JP6151307B2 - ジヒドロエトルフィンおよびその調製 - Google Patents
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Description
式(I)の化合物と
前記式(III)の化合物を還元して、式(IV)の化合物
前記式(IV)の化合物と式R2M(X)Pの化合物(式中、R2はC1〜8アルキルであり、Mは金属であり、Xはハライドであり、pは1または0である)を反応させて、式(V)の化合物
(iv)前記式(V)の化合物を加水分解して、式(VI)の化合物を生成するステップと
を含むプロセスを提供する。
(S)-ジヒドロエトルフィンの調製
段階1:ディールス-アルダー反応
反応スキーム
テバインを、以下の表で指定する溶媒中ヘキセン-3-オンで処理し、加熱還流した。適切な時間(終夜)の後、反応を冷却し、混合物を蒸発させた。得られた油をイソプロピルアセタート(IPAc)に溶解し、1M 塩酸溶液で洗浄した。酸性の層を合わせ、IPAcで洗浄し、次いで重炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし、最後にジクロロメタン(DCM)に抽出した。DCM層を蒸発させて、黄色固体を得た。
段階2-水素化
反応スキーム
炭素担持パラジウム(1g;10%)を使用して、最高50psiの水素圧力下で、段階1の19-プロピルテビノン(4.1g)中間体をエタノール(60ml)中で水素化した。容器の温度は約50℃に維持し、圧力は、水素がさらに取り込まれることが認められなくなるまで50psiに維持した。触媒を濾過し、溶媒を真空蒸留で除去した。単離収率は合計で91%であり、3.8gの生成物が得られた。
反応スキーム
19-プロピルジヒドロテビノン(段階2の生成物)を、ジエチルエーテル(35体積)に溶解した。この溶液に、メチルマグネシウムブロミド(92.6モル当量)を5分かけて20〜25℃で添加した(わずかな発熱)。次いで、得られた混合物を、内部温度約40℃に約2時間加熱した後、冷却し、塩化アンモニウム溶液でクエンチした。混合物を2-メチルTHFで抽出し、有機層を真空中で蒸発させて、粘性油を得た。
x線結晶解析用の高品質単結晶を調製するために、一連の実験を多数の溶媒中で実施して、19-プロピルジヒドロテビノールの単結晶を成長させるのに最良の溶媒系を決定した。実験を、以下の表4に要約する。R-エナンチオマーは、代替の方法を使用して調製した。
反応スキーム
(段階3の)(S)-19-プロピルジヒドロテビノールをジエチレングリコール(17体積)に溶解し、水酸化カリウム(約20当量)で処理し、12〜18時間約195℃に加熱した。こうした時間の後、反応混合物を室温に冷却し、水(40体積)中にクエンチした。得られた溶液を、固体の塩化アンモニウムでpH 9〜10に酸性化し、混合物をDCM(3回×50体積)で抽出した。有機抽出物を合わせ、真空中で蒸発させて、粗製油(純度約40%)を得た。メタノール中で粉末にすることを、黄色固体が良好な純度(>95%)で形成および単離されるまで繰り返して、純度を上げた。
X線結晶解析実験はすべて、Oxford Xcalibur単結晶回折計またはNonius Kappa回折計で実施した。両装置とも、モリブデンKαX線源およびCCD検出器を使用するものであった。
(R)と(S)の両方の19-プロピルジヒドロテビノールについて、いくつかのバッチをX線結晶解析に供した。
X線構造を図6〜9に示す。
以下の方法および機器を使用した。
方法38XBおよびUFC-LC-MUN-1は、Xbridge C18カラムと、アセトニトリルおよび0.01M酢酸アンモニウム(pH 9.2)からなる移動相を使用する逆相グラジエントHPLC手順である。
Bruker Avance 400MHz分光計を使用して、NMRを実施した。
ZMD Micromass質量分析計を使用して、MSを実施した。
Agilent 1100 HPLCシステムを使用して、LCを実施した。
IPCのため、実験室での作業時に、1H NMR(400MHz)に加えて、HPLC方法38XBを使用した。
13C NMR(CDCl3; 75MHz);δ=13.71、16.89、22.49、30.25、43.26、43.51、45.57、45.72、47.40、49.94、53.78、56.68、60.06、81.52、95.84、113.61、119.36、125.89、134.07、135.53、141.87、148.07
MS;[M+H]+=410.3
LC; >99.5%純度
TLC; 5:95;MeOH:DCM;単一スポットrf=0.66
収率が80%に増大。
1-ヘキセン-3-オンの量を1.5当量に低減させたが、変換率または収率は低下しなかった。
1-ヘキセン-3-オンの当量を低減することによって、単離を改善(反応溶媒から直接結晶化)することができ、非常に高い純度の物質が得られる。
容積効率が非常に高い(全体で最大約4体積)。
(HPLCによる)純度が>99%に改善した。
IPCから、1H NMRによる変換率>97%(テバイン<3%)で完了したことがわかる。
IPCのため、実験室での作業時に、1H NMR(400MHz)に加えて、HPLC方法38XBを使用した。反応進行をLC分析で追跡した。100gスケールで実施された反応では、20-エチルテビノンは認められず、96%の20-エチルジヒドロテビノンが示された。
1H NMR(CDCl3, 400MHz);δ=0.75(1H, t,t)、0.9(1H, t)、1.35(1H, t,d)、1.5〜1.75(7H, m)、2.1(1H, t,d)、2.3(5H, m)、2.5(2H, q)、2.6〜2.7(3H, m)、3.0(1H,q, t)、3.1(1H,d)、3.5(3H,s)、3.9(3H, s)、4.5(1H, d)、6.6(1H, d)、6.7(1H, d)。
13C NMR(CDCl3, 75MHz);δ=13.73、16.99、17.31、21.98、28.67、30.70、35.17、35.66、43.51、45.24、45.78、48.28、48.91、52.26、56.76、61.35、94.96、114.01、119.16、128.71、132.47、141.76、146.80
LC; >99%
残存溶媒(1H NMRによる); 残存エタノールはなし
反応体積を17体積から12体積に低減することによって、生成物が直接結晶化することが可能になる。
純度>99%の生成物が収率72%で単離された。
約65℃の温度が、溶解性および反応性に最適と思われるはずである。
フィルター床上の固体を乾燥し、ヘプタンで洗浄することによって、エタノールの痕跡が、次の段階にすぐに使える許容できるレベルに除去される。
実験室での作業時に、1H NMR(400MHz)に加えて、HPLC方法38XBを使用した。反応の一定分量を(飽和NH4Clで)クエンチして、LC分析することにより、反応を追跡した:20-エチルジヒドロテビノール<2.0%および(S)-19-プロピルジヒドロテビノール71%。
純度の確認およびLC-MSには、作業方法UFC-LC-MUN-1を分析実験室で使用した。
13C NMR(CDCl3, 75MHz);δ=15.12、16.96、18.04、21.91、25.55、29.88、31.99、35.53、36.05、38.97、43.53、45.17、46.19、49.09、50.77、52.72、56.93、61.32、80.34、97.05、114.21、119.06、128.84、132.48、141.63、146.97
LC; >99%
ジエチルエーテルが、最も清浄な粗生成物を生じるようであるが、反応は様々なエーテル系溶媒中で行われる。
IPCのため、実験室での作業時に、1H NMR(400MHz)に加えて、HPLC方法38XBを使用した。反応をLC分析により追跡し、(S)-19-プロピルジヒドロテビノールが残存していなければクエンチした。反応は92%完了した。
13C NMR(CDCl3, 75MHz);δ=15.10、16.95、18.00、21.99、25.37、29.82、31.96、35.43、36.15、38.93、43.51、45.22、46.50、49.04、52.72、61.33、80.42、97.38、116.61、119.46、127.92、132.07、137.56、145.67
LC; 98.8%
キラルLC;99.44%(S)-DHE, 0.554(R)-DHE
反応から得られた粗製物質の純度が95%に著しく改善。
メタノールを用いた粉末化の排除-物質は、エタノール/水およびエタノールから再結晶した。
(1)(S)-DHE(3.0g)をEtOH(10mL)に添加し、懸濁液を加熱還流すると、橙色溶液が生じた。溶液を室温まで16時間かけて放冷した。得られた白色固体を濾過で回収した(2.1g、70重量%)。純度>99%。
(2)(S)-DHE(1.8g)をEtOH(7mL)に添加し、混合物を溶液になるまで加熱還流した。水(2mL)を添加し、濁った溶液を室温まで2時間かけて放冷した。得られた白色固体を濾過で回収した(1.29g、72重量%)。
IPCのため、実験室での作業時に、1H NMR(400MHz)に加えて、HPLC方法38XBを使用した。
エタノール/水またはエタノールからの再結晶によって、総純度がよく、(R)-DHEが<0.02%である物質が生じる。
ラットにおいて侵害受容のテールフリックテストでの(R)および(S)-ジヒドロエトルフィンの効果
使用されるテストモデルは、当技術分野において周知であり、J.Pharmacol Exp Ther、1941、72、74〜79頁(D'Amourら、A method for determining loss of pain sensation)に記載されている。
被験物質、基準物質、および媒体
被験物質:ジヒドロエトルフィン(R-DHE無色液体、遊離塩基として使用)およびジヒドロエトルフィン(S-DHE液体;遊離塩基として使用)
被験物質用の媒体:クエン酸緩衝液(クエン酸一水和物:クエン酸ナトリウム:塩化ナトリウム:灌注用水=0.03:0.10:0.86:90.01(g:g:g:mL)の比)[クエン酸一水和物(白色粉末、Sigma、UK)、クエン酸ナトリウム(Sigma、UK)、塩化ナトリウム(白色固体;Merck)、滅菌灌注用水(透明液体;Baxter Healthcare、UK)]
基準物質:モルヒネ塩酸塩(白色粉末;Macfarlan Smith、Edinburgh、UK)
比較物質:クエン酸フェンタニル(白色粉末;Sigma、UK)
被験物質は室温で貯蔵し、光から保護し、基準物質および比較物質は室温で貯蔵した。
投与経路および用量レベル
種:ラット
系統:Sprague-Dawley
性別:雄性
動物数:動物111匹を試験に割付けた;残りの動物9匹をストックに戻した。
年齢範囲:9から11週齢(平均体重に基づく)
体重範囲:198から258g
馴化:輸送後、試験調査開始の6日前
供給業者:Harlan UK Ltd
各動物に、唯一の個体識別番号を任意に割付け、データシートおよびケージカードに記入した。個体識別は、動物の尾に耐水性マークを施すことによって行った。
試験はすべて、動物(科学的処置)法1986(Animals(ScientificProcedures)Act 1986)に基づく法律、英国内務省の動物(科学的処置)法1986施行ガイダンス、ならびに実験動物の飼育に関するすべての適用可能な実施規約に従って実施された。この試験において採用された処置は、処置番号213Nに網羅されているものであり、中等度の苦痛に制限される。
動物は、おがくずを敷いた平底ケージに5匹までの群単位で収容した。馴化中に、部屋およびケージは、一定の間隔をおいて清浄して、衛生状態を維持した。部屋は、英国内務省の動物(科学的処置)法1986で推奨されているように、12時間の明暗サイクル(07.00点灯、19.00消灯)が得られるように設定された蛍光灯によって照明した。部屋を空調し、空気温度および相対湿度を測定した。馴化期間中、室温(19℃〜22℃の範囲)を維持し、湿度レベルは22%〜44%の範囲内とした。処置期間中の室温(20℃〜21℃の範囲)を維持し、湿度レベルは22%〜26%の範囲内とした。
RM1(E)SQCの飼料(Special Diets Services、Witham、UK)および水道水を自由摂取させた。飼料は、各バッチに栄養組成および指定汚染物質(例えば、重金属、アフラトキシンおよび殺虫剤)のレベルを詳述する分析証明書が添付されて輸送された。水については、不純物および汚染物質を定期的に分析した。保存飼料および給水において汚染物質の許容レベルの基準は、それぞれ飼料製造業者および水分析サービスによって確立された分析規格内であった。
動物は、到着時および試験前に検査した;動物はすべて、健常であり、動物実験に適していると考えられた。
被験物質、基準物質、および比較物質の製剤化
クエン酸緩衝液は、適量の各成分を正確に計量し、それらを滅菌灌注用水に溶解することによって調製した。成分が完全に溶解すると、溶液の重量オスモル濃度およびpHを測定した。媒体は、pHが5.01であり(pH 4.8〜5.2の範囲内である)、重量オスモル濃度が296mOsmol/kgである(280〜300mOsmol/kgの範囲の間である)ので許容できるとみなされた。次いで、媒体を、最後に無菌条件下でMillex GV stericupに通して濾過し、使用するまで2℃〜8℃で貯蔵した。
処置群は、1群10匹までのラットとして、11群をおいた。処置群にはそれぞれ、文字(A〜K)を付与した。テールフリックテストの投与前基礎値に基づいて、ラットを、投与前日に処置群に無作為に割付けた(下記を参照のこと)。
観察者に処置群のアイデンティティが知られないように、投与液剤を符号化した(A〜K)。
動物を試験前に計量し、物質の投与と同日に体重を記録した。
1. 馴化
行動実験に先立って1度は、各動物に、ルーチンのハンドリングおよび行動実験環境への馴化を施した。
ラットを、実験1日前に処置部屋に移した。次いで、ラットを、処置部屋で収容し、投与し、観察した。投与前に、すべてのラットにテールフリックテストを3回に分けて実施して(下記を参照のこと)、基礎値を確立した。投与前基礎値を、最終回の試験の示度とした(第1回および第2回の試験によるデータは含まれていないが、馴化の一部分として分類された)。
テールフリックテストの投与前基礎値に基づいて、動物を、投与前日に処置群(A〜K)に無作為に割付けた。
この試験では、動物を絶食させなかった。投与(投与開始に対して)約5、10、20、30、60、および120分後、テールフリックテストを実施して、処置効果を調査した。
処置群に割付けされなかった動物はいずれも、試験の終わりに頚椎脱臼により致死させた。残りの動物は、最終の試験期間の終わりにストックに戻した。
DHE(R-異性体およびS-異性体)群、モルヒネ群、フェンタニル群と媒体群との間で、パラメトリックまたはノンパラメトリック統計処理法を用いて統計的比較を行った。パラメトリック(一元配置分散分析(ANOVA)、ダンネットのt検定)またはノンパラメトリック(クラスカル-ウォリスの統計量、ダンの検定、およびマン-ホイットニーのU検定)統計処理法の選択は、比較対象の群が、等分散性基準(ルービンの平均検定またはF検定により評価)を満足するかどうかに基づいて行われた。P<0.05の際、統計的有意であると想定された。
テールフリック退避潜時について、群平均値±平均値の標準誤差のデータをTable 15(表20)に要約する。R-DHE、S-DHE、およびフェンタニルについて算出されたED50値を比較して、それらの相対効力を推定した(Table 16(表21))。時間経過グラフプロットを図11から図13に提示し、ED50(50%MPE用量)用量反応曲線およびデータを図14から図17に提示する。
R-DHEを1回0.1μg/kgで静脈内投与すると、投与5分後におけるテールフリック潜時(7.9±0.7秒;P<0.05;ANOVAおよびダンネットのt検定)が、媒体群データ(5.2±0.6秒)に比べて有意に増大した。R-DHEを1回0.3μg/kgで静脈内投与すると、投与5分および10分後におけるテールフリック退避潜時(それぞれ、9.2±0.5秒;P<0.01;ANOVAおよびダンネットのt検定;7.7±0.7秒;P<0.05;クラスカル-ウォリスおよびダンの検定)が、媒体群データ(それぞれ、5.2±0.6および5.0±0.2秒)に比べて有意に増大したが、他のいずれの時点においても効果がなかった。R-DHEを1回0.5μg/kgで静脈内投与すると、投与5分、10分、20分、および30分後におけるテールフリック退避潜時(それぞれ、9.4±0.6秒;P<0.01;ANOVAおよびダンネットのt検定;9.7±0.3秒;P<0.001;8.8±0.5秒;P<0.01;8.2±0.8秒;P<0.05;すべてクラスカル-ウォリスおよびダンの検定)が、媒体群データ(それぞれ5.2±0.6秒、5.0±0.2秒、5.1±0.2秒、および4.9±0.4秒)に比べて有意に増大した。0.5μg/kg群において、投与60分後におけるテールフリック潜時が有意に低減したことが観察されたが、薬理学的に重要であるとは考えられない。投与120分後、効果は認められなかった。これらのデータは、鎮痛作用が直ちに発現し、投与約5分および10分後にピーク効果に達し、投与60分後時点までに基礎値(媒体対照に匹敵する)に戻ることを示している。
S-DHEを1回3μg/kgで静脈内投与すると、いずれの試験時点においても、媒体群データに比べて有意にはテールフリック退避潜時に影響を及ぼさなかった。S-DHEを1回10μg/kgで静脈内投与すると、投与5分および10分後におけるテールフリック退避潜時(それぞれ、9.7±0.3秒および9.3±0.3秒;共に、P<0.01;クラスカル-ウォリスおよびダンの検定)が、媒体群データ(それぞれ、5.2±0.6秒および5.0±0.2秒)に比べて有意に増大した。投与60分後におけるテールフリック退避潜時が有意に低減したことが観察されたが、薬理学的に重要であるとは考えられなかった。S-DHEを1回30μg/kgで静脈内投与すると、投与5分、10分、20分、および30分後におけるテールフリック退避潜時(それぞれ、10.0±0.0秒;P<0.001;9.2±0.8秒;P<0.01;9.1±0.6秒;P<0.001;クラスカル-ウォリスおよびダンの検定および8.3±0.7秒;P<0.01;ANOVAおよびダンネットのt検定)が、媒体群データ(それぞれ、5.2±0.6秒、5.0±0.2秒、5.1±0.2秒、および4.9±0.4秒)に比べて有意に増大した。これらのデータは、鎮痛作用が直ちに発現し、投与5分後時点でピーク効果に達し、投与60分後時点までに基礎値(媒体対照に匹敵する)に戻ることを示している。
フェンタニルを1回0.5μg/kgで静脈内投与すると、いずれの試験時点においても、媒体群データに比べて有意にはテールフリック退避潜時に影響を及ぼさなかった。フェンタニルを1回2μg/kgで静脈内投与すると、投与5分および10分後におけるテールフリック退避潜時(それぞれ、9.0±0.7秒;P<0.01および9.1±0.4秒;P<0.001;共に、クラスカル-ウォリスおよびダンの検定)が、媒体群データ(それぞれ、5.2±0.6秒および5.0±0.2秒)に比べて有意に増大した。フェンタニルを1回6μg/kgで静脈内投与すると、投与5分、10分、および20分後におけるテールフリック退避潜時(それぞれ、10.0±0.0秒;P<0.001;8.4±0.7秒;P<0.01;8.1±0.7秒;P<0.05;すべてクラスカル-ウォリスおよびダンの検定)が、媒体群データ(それぞれ、5.2±0.6秒、5.0±0.2秒、および5.1±0.2秒)に比べて有意に増大した。これらのデータは、鎮痛作用が直ちに発現し、投与5分後時点でピーク効果に達し、投与60分後時点までに基礎値(媒体対照に匹敵する)に戻ることを示している。
R-DHE、S-DHE、およびフェンタニルについて算出されたED50値を比較して、それらの相対効力を推定した(Table 16(表21))。データは、雄性ラットに各化合物を単回静脈内投与後、最初の30分の間に、R-DHEが、フェンタニルの5倍から23倍の鎮痛効力を示し、S-DHEが、フェンタニルの0.3倍から0.5倍の鎮痛効力を示し、R-DHEが、S-DHEの17倍から50倍の鎮痛効力を示すということを示唆する。
モルヒネ(5mg/kg)を静脈内投与すると、投与5分、10分、20分、30分後におけるテールフリック退避潜時(4時点すべてにおいて、10.0±0.0秒;P<0.001;マン-ホイットニーのU検定)、および60分後におけるテールフリック退避潜時(8.7±0.9秒;P<0.05;マン-ホイットニーのU検定)が、媒体群データ(それぞれ、5.2±0.6秒、5.0±0.2秒、5.1±0.2秒、4.9±0.4秒、および5.6±0.4秒)に比べて有意に増大した。
雄性ラットにおいて、R-DHEの1回0.1、0.3、および0.5μg/kgでの単回静脈内投与、ならびにS-DHEの1回10および30μg/kgでの単回静脈内投与により、投与30分後までのテールフリック退避潜時が有意に用量依存的に増大した。フェンタニルを1回2および6μg/kgで静脈内投与すると、投与30分後までのテールフリック退避潜時が有意に用量依存的に増大した。
使用される試験モデルは、当技術分野において周知であり、Pain 1992;50:355〜363頁(Kim SH、Chung JM.、An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat)に記載されている。
被験物質、基準物質、比較物質、および媒体
被験物質:ジヒドロエトルフィン(R-異性体)およびジヒドロエトルフィン(S-異性体)
被験物質および基準物質用の媒体:クエン酸緩衝液(クエン酸一水和物:クエン酸ナトリウム:塩化ナトリウム:滅菌水=0.03:0.10:0.86:99.01(g:g:g:mL)の比);[クエン酸一水和物(白色粉末;Sigma、UK)、クエン酸ナトリウム(Sigma、UK)、塩化ナトリウム(白色固体;Merck)、滅菌水(透明液体;Baxter Healthcare、UK)]
基準物質:モルヒネ塩酸塩(白色粉末;Macfarlan Smith、Edinburgh、UK)
比較物質:プレガバリン(商標名Lyrica(登録商標);白色カプセル;Pfizer製造、Lindsay & Gilmour Chemist、Juniper Green、Edinburgh供給)
比較物質用の媒体:1%(重量/体積)カルボキシメチルセルロース(CMC、粉末;Sigma、UK)
被験物質は室温で貯蔵し、光から保護し、基準物質および比較物質は室温で貯蔵した。
ジヒドロエトルフィンのR-異性体およびS-異性体ならびに媒体(クエン酸緩衝液)の投与経路は、静脈内投与であった。これは、ヒトにおいて可能な投与経路である。R-DHEの用量は、0.1、0.3、および0.5μg/kgであり、S-DHEの用量は、3、10、および30μg/kgであった。
種:ラット
系統:Sprague-Dawley
性別:雄性
動物数:動物75匹を外科的に作製した。
年齢範囲:6から7週齢(手術);8から9週齢(投与第1相);9から10週齢(投与第2相);11から12週齢(投与第3相)。
体重範囲:139から183g(手術);190から257g(投与第1相);210から284g(投与第2相);243から341g(投与第3相)。
馴化:輸送後、行動実験開始の3日前
供給業者:Harlan UK Ltd
各動物に、唯一の個体識別番号を任意に割付け、データシートおよびケージカードに記入した。個体識別は、動物の尾に耐水性マークを施すことによって行った。
試験はすべて、動物(科学的処置)法1986(Animals(ScientificProcedures)Act 1986)に基づく法律、英国内務省の動物(科学的処置)法1986施行ガイダンス、ならびに実験動物の飼育に関するすべての適用可能な実施規約に従って実施された。
動物は、おがくずを敷いた平底ケージに5匹までの群単位で収容した。馴化中に、部屋およびケージは、一定の間隔をおいて清浄して、衛生状態を維持した。部屋は、英国内務省の動物(科学的処置)法1986で推奨されているように、12時間の明暗サイクル(07.00点灯、19.00消灯)が得られるように設定された蛍光灯によって照明した。部屋を空調し、空気温度および相対湿度を測定した。馴化期間中、室温(20℃〜22℃の範囲)を維持し、湿度レベルは46%〜59%の範囲内であった。処置期間中の室温(19℃〜22℃の範囲)を維持し、湿度レベルは26%〜43%の範囲内とした。
RM1(E)SQCのげっ歯類用エキスパンド飼料(Special Diets Services、Witham、UK)および水道水を自由摂取させた。飼料は、各バッチに栄養組成および指定汚染物質(例えば、重金属、アフラトキシンおよび殺虫剤)のレベルを詳述する分析証明書(COA)が添付されて輸送された。水については、不純物および汚染物質を定期的に分析した。保存飼料および給水において汚染物質の許容レベルの基準は、それぞれ飼料製造業者および水分析サービスによって確立された分析規格内であった。
動物は、到着時および試験前に検査した;動物はすべて、健常であり、動物実験に適していると考えられた。
被検物質、基準物質、および比較物質の製剤化
クエン酸緩衝液は、適量の各成分を正確に計量し、それらを滅菌注射用水に溶解することによって調製した。成分が完全に溶解すると、溶液の重量オスモル濃度およびpHを測定した。媒体は、pHが5.03であり(4.8〜5.2の範囲内である)、重量オスモル濃度が295mOsmol/kgである(280〜300mOsmol/kgの範囲の間にある)ので許容できるとみなされた。次いで、媒体を、最後に無菌条件下でMillex GV stericup(0.22μmフィルター)に通して濾過し、使用するまで2℃〜8℃で貯蔵した。
処置群として、1群最大10匹のラットを5群使用した。処置群にはそれぞれ、文字(第1相:A〜E、第2相:F〜J、第3相:K〜O)を付与した。熱痛覚過敏試験の投与前基礎値に基づいて、ラットを、投与前日に処置群に無作為に割付けた(下記を参照のこと)。
観察者に処置群のアイデンティティが知られないように、投与液剤を符号化した(第1相:A〜E、第2相:F〜J、第3相:K〜O)。試験第2相では、比較物質は異なる投与経路で投与されるので、この群は、投与実施者に対しては盲検化せず、Hと符号化した。また、第3相では、モルヒネ対照を静脈内投与したが、これは媒体群および比較物質群(経口投与)と異なる経路であったので、モルヒネ群は盲検化せず、したがってOと符号化した。
動物を手術前、手術後(PO)1日目、および物質投与前の各投与日に計量し、体重を記録した。
手術後(PO)0日目以降に、すべての動物について、特に動物の左右後足の状態に注意を払いながら、一般状態観察を毎日行った。
1 馴化
行動実験の前に、動物に、ルーチンのハンドリングおよび行動実験環境への馴化を施した。
ラットを、実験1日前に処置部屋に移した。次いで、ラットを、処置部屋で収容し、投与し、観察した。手術前に、すべてのラットに行動実験を2回に分けて実施して(下記を参照のこと)、基礎値を確立した。手術前基礎値を、試験最終日(2日目)のデータとした(試験初日のデータは、馴化の一部分として分類された)。試験の順序は、機械的アロディニアと、その後に続く熱痛覚過敏であったが、試験と試験の間には、最低5分間を設けた。機械的アロディニア(Von Frey試験):動物をそれぞれ、ワイヤーメッシュケージに入れ、一連のVon Frey式フィラメントを後足の足底面に下から押し付けた。フィラメントを(最も弱い力で始めて)昇順に押し付け、左右両後足の退避閾値を評価した。各フィラメントを、足の中央部の足底面でちょうど曲がり始める時点までへこませた。これを、周波数約1Hzでフィラメント1本当たり約8回から10回繰り返した。退避閾値は、連続した2本以上のVon Frey式フィラメントが反射性退避反応(すなわち、短時間の足フリック)を導き出すための最低の力であると定義された。
動物を、3日にわたって外科的に作製した。各ラットを、必要に応じて1%〜3%酸素中イソフルオランで麻酔した。各ラットを腹臥位に置き、切開部位周辺の表面を剃毛し、外科消毒用アルコールで消毒した。無菌条件下で、左傍脊柱筋群をL4 S2レベルで棘突起から分離した。次いで、L6横突起を小さな骨鉗子で注意深く取り除き、L4 L6脊髄神経を確認した。左L5およびL6脊髄神経を単離し、6-0絹糸できつく結紮した(40倍の倍率で観察)。上にある筋および皮膚を適切な縫合材料で層状に閉じ、完了すると、麻酔を中断した。麻酔から回復すると、最初はソフトパッド床敷を終夜用いて、感染のリスクを低下させ、完全に回復した後、続いておがくず床敷を用いて、ラットをケージメートと共に再び収容した。動物を最低限4日間回復させた後、行動実験を再開した。
手術後、行動実験を投与日前に2回実施して、異痛症/痛覚過敏の発症を監視した。各投与相の前に十分な数の動物が異痛症/痛覚過敏を発症していることを確実にするために、追加の任意試験日も含められた。
熱痛覚過敏試験の投与前基礎値に基づいて、動物を、投与前日に処置群に無作為に割付けた。機械的アロディニアと熱痛覚過敏を両方発症した動物のみを試験に含めた。動物は、Von Frey式フィラメントに対するその左足退避閾値が≦5gの力である(モノフィラメント数4.56以下に対応する)場合、機械的アロディニアを発症したとみなされた。動物は、投与前に、熱足底試験装置に対するその左足退避潜時が、左足の手術前の値と≧30%の差を示した場合、熱痛覚過敏を発症したとみなされた。
この試験では、動物を絶食させなかった。投与日毎に、割付けられた動物にはそれぞれ、単回静脈内投与量の被験物質、基準物質、もしくは媒体を投与し、または経口投与量の比較物質もしくは媒体を投与した。試験に対し、3つの相が存在した。各相の投与は2日間にわたって分けられ、最小限の3処置群の動物には投与日毎に投与した。各相が完了した後、試験のその後の相を開始する前に、動物に最低限1週間の休薬期間を与えた。
すべての試験動物は、最終の試験期間が終わった後、頚椎脱臼により致死させた。
処置群間で、パラメトリック(例えば、一元配置分散分析、ダンネットのt検定、スチューデントのt検定)またはノンパラメトリック(例えば、クラスカル-ウォリスの統計量、ダンの検定、マン-ホイットニーのU検定)統計処理法を用いて統計的比較を行った。パラメトリックまたはノンパラメトリック検定の選択は、比較対象の群が、等分散性基準(ルービンの平均検定またはF検定により評価)を満足するかどうかに基づいて行われた。Von Frey試験のデータは、分析する前に対数変換を行った((力(単位:グラム)×10000)のlog10)。試験第2相では、比較物質であるプレガバリンを異なる投与経路で投与したので、プレガバリンのデータと投与前の値をスチューデントの対応のあるt検定で比較した。試験第3相では、基準物質であるモルヒネを媒体および被験物質と異なる投与経路で投与したので、モルヒネのデータと投与前の値をスチューデントの対応のあるt検定で比較した。すべての検定では、P<0.05の際、統計的有意であると想定された。Von Frey試験での統計的有意性は、対数変換後のデータについて行ったものであるが、例示するために結果のセクションにおいて重量グラムで表した。分析の全詳細は、生データに記載されている。
退避閾値および退避潜時について、群平均±平均値の標準誤差のデータをTable 17(表23、24)〜Table 22(表31)に要約する。
神経因性疼痛の異なる2つの要素を、確立した行動実験、すなわち機械的アロディニアの有無を試験するためのVon Frey式フィラメント、および熱痛覚過敏の有無を試験するためのHargreavesPlantar試験を用いて調査した。脊髄神経結紮を受けた動物の大部分は、左後足の2つの行動実験に対する感受性が傷害日後に著しく増大したことを示した。これは、末梢単神経炎の発症を示すものである。右後足には、手術後に感受性の増大はみられなかった。試験の各相では、投与された動物はすべて、確立された行動実験で投与前日に評価して、左後足に神経障害があるとみなされた。
機械的アロディニア:第1相では、R-DHEを0.1および0.3μg/kgで静脈内投与すると、Von Frey式フィラメントに対する左足または右足退避閾値にいかなる有意な変化も認められなかった。しかし、R-DHEを0.5μg/kgで静脈内投与すると、投与約5分後における左足退避閾値(21.97±2.30g;P<0.01;クラスカル-ウォリスおよびダンの検定)が、媒体群の値(5.43±2.58g)に比べて有意に増大し、また投与約25分後(13.12±3.41g;P<0.05;ANOVAおよびダンネットのt検定)においても、媒体群の値(2.25±0.75g)に比べて有意に増大した(Table 17(表23、24)、図18)。
機械的アロディニア:第2相では、S-DHEを3および10μg/kgで静脈内投与すると、Von Frey式フィラメントに対する左足または右足退避閾値にいかなる有意な変化も認められなかった。しかし、30μg/kgで静脈内投与すると、投与約5分後における左足退避閾値(24.56±0.33g;P≦0.001;クラスカル-ウォリスおよびダンの検定)が、媒体群の値(6.11±2.39g)に比べて有意に増大し、また投与約25分後(21.92±1.70g;P<0.001;クラスカル-ウォリスおよびダンの検定)においても、媒体群の値(1.66±0.47g)に比べて有意に増大した(Table 19(表26、27)、図20)。
第1相では、基準物質モルヒネと媒体は両方とも、経口投与されたので、両者を比較した。第3相では、基準物質モルヒネと投与前を比較した。というのは、投与前と経口用媒体を比較することは重要ではなかったからである。
プレガバリンは、試験第2相では投与前と比較したが、試験第3相では媒体と比較した。試験第2相では、プレガバリンは媒体(静脈内)と異なる経路(経口)で投与した。したがって、媒体との比較は適切でなかった。試験第3相では、3つの用量レベルを用いたプレガバリンに対する用量反応を、投与前とではなく、媒体と比較した。
ラットの左後肢において、L5とL6脊髄神経をきつく結紮することによって、末梢単神経炎を誘発させた。機械的アロディニアおよび熱痛覚過敏の発症を、確立した行動実験(それぞれ、Von Frey試験およびHargreavesPlantar試験)を用いて監視した。反応閾値および潜時を、左後足(患部)と右後足(非患部)について評価した。試験の各相では、投与された動物はすべて、確立された行動実験で投与前日に評価して、左後足に神経障害があるとみなされた。
Claims (18)
- 式(VI)の化合物またはその塩
を含む、経皮投与に適した剤形で存在する医薬組成物であって、
前記剤形が、口腔用トローチ剤、スプレー剤、エアゾール剤、クリーム剤、ローション剤、軟膏剤、ゲル剤、液剤、乳剤、懸濁剤、洗口剤、口腔ゲル剤、リザーバー型貼付剤またはマトリックス型貼付剤から選択される、医薬組成物。 - 前記経皮投与に適した剤形がリザーバー型貼付剤である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記経皮投与に適した剤形がマトリックス型貼付剤である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記経皮投与に適した剤形が少なくとも一つの薬学的に許容される賦形剤を更に含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記経皮投与に適した剤形が、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、またはそれらの混合物を更に含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記経皮投与に適した剤形が保湿剤または湿潤剤を更に含む、請求項1から5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記経皮投与に適した剤形が浸透増強剤を更に含む、請求項1から6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記浸透増強剤が、アセトン;エタノール、オレイルアルコール、テトラヒドロフリルアルコールなどのアルコール;ジメチルスルホキシドなどのアルキルスルホキシド;ジメチルアセトアミド;ジメチルホルムアミド;ポリエチレングリコール;ポリビニルピロリドンなどのピロリドン;コリドングレード(ポビドン、ポリビドン);尿素;Tween 80(ポリソルベート80)やSpan 60(ソルビタンモノステアラート)などの水溶性または不溶性糖エステルから選択される、請求項7に記載の医薬組成物。
- 式(VI)の化合物またはその塩
を含む、非経口投与に適した剤形で存在する医薬組成物。 - 前記静脈内投与に適した剤形が液剤、乳剤または懸濁剤である、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記静脈内投与に適した剤形が無菌の等張性緩衝水溶液を含む、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記静脈内投与に適した剤形が可溶化剤を含む、請求項10または11に記載の医薬組成物。
- 式(VI)の化合物
であって、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸及びトリフルオロ酢酸に由来する塩の形態で存在する、化合物。 - 請求項13に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 医薬品で使用するための、請求項13に記載の化合物。
- 鎮痛剤として使用するための、請求項13に記載の化合物。
- 侵害受容性または神経因性疼痛の治療において使用するための、請求項13に記載の化合物。
- 式(VI)の化合物またはその塩
を含む製薬組成物であって、侵害受容性または神経因性疼痛の治療疼痛の治療において使用するための、製薬組成物。
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