CN102659842A

CN102659842A - 一种合成磷霉素氨丁三醇的新方法

Info

Publication number: CN102659842A
Application number: CN2012101139027A
Authority: CN
Inventors: 燕立波; 王丽; 沈兵; 程思; 燕立兵
Original assignee: JIANGSU KAIYUAN PHARMACEUTICAL CHEMICALS CO Ltd; ANHUI SAINUO PHARMACEUTICAL CHEMICALS Co Ltd
Current assignee: JIANGSU KAIYUAN PHARMACEUTICAL CHEMICALS CO Ltd; ANHUI SAINUO PHARMACEUTICAL CHEMICALS Co Ltd
Priority date: 2012-04-18
Filing date: 2012-04-18
Publication date: 2012-09-12

Abstract

本发明涉及一种合成磷霉素氨丁三醇的新方法，是通过顺丙烯磷酸在手性配体的催化下直接氧化，得到光学纯的游离磷霉素酸，加入等当量的氨丁三醇中和反应得到磷霉素氨丁三醇。

Description

一种合成磷霉素氨丁三醇的新方法

技术领域

本发明涉及一种磷霉素氨丁三醇制备的新方法，本发明提出了一条更加简便、低成本的合成磷霉素氨丁三醇盐的新方法。

背景技术

磷霉素是一种广谱、低毒、不易致敏、不易产生耐药，与大多数抗菌素具有协同作用的一种抗菌素，对葡萄球菌、大肠杆菌、脑膜炎双球菌、淋球菌、伤寒杆菌、沙雷氏菌、变形杆菌、绿脓杆菌、痢疾杆菌以及幽门螺旋杆菌等均敏感，可抑制细菌细胞壁的合成，是一种繁殖期的杀菌剂，对大部分链球菌、绿脓杆菌、奇异变形杆菌以及部分肺炎杆菌和吲哚阴性变形菌均具有抑制作用。磷霉素适用于尿路、呼吸道、消化道、妇科、皮肤软组织以及其他部位感染和败血症。口服给药可治疗肠道感染、尿路感染、沙雷氏菌感染、幽门螺旋杆菌感染以及睑炎、麦粒肿、中耳炎、副鼻窦炎、泪囊炎等等；静脉注射可治疗呼吸道感染、泌尿道感染、败血症以及盆腔炎、附件炎、子宫内感染等妇科疾病，应用范围十分广泛。

磷霉素氨丁三醇由意大利Zambon公司1981年发明，该盐具有水溶性好、口服吸收快、生物利用度高等特点，本品属抗生素类药，分子结构与磷酸烯醇丙酮酸相似，故可竞争同一转移酶，使细菌细胞壁的早期和成受阻，而导致细菌体破裂，死亡。磷霉素氨丁三醇与青霉素类、头孢菌素类、氨基苷类等抗生素，合用时呈协同效果强化作用并延缓抗药性的产生。用于对本品敏感的致病菌所引起的下尿路感染，如膀胱炎、尿道炎等。磷霉素氨丁三醇的结构式为：

磷霉素氨丁三醇制备的现有技术：顺丙烯磷酸在钨酸钠和EDTA二钠的催化下和双氧水反应后，加入拆分剂混旋-a-苯乙胺成盐，在乙醇中采用诱导结晶法将混盐分开，得到所需的左旋磷霉素右旋苯乙胺盐。然后通过两种方法制得磷霉素氨丁三醇盐：一种是通过复分解法，以磷霉素盐为原料，经过复分解反应，制得磷霉素氨丁三醇盐；另一种是通过离子交换法，磷霉素盐在甲醇中与H型阳离子交换树脂反应生成磷霉素酸，再用氨丁三醇中和，浓缩，加C2-C5醇或酮析晶，得到磷霉素氨丁三醇盐。

缺点：以上两种方法都是以磷霉素盐(磷霉素左磷右胺盐，磷霉素钠，磷霉素钙等)为原料，在制备左旋磷霉素右旋苯乙胺盐时，无效化合物右旋磷霉素左旋苯乙胺盐占一半的组成，右旋磷霉素未加利用造成了资源浪费。离子交换法在制备磷霉素氨丁三醇时，增加了D001树脂的活化过程，加大了废水治理的工作量；在磷霉素酸的游离过程，环氧双键易开环水解，导致成品四个杂质超标，影响质量。总之，以上磷霉素氨丁三醇的制备方法都存在原料成本高，反应步骤较多，耗时较长，反应副产物不易处理等缺点。

发明内容

本发明的目的是针对上述现状，提供一种原料价廉易得、毒性小，反应步骤少，副反应少，三废少，适合工业化大生产的磷霉素氨丁三醇的合成方法。

本发明的实现方式是：顺丙烯磷酸在手性配体的催化下直接氧化，得到光学纯的游离磷霉素酸，加入等当量的氨丁三醇中和反应得到磷霉素氨丁三醇盐。

具体步骤说明如下：

1.制备甲基三氧化铼(MTO)手性配体。取商业可得的手性双哌啶衍生物和甲基三氧化铼反应，反应中手性双哌啶衍生物与甲基三氧化铼的摩尔比为1∶1～3，其中更优选1∶2，得到MTO和手性双哌啶的螯合配体。

2.在手性配体的催化下，由过氧化氢对顺丙烯磷酸不对称环氧化，反应中所用的顺丙烯磷酸，手性双哌啶衍生物与甲基三氧化铼的摩尔比为1∶0～0.1∶0.5～3，其中更优选1∶0.005∶1.5。整个氧化过程使用HPLC(氨基柱)监控反应转化率。

3.加入氨丁三醇，调节pH值，生成磷霉素氨丁三醇盐粗品，反应中所用的顺丙烯磷酸与氨丁三醇的摩尔比为1∶0.5～1.5，其中更优选1∶1；调节pH值范围为4～6.5，其中更优选pH5.5。

4.将磷霉素氨丁三醇溶解于甲醇中，进行精制脱色，得到磷霉素氨丁三醇的纯品。

附图说明

图1为本发明的化学反应示意图

具体实施方式

下面以实例来阐述本发明：

实施例一、

1.手性配体的合成

取手性双哌啶衍生物1.06g溶于10mL甲醇中，在搅拌下，缓慢滴入甲基三氧化铼2.49g，氮气保护室温搅拌过夜。用2M盐酸甲醇液调节pH＝4，析出大量灰白色固体。甲醇洗涤后，真空室温干燥后待用。

2.磷霉素氨丁三醇粗品的制备

取1.22g顺丙烯磷酸和5mL无水乙醇加到50mL三颈瓶中，搅拌全溶。加入前面制备所得的手性配体23mg，再加入30％的双氧水1.70g，加热到40℃至全溶，反应1小时，高效液相监控反应。反应完成后，冷却，滤除不溶物。搅拌下，将1.37g氨丁三醇加入反应液中，调节反应液pH 5.5时，加热到40℃，反应1小时，冷却后静置析晶，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤。得磷霉素氨丁三醇粗品2.16g(收率：94.32％)。

3.磷霉素氨丁三醇粗品的纯化

取磷霉素氨丁三醇粗品1.30g溶解于10mL甲醇中，低温减压浓缩到稠糊状，再加入5mL乙醇。冷却到-5℃，保存4小时，抽滤得到白色固体，乙醇洗涤，真空烘干得1.16g(收率：89.23％)

实施例二、

1.手性配体的合成

2.磷霉素氨丁三醇粗品的制备

取1.22g顺丙烯磷酸和5mL无水乙醇加到50mL三颈瓶中，搅拌全溶。加入前面制备所得的手性配体25mg，再加入30％的双氧水1.80g，加热到40℃至全溶，反应1小时，高效液相监控反应。反应完成后，冷却，滤除不溶物。搅拌下，将1.37g氨丁三醇加入反应液中，调节反应液pH 5.0时，加热到40℃，反应1小时，冷却后静置析晶，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤。得磷霉素氨丁三醇粗品2.10g(收率：91.61％)。

3.磷霉素氨丁三醇粗品的纯化

取磷霉素氨丁三醇粗品1.30g溶解于10mL甲醇中，低温减压浓缩到稠糊状，再加入5mL乙醇。冷却到-5℃，保存4小时，抽滤得到白色固体，乙醇洗涤，真空烘干得1.12g(收率：86.15％)

Claims

1.一种磷霉素氨丁三醇合成新方法，其特征在于该方法的操作步骤如下：

(1)制备甲基三氧化铼手性配体：将手性双哌啶衍生物和甲基三氧化铼反应，得到甲基三氧化铼和手性双哌啶的螯合配体；

(2)在手性配体的催化下，使用过氧化氢对顺丙烯磷酸不对称环氧化；

(3)加入氨丁三醇，调节pH值，生成磷霉素氨丁三醇盐粗品；

(4)将磷霉素氨丁三醇溶解于甲醇中，进行精制脱色，得到磷霉素氨丁三醇的纯品。

2.如权利要求1中所述的合成磷霉素氨丁三醇的方法，其特征在于，在步骤(1)中所用的手性双哌啶衍生物与甲基三氧化铼的摩尔比为1∶1～3。

3.如权利要求1中所述的合成磷霉素氨丁三醇的方法，其特征在于，在步骤(2)反应中所用的顺丙烯磷酸，手性双哌啶衍生物与甲基三氧化铼的摩尔比为1∶0～0.1∶0.5～3。

4.如权利要求1中所述的合成磷霉素氨丁三醇的方法，其特征在于，在步骤(3)中所用的顺丙烯磷酸与氨丁三醇的摩尔比为1∶0.5～1.5。

5.如权利要求1中所述的合成磷霉素氨丁三醇的方法，其特征在于，在步骤(3)中调节PH范围为4～6.5。

6.如权利要求2中所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中所用的手性双哌啶衍生物与甲基三氧化铼的摩尔比为1∶2。

7.如权利要求3中所述的方法，其特征在于，在步骤(2)反应中所用的顺丙烯磷酸，手性双哌啶衍生物与甲基三氧化铼的摩尔比为1∶0.005∶1.5。

8.如权利要求4中所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中所用的顺丙烯磷酸与氨丁三醇的摩尔比为1∶1。

9.如权利要求5中所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中调节PH范围为5.5。