DE69914898T2 - Formoterol-polymorphe - Google Patents

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P. Martin REDMON
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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung optisch reiner Isomere von Formoterol, betrifft spezielle Salze von Formoterol und Polymorphe hiervon und betrifft ihre Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen.
  • Ausgangspunkt der Erfindung
  • Formoterol, dessen chemischer Name (+/–) N-[2-hydroxy-5-[1-hydroxy-2[[2-(p-methoxyphenyl)-2-propyl]amino]ethyl]phenyl]-formamid ist, ist ein hoch wirksamer und β2-selektiver Adrenorezeptor-Agonist mit einer lang andauernden bronchodilatatorischen Wirkung, wenn es inhaliert wird. Die Struktur von Formoterol ist wie unten dargestellt:
  • Figure 00010001
  • Formoterol weist zwei Chiralitätszentren im Molekül auf, von denen jedes in zwei möglichen Konfigurationen existieren kann. Dies läßt vier Kombinationen entstehen: (R,R), (S,S), (R,S) und (S,R). (R,R) und (S,S) sind Spiegelbilder voneinander und sind deswegen Enantiomere; (R,S) und (S,R) sind in ähnlicher Weise ein Enantiomeren-Paar. Die Spiegelbilder von (R,R) und (S,S) sind jedoch nicht auf (R,S) und (S,R) überlagerbar, und sind Diastereomere. Formoterol ist im Handel lediglich als ein razemisches Diastereomer, (R,R) plus (S,S) in einem 1 : 1 Verhältnis erhältlich und die Gattungsbezeichnung Formoterol betrifft dieses Enantiome rengemisch. Das razemische Gemisch, das im Handel zur Verabreichung erhältlich ist, ist ein Dihydrat des Fumaratsalzes.
  • Die graphischen Darstellungen von razemisch, ambiskalemisch und skalemischer oder enantiomer reiner Verbindungen, die hierin verwendet werden, sind aus Maehr, J. Chem. Ed. 62, 114–120 (1985) entnommen: ausgefüllte und gestrichelte Keile werden dazu verwendet, die absolute Konfiguration eines chiralen Elementes zu bezeichnen; gewellte Linien zeigen eine Verwerfung jeder stereochemischen Implikation an, die die Bindung, die diese repräsentiert, erzeugen könnte; feste bzw. ausgefüllte und durchbrochene fette Linien sind geometrische Deskriptoren, die die relative dargestellte Konfiguration zeigen, jedoch den razemischen Charakter bezeichnen; und Keil-Konturen und gestrichelte oder unterbrochene Linien zeigen enantiomer reine Verbindungen einer unbestimmten absoluten Konfiguration. Somit reflektiert die Formel für Formoterol von oben die razemische Natur des im Handel erhältlichen Materials, während unter den unterhalb dargestellten Strukturen solche mit nicht ausgefüllten Keilen eine reine, einzige Konfiguration umfassen sollen, die eine der beiden möglichen an diesem Kohlenstoffatom ist und solche mit ausgefüllten Keilen sollen das einzige, reine Isomer umfassen, das die absolute, dargestellte Stereochemie aufweist.
  • Alle vier Isomere von Formoterol wurden synthetisiert und kurz bezüglich ihrer relaxierenden Aktivität bzw. Wirkung auf die Trachea des Meerschweinchens überprüft [Murase et al., Chem. Pharm. Bull. 26, 1123–1129 (1978)]. Es hat sich herausgestellt, daß das (R,R)-Isomer das wirksamste ist, während die anderen 3–14 mal weniger wirksam sind. Kürzlich wurden die vier Isomere bzgl. ihres Vermögens überprüft, in vitro mit Beta-Adrenorezeptoren in Geweben zu interagieren, die aus dem Meerschweinchen isoliert wurden [Trofast et al., Chirality 3, 443–450 (1991)]. Die Reihenfolge der Wirkstärke war (R,R) >> (R,S) = (S,R) > (S,S). Es hat sich herausgestellt, daß das (R,R)-Isomer 1000-fach wirksamer als das (S,S)-Isomer ist. Vorläufige Forschungsergebnisse zeigen an, daß die Verabreichung des reinen (R,R)-Isomers ein verbessertes therapeutisches Verhältnis bieten kann.
  • Es wurden zwei Berichte veröffentlicht, die die Synthese aller vier Isomere von Formoterol beschreiben. Im ersten Bericht [Murase et al. op. cit.] wurden die (R,R)- und (S,S)-Isomere durch diastereomere Kristallisation von razemischem Formoterol mit Weinsäure gewonnen. Im zweiten Bericht [Trofast et al. Op. cit.], wurde razemisches 4-Benzyloxy-3-nitrostyroloxid mit einem optisch reinen (R,R)- oder (S,S)-N-(1-phenylethyl)-N-(1-(p-methoxyphenyl)-2-propyl)amin gekoppelt, um ein diastereomeres Gemisch aus Formoterol-Präcursoren bzw. -Vorläufern zu ergeben, die dann durch semipräparative HPLC aufgetrennt und in reine Formoterol-Isomere transformiert wurden. Beide Synthesen leiden unter einem langen Syntheseverfahren und geringen Gesamtausbeuten und sind für eine Produktion im großen Maßstab von reinem (R,R)- oder (S,S)-Formoterol unpraktisch. Ein verbessertes Verfahren ist in der PCT-Anmeldung WO 98/21175 beschrieben, und dieses ist das Verfahren, das zur Erzeugung der Polymorphe und Salze, die unten beschrieben sind, verwendet wird. Tetrahedron Letters 38, 7, 1125–1128 (1997) offenbart diastereomer reines R,R-Formoterol-L-Tartrat mit einem hohen Reinheitsgrad.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft ein Polymorph eines optisch reinen (R,R)-Formoterols:
  • Figure 00030001
    R,R-formoterol
  • Lediglich für Veranschaulichungszwecke ist die Struktur von (S,S)-Formoterol unten dargestellt:
  • S,S-formoterol
    Figure 00030002
  • Sauere Additionssalze bzw. Säureadditionssalze für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen beispielsweise Essigsäure, Benzolsulfonsäure (Besylat), Benzoesäure, Kamphersulfonsäure, Citronensäure, Ethensulfonsäure, Fumarsäure, Gluconsäure, Glutaminsäure, Bromwasserstoffsäure, Salzsäure, Isethionsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Mucinsäure, Salpetersäure, Pamoasäure, Pantothensäure, Phosphorsäure, Bernsteinsäure, Schwefelsäure, Weinsäure, p-Toluol-Sulfonsäure und dergleichen ein.
  • Gemäß einem Aspekt stellt die Erfindung ein Polymorph von R,R-Formoterol L-(+)-Tartrat mit einem Übergangspunkt in der Kalorimetrie mit Differentialabtastung bzw. Differentialscanningkalorimetrie von ungefähr 180°C und einer Löslichkeit in Wasser bei 25°C von mehr als 25 mg/ml, bereit.
  • Das L-(+)-Tartratsalz von R,R-Formoterol ist anderen Salzen von R,R-Formoterol in unerwarteter Weise überlegen, als daß es einfach handzuhaben, pharmazeutisch verträglich und nicht hygroskopisch ist. Das L-(+)-Tartratsalz von R,R-Formoterol liegt in zwei polymorphen Formen vor, von denen jede bestimmte Vorteile aufweist.
  • Gemäß eines weiteren Aspektes betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die R,R-Formoterol L-(+)-Tartrat und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt. In einer Ausführungsform ist der Träger im Wesentlichen Lactose-frei. „Im Wesentlichen Laktose-frei" bedeutet, daß entweder keine Lactose oder nicht ausreichend Lactose vorliegt, um eine meßbare Zunahme der Verlustgeschwindigkeit von Formoterol als Funktion der Zeit, Temperatur und Feuchtigkeit zu verursachen. Die Zusammensetzungen schließen pharmazeutische Aerosol-Zusammensetzungen, orale pharmazeutische Zusammensetzungen, wie beispielsweise Tabletten, Kapseln und Sirupe und pharmazeutische Trockenpulverzusammensetzungen ein. Die Trockenpulverzusammensetzungen zur Inhalation umfassen R,R-Formoterol L-(+)-Tartrat und einen trocknen bzw. wasserfreien festen Träger mit einer durchschnittlichen Teilchengröße zwischen 1 μm und 100 μm.
  • Ausführliche Beschreibung
  • Die Gesamtfolge für die Synthese von Formoterol-Enantiomeren ist in Schema 1 dargelegt, wobei R als Benzyl beispielhaft dargestellt ist. Die gleiche Folge bzw. Sequenz könnte zur Erzeugung weiterer Zwischenprodukte verwendet werden, bei denen R substituiertes Benzyl ist, indem mit dem geeigneten Ausgangsmaterial analog FBK begonnen wird. Die Klammern zeigen Zwischenprodukte an, die isoliert werden könnten, jedoch üblicherweise im integrierten Prozeß nicht isoliert werden.
  • Schema 1
    Figure 00050001
  • Figure 00060001
  • Im oben beschriebenen Verfahren wird das optisch reine 4-Methoxy-α-methyl-N-(phenylmethyl)benzol-ethanamin, ebenso als 2-N-Benzylamino-1-(p-methoxyphenyl)propan (FBA) bezeichnet, durch Lösen bzw. Trennen der razemischen Verbindung mit L- oder (D)-Mandelsäure unter Verwendung einer Modifikation des Verfahrens von Kraft et al. [Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 85, 607 (1966)] erzielt. Die razemische N-Benzylamin-Verbindung wurde durch reduktive Aminierung von p-Methoxyphenylaceton mit N-Benzylamin unter katalytischer Hydrierung hergestellt, jedoch können andere reduktive Bedingungen unter Verwendung von Verfahren, die in der Technik bekannt sind, verwendet werden (siehe Houben-Weyl's Methoden der organischen Chemie Band IV/1c, Seite 427).
  • Das bevorzugte Verfahren zur Herstellung von optisch reinem Formoterol aus optisch reinem 4-Benzyloxy-3-formamidostyroloxid (FAE) umfaßt das Koppeln und die Hydrierung, die oben in Verbindung mit einem Verfahren zur Herstellung des optisch reinen Styroloxids beschrieben wurde. Das optisch reine Styroloxid wird durch folgendes erhalten: (a) Reduktion von 2'-Brom-4-Benzyloxy-3-nitroacetophenon mit einem Boran-Reagenz stereoselektiv in Gegenwart eines chiralen Oxazaborolidin-Katalysators, um das entsprechende optisch aktive Bromhydrin zu ergeben (siehe Hong et al., Tetrahedron Letters 35, 6631 (1994) und US-Patent Nr. 5,495,821); (b) Reduktion der 3-Nitro-Gruppe zur Aminogruppe gefolgt von Formylierung mit Ameisensäure oder Ameisensäure/Acetanhydrid (Ac2O), so daß sich das 3-Formamido-Bromhydrin FBH3 ergibt; und (c) Umwandlung des 3-Formamido-Bromhydrins zum entsprechenden 4-Benzyloxy-3-formamidostyroloxid FAE mit einer Base.
  • Das optisch reine 2-N-Benzylamino-1-(p-methoxyphenyl)propan (FBA) wird durch Trennen der razemischen Verbindung mit L- oder (D)-Mandelsäure erzielt. Die Auftrennung der razemischen N-Benzylamin-Verbindung wird unter Verwendung eines Äquivalents einer L- oder D-Mandelsäure in einem alkoholischen Lösungsmittel wie beispielsweise Methanol (MeOH) durchgeführt. Optisch reines Benzylamin-Mandelsäuresalz (FBA-MA) wird nach vier oder fünf Kristallisierungen erzielt. Die freie N-Benzylamin-Verbindung wird dann durch Behandlung des Mandelsäuresalzes mit einer Base wie beispielsweise wäßriger NaOH oder wäßrigem Na2CO3 oder wäßrigem NH3 in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie beispielsweise t-Butylmethylether (MTBE) oder Ethylacetat (EtOAc) gefolgt vom Abdampfen des Lösungsmittels gewonnen. (R)-2-N-Benzylamino-1-(p-methoxyphenyl)propan wird aus dem L-(+)-Mandelsäuresalz gewonnen, während das (S)-Enantiomer aus dem D-(–)-Mandelsäuresalz gewonnen wird. Aus derselben Charge einer razemischen N-Benzylamin-Verbindung können sowohl das (R)- als auch das (S)-Enantiomer durch Verwendung der geeigneten Mandelsäure gewonnen werden.
  • Das optisch reine Epoxid (FAE) wird aus im Handel erhältlichem 4-Benzyloxy-3-Nitroacetophenon gewonnen. Somit kann das Acetophenon mit Brom oder Pyridintribromid in einem inerten organischen Lösungsmittel wie beispielsweise CH3CN, McOH oder Chloroform bromiert werden, um das α-Bromacetophenon zu ergeben. Das Bromacetophenon wird dann mit einem Boran-Reduktionsmittel, beispielsweise BH3·THF, BH3·Diethylanilin oder BH3·Me2S reduziert, in Gegenwart eines chiralen Oxaborolidin-Katalysators, wie beispielsweise cis-(1R,2S')aminoindanol-B-Me-Katalysator, um das optisch aktive Bromhydrin nach Isolierung durch Kristallisation in > 96% ee zu ergeben. Das Bromhydrin kann weiterhin auf 98% ee (ee = enantiomeric excess = Enantiomeren-Überschuss) angereichert werden. Die absolute Konfiguration des Bromhydrins wird durch die Chiralität des Oxazaborolidin-Katalysators bestimmt. Die Nitrogruppe im Bromhydrin wird selektiv zur Aminogruppe unter Verwendung eines Reduktionsmittels reduziert, das zur selektiven Nitro-Reduktion bekannt ist, beispielsweise Sn, Fe mit Säure, SnCl2 oder durch heterogene bzw. heterologe katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Edelmetall-Katalysators wie beispielsweise PtO2 oder Pt/C. Die katalytische Hydrierung ist reiner, wenn ein Edelmetall-Katalysator wie beispielsweise Platin auf Kohlenstoff, der mit Dimethylsulfid verunreinigt wurde, verwendet wird. Die Aminogruppe wird dann mit einem Gemisch aus Ameisensäure und Essigsäure-Anhydrid ohne Razemisierung formuliert und die sich ergebende Verbindung wird zu einem optisch reinen Formamidostyrol-Oxid mit einer Base, wie beispielsweise wäßriges NaOH oder K2CO3 in einem alkoholischen Lösungsmittel oder einem Lösungsmittelgemisch, beispielsweise Me-OH/THF, umgewandelt. Das erzielte Epoxid kann durch Umkristallisierung aus einem inerten organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, vorzugsweise aus EtOAc/Heptan oder Tuluol/Heptan aufgereinigt werden.
  • Das optisch reine 2-N-Benzylamino-1-(p-methoxyphenyl)propan (FBA) wird mit einem optisch reinen 4-Benzyloxy-1-formamidostryroloxid ohne Razemisierung umgesetzt, um ein optisch reines N,O-Dibenzylformoterol-Zwischenprodukt (DBF) zu ergeben, und die N,O-Di- Benzylgruppe des Dibenzylformoterols wird durch Hydrierung in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators entfernt, um optisch reines Formoterol zu ergeben. Alternativ wird das Dibenzylformoterol direkt aus der Umsetzung von optisch reinem 2-N-Benzylamino-1-(p-methoxyphenyl)propan mit dem optisch reinen 1-(4'-Benzyloxy-3'-formamidophenyl)-2-bromethanol (FBH3) in Gegenwart einer Base gewonnen, wobei das Epoxid (FAE) in situ gebildet wird.
  • Zur Synthese von optisch reinem Formoterol kann die optisch reine N-Benzylamin-Seitenkette mit dem Epoxid ohne Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von 100–140°C oder in einem hoch siedenden inerten Lösungsmittel unter Rückflußkühlung gekoppelt werden. Geeignete Lösungsmittel schließen Toluol, t-Butanol, t-Amylalkohol und Methylisobutylketon (MIBK) ein. Das sich ergebende Dibenzylformoterol (DBF) kann durch Säulenchromatographie oder Umkristallisation als Salz einer organischen Säure wie beispielsweise Fumarsäure aufgereinigt werden. Sie kann ebenfalls direkt ohne Aufreinigung zur Dibenzylierungsreaktion zur Bildung von Formoterol verwendet werden.
  • Das Dibenzylformoterol-Produkt wird durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Pd-Katalysators wie beispielsweise Pd/C umgewandelt werden, um das optisch reine Formoterol direkt zu bilden. Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem alkoholischen Lösungsmittel wie beispielsweise Methanol, Ethanol oder 2-Propanol bei 40–60 psi Wasserstoffdruck und 15–30°C für 2–15 Stunden durchgeführt. Obwohl das Formoterol-Produkt als das Fumarsäuresalz durch Zusetzen von Fumarsäure zur Reaktionslösung nach Entfernung des Katalysators isoliert werden kann, wird ein Produkt mit höherer Reinheit erzielt, wenn das Formoterol wieder gewonnen und als das Tartratsalz aufgereinigt und danach in Fumarat umgewandelt wird. Alternativ kann die Hydrierung (De-Benzylierung) in Gegenwart der geeigneten organischen Säure in einem alkoholischen Lösungsmittel wie beispielsweise McOH unter ähnlichen Bedingungen durchgeführt werden. Das sich ergebende Formoterolsäure-Salz wird dann durch Kristallisation durch Zusatz eines weniger polaren Co-Solvens nach Filtration zur Entfernung des Katalysators isoliert.
  • In einer speziellen Synthese wurde die enantioselektive Reduktion von FBK mit 15 Mol-% AIBMe-Katalysator bei –15°C durchgeführt. Das Bromhydrin wurde nach wäßriger Aufar beitung mit Enantioselektivitäten im Bereich von 96–98% isomerer Reinheit isoliert. Der Katalysator AlBMe wurde aus Aminoindanol und Trimethylboroxin erzeugt, gefolgt von azeotroper Entfernung von Nebenprodukten unter Verwendung von Toluol. Wenn das FBH durch Kristallisation nicht aufgereinigt wurde, wurde 2–4% des kleineren Isomers durch die Synthesefolge mitgetragen und verursachten geringere Ausbeuten im letzten Schritt. In solchen Fällen war es notwendig, 3–4 Mal im letzten Schritt mit L-Weinsäure zu kristallisieren, um die erwünschte enantiomere Reinheit (> 99,5%) des Formoterol-Weinsäuresalzes zu erzielen.
  • Das chirale Amin, 4-Methoxy-α-methyl-N-(phenylmethyl)benzolethanamin wurde durch reduktive Aminierungsverfahren, gefolgt von einem neuen Auftrennungsverfahren mit Mandelsäure synthetisiert. Eine Konzentration von 0,4 M scheint die optimale Konzentration zu sein und stellt das Produkt nach 3–4 Kristallisierungen in isomeren Reinheiten von 99,5–100% bereit.
  • In Schema 1 kann das Anilin (FBH2) als Zwischenprodukt isoliert und dann zum Epoxid umgewandelt werden, jedoch weist FBH2 eine Neigung dazu auf zu oxidieren, wenn es gegenüber Luft exponiert wird. Es existiert deswegen ein Vorteil dahingehend, das FBH2 nicht zu isolieren und anstelle dessen dieses in THF zu hydrieren, was die Formylierung direkt nach Filtration des Katalysators erlaubt. Das Formamidobromhydrin (FBH3) als hoch kristalline Verbindung kann aus dem Reaktionsgemisch ohne wäßrige Aufarbeitung isoliert werden. Die Verwendung von reinem FBH3 und die Bildung des Epoxids stellt kristallines FAE bereit.
  • Die Epoxid-Öffnungsreaktion wurde als reine Reaktion mit dem freien Amin durchgeführt, so daß sich der zweitletzte Vorläufer Dibenzylformoterol (DBF) als Öl mit einer Reinheit von 85–87% ergab. Die Reaktion kann ebenfalls in Toluol, 2-Propanol oder t-Amylalkohol ablaufen.
  • Rohes DBF kann zu Formoteroltartrat umgewandelt werden, das in hohen Ausbeuten und hoher Reinheit kristallisiert werden kann, und Formoterolfumarat kann durch Salzumwandlung aus dem gereinigten Formoteroltartrat erzeugt werden. Obwohl Formoterolfumarat eben falls direkt aus dem Hydrierungsgemisch in hoher Ausbeute kristallisiert werden kann, entfernen folgende Kristallisationen eine Hauptverunreinigung nicht.
  • In der enantioselektiven Reduktion von FBK zu FBH ergibt ein AlBMe-Katalysator beständig leicht höhere Selektivitäten als AlBH, es ist jedoch schwieriger herzustellen, teurer und die optimale Prozeßtemperatur ist niedriger als diejenige des AlBH-Prozesses.
  • Die Epoxid-Bildung aus FBH3 und die Freisetzung der freien Base-Form des Benzylamin FBA-HA kann in getrennten Schritten erreicht werden.
  • Experimente
  • 2-Brom-4'-benzyloxy-3'-nitroacetophenon (FBK)
  • Ein 5 Liter Kolben wurde mit 300 g (1,1 mol) 4-Benzyloxy-3-nitroacetophenon und 3 Litern Acetonitril beschickt. Das Gemisch wurde auf 50°C erhitzt, um eine klare Lösung zu bilden und 180 g Brom (1,6 Mol) wurden in einer Portion zugesetzt. Die Reaktion wurde bei 50°C für 15–25 Minuten gerührt, und während dieser Zeit wechselte die tiefrote Farbe zu blassorange und eine TLC (Thin Layer Chromatography = Dünnschichtchromatographie) (Ethylacetat/Hexan 3 : 7) zeigte kein verbleibendes Ausgangsmaterial. Ohne Erhitzen wurden 200–300 ml Acetonitril zusammen mit dem Nebenprodukt Bromwasserstoff aus der Reaktion unter Vakuum destilliert. Während des Verlaufs der Destillation nahm die Temperatur auf ungefähr 15°C ab und das Produkt wurde als gelber Feststoff ausgefällt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0–5°C für zwei Stunden gerührt und das Produkt abfiltriert und mit Acetonitril gewaschen. Das sich ergebende 2-Brom-4'-benzyloxy-3'-nitroacetophenon wurde im Vakuum getrocknet, so daß sich 242 g (63%) eines cremefarbenen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 136°C ergaben.
  • In einem verbesserten Verfahren wurde Brom durch Pyridiniumtribromid ersetzt und die Bromierung wurde bei Raumtemperatur durchgeführt. Das Produkt wurde durch Zusatz von Wasser isoliert.
  • R-α-(Brommethyl)-4-phenylmethoxy-3-nitrobenzolmethanol (FBH)
  • Ein 2 Liter Kolben wurde mit 2,5 g (17 mmol) (1R,2S)-Aminoindanol in 50 ml THF unter Argon beschickt. Während dem Abkühlen zur Aufrechterhaltung einer Temperatur unter 25°C wurden 3,4 ml (34 mmol) einer 10 mol Lösung eines Boranmethylsulfids über eine Zeitspanne von 5 Minuten zugesetzt und die Reaktion für 10 Minuten bei 25°C bis zur vollständigen Bildung des Katalysators gerührt. Zu dieser Katalysatorlösung wurden das Keton und das Reduktionsmittel simultan zugesetzt. Aus getrennten Behältern wurden (1) eine Lösung aus 120 g FBK (0,34 mol) in 950 ml THF und (2) 24 ml 10 M Boranmethylsulfid zugesetzt. Der Zusatz erfolgt über eine Zeitspanne von 3 Stunden bei 25°C. Die Reaktion wurde auf einem Eisbad abgekühlt und 100 ml Methanol wurden über eine Zeitspanne von 15 Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum konzentriert, auf ein Volumen von ungefähr 200 ml und 650 ml Toluol wurden zugesetzt, um den Rückstand zu lösen. Die Lösung wurde mit 0,2 M Schwefelsäure und darauf mit Wasser gewaschen. Falls erwünscht, kann das Aminoindanol aus der wäßrigen sauren Phase gewonnen werden. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und auf ein Gewicht von 240–260 g konzentriert. Insgesamt 100 ml Heptan wurden dem Gemisch unter Rühren bei 50–60°C zugesetzt, darauf auf 15–20°C abgekühlt und filtriert. Obwohl der feuchte Filterkuchen im nächsten Schritt ohne Trocknen verwendet werden kann, wurde der Feststoff unter Vakuum getrocknet, um 95–108 g (R)-FBH als cremefarbenen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 68°C zu gewinnen.
  • Eine alternative Reduktion verwendete Boran-THF. Die Reduktion wurde von 2–5°C anstelle von 25°C durchgeführt und mit Aceton anstelle von Methanol gelöscht. Die Ausbeuten waren dem Verfahren BH3·DMS vergleichbar, solange der Boran-Titer in BH3·THF hoch war.
  • N-[5-(2-Brom-1-hydroxy)-2-(phenylmethoxy)phenyl]formamid (FBH3)
  • Eine Lösung von 100 g (0,28 mol) (R) FBH in 200 ml THF und 200 ml Toluol wurde in einem Parr-Hydrierer in Gegenwart von 1 g Platinoxid-Katalysator bei 45–50 psi für 7–13 Stunden hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme abfiel. Das Reaktionsgemisch wurde durch ein Bett aus Diatomeen-Erde filtriert und eine Lösung aus 21,5 g (0,48 mol) Ameisensäure und 33 g (0,32 mol) Acetanhydrid, die vorgemischt waren, wurden dem Filtrat zugesetzt, das bei 10–15°C durch externe Kühlung gehalten wurde. Die Lösung wurde 20 Minuten lang bei 10–25°C gerührt und darauf auf ungefähr 300 ml bei 30°C konzentriert. 100 ml Toluol wurden zugesetzt und die Reaktion wurde bei 15°C für 15 Minuten gerührt. Die sich ergebende Aufschlemmung wurde filtriert, um 75 g (76% Ausbeute) von (R)-FBH3, Schmelzpunkt 130°C, Isomeren-Reinheit 99–99,5%, bereitzustellen. Das Produkt wird ebenfalls manchmal als 2-Brom-(4'-benzyloxy-3'-formamidophenyl)ethanol bezeichnet.
  • Eine alternative Reduktion unter Verwendung von 6 g 10% Platin auf Kohlenstoff und 0,12–0,5 g Dimethylsulfid ohne Toluol ergab ein reineres Produkt, wenn BH3·THF als Reduktionsmittel im vorherigen Schritt verwendet wurde. Die Verwendung von 30 g Ameisensäure zur Herstellung des gemischten Anhydrids ergab verbesserte Ausbeuten.
  • N-[5-Oxiranyl-2-(phenylmethoxy)phenyl]formamid (FAE)
  • Wenn es erwünscht ist, das Epoxid, im Gegensatz zu dessen Erzeugung in situ im nächsten Schritt, zu isolieren, kann das folgende Verfahren angewendet werden: Eine Lösung aus 28 g des Anilins FBH2 aus der Platin-katalysierten Reduktion der Nitro-Verbindung FBH wurde mit einem Gemisch aus 17 ml des gemischten Ameisensäure/Acetanhydrids bzw. Essigsäure-Anhydrids behandelt, bis zur Trockne konzentriert und in 200 ml Methanol gelöst. Die methanolische Lösung wurde mit 60 g Kaliumkarbonat behandelt, zu 30 Minuten gerührt und unter Vakuum konzentriert. Der sich ergebende Rückstand wurde mit 400 ml Ethylacetat verrieben bzw. pulverisiert, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, mit Kohlenstoff entfärbt und über Natriumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel und Kohlenstoff wurden abfiltriert und das Filtrat konzentriert, so daß sich 19,3 g (86% Ausbeute) des Epoxids FAE als Öl ergaben, das sich bei Stehenlassen verfestigte (95,4% ee; Schmelzpunkt 64–65°C).
  • (R,R)-Formoterol-L-tartrat
  • Ein 2 Liter Kolben wurde mit 70 g (R-)FBH3 (0,2 mol), 76,5 g (R)-FBA-L-MA (0,19 mol), 70 g Kaliumkarbonat (0,5 mol), 400 ml THF und 400 ml Methanol beschickt. Das Gemisch wurde bei 25°C für 1–2 Stunden gerührt und der Reaktion folgte eine HPLC. Wenn der Ge halt an Ausgangsmaterial (FBH3) unter 2% war, wurde das Gemisch bei 30–35°C unter Vakuum bis zur Trockne konzentriert. Dem Rückstand wurde in der Reihenfolge zunächst 600 ml Toluol und darauf 600 ml Wasser zugesetzt. Die Aufschlemmung wurde 10 Minuten gerührt, die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet. Die Toluol-Lösung wurde von Trocknungsmittel frei filtriert und auf 110 g konzentriert. Der Rückstand, von dem sich HPLC zeigte, daß sie ein 1 : 1 Gemisch von FAE und FBA war, wurde unter einer Argonatmosphäre bei 110–130°C für 24 Stunden gerührt. Dem heißen Gemisch wurden 400 ml Ethanol zugesetzt, um eine klare Lösung aus (R,R)-DBF zu erhalten. Die Lösung wurde auf 25°C abgekühlt, auf einen Parr-Hydrierer übertragen und bei 45–50 psi in Gegenwart von 10 g 5% Palladium auf Kohlenstoff hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme vollständig war (3–4 Stunden). Das Gemisch wurde durch ein Kissen aus Diatomeen-Erde filtriert, gewaschen mit 200 ml 2-Propanol und 28,5 g L-Weinsäure (0,19 mol) und 60 ml Wasser wurden dem Filtrat zugesetzt. Das Gemisch wurde auf 60–80°C erhitzt, bis eine klare Lösung gebildet wurde. Sobald sich die klare Lösung bildete wurde das Erhitzen unterbrochen und das Gemisch wurde auf 25°C abgekühlt, und bei dieser Temperatur für 1–2 Stunden gehalten. Es wurde dann weiter auf 0–5°C für 1 Stunde abgekühlt und das Produkt durch Filtration gesammelt. Das Produkt wurde unter Vakuum getrocknet um 70–80 g (R,R)-Formoterol-L-tartrat als cremefarbenes Pulver bereitzustellen. Das Tartratsalz wurde in 700–800 ml heißer 80%iger wäßriger 2-Propanol gelöst, wie vorher abgekühlt und erneut filtriert. Die zweite Umkristallisierung ergab 60–70 g (R,R)-Formoterol-L-tartrat als cremefarbenes Pulver.
  • Die Hydrierung wurde durch Ersetzen von Ethanol von einem Gemisch aus Toluol und 2-Propanol als Lösungsmittel verbessert. Dies wurde durch Abkühlen der Kondensationsreaktion auf 100°C unter Zusatz von Toluol zu 5 M, darauf Abkühlen auf 70–75°C und Zusetzen von 2-Propanol zu 1 M erreicht.
  • (R,R) Formoterol-L-tartrat erscheint in zwei unterschiedlichen polymorphen Formen zu kristallisieren.
  • Die erste polymorphe Form, die wir hierin als P1 bezeichnen werden, zeigt in reiner Form einen Peak bei ungefähr 193°C bei der Differentialscanningkalorimetrie und ist in Wasser bei 25°C zu 15,4 mg/ml löslich, die zweite polymorphe Form, die wir hierin als P2 bezeichnen werden zeigt in reiner Form einen Peak bei ungefähr 179°C bei der Differentialscanningkalometrie und ist in Wasser bei 25°C zu 26,7 mg/ml löslich. Um (R,R)-Formoterol-L-tartrat der höchsten chemischen und optischen Reinheit zu gewinnen ist es notwendig, daß man P1 nicht umkristallisiert. P1 ist die thermodynamisch stabilere Form und wird für Formulierungen bevorzugt, weil es wegen seiner niedrigeren Löslichkeit höhere Temperaturen und längere Zeiten erfordert, um sich im Umkristallisierungslösungsmittel zu lösen. Als Ergebnis tritt ein gewisser Abbau auf und Verunreinigungen werden in das Umkristallisierungsverfahren eingebracht.
  • Um einen Vorteil aus der größeren Stabilität der polymorphen Form P1 zu ziehen, jedoch seine Umkristallisierung zu vermeiden wurde die oben beschriebene Aufarbeitung modifiziert. Wenn wäßrige Weinsäure der Lösung des Hydrierungsproduktes in 128 ml 80 : 20 (V/V)-2-Propanol/Toluol zugesetzt wurden und das Gemisch für 2 Stunden gerührt wurde, war das ursprünglich kristallisierte Material vorherrschend oder ausschließlich P2. Es kann zu P1 durch Erwärmen in Lösung auf 52–55°C und Beimpfen mit P1 umgewandelt werden. Alternativ wurde ein Äquivalent Weinsäure in Wasser (4,2 ml/g Weinsäure) der freien Base von Formoterol in 80 : 20 (V/V)-THF/Toluol (10,8 ml/g) freie Base bei Raumtemperatur zugesetzt und das Gemisch wurde für 18 Stunden gerührt. Das Material, das abfiltriert wurde, war reines polymorphes P1.
  • (R,R) Formoterol-Fumarat
  • Ein 2 Liter Kolben wurde mit 650 ml Wasser und 60 g (R,R)-Formoterol-L-tartrat (0,12 Mol) beschickt. Das Gemisch wurde gerührt und 52 g Natriumhydrogenkarbonat (0,6 Mol) wurden in kleinen Portionen zugesetzt. Das Produkt wurde in 250 ml Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um 56 g der freien Base zu ergeben. Die freie Base wurde in 260 ml Isopropylalkohol gelöst und 7,0 g Fumarsäure (60 mmol) wurden gefolgt von 130 ml 2-Propanol zugesetzt. Das Gemisch wurde auf 50–60°C erhitzt, bis eine klare Lösung gebildet wurde und wurde dann wie oben abgekühlt, um das Fumaratsalz zu kristallisieren. Das Produkt wurde filtriert und mit 2-Propanol gewaschen, um 44 g (R,R)- Formoterolfumarat als weiße Kristalle mit einer chemischen Reinheit von mehr als 98% bereitzustellen und mit einer enatiomeren Reinheit von mehr als 99,5%.
  • 4-Methoxy-α-methyl-N-(phenylmethyl)benzolethanamin L-Mandelsäure-Salz (FBA-L-MA)
  • Zu 800 ml Methanol wurden 328 g 4-Methoxyphenylaceton (2 mol) und 214 g N-Benzylamin (2 mol) zugesetzt. Die Imin-Bildung war exotherm und die Lösung erwärmte sich auf 45°C. Nachdem die Umsetzung abgeschlossen war, wurde die Lösung bei 50 psi für 6–8 Stunden in Gegenwart von 3,3 g 5% Platin auf Kohlenstoff-Katalysator hydriert. Wenn die Wasserstoffaufnahme gestoppt wurde, wurde die Reaktion durch Diatomeen-Erde filtriert und der Filterkuchen wurde mit 200 ml Methanol gewaschen. Die kombinierten Filtrate wurden in einem 6 Liter Kolben angeordnet und mit 4,2 Litern Methanol verdünnt. 304 g (S)-L-Mandelsäure (2 Mol) wurden zugesetzt und das Gemisch unter Rühren unter Rückflußkühlung erhitzt, um eine klare Lösung zu gewinnen. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt und das Mandelsäuresalz abfiltriert. Die Umkristallisierung wurde dreimal wiederholt, um 60–70 g (R)-FBA-L-MA mit einer isomeren Reinheit von mehr als 99,8% und einem Schmelzpunkt von 164°C zu erhalten.
  • Die Wasserabsorption ist ein Hauptproblem bei der Herstellung eines Medikamentes zur therapeutischen Anwendung und deswegen bietet ein Salz, das eine minimale Wasserabsorption aufweist, signifikante Vorteile. In einer Reihe von Experimenten wurden verschiedene Salze von R,R-Formoterol hergestellt. Die hergestellten Salze waren: (1) das Hydrochlorid; (2) das Sulfat; (3) das Fumarat; (4) das D-Tartrat; und (5) das L-Tartrat (P1 Polymorph).
  • Die Salze wurden verschiedenen Feuchtigkeitsgraden bei Raumtemperatur für 1 bis 28 Tage ausgesetzt und die Proben wurden durch Karl Fischer Titration bzgl. ihres Wassergehalts untersucht. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 1–5 unten dargestellt. Die Werte sind in % G/G angegeben.
  • Tabelle 1
    Figure 00170001
  • Tabelle 2
    Figure 00170002
  • Tabelle 3
    Figure 00180001
  • Tabelle 4
    Figure 00180002
  • Tabelle 5
    Figure 00190001
  • Aus den vorhergehenden Zahlen kann geschlossen werden, daß sogar unter relativ trockenen Bedingungen von 43% relativer Feuchtigkeit bzw. Luftfeuchtigkeit (Relative Humidity = RH), das Sulfat (2) mehr als 3 Gew.-% Wasser absorbiert. Die Fumarat- und Hydrochloridsalze waren bei 43% RH ein wenig besser, jedoch absorbiere das Fumarat 6% bis 85% RH und das Hydrochlorid 1,3–1,4% bei 75% RH. Das D-Tartrat war ein wenig besser als das Hydrochlorid und absorbierte 0,4–0,5% bei 85% RH. Das L-Tartrat von R,R-Formoterol war allen anderen getesteten Salzen überlegen, und absorbierte 0,10 bis 0,13% bei 89% RH. Die Überlegenheit des L-Tartratsalzes für das R,R-Enantiomer von Formoterol ist sowohl signifikant als auch unerwartet. Die beiden Polymorphe von (R,R)-Formoterol-L-tartrat erscheinen in ihrer Feuchtigkeitssorption äquivalent zu sein. Somit absorbieren P1 und P2 beide weniger als 0,1% bei 85% RH für 11 Tage.
  • Um die Unterschiede zwischen P1 und P2 weiter ans Licht zu bringen, wurde ein direkter Vergleich der thermischen Stabilität beider Kristallformen vorgenommen. Tabelle 6 und 7 zeigen die Wirkungen der Temperatur auf die Stabilität der beiden Kristallformen. In jedem Experiment wurde das Polymorph von 30°C auf die bezeichnete Temperatur zu 10°C/min erwärmt und bei der bezeichneten Temperatur für 15 Minuten gehalten. Der Trockungsverlust (Loss on Drying = LOD) wurde gemessen und die Erscheinungsform des Materials wurde aufgezeichnet. Die Daten zeigen klar, daß P1 stabiler als P2 ist. Obwohl bei Temperaturen von 75 und 100°C P2 einen niedrigeren LOD als P1 zeigte, nahm der LOD für P2 rascher als für P1 zu, wenn die Temperatur zunahm. Bei 150°C war der LOD für P2 mehr als dreimal höher als für P1. Bei 175°C zeigten beide Kristallformen signifikante LODs, das Ergebnis eines Abbaus bzw. einer Zersetzung. Die Unterschiede in der Erscheinung jeder Kristallform bei den bezeichneten Temperaturen waren mit den Veränderungen des LOD konsistent.
  • Die beiden Kristallformen von (R,R)-Formoteroltartrat wurden ebenfalls durch Messen der Gesamtverunreinigung im Material aus jedem der Experimente der Tabelle 6 untersucht. Die Daten sind in Tabelle 8 dargestellt. Gemäß der Daten in Tabelle 6 war P2 bei höheren Temperaturen weniger stabil als P1. Bei einer Temperatur von 100°C und mehr wies P2 höhere Konzentrationen einer Gesamtverunreinigung auf, wenn es mit P1 verglichen wurde. Bei 150°C wies P2 mehr als viermal die Quantität der Verunreinigungen als in P1 auf. Bei 175°C waren beide Kristallformen beinahe vollständig zersetzt. Diese Daten zusammen mit den Daten in Tabelle 6 zeigen, daß P1 die stabilere Kristallform ist. Unter dem Gesichtspunkt der Formulierungsstabilität macht dies P1 zum bevorzugten Polymorph.
  • Tabelle 6
    Figure 00200001
  • Tabelle 7
    Figure 00210001
  • Tabelle 8
    Figure 00210002
  • Während das L-Tartratsalz des R,R-Isomers von Formoterol anderen Salzen klar überlegen ist, ist es in Gegenwart von Wasser und Lactose ein wenig instabil. Dies ist ziemlich überraschend, weil es in Gegenwart von Lactose in Abwesenheit von Wasser vollständig stabil ist. Als Folge sollte die Verwendung von Lactose in Formulierungen von R,R-Formoterol-L-tartrat vermieden werden, falls irgendeine Chance besteht, daß Feuchtigkeit über eine verlängerte Zeitspanne auftritt. Wenn alternativ Lactose verwendet werden soll, wie unten beschrieben, muß das trockene Pulver in einer solchen Weise verpackt werden, daß Feuchtigkeit ausgeschlossen wird. Diese Inkompatibilität ist um so mehr unerwartet, als sie bei razemischen (R,R/S,S) Formoteral-hemifumarat-Hydrat (die im Handel erhältliche Form von Formoterol) nicht zu beobachten ist. Interessanterweise ist jedoch das Hemifumaratsalz von R,R-Formoterol (das einzige Enantiomer) in Gegenwart von Lactose und Wasser sehr unstabil. Wir haben somit herausgefunden, daß, obwohl in den trockenen bzw. wasserfreien Lactose-Formulierungen ein äußerst geringer Abbau auftritt, nach Zusatz von 5% Wasser und Aufbewahrung bei 60°C/75% RH für einen Monat ein Gemisch aus 5 : 4 Formoterolsalz und Lacto se 95% Wiedergewinnung von Formoterol aus razemischem (R,R/S,S)-Formoterolhemifumarat-Hydrat, 81% aus R,R-Formoterol-L-tartrat und 0,3% aus R,R-Formoterolhemifumarat zeigte.
  • BEISPIELE
  • Verschiedene Ausführungsformen der Formulierungen werden ausführlicher mittels der folgenden Beispiele pharmazeutischer Zusammensetzungen beschrieben. Diese sind lediglich illustrativ und auf keinen Fall einschränkend.
  • Beispiel 1
  • Komprimierte Formoteroltabletten können unter Verwendung konventioneller Feuchtgranulierungstechniken hergestellt werden, derart, daß jede Einzeldosis bzw. Dosierungseinheit 0,06 mg bis 1 mg R,R-Formoterol-L-tartrat enthält.
  • Figure 00220001
  • Die Akazie und ein äquivalentes Gewicht an Stärke wird vermischt, um eine Paste zu bilden, die zum Granulieren des Formoterols verwendet wird. Das Gemisch wird getrocknet und durch ein Maschennetz gesiebt. Der Rest des Materials wird zugesetzt und sorgfältig vermischt. Das sich ergebende Gemisch wird unter Verwendung einer 9/32 Inch (7 mm) Stanzform zu Tabletten komprimiert.
  • Beispiel 2
  • Komprimierte R,R-Formoterol-L-tartrat-Tabletten können unter Verwendung herkömmlicher Trockengranulierungstechniken hergestellt werden derart, daß jede Dosierungseinheit 0,06 mg 1 mg Formoteroltartrat enthält.
  • Figure 00230001
  • Die Stärke wird bis zu einem Feuchtigkeitsgehalt von 10% getrocknet und darauf sorgfältig mit dem Formoteroltartrat vermischt. Das sich ergebende Gemisch wird zu Rohlingen verpresst und darauf bis zu einer feinen Maschenweitengröße vermahlen. Die Tabletten werden dann komprimiert unter Verwendung eines 9/32 Inch (7 mm) Stempels.
  • Beispiel 3
  • Komprimierte R,R-Formoterol-L-tartrat-Tabletten können unter Verwendung herkömmlicher Direktkompressions- bzw. Verpressungstechniken hergestellt werden, derart, daß jede Einzeldosis 0,06 mg bis 1 mg Formoteroltartrat enthält.
  • Figure 00230002
  • Alle Inhaltsstoffe wurden in einem geeigneten Mischer vermischt. Das sich ergebende Gemisch wurde zu Tabletten unter Verwendung eines 9/32 Inch (7 cm) Stempels komprimiert.
  • Beispiel 4
  • R,R-Formoterol-L-tartrat-Weichgelatinekapseln können mit einem Gemisch aus Formoteroltartrat in einem verdaubarem Öl, beispielsweise Sojaöl, Lecithin, Baumwollsamenöl oder Olivenöl hergestellt werden, wobei das Gemisch mittels einer positiven Druckpumpe in Gelatine injiziert wird, derart, daß jede Einzeldosierung 0,06 mg bis 1 mg R,R-Formoterol-L-tartrat enthält. Die Kapseln werden gewaschen und getrocknet.
  • Beispiel 5 Ein Beispiel einer Suspension zur Inhalation
    Figure 00240001
  • Der Messdosisspender enthält mikronisiertes (R,R)-Formoterol-L-tartrat in Suspension. Jede Betätigung liefert 6 μg (R,R)-Formoterol-L-tartrat aus dem Mundstück. Jeder Behälter stellt etwa 300 Inhalationen bereit.
  • Eine wäßrige Aerosolformulierung zur Verwendung in einem Vernebler kann durch Lösen von 2 mg Formoteroltartrat in 10 ml citratgepufferter Salzlösung, gepuffert auf pH 5, hergestellt werden. Wegen der problematischen Stabilität von R,R-Formoterol-L-tartrat in einer wäßrigen Lösung ist diese Formulierung für eine Langzeitlagerung nicht attraktiv, sie ist jedoch für eine Kurzzeitanwendung sehr geeignet. Ein Ansatz für eine Langzeitlagerung von Dosierungsformen für wäßrige Aerosole ist in unserer veröffentlichten PCT-Anmeldung WO 99/17754 beschrieben.
  • Trockenpulver-Inhaler-Zusammensetzungen sind ebenfalls für R,R-Formoterol-L-tartrat sehr gut geeignet. Die Zusammensetzungen werden durch Kombinieren von wasserfreier Laktose mit einer Teilchengröße zwischen 1 μm und 100 μm, vorzugsweise 63–90 μm, mit mikronisiertem Formoteroltartrat in einem Gewichtsverhältnis von 10 : 1 und Trockenvermischen hergestellt. Das Trockenpulver wird in einen Trockenpulverspender eingefüllt, beispielsweise in einem solchen der US-Patente Nr. 5,715,810; 5,529,059 und 5,794,613.
  • Orale Sirupe, ebenso wie andere flüssige Formulierungen sind dem Fachmann auf dem Gebiet wohl bekannt und allgemeine Verfahren zu ihrer Herstellung sind in jedem pharmazeutischen Schulbuch, beispielsweise Remington: The Science and Practice in Pharmacy, beschrieben. Kapitel 86 der 19. Ausgabe von Remington mit dem Titel „Solutions, Emulsions, Suspensions and Extracts" beschreibt vollständig und ausführlich die Herstellung von Sirupen (Seiten 1503–1505) und anderer oraler Flüssigkeiten.

Claims (8)

  1. Polymorph von R,R-Formoterol-L-(+)-tartrat mit einem Übergangspunkt in der Differentialscanningkalorimetrie von ungefähr 180°C und einer Löslichkeit in Wasser bei 25°C von mehr als 25 mg/ml.
  2. Orale pharmazeutische Zusammensetzung, die R,R-Formoterol-L-(+)-tartrat und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst, wobei der pharmazeutisch verträgliche Träger im wesentlichen Laktose-frei ist.
  3. Pharmazeutische Zusammensetzung, die einen pharmazeutisch verträglichen Träger und ein Polymorph von R,R-Formoterol-L-(+)-tartrat mit einem Übergangspunkt in der Differentialscanningkalorimetrie von ungefähr 193°C und eine Löslichkeit in Wasser bei 25°C von ungefähr 15 mg/ml aufweist.
  4. Pharmazeutische Zusammensetzung, die einen pharmazeutisch verträglichen Träger und ein Polymorph von R,R-Formoterol-L-(+)-tartrat mit einem Übergangspunkt in der Differentialscanningkalorimetrie von ungefähr 180°C und einer Löslichkeit in Wasser bei 25°C von mehr als 25 mg/ml R,R-Formoterol-L-(+)-tartrat aufweist.
  5. Pharmazeutische Aerosolzusammensetzung nach einem der Ansprüche 2–4.
  6. Orale pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 2–4.
  7. Orale pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6 in Form einer Tablette, Kapsel oder eines Sirups.
  8. Pharmazeutische Trockenpulverzusammensetzung zur Inhalation nach einem der Ansprüche 2–4, umfassend R,R-Formoterol-L-(+)-tartrat und einen trockenen, festen Träger mit einer durchschnittlichen Teilchengröße zwischen 1 μm und 100 μm.
DE69914898T 1998-05-21 1999-05-20 Formoterol-polymorphe Expired - Lifetime DE69914898T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/083,010 US6040344A (en) 1996-11-11 1998-05-21 Formoterol process
US83010 1998-05-21
PCT/US1999/025371 WO2000021487A2 (en) 1998-05-21 1999-05-20 Formoterol polymorphs

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Publication Number Publication Date
DE69914898D1 DE69914898D1 (en) 2004-03-25
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EP (1) EP1082293B1 (de)
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DK (1) DK1082293T3 (de)
ES (1) ES2216632T3 (de)
PT (1) PT1082293E (de)
WO (1) WO2000021487A2 (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105431409A (zh) * 2013-05-17 2016-03-23 格伦马克制药有限公司 制备阿福特罗或其盐的方法

Families Citing this family (87)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6713651B1 (en) * 1999-06-07 2004-03-30 Theravance, Inc. β2-adrenergic receptor agonists
US6303145B2 (en) * 1999-05-10 2001-10-16 Sepracor Inc. (S,R) formoterol methods and compositions
PL353586A1 (en) * 1999-09-13 2003-12-01 Bridge Pharma, Inc.Bridge Pharma, Inc. Optically active isomers of ketotifen and therapeutically active metabolites thereof
UA73965C2 (en) * 1999-12-08 2005-10-17 Theravance Inc b2 ADRENERGIC RECEPTOR ANTAGONISTS
US6666774B2 (en) * 2000-07-27 2003-12-23 Attitude Technology, Inc. Billiard equipment
US20030055026A1 (en) * 2001-04-17 2003-03-20 Dey L.P. Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof
US6667344B2 (en) 2001-04-17 2003-12-23 Dey, L.P. Bronchodilating compositions and methods
US6992037B2 (en) * 2001-09-17 2006-01-31 Engelhard Corporation Precious metal catalyst for debenzylation
US7659225B2 (en) * 2001-09-17 2010-02-09 Basf Catalysts Llc Precious metal catalyst for debenzylation
US6472563B1 (en) 2001-11-09 2002-10-29 Sepracor Inc. Formoterol tartrate process and polymorph
US20030229058A1 (en) * 2001-11-13 2003-12-11 Moran Edmund J. Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
TWI249515B (en) 2001-11-13 2006-02-21 Theravance Inc Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
WO2003042160A1 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Theravance, Inc. Aryl aniline beta-2 adrenergic receptor agonists
MXPA04008372A (es) * 2002-03-01 2004-11-26 Chiesi Farma Spa Formulacion superfina de formoterol.
WO2003099764A1 (en) 2002-05-28 2003-12-04 Theravance, Inc. ALKOXY ARYL β2 ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS
TW200409746A (en) * 2002-07-26 2004-06-16 Theravance Inc Crystalline β2 adrenergic receptor agonist
US20040023935A1 (en) * 2002-08-02 2004-02-05 Dey, L.P. Inhalation compositions, methods of use thereof, and process for preparation of same
US20040109826A1 (en) * 2002-12-06 2004-06-10 Dey, L.P. Stabilized albuterol compositions and method of preparation thereof
JP4570960B2 (ja) 2002-12-10 2010-10-27 セプラコール・インコーポレイテッド レバルブテロール塩
WO2004052374A1 (en) 2002-12-12 2004-06-24 Altana Pharma Ag Combination medicament
WO2004066912A2 (en) * 2003-01-31 2004-08-12 Technion Research & Development Foundation Ltd. Anti-inflammatory compositions and uses thereof
PE20040950A1 (es) * 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
EP1615881A2 (de) * 2003-04-01 2006-01-18 Theravance, Inc. Diarylmethyl und verwandte verbindungen mit beta2 adrenergic-rezeptor agonistischer und muscarin-rezeptor antagonistischer aktivität
DE602004021921D1 (de) * 2003-05-28 2009-08-20 Theravance Inc Azabicycloalkanverbindungen als muscarinrezeptor antagonisten
GB0312148D0 (en) * 2003-05-28 2003-07-02 Aventis Pharma Ltd Stabilized pharmaceutical products
GB0315889D0 (en) * 2003-07-08 2003-08-13 Aventis Pharma Ltd Stable pharmaceutical products
TWI359675B (en) 2003-07-10 2012-03-11 Dey L P Bronchodilating β-agonist compositions
WO2005025578A1 (en) 2003-09-16 2005-03-24 Altana Pharma Ag Use of ciclesonide for the treatment of respiratory diseases
TW200526547A (en) * 2003-09-22 2005-08-16 Theravance Inc Amino-substituted ethylamino β2 adrenergic receptor agonists
TW200531692A (en) * 2004-01-12 2005-10-01 Theravance Inc Aryl aniline derivatives as β2 adrenergic receptor agonists
TWI341836B (en) 2004-03-11 2011-05-11 Theravance Inc Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7846973B2 (en) * 2004-04-02 2010-12-07 Theravance, Inc. Chemical process and new crystalline form
EP1742625A1 (de) * 2004-04-05 2007-01-17 Sepracor, Inc. (r,r)-formoterol in kombination mit anderen pharmakologischen wirkstoffen
WO2005105065A2 (en) * 2004-05-05 2005-11-10 Renopharm Ltd. Thiazole-based nitric oxide donors for treating inflammatory bowel diseases
US7498445B2 (en) * 2004-05-05 2009-03-03 Renopharm Ltd. Thiazole-based nitric oxide donors capable of releasing two or more nitric oxide molecules and uses thereof
US8134010B2 (en) * 2004-05-05 2012-03-13 Renopharm Ltd. Thiazole-based nitric oxide donors having aryl substituent(s) and uses thereof
US7968575B2 (en) * 2004-05-05 2011-06-28 Renopharm Ltd. Nitric oxide donors and uses thereof
US20080039495A1 (en) * 2004-06-03 2008-02-14 Linsell Martin S Diamine Beta2 Adrenergic Receptor Agonists
WO2006023460A2 (en) 2004-08-16 2006-03-02 Theravance, Inc. COMPOUNDS HAVING β2 ADRENERGIC RECEPTOR AGONIST AND MUSCARINIC RECEPTOR ANTAGONIST ACTIVITY
WO2006031556A2 (en) 2004-09-10 2006-03-23 Theravance. Inc. Amidine substituted aryl aniline compounds
US20060120972A1 (en) * 2004-11-09 2006-06-08 Peter Engels 9-(N-methyl-piperidyliden-4)-thioxanthene for treatment of pulmonary hypertension
US8429052B2 (en) * 2005-07-19 2013-04-23 Lincoln National Life Insurance Company Method and system for providing employer-sponsored retirement plan
GB0602778D0 (en) * 2006-02-10 2006-03-22 Glaxo Group Ltd Novel compound
TW200811105A (en) * 2006-04-25 2008-03-01 Theravance Inc Dialkylphenyl compounds having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
TW200811104A (en) * 2006-04-25 2008-03-01 Theravance Inc Crystalline forms of a dimethylphenyl compound
US8501994B2 (en) 2007-08-28 2013-08-06 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Acetamide stereoisomer
US7718822B2 (en) * 2007-08-28 2010-05-18 Sepracor Inc. Carbamate Stereoisomer
CN101393186A (zh) * 2007-09-21 2009-03-25 北京德众万全药物技术开发有限公司 一种hplc法分离分析酒石酸福莫特罗手性异构体的方法
US20100055045A1 (en) 2008-02-26 2010-03-04 William Gerhart Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations
WO2009134524A2 (en) * 2008-02-26 2009-11-05 Elevation Pharmaceuticals, Inc. Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations
EP2262479A2 (de) * 2008-02-28 2010-12-22 Actavis Group PTC ehf. Amorphes arformoterol l-(+)-tartrat
ES2539947T3 (es) * 2008-06-02 2015-07-07 Cipla Limited Procedimiento para la síntesis de arformoterol
US20090306215A1 (en) * 2008-06-10 2009-12-10 Protia, Llc Deuterium-enriched arformoterol
WO2010128355A2 (en) 2008-12-26 2010-11-11 Actavis Group Ptc Ehf Improved processes for preparing substantially pure arformoterol and its intermediates
CN104523661A (zh) * 2009-02-06 2015-04-22 南加利福尼亚大学 含有单萜的治疗组合物
CN101531597B (zh) * 2009-04-01 2013-03-06 杭州师范大学 3-硝基-4-苄氧基-α-溴代苯乙酮的新型合成方法
KR20170070274A (ko) * 2009-05-29 2017-06-21 펄 테라퓨틱스 인코포레이티드 지속형 무스카린 안타고니스트 및 지속형 ｂ₂아드레날린 수용체 아고니스트의 폐 전달용 조성물, 및 연관된 방법 및 시스템
US8815258B2 (en) 2009-05-29 2014-08-26 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents
AU2010258751A1 (en) * 2009-06-09 2012-02-02 Sunovion Respiratory Development Inc. Treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized beta 2-agonist or combined nebulized beta 2-agonist and anticholinergic administration
CN101921200B (zh) * 2009-06-16 2014-01-15 上海医药工业研究院 一种n-苄基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺的制备方法
HUE026414T2 (hu) 2009-07-15 2016-05-30 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Bifenil-vegyület kristályos szabad-bázis formája
CN102573886A (zh) * 2009-09-17 2012-07-11 相互制药公司 用抗病毒剂治疗哮喘的方法
EP2348013A1 (de) 2010-01-25 2011-07-27 Inke, S.A. Verfahren zur Herstellung von Zwischenverbindungen von Arformoterol
EP2542082B8 (de) 2010-03-03 2020-06-17 Neonc Technologies Inc. PHARMAZEUTISCHE ZUSAMMENSETZUNGEN MIT (S)-Perillylalkohol
CN102199098B (zh) * 2010-03-22 2013-07-31 中山大学 一种合成(r)-n-苄基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺的方法及其应用
US9499461B2 (en) 2010-08-27 2016-11-22 Neonc Technologies, Inc. Pharmaceutical compositions comprising POH derivatives
US20160038600A1 (en) 2012-08-03 2016-02-11 Neonc Technologies Inc. Pharmaceutical compositions comprising poh derivatives
US9211269B2 (en) 2010-12-17 2015-12-15 Neonc Technologies Inc. Methods and devices for using isoperillyl alcohol
EP2825525B1 (de) 2012-03-12 2018-04-25 Laboratorios Lesvi S.L. Neue polymorphe form eines beta-2-adrenorezeptor-agonisten mit langer wirkungsdauer
KR102377252B1 (ko) 2013-02-28 2022-03-22 저니 메디컬 코퍼레이션 글리코피롤레이트 염
US8558008B2 (en) 2013-02-28 2013-10-15 Dermira, Inc. Crystalline glycopyrrolate tosylate
US9006462B2 (en) 2013-02-28 2015-04-14 Dermira, Inc. Glycopyrrolate salts
JP6454323B2 (ja) 2013-03-15 2019-01-16 パール セラピューティクス，インコーポレイテッド 粒子状結晶性材料のコンディショニングのための方法及びシステム
DK2968312T3 (en) 2013-03-15 2018-05-07 Verona Pharma Plc drug combination
RU2015154720A (ru) 2013-05-22 2017-06-27 Перл Терапьютикс, Инк. Композиции, способы и системы для респираторной доставки трех или более активных средств
CN103772289B (zh) * 2014-01-03 2016-02-17 湖南迪诺制药有限公司 合成塞克硝唑的方法及塞克硝唑
EP3142701B1 (de) 2014-05-12 2018-06-27 Verona Pharma PLC Neue behandlung
KR20170131405A (ko) 2015-02-12 2017-11-29 네온씨 테크놀로지스, 아이엔씨. 페릴릴 알코올 유도체를 포함하는 의약 조성물
US10858305B2 (en) 2016-11-30 2020-12-08 Neonc Technologies, Inc. Perillyl alcohol-3-bromopyruvate conjugate and methods of treating cancer
CN111936125A (zh) 2018-02-08 2020-11-13 尼昂克技术公司 穿透血脑屏障的方法
CN110627673B (zh) * 2018-06-22 2023-04-07 上海天慈中商药业有限公司 一种福莫特罗关键中间体的制备方法
US11826382B2 (en) 2020-05-01 2023-11-28 Tygrus, LLC Therapeutic material with low pH and low toxicity active against at least one pathogen for addressing patients with respiratory illnesses
US11642372B2 (en) * 2020-05-01 2023-05-09 Tygrus, LLC Therapeutic material with low pH and low toxicity active against at least one pathogen for addressing patients with respiratory illnesses
CN111909049B (zh) * 2020-09-03 2023-04-25 扬州中宝药业股份有限公司 一种酒石酸阿福特罗精制的方法
CN112745234A (zh) * 2020-12-31 2021-05-04 河北化工医药职业技术学院 利用非环原子上连接羟基的单环不饱和化合物制备双手性中心药物的方法
EP4175619B1 (de) 2021-07-09 2024-04-10 AstraZeneca Pharmaceuticals LP Zusammensetzungen, verfahren und systeme zur aerosolwirkstofffreisetzung
WO2023119093A1 (en) 2021-12-20 2023-06-29 Astrazeneca Ab Compositions, methods and systems for aerosol drug delivery

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3994974A (en) * 1972-02-05 1976-11-30 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. α-Aminomethylbenzyl alcohol derivatives
ES2005492A6 (es) * 1987-12-23 1989-03-01 Lasa Lab Procedimiento de obtencion de n-(2-hidroxi-5-(1-hidroxi-2((2- (4-metoxifenil)-1metiletil)amino)etil)fenil)foramida (i).
ES2031407A6 (es) * 1988-10-05 1992-12-01 Lasa Lab Mejoras introducidas en el objeto de la patente principal n{ 8703715 por: procedimiento de obtencion de n-(2-hidroxi-5-(1-hidroxi-2-((2-(4-metoxifenil)-1-metiletil)amino)etil)fenil)formamida".
SE8901060D0 (sv) * 1989-03-28 1989-03-28 Draco Ab New compounds
SE9003057D0 (sv) * 1990-09-26 1990-09-26 Astra Ab New process
WO1997025311A1 (fr) * 1996-01-10 1997-07-17 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Nouveaux composes tricycliques et compositions medicamenteuses contenant ces composes
CA2271004C (en) * 1996-11-11 2007-05-01 Sepracor Inc. Process for the preparation of optically pure isomers of formoterol
DE69804832T2 (de) * 1997-10-08 2002-11-07 Sepracor Inc Dosierungsform zur verabreichung von aerosolen

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105431409A (zh) * 2013-05-17 2016-03-23 格伦马克制药有限公司 制备阿福特罗或其盐的方法

Also Published As

Publication number Publication date
ES2216632T3 (es) 2004-10-16
EP1082293B1 (de) 2004-02-18
US6040344A (en) 2000-03-21
CA2333004C (en) 2009-08-18
EP1082293A2 (de) 2001-03-14
US6268533B1 (en) 2001-07-31
JP2002527364A (ja) 2002-08-27
DE69914898D1 (en) 2004-03-25
CA2333004A1 (en) 2000-04-20
WO2000021487A2 (en) 2000-04-20
ATE259779T1 (de) 2004-03-15
DK1082293T3 (da) 2004-06-21
PT1082293E (pt) 2004-07-30
WO2000021487A3 (en) 2000-07-13

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