动物全部出 现LRR剂量下，S5的维持时间约为S-氯胺酮一半(463s vs.861s)。见表3和图 3。

表3 S-氯胺酮和S5 LRR剂量及结果

实验例4、大鼠中的静脉注射与腹腔注射PK对比

4.1研究设计

每组3只雄性大鼠以5mg/kg(静脉注射)或10mg/kg(腹腔注射)接受单 次剂量的化合物盐酸S-氯胺酮、S5与S3。在给药后0.033、0.083、0.25、0.5、1、 2、4、6、8和24小时，每个时间点从每组的动物收集用于制备血浆的样品，用 LC/MS/MS方法分析样品中的盐酸S-氯胺酮、S5、S3化合物含量。

4.2实验结果

大鼠静脉注射后半衰期数据表4及附图4。

表4.大鼠静脉注射后半衰期

在向雄性大鼠以5mg/kg(静脉注射)施用化合物盐酸S-氯胺酮、S5与S3 后，S5的消除半衰期远大于S-氯胺酮，S5的消除半衰期稍大于S3的半衰期， 其中盐酸S-氯胺酮的半衰期最短。

大鼠腹腔注射后半衰期数据见表5及附图5。

表5.大鼠腹腔注射后半衰期

在向雄性大鼠以10mg/kg(腹腔注射)施用化合物盐酸S-氯胺酮、S5与S3 后，化合物S3的半衰期远大于氯胺酮的半衰期，化合物S5的半衰期稍小于化 合物S3。

实验例5、SD大鼠静脉注射后脑组织分布实验

比较静脉注射给药后化合物在大鼠脑组织的分布差异。

5.1实验设计

每时间点3只SD雄性大鼠以5mg/kg的剂量单次静脉注射S5或S-氯胺酮， 于给药后10min、1h、6h从每组动物收集脑组织及血浆制备用于检测的样品， 用LC/MS/MS方法分析样品中的S-氯胺酮、S3、S5的化合物含量。

5.2实验结果

大鼠静脉注射后，血浆和脑组织中化合物原型及相应代谢产物的暴露量如数据表6：

表6.大鼠静脉注射后血浆和脑组织的暴露量

向雄性SD大鼠单次静脉注射S-氯胺酮、S3、S5后，S5原型在脑内和血浆 的暴露量高于S-氯胺酮和S3，其中S-氯胺酮暴露量最低。

实施例6、大鼠单次给药毒性实验

SD大鼠单次次静脉注射给予S-氯胺酮和S5，观察化合物引起的毒性反应。

6.1 SD大鼠分组及剂量如表7：

表7.大鼠单次静脉注射分组及剂量

6.2实验结果：

SD大鼠单次静脉注射S5 50mg/kg、75mg/kg和S-氯胺酮20mg/kg后，动 物临床观察结果如表8，S-氯胺酮组出现了动物死亡，S5两个剂量组下，动物均 可耐受。

表8.大鼠单次静脉注射后的各项指标

实施例7、Beagle犬单次给药毒性实验

Beagle犬单次次静脉注射给予S-氯胺酮和S5，观察化合物引起的毒性反应。

7.1 Beagle犬分组及剂量如表9：

表9.Beagle单次静脉注射分组及剂量

7.2实验结果：

Bealge犬单次静脉注射S5 50mg/kg和S-氯胺酮20mg/kg后，动物临床观察 结果如表10，动物均可耐受。

表10.Bealge犬单次静脉注射后的各项指标

实验例8、大鼠重复给药14天毒性实验

SD大鼠每日一次静脉注射给予S-氯胺酮和S5，连续14天，观察化合物引 起的毒性反应。

8.1 SD大鼠分组及剂量如表11：

表11.大鼠连续14天静脉注射分组及剂量

8.2实验结果：

SD大鼠连续14天静脉注射S5 3、7.5、10、25mg/kg，S-氯胺酮20mg/kg 后，动物临床观察及各项检查情况如表12。

表12.大鼠连续14天静脉注射后的各项指标

S5各剂量组的临床症状随给药剂量增加而加重，但均未出现翻正反射消失， S-氯胺酮组20mg/kg剂量下即出现翻正反射消失，表现出麻醉作用。

实验例9、Beagle犬重复给药14天毒性实验

Bealge犬每日一次静脉注射给予S-氯胺酮和S5，连续14天，观察化合物引 起的毒性反应。

9.1 Beagle犬分组及剂量如表13：

表13.犬连续14天静脉注射分组及剂量

9.2实验结果：

Beagle犬连续14天静脉注射S5 6、7.5、20mg/kg，S-氯胺酮20mg/kg后， 动物临床观察及各项检查情况如表14。

表14.Bealge犬连续14天静脉注射后的各项指标

S5各剂量组的临床症状随给药剂量增加而加重，但动物均未出现昏迷，S- 氯胺酮组20mg/kg剂量下犬出现昏迷，表现出麻醉作用。

Claims (24)

1.一种式I所示化合物或其可药用盐，

其中，R¹和R²各自独立地选自氢或氘，且不同时为氢；

R³选自卤素；

R⁴和R⁵，

a)各自独立选自地选自氢、氘、烷基、环烷基、杂环烷基；所述烷基、环烷基或杂环烷基任选被一个或者多个选自氘、卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、巯基、氨基、任选被R⁶取代的烷基、任选被R⁶取代的烷氧基、任选被R⁶取代的环烷基、任选被R⁶取代的杂环烷基、任选被R⁶取代的巯基、任选被R⁶取代的氨基、任选被R⁶取代的烯基或任选被R⁶取代的炔基所取代；或者

b)R⁴和R⁵与其连接的氮原子形成3-12元杂环烷基，所述杂环烷基任选被一个或者多个选自氘、卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、巯基、氨基、任选被R⁶取代的烷基、任选被R⁶取代的烷氧基、任选被R⁶取代的环烷基、任选被R⁶取代的杂环烷基、任选被R⁶取代的巯基、任选被R⁶取代的氨基、任选被R⁶取代的烯基或任选被R⁶取代的炔基所取代；

所述R⁶选自氢、氘、卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-7环烷基、3-12元杂环烷基、5-12元芳基、5-12元杂芳基；

所述R⁴和R⁵不为氢或氘与甲基、或氘代甲基的组合。

2.根据权利要求1所述的式I所示化合物或其可药用盐，其中R¹、R²同时为氘。

3.根据权利要求1或2任一项所述的式I所示化合物或其可药用盐，其中R³为氯。

4.根据权利要求1-3任一项所述的式I所示化合物或其可药用盐，所述R⁴和R⁵各自独立选自地选自氢、氘、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、3-12元杂环烷基；所述C_1-6烷基、C_3-7环烷基、3-12元杂环烷基任选被一个或者多个选自氘、卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、巯基、氨基、任选被R⁶取代的C_1-6烷基、任选被R⁶取代的C_1-6烷氧基、任选被R⁶取代的C_3-7环烷基、任选被R⁶取代的3-12元杂环烷基所取代，其中R⁶如权利要求1中定义。

5.根据权利要求1-4任一项所述的式I所示化合物或其可药用盐，所述R⁴和R⁵与其连接的氮原子形成3-12元杂环烷基，所述杂环烷基任选被一个或者多个选自氘、卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、巯基、氨基、任选被R⁶取代的C_1-6烷基、任选被R⁶取代的C_1-6烷氧基、任选被R⁶取代的C_3-7环烷基、任选被R⁶取代的3-12元杂环烷基所取代，其中R⁶如权利要求1中定义。

6.根据权利要求1-4任一项所述的式I所示化合物或其可药用盐，其中

R⁴选自氢、氘、C_1-6烷基；

R⁵选自C_1-6烷基、C_3-7环烷基、3-12元杂环烷基；所述C_1-6烷基、C_3-7环烷基、3-12元杂环烷基任选被一个或者多个选自氘、卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、巯基、氨基、任选被R⁶取代的C_1-6烷基、任选被R⁶取代的C_1-6烷氧基、任选被R⁶取代的C_3-7环烷基、任选被R⁶取代的3-12元杂环烷基所取代，其中R⁶如权利要求1中定义。

7.根据权利要求1所述的式I所示化合物或其可药用盐，其为式II,

其中，R⁴选自氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基；

R⁵选自C_1-6烷基、C_3-7环烷基、-(CH₂)_nR⁷，其中R⁷选自C_3-7环烷基、三元杂环烷基、四元杂环烷基、五元杂环烷基、六元杂环烷基、七元杂环烷基、八元杂环烷基、九元杂环烷基、十元杂环烷基、十一元杂环烷基、十二元杂环烷基；

所述C_3-7环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基；优选环丙基、环丁基，最优选环丙基；

n选自1，2，3，4，5，6。

8.根据权利要求7所述的式I所示化合物或其可药用盐，其中，

R⁴选自氢、氘；

R⁵选自C_3-7环烷基、-(CH₂)_nR⁷,其中R⁷选自C_3-7环烷基；

n选自1，2，3，4，5，6。

9.根据权利要求7-8任一项所述的式I所示化合物或其可药用盐，其中，

R⁴选自氢、氘；

R⁵选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-(CH₂)_nR⁷,其中R⁷选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基；

n选自1，2，3，4，5，6。

10.根据权利要求7所述的式I所示化合物或其可药用盐，其中，

R⁴选自氢、氘；

R⁵选自环丙基、-(CH₂)_nR⁷,其中R⁷选自环丙基；

n选自1，2，3，4，5，6。

11.根据权利要求7所述的式I所示化合物或其可药用盐，其中，

R⁴选自氢；

R⁵选自环丙基、-(CH₂)_nR⁷,其中R⁷选自环丙基；

n选自1，2，3，4，5，6。

12.根据权利要求3所述的式I所示化合物或其可药用盐，

所述R⁴为氢；

所述R⁵选自地选自C_1-6烷基，所述C_1-6烷基被一个或者多个选自氘、任选被R⁶取代的烯基所取代；

所述R⁶选自氢、氘、卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-7环烷基、3-12元杂环烷基、5-12元芳基、5-12元杂芳基。

13.根据权利要求12所述的式I所示化合物或其可药用盐，

所述R⁴为氢；

所述R⁵选自C_1-6烷基，所述C_1-6烷基被一个或者多个任选被R⁶取代的烯基所取代；

所述R⁶选自氢、氘、卤素、羟基。

14.根据权利要求13所述的式I所示化合物或其可药用盐，

所述R⁴为氢；

所述R⁵选自C_1-3烷基，所述任选被R⁶取代的烯基选自C_2-6烯基；优选乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基丁-2-烯基、3-甲基丁-1-烯基、1-戊烯基、3-戊烯基及4-己烯基；最优选乙烯基。

15.根据权利要求1所述的式I所示化合物或其可药用盐，其为

16.根据权利要求1所述的式I所示化合物或其可药用盐，其为

17.根据权利要求1所述的式I所示化合物或其可药用盐，其中可药用盐选自无机盐或有机盐，所述无机酸包括例如盐酸、氘代盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸；所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸、氨基酸及葡糖醛酸，优选盐酸。

18.根据权利要求1所述的式I所示化合物或其可药用盐，其为：

19.根据权利要求1所述的式I所示化合物或其可药用盐，其为

20.根据权利要求1-19任一项所述的化合物或其可药用盐，其中每一个氘原子具有至少20％的丰度，优选至少50％的丰度，特别优选至少90％的丰度，最优选至少98％的丰度。

21.一种药物组合物，包括至少一种治疗有效量的权利要求1-20任一项所述的式I所示化合物或其可药用盐及药学上可接受的赋形剂。

22.根据权利要求1-20任一项所述的式I所示化合物或其可药用盐，或者权利要求21所述的药物组合物在制备预防和/或治疗与NMDA受体、μ受体介导相关疾病的用途。

23.根据权利要求1-20任一项所述的式I所示化合物或其可药用盐，或者权利要求21所述的药物组合物在制备预防和/或治疗疼痛的药物中的用途，所述疼痛选自神经病理性疼痛、三叉神经痛、疱疹后疼痛、糖尿病周围神经痛或癌性疼痛。

24.根据权利要求1-20任一项所述的式I所示化合物或其可药用盐，或者权利要求21所述的药物组合物在制备预防和/或治疗选自酒精依赖、阿尔兹海默症、焦虑、哮喘谱系障碍、孤独症、双向障碍、延髓功能抑制、运动障碍、癫痫、纤维肌痛、缺血性疼痛、炎症、强迫症、抑郁症、创伤后应急综合征、假性延髓作用、瑞特综合征、神分裂症、败血症、中风、创伤性脑损伤疾病的药物中的用途。

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