CN1709269A - 一种含虎杖苷的药物组合物及其应用 - Google Patents

一种含虎杖苷的药物组合物及其应用 Download PDF

Info

Publication number
CN1709269A
CN1709269A CN 200510082697 CN200510082697A CN1709269A CN 1709269 A CN1709269 A CN 1709269A CN 200510082697 CN200510082697 CN 200510082697 CN 200510082697 A CN200510082697 A CN 200510082697A CN 1709269 A CN1709269 A CN 1709269A
Authority
CN
China
Prior art keywords
polygonin
water
solution
propylene glycol
injection
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN 200510082697
Other languages
English (en)
Other versions
CN100408043C (zh
Inventor
康晖
曲伟
曾伟珍
张丽娟
赵金华
李靖
冯汉林
于琳
赵克森
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shenzhen Neptunus Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Shenzhen Neptunus Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shenzhen Neptunus Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Shenzhen Neptunus Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CNB2005100826972A priority Critical patent/CN100408043C/zh
Publication of CN1709269A publication Critical patent/CN1709269A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100408043C publication Critical patent/CN100408043C/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Landscapes

  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种含虎杖苷的药物组合物及其应用,该组合物包含虎杖苷,以及用于溶解虎杖苷的溶剂,以体积计,所述溶剂包含40%~95%的乙醇,0%~60%的丙二醇和水。所述组合物中,虎杖苷的浓度可不低于6mg/ml。低温贮存时,该组合物的稳定性较好。该组合物可通过静脉滴注、肌肉注射等胃肠外途径给药,也可用于口服给药,或用于制备喷雾剂或气雾剂。

Description

一种含虎杖苷的药物组合物及其应用
技术领域
本发明涉及一种含虎杖苷的药物组合物及其应用。
背景技术
1963年,野村进他从植物虎杖(Polygonum cuspidatum Sieb.et Zucc.)分离获得虎杖苷(polydatin),其后发现虎杖苷还存在于库叶云杉、葡萄、花生等植物。虎杖苷的化学结构为3,4’,5-三羟基二苯乙烯-3-β-D-葡萄糖苷(3,4’,5-trihydroxy-trans stilbene-3-β-D-glucoside),为反式二苯乙烯类[即stilbene,芪类]化合物,其结构式如下所示。
近几十年来的研究表明,虎杖苷具有改善微循环、降血脂、抗肿瘤等生理活性。但目前尚无该化合物的临床制剂面市。
虎杖苷的基础药理学研究中,对于在体试验研究,虎杖苷多采用静脉内途径给药,试验样品多采用水或生理盐水配制浓度为2~5mg/ml的虎杖苷药物组合物。但现有文献对溶液的可行配制方法均无进一步说明。下表列举了部分药理学研究文献所述的虎杖苷给药剂量及试验药物浓度。
                 文献                       给药剂量  溶液浓度
1.王立金等,白藜芦醇甙对大鼠挤压后多器官衰竭的实验性防治,中国病理生理杂志,1995,11(1):   30mg/kg   3mg/4ml70~73
2.姜勇等,休克大鼠微循环中白细胞流动分布的变化及虎杖4号的治疗作用,解放军医学杂志,      10mg/kg   5mg/ml1993,18(6):405~408
3.朱佐江等,虎杖4号对休克大鼠脉压差和微循环灌流量的影响,中华医学杂志,1989,69(5):    10mg/kg   3.3mg/ml279-281
4.朱佐江等,虎杖4号对休克对家兔失血性休克左心室收缩功能的影响,中国病理生理杂志         3.3mg/kg  5.5mg/ml1991,7(4):349~351
5.赵克森等,虎杖甙对失血性休克大鼠心血管功能的作用,第一军医大学学报,1989,9(4):       10mg/kg   3.3mg/ml279~282
6.吴坤莹等,大鼠烧伤休克时血浆TNF含量和微
                                          10mg/kg   5mg/ml循环的变化.微循环学杂志,1995,5(4),3~5
7.王妍春等,白细胞激活测定在判定重症烧伤预后中的意义,中华整形烧伤外科杂志,1994,10(7):10mg/kg   5mg/ml286
8.吴坤莹等,烧伤休克微循环障碍及其与TNF的           5mg/ml关系,中华整形烧伤外科杂志,1996,12(1):    10mg/kg   (0.5%)41~44                                                 NS稀释
9.吴坤莹等,虎杖4号对烧伤休克大鼠微循环紊乱的防治作用,中华整形烧伤外科杂志,1992,     10mg/kg   5mg/ml8(2):133
10.赵克森等,虎杖4号增强烧伤休克早期心功能的
                                                   5mg/ml效应,中华整形烧伤外科杂志,1989,(4):      10mg/kg
                                                   (0.5%)275~278
11.张曼等,白藜芦醇甙对大鼠内毒素休克的影响,      5mg/ml
                                         10mg/kg中国病理生理杂志,1997,13(3):245~248                (0.5%)
12.莫国玉等,白藜芦醇甙对大鼠内毒素性肺损伤的
                                                          2mg/ml NS保护作用,中华结核和呼吸杂志,1993,6(3):       10mg/kg
                                                          溶液153~154
13.张曼等,白藜芦醇苷对内毒素休克大鼠损伤器官的保护作用,中国危重病急救医学,1995,7(6):     10mg/kg
                                                          (0.5%)352~354
14.张明静等,白藜芦醇苷对内毒素休克肺损伤大鼠Th1/Th2失衡的干预作用,儿科药学杂志,2003,      10mg/kg
                                                          (0.5%)9(3):1~4
15.舒仕瑜等,白藜芦醇甙对大鼠内毒素休克性肺损             5mg/ml
                                             10mg/kg伤保护作用,实用儿科临床杂志,2002,17:121                   (0.5%)
16.王兴勇,舒仕瑜,卢仲毅,白藜芦醇甙对休克性
                                                          5mg/ml肺损伤的干预机制,现代医药卫生,2003,           10mg/kg      (0.5%)19(3):256~258
17.谢忠琳,王静珍,金丽娟,虎杖甙对肠缺血再灌
                                                          2mg/ml流时肠外器官的保护作用,中国病理生理杂志,       2.5mg/kg
                                                          (0.2%)1995,11(5):528~531
18.王瑜等,虎杖甙抗血栓形成及改善微循环的研  25、50、100  蒸馏水究,陕西中医,2003,24(7):663~665              mg/kg/d      混悬液
                                                          加温溶解,
19.金行中等,虎杖结晶4号对大鼠工作心脏功能的 0.11mmol/
                                                          3.4mg/ml影响,第一军医大学学报,1992,12(1):1~33L
                                                          (0.34%)
另一方面,根据现有药理学研究资料,可以预测相应的临床有效剂量。例如,在以大鼠为试验动物的各项试验中,虎杖苷单次给药剂量多在10mg/kg体重或以上;根据本领域内规范采用的体表面积计算法,与这些剂量相对应的人用剂量(以70kg体重计算)应当为112mg/次以上。显然,采用1~20ml的常规临床注射剂规格,则其溶液中所需虎杖苷浓度应当不低于5.6mg/ml。
实际上,虎杖苷在常规水或生理盐水溶液中的溶解度有限,其常规水溶液难以达到上述文献所述浓度。例如,虎杖苷在水及生理盐水中的饱和浓度,室温下均低于0.5mg/ml,远低于上述2~5mg/ml给药浓度。
调节pH值、加热、添加表面活性剂等方法,均为提高化合物溶解度的常用方法,但是,研究表明,对于制备稳定的、药效浓度的虎杖苷药物组合物,这些方法的价值有限。
例如,调节溶液pH值可以增加虎杖苷的溶解度,但是,室温下,获得浓度大于3mg/ml的虎杖苷水溶液,溶剂pH值约为12以上,且终溶液pH约为10以上。本领域内技术人员均熟知,临床用溶液一般要求pH 4.0~9.0范围内,显然,仅通过pH调节难以制备药效浓度的虎杖苷水溶液。此外,由于虎杖苷在高pH值的溶液中稳定性较差,因此,高pH值虎杖苷药物组合物制剂的临床应用将进一步受到限制。
上述文献19采用加热溶解的方法获得虎杖苷药物组合物。根据试验,加热溶解所得水溶液,在温度下降时溶质会析出,经室温平衡后,溶液中虎杖苷浓度低于0.5mg/ml。显然,该方法并不适合制备成药制剂。
中国专利申请02134928.2描述了采用pH调节法和/或添加表面活性剂(吐温80)制备虎杖苷注射用溶液的方法。研究表明,配制含0.5%吐温80、pH 8.5的虎杖苷药物组合物时,当该溶液浓度达到4mg/ml时,则溶液不能冷藏保存(4℃冷藏时可析出虎杖苷结晶)。由于虎杖苷(溶液)对温度和光照敏感,因此低温和避光储藏应当是虎杖苷制剂(溶液)的优选储藏条件,而冷藏放置是有利于保持注射剂活性成分稳定的常用储藏条件,因此,不适合此条件放置的注射剂显然存在药物储存方面的缺陷。此外,现有资料表明,由于吐温类表面活性剂具有潜在溶血和降压活性,静脉内给药制剂应当尽量避免使用(庄越等,实用药物制剂技术,人民卫生出版社,1999:p417)。
以丙二醇作为助溶剂可提高虎杖苷的溶解度。中国专利申请02134928.2即描述了以5%~20%丙二醇制备注射用溶液的方法,但研究表明,室温条件下,虎杖苷在20%丙二醇水溶液中的溶解度低于5mg/ml,约3.5mg/ml,而且溶液不稳定,放置12小时后即有溶质虎杖苷析出。此外,按照专利02134928.2实施例1-2所述方法配制含20%丙二醇、0.5%吐温、pH 8.5、浓度为8mg/ml的虎杖苷溶液,冷处长期储藏亦可析出虎杖苷结晶;该实施所述之单位制剂以100ml 0.9%氯化钠注射液(生理盐水)稀释,所得配伍溶液不稳定,有结晶析出。
显然,在临床制剂允许的范围内,通过调节pH值、添加吐温类表面活性剂、或者仅采用丙二醇作为助溶剂均不能获得理想的临床用虎杖苷注射液的制剂方案。因此,研究开发含药效浓度虎杖苷的稳定的溶液型药物组合物对于实现虎杖苷的临床应用具有十分重要的现实意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含虎杖苷的药物组合物及其应用,该药物组合物可包含药效浓度的虎杖苷,在低温贮存时能够保持稳定。该组合物按照临床常规用法用量配伍,可保持配伍溶液稳定、澄明。
已经公开的文献资料中,以乙醇作为溶剂从虎杖药材中提取虎杖苷见于报道,乙醇在虎杖苷分离纯化中的应用也可见于公开文献;但是,乙醇在含虎杖苷药用制剂中的应用则未见报道。更重要的是,虎杖苷在乙醇以及含乙醇的混合溶剂中的溶解行为特性未见报道。文献和研究均表明,虎杖苷在乙醇中具有良好的溶解度;另一方面,文献和研究也表明,室温(25℃)条件下,虎杖苷在纯水中的溶解度很低(<0.5mg/ml)。一般地,一种溶质在良溶剂中溶解后,加入低溶解度溶剂,将使溶质在良溶剂中的溶解度显著下降。本领域采用“水提醇沉”或“醇提水沉”法分离提取物或利用混合溶剂进行重结晶均是基于此原理。但是,本发明人研究发现,虎杖苷在乙醇-水混合溶剂中具有独特的溶解行为,其规律与上述一般规律完全不同。作为虎杖苷良溶剂的乙醇,与虎杖苷低溶解度溶剂水混合时,在一定比例范围内,不良溶剂增加,混合溶剂对虎杖苷的溶解性没有下降,反而出乎意料地有所升高。例如,室温条件下,虎杖苷在纯水中的溶解度<0.5mg/ml;在无水乙醇中的溶解度约20mg/ml;出乎意料的是,在约50%~95%(v/v)的乙醇水溶液中,虎杖苷的溶解度均大于20mg/ml。例如,在50%乙醇水溶液中,虎杖苷的溶解度约25mg/ml,在90%乙醇水溶液中的溶解度约75mg/ml。此结果表明,50%~95%(v/v)的乙醇水溶液对虎杖苷具有“潜溶”作用,即:一定比例范围内,乙醇-水混合溶剂对虎杖苷的溶解性优于其中纯水和纯乙醇之任何一种单一溶剂。研究也发现,在15%乙醇-水溶液中,虎杖苷的溶解度约为1mg/ml;在30%乙醇-水溶液中,其溶解度约为6mg/ml;也就是说,超过一定的比例范围,混合溶剂的“潜溶”性质将不再存在。
本发明人还进一步意外地发现,在上述乙醇-水溶液中,若加入一定量的丙二醇组成新的混合溶剂,则虎杖苷在该混合溶剂的一定比例范围内,溶解度可进一步提高,即分别高于其在对应单一溶剂(乙醇-水、丙二醇)中的溶解度。例如,以60%乙醇-水与丙二醇按照10∶2.5(v/v)的比例组成新的混合溶剂,则虎杖苷的溶解度约为75mg/ml,远高于其在60%乙醇-水及溶剂丙二醇中的溶解度(分别约为42mg/ml及60mg/ml)。该溶液经低温贮存考察,稳定性良好。研究也发现,超过一定的比例范围,混合溶剂的“潜溶”性质亦将不再存在。
对于静脉内给药,注射液所含乙醇浓度不能过高。鉴于此,本发明采用注射用浓溶液实现可静脉内连续滴注给药的注射剂。所谓注射用浓溶液是指在临用前采用注射用生理盐水稀释至规定倍数,然后再通过静脉推注或静脉滴注途径给药的注射剂。试验表明,以乙醇-水或水-乙醇-丙二醇混合溶剂配制的虎杖苷注射液在注射用生理盐水中的配伍稳定性良好,而以丙二醇-水配制的样品溶液,配伍不稳定。此外,研究显示,在一定条件下,混合溶剂的临床配伍稳定性优于乙醇-水,且混合溶剂配制比例不同,样品溶液的配伍稳定性也有所区别。
由此可见,本发明首次阐明合适比例的乙醇-水和/或丙二醇混合溶剂可以对虎杖苷产生特定的“潜溶”作用;只有合适比例的乙醇-水和/或丙二醇混合溶剂才可以制备具有配伍稳定性的注射用浓溶液,且该溶液可长期低温贮存,这些性质对于制备可实际应用于临床的药用制剂具有非常重要的意义。
由于水、乙醇、丙二醇均为药学上可接受的溶剂,因此,基于本发明的目的及上述发现,本发明提供了一种可以包含高浓度虎杖苷的溶液型药物组合物。在本文中,有时将含虎杖苷的药物组合物简称为虎杖苷药物组合物。
本发明提供的虎杖苷药物组合物,包含虎杖苷,以及用于溶解虎杖苷的溶剂,以体积计,所述溶剂包含40%~95%的乙醇,0%~60%的丙二醇,以及余量的水。
在本文中,如无特别说明,所述百分含量均为体积百分含量。根据中国药典,溶剂乙醇如无特殊说明即指95%乙醇。
在本发明提供的虎杖苷药物组合物中,虎杖苷在所述溶剂中的浓度通常应为不低于6mg/ml。
进一步的,虎杖苷在所述溶剂中的浓度为6mg~150mg/ml。
优选的,虎杖苷在所述溶剂中的浓度为20mg~100mg/ml。
在本发明提供的虎杖苷药物组合物中,虎杖苷的浓度应不低于6mg/ml,这是因为根据现有药理学研究资料,可以预测相应的临床有效剂量。例如,在以大鼠为试验动物的各项试验中,虎杖苷单次给药剂量多在10mg/kg体重或以上;根据本领域内常规的体表面积计算法,与这些剂量相对应的人用剂量(以70kg体重计算)应当为112mg/次以上。显然,如果采用1~20ml的常规临床注射剂规格,则其溶液中所需虎杖苷浓度应当不低于5.6mg/ml。
本发明所用的溶剂可以显著提高虎杖苷在溶液中的溶解度,同时提高虎杖苷药物组合物在低温保存时的稳定性,从而,可以控制虎杖苷的浓度不低于6mg/ml,以更利于药物制剂的制备和临床用药。然而,本领域技术人员可以理解的,当应用本发明的溶剂时,即使虎杖苷的浓度低于6mg/ml,也应当属于本发明的范围。
在本发明提供的虎杖苷药物组合物中,所述溶剂还可进一步包含水。
优选的,以体积计,所述溶剂包含50~80%的乙醇,0~50%的丙二醇,以及余量的水。
优选的,所述溶剂为含有一定量丙二醇的混合溶剂,以体积计,所述溶剂包含40~80%的乙醇,5~60%的丙二醇,以及余量的水。
更优选的,以体积计,所述溶剂包含40%~60%的乙醇,10~30%的丙二醇,以及余量的水。
最优选的,以体积计,所述溶剂包含45%的乙醇,20%的丙二醇,以及余量的水。
本发明提供的虎杖苷药物组合物中,所述混合溶剂中的水可以是纯化水、注射用水、生理学上可接受的氯化钠溶液或葡萄糖溶液(例如,0.9%氯化钠水溶液、5%葡萄糖溶液、或葡萄糖氯化钠溶液)、或生理学上可接受的缓冲溶液,例如Na2CO3-NaHCO3缓冲液、Na2HPO4-NaH2PO4缓冲液、Tris缓冲液和Hepes缓冲液等。当所述虎杖苷药物组合物用于不同途径给药时,可以根据需要从上述种类的水中加以选择,例如,用于注射给药时,通常溶剂中的水应为注射用水、生理盐水、或缓冲液等;用于口服给药等时,通常可用纯化水。
优选的,所述混合溶剂中的水为pH6.0~9.0的生理学上可接受的缓冲溶液,例如pH约为6.0~9.0的Na2HPO4-NaH2PO4缓冲液等。
更优选的,所述混合溶剂中的水优选为pH为7.5~9.0的生理学上可接受的缓冲溶液。
最优选的,所述混合溶剂中的水为pH约8.5的生理学上可接受的缓冲溶液,例如pH 8.5的Na2CO3-NaHCO3缓冲液等。
本发明提供的虎杖苷药物组合物可用于胃肠外注射给药。其中,用于静脉给药时,可直接滴注给药或将上述虎杖苷注射液稀释于0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液滴注给药;用于肌内给药时,可直接注射给药或以生理盐水稀释至适当浓度后给药。本发明的虎杖苷药物组合物还可以用作口服给药溶液,或进一步制成喷雾剂或气雾剂。
因此,本发明提供的虎杖苷药物组合物的剂型可为注射液、口服溶液、喷雾剂、或气雾剂等。
进一步的,本发明提供的虎杖苷药物组合物含有单位剂量的活性成分,单位剂量可以含虎杖苷3~1500mg,优选含虎杖苷6~500mg,更优选含虎杖苷50~250mg,在本发明的一个优选实施方式中,含虎杖苷100mg。包含单位剂量虎杖苷的溶液体积可以为0.5~250ml,优选2~20ml,更优选2~10ml,在本发明的一个优选实施方式中,溶液体积为5ml。
本发明提供的虎杖苷药物组合物还可以任选含有其它药学上常规使用的药用辅料,例如,本发明的虎杖苷药物组合物可任选增加混悬液粘度的物质,如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇、甲基纤维素等;可任选含有合适的稳定剂或抗氧剂,如亚硫酸氢钠、维生素C等;当用于口服给药时,还可添加适当的矫味剂等,以改善口感。
本发明还提供了含虎杖苷的药物组合物在制备治疗或预防与微循环障碍相关疾病的药物中的应用,本发明的虎杖苷药物组合物具有显著的扩张微血管、降低微血管内血液黏度、抑制血细胞黏附作用,因而具有显著的微循环改善作用,可以用于治疗或预防休克以及与微循环障碍有关的疾病。
药效学试验结果表明,与空白对照组和多巴胺阳性药对照组相比,虎杖苷注射液对失血性休克犬有明显的治疗效果,显著提高休克后动物的24hr、48hr及长期存活率,其对休克的疗效优于阳性对照药物多巴胺。
本发明经过大量试验研究,探索出一种采用混合溶剂改善药物溶解度的方法。将该方法用于药物制备,可以提供含有根据已知研究成果测算的有效治疗量的虎杖苷的溶液,由此,本发明使得药学活性成分虎杖苷能够以治疗有效量应用于临床,此与现有的技术水平相比有质的改进和提高。动物试验及溶液稳定性试验表明,本发明提供的虎杖苷药物组合物安全有效、稳定性良好,因此,该溶液具有较佳的临床应用前景。
为了更好地理解本发明的本质,下面结合附图,通过对本发明较佳实施方式的描述,详细说明但不限制本发明。
附图的简要说明
图1为失血性休克犬平均动脉压的变化;
图2为失血性休克犬脉压差变化率的比较。
具体实施方式
在以下试验中所使用的虎杖苷均由深圳海王技术中心提供,纯度99.63%,批号20030829,其具体制备方法参见中国专利申请200310112538.3。
本发明所用其它试验材料,如无特别说明,均为市售购买产品。
                    虎杖苷注射液的制备
材料:无水乙醇(或乙醇),分析纯,广州化学试剂二厂;注射用水,海王工业城;0.9%氯化钠溶液,以注射用水配制;氯化钠葡萄糖溶液,以注射用水配制;丙二醇,分析纯,广州化学试剂二厂;碳酸盐缓冲溶液,称取适量无水碳酸钠及碳酸氢钠,以注射用水配制,溶液pH 8.5~9.0。
【实施例1】
一、处方
原料                                           用量
虎杖苷                                         400.00g
无水乙醇                                       3.50L
注射用水                             至        5.00L
制成                                           1000支
二、制法
量取无水乙醇3.50L,加入适量注射用水,混匀,加入虎杖苷400.00g,40℃超声使溶,注射用水定容至刻度,0.2μm微孔滤膜过滤,灌封于1000支安瓿瓶中。临用时以0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液稀释至适当浓度。
【实施例2】
一、处方
原料                                           用量
虎杖苷                                         125.00g
无水乙醇                                       2.50L
0.9%氯化钠溶液                         至     5.00L
制成                                           1000支
二、制法
量取无水乙醇2.50L,加入适量0.9%氯化钠溶液,混匀,加入虎杖苷125.00g,40℃超声使溶,氯化钠溶液定容至刻度,0.2μm微孔滤膜过滤,灌封于1000支安瓿瓶中。
【实施例3】
一、处方
原料                                            用量
虎杖苷                                          125.00g
乙醇                                 至        5.00L
制成                                           1000支
二、制法
按处方量量取乙醇,加入虎杖苷125.00g,40℃超声使溶,乙醇定容至刻度,0.2μm微孔滤膜过滤,灌封于1000支安瓿瓶中。临用时以0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液稀释至适当浓度。
【实施例4】
一、处方
原料                                        用量
虎杖苷                                      100.00g
丙二醇                                      1.00L
无水乙醇                                    2.25L
Na2CO3-NaHCO3 缓冲液          至         5.00L
制成                                        1000支
二、制法
量取2.25L无水乙醇,加1.00L丙二醇以及碳酸盐缓冲液,混匀,加入虎杖苷100.00g,超声使溶,缓冲液定容至刻度。过0.45μm的微孔滤膜,粗滤。续滤液过0.22μm的微孔滤膜,板框式超滤器,配备1万截留分子量的聚醚砜膜(PES),除热原。棕色瓶充氮气灌封。
【实施例5】
一、处方
原料                                             用量
虎杖苷                                           325.00g
丙二醇                                           3.00L
无水乙醇                                         2.00L
0.9%氯化钠溶液                     至          5.00L
制成                                            1000支
二、制法
量取处方量无水乙醇、丙二醇,混匀,加入虎杖苷325.00g,40℃超声使溶,0.9%氯化钠溶液定容至刻度。过0.45μm的微孔滤膜,粗滤。续滤液过0.22μm的微孔滤膜,板框式超滤器,配备1万截留分子量的PES膜,除热原。棕色瓶充氮气灌封。临用时以0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液稀释至适当浓度。
【实施例6】
一、处方
原料                                              用量
虎杖苷                                            500.00g
丙二醇                                            0.50L
乙醇                                              3.68L
注射用水                              至          5.00L
制成                                              1000支
二、制法
量取处方量乙醇、丙二醇以及注射用水,混匀,加入虎杖苷500.00g,40℃超声使溶,注射用水定容至刻度。过0.45μm的微孔滤膜,粗滤。续滤液过0.22μm的微孔滤膜,板框式超滤器,配备1万截留分子量的PES膜,除热原。棕色瓶充氮气灌封。临用时以0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液稀释至适当浓度。
【实施例7】
一、处方
原料                                          用量
虎杖苷                                        150.00g
丙二醇                                        1.25L
乙醇                                          10.50L
葡萄糖氯化钠溶液                  至          25.00L
制成                                          100瓶
二、制法
量取处方量乙醇、丙二醇以及氯化钠葡萄糖溶液,混匀,加入虎杖苷150.00g,40℃超声使溶,氯化钠葡萄糖溶液定容至刻度。过0.45μm的微孔滤膜,粗滤。续滤液过0.22μm的微孔滤膜,板框式超滤器,配备1万截留分子量的PES膜,除热原。棕色瓶充氮气灌装。
                     虎杖苷口服溶液的制备
材料:乙醇,分析纯,广州化学试剂二厂;丙二醇,分析纯,广州化学试剂二厂;纯水,海王工业城。
【实施例8】
一、处方
原料                                           用量
虎杖苷                                         110.00g
丙二醇                                         0.18L
乙醇                                           1.16L
纯水                                至         2.00L
分装成                                         1000支
二、制法
量取处方量乙醇、丙二醇及纯水,混匀,加入110.00g虎杖苷,40℃超声使溶,纯水定容至刻度。0.45μm微孔滤膜过滤后,分装到1000支玻璃瓶中。
【实施例9】
一、处方
原料                                           用量
虎杖苷                                         120.00g
乙醇                                           1.68L
丙二醇                                         0.10L
纯水                                至         2.00L
分装成                                         1000支
二、制法
量取处方量乙醇、丙二醇及纯水,加入120.00g虎杖苷,40℃超声使溶,纯水定容至刻度。过0.45μm微孔滤膜,灌装。
                      虎杖苷喷雾剂的制备
材料:乙醇,分析纯,广州化学试剂二厂;丙二醇,分析纯,广州化学试剂二厂;纯水,海王工业城。
【实施例10】
一、处方
原料                                           用量
虎杖苷                                         120.00g
乙醇                                           8.42L
丙二醇                                         1.00L
纯水                                  至       20.00L
分装成                                         1000支
二、制法
量取处方量乙醇、丙二醇,加入适量纯水,混匀,加入120.00g虎杖苷,40℃超声使溶,纯水定容至刻度。过0.45μm微孔滤膜,粗滤。0.22μm的微孔滤膜过滤,滤液灌于超声波雾化器内。雾粒直径大部分在5μm以下,可吸入呼吸支气管和肺泡内。使用时以0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液稀释至适当浓度。
                       虎杖苷气雾剂的制备
【实施例11】
一、材料
乙醇,分析纯,广州化学试剂二厂;丙二醇,分析纯,广州化学试剂二厂;氟里昂F12,浙江荧光化工有限公司。
二、处方
原料                                            用量
虎杖苷                                          100.00g
丙二醇                                          1.00L
乙醇                                            2.25L
氟利昂F12                            至         5000.00g
制成                                            1000瓶
三、制法
称取100.00g的虎杖苷加入乙醇和丙二醇的混合溶剂中,搅拌至溶。过0.45μm的微孔滤膜,粗滤。0.22μm的微孔滤膜过滤,滤液分剂量灌装,封接剂量阀门系统,然后再加压注入F12,摇匀,即得虎杖苷气雾剂。
          虎杖苷在不同溶剂及混合溶剂中的溶解度比较
【实施例12】pH对虎杖苷溶解度的影响
一、材料
去离子水,海王工业城;氢氧化钠,东莞东江化学试剂有限公司;盐酸,东莞东江化学试剂有限公司。
二、方法
以0.2N氢氧化钠及0.2N盐酸溶液调节去离子水,使pH为5.0~12.0。精密量取上述溶液各20ml,分别加入适量虎杖苷,40℃超声20min,溶液过饱和,室温下静置8小时后,0.45μm微孔滤膜过滤,该滤液为虎杖苷在不同pH值水溶液中的饱和溶液。参照文献20(吴叶等,HPLC法测定清胆胶囊中白藜卢醇甙、陈皮甙的含量,中成药,1999,21(5):226)采用HPLC法测定滤液中的虎杖苷含量,计算虎杖苷的溶解度。
三、结果
结果如表1所示。结果表明,室温下,当溶剂pH值≤11.0,虎杖苷水溶液的溶解度均低于1mg/ml;溶剂pH值12,虎杖苷浓度约为5mg/ml,但终溶液pH约为10。
                            表1 pH对虎杖苷溶解度的影响
  溶剂pH   5.0   6.0   7.0   8.0   9.0   10.0   11.0   12.0
  溶解度(mg/ml)   <0.5   <0.5   <0.5   <0.5   <0.5   <0.5   0.7   4.5
【实施例13】虎杖苷在乙醇-水溶液以及生理盐水中的溶解度
一、材料
无水乙醇:分析纯,广州化学试剂二厂;纯水,海王工业城;0.9%氯化钠注射液,批号C040514-092,四川科伦药业股份有限公司。
二、方法
以无水乙醇和纯水配制系列浓度为15%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%(v/v)的乙醇水溶液。精密量取水、无水乙醇、0.9%氯化钠注射液(生理盐水)以及上述系列浓度的乙醇水溶液各20ml,分别加入适量虎杖苷,40℃超声20min,溶液过饱和,室温下静置8小时后,0.45μm微孔滤膜过滤,该滤液为虎杖苷在不同浓度乙醇水溶液中的饱和浓度。参照文献20采用HPLC法测定滤液中的虎杖苷含量,计算虎杖苷的溶解度。
三、结果
结果如表2所示。结果表明,室温下,虎杖苷在纯水以及生理盐水中的溶解度均低于0.5mg/ml,在无水乙醇中溶解度约20mg/ml,最高溶解度是在一定浓度范围的乙醇水溶液中,例如,在70%(v/v)乙醇水溶液中,虎杖苷溶解度高达80mg/ml。在50%~95%乙醇水溶液中,虎杖苷溶解度大于20mg/ml,均高于其在无水乙醇中的溶解度。结果表明,50%~95%乙醇水溶液对虎杖苷具有“潜溶”作用。
                  表2 虎杖苷在乙醇-水溶液以及生理盐水中的溶解度
  乙醇含量(%) 0 15 30 40 50 60 70 80 90 95 100   生理盐水
  溶解度(mg/ml) <0.5 1.1 6.2 9.2 26.1 42.4 80.9 76.8 75.4 30.7 21.4 <0.5
【实施例14】虎杖苷在丙二醇-水溶液中的溶解度
一、材料
1,2-丙二醇,分析纯,广州化学试剂二厂;纯水,海王工业城。
二、方法
以丙二醇和纯水配制系列浓度自20%(v/v)起的丙二醇水溶液。精密量取丙二醇以及上述系列浓度溶液各20ml,分别加入适量虎杖苷,40℃超声20min,溶液过饱和,室温下静置8小时后,0.45μm微孔滤膜过滤,该滤液为虎杖苷在不同浓度丙二醇水溶液中的饱和浓度。参照文献20采用HPLC法测定滤液中的虎杖苷含量,计算虎杖苷的溶解度。
三、结果
结果如表3所示。结果表明,室温下,虎杖苷在丙二醇水溶液中的溶解度随着溶液中丙二醇浓度的增加,溶解度也相应增加,最高溶解度约60mg/ml。在20%的丙二醇水溶液中,虎杖苷的溶解度约为3.5mg/ml,该溶液不稳定,室温放置12小时后即有溶质虎杖苷析出。
            表3虎杖苷在丙二醇-水溶液中的溶解度
  丙二醇含量(%)   20   35   50   65   80   100
  溶解度(mg/ml)   3.5   4.9   24.4   28.3   33.6   60.2
【实施例15】虎杖苷在乙醇-丙二醇-水混合溶剂中的溶解度
一、材料
无水乙醇,分析纯,广州化学试剂二厂;1,2-丙二醇,分析纯,广州化学试剂二厂;纯水,海王工业城。
二、方法
精密量取45%、60%、75%(v/v)的乙醇水溶液,按体积比10∶1、10∶2、10∶2.5、10∶3、10∶4的比例精密加入丙二醇,制备混合溶剂。所得混合溶剂中,实际含丙二醇约为10%~30%(v/v),含乙醇约32%~68%(v/v)。精密量取上述混合溶剂各20ml,分别加入适量虎杖苷,40℃超声20min,溶液过饱和,室温下静置8小时后,0.45μm微孔滤膜过滤,该滤液为虎杖苷在不同混合溶液中的饱和浓度。参照文献20采用HPLC法测定滤液中的虎杖苷含量,计算虎杖苷的溶解度。
三、结果
结果如表4所示。结果表明,(1)以60%、75%乙醇-水与丙二醇按照一定比例配制的混合溶剂,对虎杖苷的溶解度既高于混合前的乙醇-水溶液,也高于单一溶剂丙二醇,也就是说,相对于乙醇-水与丙二醇而言,一定比例范围的混合溶剂对虎杖苷具有“潜溶”作用。(2)鉴于本领域内的一般技术要求(采用乙醇作为注射用溶剂,其最高浓度约50%(赵新先主编,《中药注射剂学》,广东科技出版社,2000:p128),优选以60%的乙醇-水与丙二醇按照10∶2.0~10∶4.0的比例配制混合溶剂,此时溶液中乙醇的实际含量均不大于50%,虎杖苷的浓度均高于60mg/ml。
         表4虎杖苷在乙醇-丙二醇-水混合溶剂中的溶解度
  60%   42.5   55.7   66.4   75.3   93.3   95.2
  75%   75.1   81.5   89.8   92.9   98.4   116.1
注:(1)*不含丙二醇;(2)虎杖苷在丙二醇中的溶解度约为60mg/ml
                虎杖苷药物组合物的稳定性研究
本发明进一步对虎杖苷药物组合物的稳定性进行考察,观察溶液在冷处长期放置时的稳定性,同时观察以0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液稀释至药效浓度时溶液的稳定性。试验结果显示,60%乙醇溶液与丙二醇以约10∶2.5的比例配制混合溶剂,虎杖苷药物组合物的稳定性最佳。
【实施例16】不同方法制备的虎杖苷药物组合物的稳定性比较
一、材料
样品1:虎杖苷注射液,按照实施例3的方法制备;
样品2:虎杖苷注射液,按照实施例4的方法制备;
样品3:对照注射液,按照中国专利申请02134928.2的实施例1-1制备;
样品4:对照注射液,按照中国专利申请02134928.2的实施例1-2制备。
(中国专利申请02134928.2的实施例1-1和1-2的注射液处方分别如下:
实施例1-1:虎杖苷40g,pH8.5的NaOH水溶液8L,3.6%的NaCl水溶液稀释至10L,然后分装成1000支。
实施例1-2:虎杖苷80g,pH8.5的NaOH水溶液6L,丙二醇2L,吐温50ml,3.6%的NaCl水溶液稀释至10L,然后分装成1000支。)
二、方法
将上述四种样品在4℃冰箱中放置1周,然后取出样品,观察有无溶质析出;分别取上述样品适量(相当于虎杖苷100mg),加入100ml 0.9%NaCl注射液中,室温放置3小时,观察有无溶质析出。
三、结果
结果如表5所示。结果表明,1)样品1和2长期放置于4℃环境可保持溶液稳定,而样品3和4长期放置于4℃环境析出活性成分虎杖苷的结晶体;2)样品1和2以5∶100(v/v)稀释于0.9%NaCl注射液,室温放置3hr以上可保持溶液稳定;而样品3和4以相同条件稀释,溶液不稳定,活性成分析出。
        表5不同方法制备的虎杖苷药物组合物的稳定性比较
  放置条件  样品1  样品2  样品3  样品4
  原液4℃放置1周  -  -  +  +
  稀释于0.9%NaCl注射液室温放置3hr  -  -  +  +
注:-:无晶体析出;+:有晶体析出
【实施例17】不同方法制备的虎杖苷药物组合物低温贮存稳定性考察
一、材料
样品1~6:虎杖苷注射液,按照实施例13的方法制备,溶剂乙醇-水的浓度分别为50%、60%、70%、80%、90%、95%;
样品7~10:虎杖苷注射液,按照实施例14的方法制备,溶剂丙二醇-水的浓度分别为50%、65%、80%、100%;
样品11~26:虎杖苷注射液,按照实施例15的方法制备,混合溶剂分别以45%、60%、75%乙醇-水/丙二醇10∶1.0~10∶4.0的比例配制。
二、方法
将上述样品溶液放置于4℃冰箱中1周,观察有无溶质析出。
三、结果
结果如表6所示。结果表明,以乙醇-水及混合溶剂配制的样品溶液,低温贮存稳定;而以丙二醇-水配制的样品溶液只有在丙二醇高浓度条件下(≥80%)可保持溶液稳定。
            表6不同方法制备的虎杖苷药物组合物的稳定性比较
  放置条件   样品1~6   样品7、8   样品9、10   样品11~26
  4℃放置1周   -   +   -   -
[注:-:无晶体析出;+:有晶体析出]
【实施例18】不同方法制备的虎杖苷药物组合物的配伍(稀释)稳定性研究
一、材料
按照实施例15,分别以45%、60%、75%乙醇-水/丙二醇10/1、10/2、10/2.5、10/3、10/4的比例配制混合溶剂,制备样品溶液。此外,按照实施例13、14,分别以40%~95%乙醇-水以及50%~100%丙二醇-水为溶剂制备样品溶液。
二、方法
分别取上述样品溶液适量(约相当于虎杖苷100mg),分别加入100ml及250ml 0.9%NaCl注射液中,静置3hr,观察有无溶质析出。无溶质析出的配伍溶液,于4℃冰箱放置3hr,继续观察。
三、结果
结果如表7所示。试验结果显示,1)乙醇-水或水-乙醇-丙二醇混合溶剂制备的样品溶液,以100ml及250ml 0.9%氯化钠溶液(生理盐水)稀释,配伍溶液稳定、澄明;而不同浓度丙二醇-水溶液制备的样品溶液,配伍后立即析出大量沉淀,配伍溶液不稳定;2)配伍溶液低温贮存(4℃)考察,混合溶剂的配伍稳定性优于单一溶剂乙醇-水;3)混合溶剂的配制比例不同,样品溶液的配伍稳定性有所区别,其中以60%、75%乙醇-水配制的混合溶剂较好。说明,乙醇-水溶液或一定比例的水-乙醇-丙二醇混合溶剂制备的虎杖苷注射液,可以达到临床常规配伍要求,并且优选混合溶剂的乙醇浓度≥60%。
表7-1虎杖苷药物组合物的配伍稳定性比较(稀释于100ml 0.9%NaCl注射液)
Figure A20051008269700231
表7-2虎杖苷药物组合物的配伍稳定性比较(稀释于250ml 0.9%NaCl注射液)
Figure A20051008269700232
  75% - -  - - -
[注:-:无晶体析出;+:有晶体析出;*:静置3~6hr间,有微量晶体析出;#:低温贮存(4℃),有微量晶体析出]
【实施例19】混合溶剂配制的虎杖苷药物组合物的配物稳定性比较研究
一、材料
虎杖苷注射液:分别按照60%乙醇-水与丙二醇10∶2.0、10∶2.5、10∶3.0、10∶4.0的比例配制混合溶剂,制备单位计量含虎杖苷100mg的样品溶液5ml。
二、方法
将上述样品溶液,稀释于100ml 0.9%NaCl注射液,观察配伍溶液的稳定性。
三、结果
结果如表8所示。结果表明,混合溶剂为60%乙醇-水/丙二醇(V/V)10∶2.5制备的虎杖苷注射液,配伍稳定性最佳。鉴于本领域内的一般技术要求(采用乙醇作为注射用溶剂,其最高浓度约50%(赵新先主编,《中药注射剂学》,广东科技出版社,2000:p128),以该比例制备的虎杖苷注射液最具临床应用价值。
       表8不同比例混合溶剂制备的虎杖苷药物组合物的配伍稳定性比较
  混合溶剂比例   10∶2.0   10∶2.5   10∶3.0   10∶4.0
  配伍溶液稳定性   ≥2周   ≥4周   ≥2周   ~1周
                   虎杖苷药物组合物的药效学研究
【实施例20】虎杖苷药物组合物对犬失血性休克的的治疗作用
一、试验材料
1、供试品
虎杖苷注射液:按照实施例4制备。
注射用生理盐水:安徽华源生物药业有限公司生产,批号2003021203。
2、对照品
多巴胺注射液:广州明兴制药有限公司生产,批号MC3105。
3、试验动物
Beagle犬:第一军医大学动物所提供,合格证号001321,许可证号SYXK(粤)2003-0007,雌雄不拘,体重8~12kg。
二、试验方法
1、麻醉与手术
动物称重后,用3%戊巴比妥钠1.0ml/kg静脉注射麻醉。麻醉后,动物仰卧固定,行经气管插管。分离双侧股动脉和单侧股静脉,血管插管。动脉插管分别用于记录血压和放血,静脉插管用于给药和回输液体。
2、失血性休克犬模型的制备
放血前观察和记录动物的正常血压、呼吸频率,通过记录心电图准确记录心率。打开一侧股动脉插管与空白输液瓶相通的开关,使血液自然流入装有肝素生理盐水的消毒输液瓶中内,在15min使平均动脉压下降至40mmHg,通过调节输液瓶内放出的血量,使平均动脉压维持在该水平120min(根据犬的平均全血量为94.1ml/kg计算,失血量约占全血量的60%)。然后按照分组分别给药处理,120min内静脉滴注给药完毕,继续观察各项指标120min,拔出各管道,缝合皮肤,记录动物存活时间(存活时间最长观察7天,存活7天以上者视为长期存活,其存活时间以168hr计算)。手术和实验过程保证无菌操作,实验过程注意保持动物的体温在37℃。
3、给药剂量与方法
给药剂量:虎杖苷注射液三个剂量组给药剂量分别为1.8、3.0和5.0mg/kg,对照组多巴胺的给药剂量为3.0mg/kg。
给药方法:将受试药物稀释于容量为1/3失血量的生理盐水中,120min连续静脉滴注给药。
4、观察指标
试验观察动脉血压、心率和呼吸频率,并观察动物存活时间和不同时段存活率。各项指标的观察时间为正常、休克后0、60和120min、给药过程中的30、60、90和120min以及给药完成后0、30、60、90和120min。
三、试验结果
1、虎杖苷注射液对失血性休克犬血压的影响
结果见图1,结果表明,与空白对照组和多巴胺治疗组比较,高剂量(5.0mg/Kg)虎杖苷治疗能够维持急性失血后犬的血压,开始治疗后血压恢复较快,幅度增加,结束治疗后两小时内仍然维持较高水平。
2、虎杖苷注射液对失血性休克犬脉压差的影响
结果见图2。结果表明,虎杖苷注射液处理犬失血性休克之后,能够部分恢复因急性失血而降低的脉压差,使脉压逐渐恢复至正常水平,在停止回输液后仍然维持在较高水平。空白对照组和多巴胺治疗组脉压差变化的趋势虽然与虎杖苷组相同,但升高的幅度明显低于虎杖苷组。
3、失血性休克犬不同组别存活时间和存活率的变化
结果见表9和表10。结果表明,与空白对照组相比,各个剂量的虎杖苷治疗组的存活时间都延长,各时段存活率也增加;每组5只试验动物中,空白对照组只有1只存活,而虎杖苷1.8mg/kg治疗组的存活数为3,其它两个剂量组的存活数都是4只;多巴胺治疗组的存活数则与最低剂量的虎杖苷组相同。
                表9 失血性休克犬的存活时间比较
                分组     平均存活时间(hr,x±s)
                 空白对照组     38.90±72.20
虎杖苷注射液组   1.8mg/kg     103.10±88.87
  3.0mg/kg     135.40±72.90
  5.0mg/kg     135.40±72.90
  多巴胺组   3.0mg/kg     103.00±89.01
注:长期存活(存活7天以上)动物的存活时间以168小时计算。
           表10失血性休克犬存活时间及不同时段存活率比较(只/5)
            分组   24小时   48小时   72小时   168小时
             空白对照组     1     1     1     1
  虎杖苷   1.8mg/kg     3     3     3     3
  注射液组   3.0mg/kg   4   4   4   4
  5.0mg/kg   4   4   4   4
  多巴胺组   3.0mg/kg   3   3   3   3
四、试验结论
上述药效学试验结果表明,与空白对照组和多巴胺阳性药对照组相比,虎杖苷注射液对失血性休克犬有明显的治疗效果,显著提高休克后动物的24hr、48hr及长期存活率,其对休克的疗效优于阳性对照药物多巴胺。
以上对本发明较佳实施方式的描述并不限制本发明,本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变或变形,只要不脱离本发明的精神,均应属于本发明所附权利要求的范围。

Claims (13)

1、一种含虎杖苷的药物组合物,包含虎杖苷,以及用于溶解虎杖苷的溶剂,其特征在于,以体积计,所述溶剂包含40%~95%的乙醇,0%~60%的丙二醇,以及余量的水。
2、权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,所述虎杖苷在所述溶剂中的浓度为6mg~150mg/ml。
3、权利要求2所述的药物组合物,其特征在于,所述虎杖苷在所述溶剂中的浓度为20mg~100mg/ml。
4、权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,以体积计,所述溶剂包含50~80%的乙醇,0~50%的丙二醇,以及余量的水。
5、权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,以体积计,所述溶剂包含40~80%的乙醇,5~60%的丙二醇,以及余量的水。
6、权利要求5所述的药物组合物,其特征在于,以体积计,所述溶剂包含40%~60%的乙醇,10~30%的丙二醇,以及余量的水。
7、权利要求6所述的药物组合物,其特征在于,以体积计,所述溶剂包含45%的乙醇,20%的丙二醇,以及余量的水。
8、权利要求1~7之一所述的药物组合物,其特征在于,所述水为纯化水、注射用水、生理盐水、葡萄糖溶液、葡萄糖氯化钠溶液、或缓冲溶液。
9、权利要求8所述的药物组合物,其特征在于,所述缓冲溶液的pH值为6.0~9.0。
10、权利要求9所述的药物组合物,其特征在于,所述缓冲溶液的pH值为7.5~9.0。
11、权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物的剂型为注射液、口服溶液、喷雾剂、或气雾剂。
12、权利要求1所述的药物组合物在制备治疗或预防与微循环障碍相关疾病药物中的应用。
13、权利要求12所述的应用,其特征在于所述与微循环障碍相关疾病为失血性休克。
CNB2005100826972A 2005-07-08 2005-07-08 一种含虎杖苷的药物组合物及其应用 Active CN100408043C (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNB2005100826972A CN100408043C (zh) 2005-07-08 2005-07-08 一种含虎杖苷的药物组合物及其应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNB2005100826972A CN100408043C (zh) 2005-07-08 2005-07-08 一种含虎杖苷的药物组合物及其应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1709269A true CN1709269A (zh) 2005-12-21
CN100408043C CN100408043C (zh) 2008-08-06

Family

ID=35705601

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB2005100826972A Active CN100408043C (zh) 2005-07-08 2005-07-08 一种含虎杖苷的药物组合物及其应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN100408043C (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007124668A1 (fr) * 2006-04-28 2007-11-08 Shenzhen Neptunus Pharmaceutical Co., Ltd. Composition pharmaceutique comportant un concentré élevé de polydatine
CN101791292A (zh) * 2010-04-13 2010-08-04 江庆澜 虎杖苷喷雾剂在作为哮喘治疗药物中的应用
CN110151738A (zh) * 2019-06-03 2019-08-23 上海基科生物化学有限公司 一种Jak2抑制剂联合虎杖苷雾化剂及其制备方法和应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1150026A (zh) * 1995-11-14 1997-05-21 随泽民 烧烫伤外用虎杖汽雾剂
CN1205938C (zh) * 2002-10-08 2005-06-15 深圳海王药业有限公司 具有改善哺乳动物微循环作用的产品

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007124668A1 (fr) * 2006-04-28 2007-11-08 Shenzhen Neptunus Pharmaceutical Co., Ltd. Composition pharmaceutique comportant un concentré élevé de polydatine
CN101062044B (zh) * 2006-04-28 2010-12-08 深圳海王药业有限公司 一种含高浓度虎杖苷的药物组合物
CN101791292A (zh) * 2010-04-13 2010-08-04 江庆澜 虎杖苷喷雾剂在作为哮喘治疗药物中的应用
CN110151738A (zh) * 2019-06-03 2019-08-23 上海基科生物化学有限公司 一种Jak2抑制剂联合虎杖苷雾化剂及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN100408043C (zh) 2008-08-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1687099A (zh) 射干总黄酮提取物及其制备方法和其在药物制备中的应用
CN101062044A (zh) 一种含高浓度虎杖苷的药物组合物
CN1245198C (zh) 一种治疗糖尿病的中药组合物及其制备方法
CN1709269A (zh) 一种含虎杖苷的药物组合物及其应用
CN101049324A (zh) 一种由银杏叶与葛根素制成的药物组合物
CN1839932A (zh) 静脉给药的丹参新制剂及其制备方法
CN101058566A (zh) 桂哌齐特的新的药用盐及其制备方法
CN1923241A (zh) 包括淫羊藿提取物、钩藤提取物、天麻素的药物组合物及其制备方法和应用
CN1895263A (zh) 牛磺酸在制备含有葛根素的注射剂中的应用
CN100341492C (zh) 一种参芪降糖软胶囊及其制备检测方法
CN1709436A (zh) 一种茵栀黄含片及其制备检测方法
CN1709438A (zh) 一种茵栀黄滴丸及其制备检测方法
CN1876004A (zh) 一种治疗脑血管病的药物
CN101049293A (zh) 乙酰半胱氨酸或其药用盐和细辛脑的药物组合物
CN101053566A (zh) 乙酰半胱氨酸或其盐和抗感染药物的组合物
CN101058567A (zh) 桂哌齐特的新的药学上可接受的盐
CN1947749A (zh) 一种由头花蓼和茯苓制成的药物组合物
CN1739561A (zh) 一种高渗液药物组合物在制备麻醉前使用的药物中的应用
CN101040886A (zh) 灯盏花和丹参酮ⅱa磺酸钠的药用组合物
CN1533806A (zh) 促肝细胞生长素注射液及制备方法和应用
CN1586604A (zh) 一种莪术注射制剂及其制备方法
CN1709238A (zh) 一种具有保肝作用的静脉注射用粉针及其制备与质量控制方法
CN1631895A (zh) 苦杏仁苷的制备方法和苦杏仁苷在制备促进心脑胰及伤口血液循环的苦杏仁苷制剂中的应用
CN1235580C (zh) 总藤黄酸制剂及其制备方法
CN1257722C (zh) 一种治疗上呼吸道感染的静脉输液及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant