CN1490010A - 甲磺酸帕珠沙星注射剂及其制备工艺——抗感染 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种喹诺酮类抗生素甲磺酸帕珠沙星注射剂及其制备工艺，它是以甲磺酸帕珠沙星和注射用水及附加剂制成的供注入体内的灭菌溶液，例如小容量灭菌注射液、大容量灭菌注射液，以及用甲磺酸帕珠沙星制成的供注射用无菌粉针和用甲磺酸帕珠沙星与注射用水、附加剂经冷冻干燥制成的供注射用冻干无菌粉针。
Description
技术领域
本发明涉及一种喹诺酮类抗生素注射剂及其制备工艺，具体地说，是一种化学名称为(S)-(-)-10-(1-氨基环丙基)-9-氟-3-甲基-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并恶嗪-6-羧酸甲磺酸盐，结构式为：
分子式为C16H15FN2O4·CH4SO3，分子量为414.41的甲磺酸帕珠沙星制成的供注入体内的灭菌溶液，以及供临用前配成溶液的无菌粉末或浓溶液。
技术背景
喹诺酮类药物是一类较新的合成抗菌药，它和其它抗菌药的作用不同，它以细菌的DNA为作用靶，通过阻碍DNA拓扑异构酶II和IV发挥作用使细菌DNA无法形成超螺旋，进一步造成染色体的不可逆损害，导致细菌细胞无法分裂繁殖。它对细菌具有选择性毒性作用。细菌对许多抗生素的耐药性可因质粒传导而广泛传播，但喹诺酮类药物不易受质粒传导耐药性的影响，因而与许多抗菌药物间无交叉耐药性。喹诺酮类药物的抗菌谱在不断拓宽，从单一抗革兰氏阴性菌的窄谱发展到抗革兰氏阴性和阳性菌、厌氧菌、分支杆菌、军团菌、支原体和衣原体的超广谱，确立了它们在抗感染药物中的主导地位。
在当今国际市场上，喹诺酮类在抗菌药物市场中的份额正以惊人的速度增长。1985年世界喹诺酮类销售额仅1.04亿美元，1988年上升至10亿美元，1992年达到22亿美元，1996年升到60亿美元，令业内人士刮目相看。第二代氟喹诺酮代表产品诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星等，其综合临床疗效对革兰氏阴性菌来讲，达到了第一代、第二代头孢菌素的效果。其中环丙沙星的抗菌活性最强，最受临床青睐，1990年全球销售额即达8亿美元，位居所有抗感染药物的第二位，在之后几年内，环丙沙星仍保持畅销，年销售额达15亿美元。90年代上市的第三代新型氟喹诺酮代表产品司帕沙星、那氟沙星、左氧氟沙星、格帕沙星和阿拉沙星等，其抗菌谱扩大到抗革兰氏阳性及阴性菌、衣原体、支原体及细胞内致病菌，抗菌活性也大大提高，同时药代动力学及安全性也有很大的改善，综合临床疗效达到或超过第三代头孢菌素的效果。其中左氧氟沙星最优，并得到了广泛应用，据日本国内统计，1988年左氧氟沙星年销售240亿日元，位居所有处方药第四位，抗感染药物第一位，这是喹诺酮药物发展史上的一个里程碑。
我国14城市2001年上半年样本医院的统计数据显示：抗感染药占购药总额的29.54％，其中喹诺酮类药物占抗感染药总额的14.89％，位居第三位，居前2位的头孢类和青霉素类下降趋势明显，而喹诺酮类的增势强劲，逼近青霉素类药品的份额。喹诺酮类药物是当前抗感染药的研发热点，此类药物同许多抗菌药物间无交叉耐药性，此特点有利用它的推广应用；目前市场上销售额最高的三个喹诺酮类药物一左旋氧氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星属于第三代。
第四代最新喹诺酮类药物如加替沙星(Gatifloxacin)、克林沙星(Clinafloxacin)、帕珠沙星(Pazufloxacin)和罗氟沙星-(Noxlfloxacin)等，其结构和药理特性又有了极大改善。甲磺酸帕珠沙星(PazufloxacinMesilate，T-3762)的研制开发显示出以下优点：
1、很高的血药浓度和良好的组织移行性，还具有可与β-内酰胺系类药物相匹敌的临床效果和安全性，可作为注射用抗生素药物使用。
2、广泛的适应症范围，对轻度～重度感染症表现优越的临床效果。除对各种感染病症表现出良好的临床效果外，甲磺酸帕珠沙星还具有较低的中枢神经作用，临床副作用发生率也较低。
3、对各种细菌感染性疾病曾用其他药物无效者甲磺酸帕珠沙星也有较好的疗效，具有广阔抗菌谱和强大抗菌效力，而且因和β-内酰胺类及氨基糖苷类药物的作用机制不同，还可以这些抗生素无效时发挥效果。
1.抗菌活性
(1)体外抗菌活性
甲磺酸帕珠沙星对临床分离菌的体外活性，并与氧氟沙星、环丙沙星、IPM、CAZ、GM和MINO作对照。在革兰氏阳性菌中，甲磺酸帕珠沙星对金葡菌和表葡菌的MIC90为0.25-4μg/ml，而对耐甲氧西林的金葡菌的活性(MIC90：16μg/ml)优于所有对照药。对包括肠杆菌科和耐IPM及耐GM的绿脓杆菌在内的革兰氏阴性菌的活性与环丙沙星相当，优于其它对照药。
甲磺酸帕珠沙星对临床分离的厌氧菌(1994-1997)的体外活性，并与托氟沙星、环丙沙星、IPM和CAZ作对照。甲磺酸帕珠沙星的活性弱于托氟沙星和IPM，与环丙沙星和CAZ相当，其中仅对某些菌的活性优于CAZ。甲磺酸帕珠沙星对Clostridium perfringens、Fusobaterium nucleatum和某些消化链球菌，Porphyromonas spp.，某些Prevotella，痤疮丙酸杆菌表现出良好的抗菌活性，浓度为1.56μg/ml时，可抑制厌氧菌的90％，但对脆弱拟杆菌和prevotella bivia的活性较弱，即使浓度高达6.25μg/ml，也仅能抑制此2菌的50％。
甲磺酸帕珠沙星对妇产科临床分离菌的体外活性研究结果表明，对无乳链球菌、gardnerella Vaginalis、大肠杆菌、绿脓杆菌、Peptostfeptococcusmagnus、脆弱拟杆菌和prevotella bivia的MIC50分别为：3.13、6.25、0.025、0.78、6.25、6.25和12.5μg/ml；对无乳链球菌、gardnerella Vaginalis、大肠杆菌、绿脓杆菌、Peptostreptococcus magnus、脆弱拟杆菌和prevotellabivia的MIC90分别为：3.13、6.25、0.10、12.5、25、12.5和25μg/ml。由此说明，甲磺酸帕珠沙星与另一种对厌氧菌具有相对活性的抗菌剂配伍用药可治疗妇产科感染。
甲磺酸帕珠沙星的体外研究结果还表明其体外活性与环丙沙星和左氟沙星几乎相当，与非肠道用药β-内酰胺抗菌剂、IPM、flomoxef(FMOX)和ceftazidime(CAZ)无交叉耐药性。
将甲磺酸帕珠沙星与CAZ、IPM、GM和环丙沙星进行体外抗菌活性对照试验，结果表明，甲磺酸帕珠沙星对革兰氏阴性菌和阳性菌的抗菌谱比CAZ和GM宽，与IPM和环丙沙星相似。对临床分离的革兰氏阳性链球菌的M1C90为3.13μg/ml，弱于IPM和环丙沙星，而对喹诺酮敏感性的链球菌和肠球菌的MIC90为0.2-6.25μg/ml，强于CAZ。甲磺酸帕珠沙星对包括耐cephem的肠杆菌和耐CAZ、IPM、GM的绿脓杆菌在内的革兰氏阴性菌的MIC90为0.025-50μg/ml。由此说明，甲磺酸帕珠沙星对几乎所有革兰氏阴性菌的活性强于CAZ，IPM和GM。
(2)体内抗菌活性
一项对由包括MRSA、耐IPM和GM的绿脓杆菌在内的革兰氏阳性菌和阴性菌引起的小鼠系统感染的保护作用显示，甲磺酸帕珠沙星也可用于治疗小鼠的肺部感染和尿道感染。
表1.甲磺酸帕珠沙星、环丙沙星和左氟沙星对临床分离菌的体外
抗菌活性比较试验结果(M1C90，μg/ml)
细菌(株) 环丙沙星 甲磺酸帕珠沙星 左氧氟沙星
金葡菌(64) 12.5 25 ＞100
金葡菌(37) 3.13 3.13 6.25
金葡菌(21) 25 50 ＞100
表葡菌(45) 3.13 3.13
3.13
表葡菌(32) 25 25 50
化脓性链球菌(34) 3.13 0.78
0.78
肺炎链球菌(26) 3.13 1.56
1.56
粪肠球菌(27) 3.13 1.56
1.56
E.faecalis(27) 6.25 25
1.56
E.avium(27) 6.25 3.13
1.56
大肠杆菌 0.20 0.20
0.10
费氏柠檬酸杆菌(34) 0.20 0.39
0.10
肺炎杆菌(39) 0.05 0.10
0.10
肠道阴沟杆菌(38) 0.10 0.20
0.10
肠道产生杆菌(36) 0.05 0.10
0.05
粒质沙雷氏菌(37) 6.25 12.5
12.5
奇异变形杆菌(33) 0.05 0.20
0.10
普通变形杆菌(36) 0.025 0.10
0.05
摩根氏菌(36) 0.013 0.10
0.013
雷极氏氏变形杆菌(27) 3.13 12.5
25
绿脓杆菌(57) 100 ＞100
100
绿脓杆菌(30) 6.25 25
6.25
乙酸钙不动杆菌(28) 0.78 0.78
0.78
流感嗜血杆菌(47) 0.025 0.05
0.05
粘膜炎微球菌(36) 0.10 0.10
0.10
淋病奈瑟氏菌(24) 0.025 0.05
0.013
(3)抗菌后效应
甲磺酸帕珠沙星，环丙沙星，GM，IPM和CAZ对肺炎杆菌3K-25的PAE分别为2.96h，1.73h，1.23h，0.380h和0.103h，对绿脓杆菌KU-1的PAE分别为2.85h，2.09h，1.731.83h和0.0286h。由此可见，甲磺酸帕珠沙星的PAE优于所有对照药。
甲磺酸帕珠沙星对大肠杆菌和绿脓杆菌的PAE取决于浓度和处理时间，而浓度因素更为重要。一般说来，处理时间相同时，浓度越大，其PAE越长。
2.药代动力学
(1)动物药代动力学
小鼠、大鼠、家兔和狗单次静注甲磺酸帕珠沙星的药物动力学研究结果表明，如单次静注本品5min时血药浓度为4.77-6.83μg/ml，由此说明，其血药浓度无明显种属差异。大鼠试验显示，甲磺酸帕珠沙星可迅速分布于除脑组织外的各组织中(主要分布于肾中，在其它组织中的浓度与血药浓度相当)。主要由尿中以原药排泄，如对小鼠、大鼠、家兔和狗单次静注本品后24h尿回收率分别为44.7％、74.3％、54.9％和56.6％。而24h大鼠胆汁中原药回收率仅2.2％。对大鼠进行的剂量(5-100mg/kg)相关试验说明，其AUC与剂量成线性关系，而尿中回收率与剂量大小几乎无关。多次用药(2次/日，6天)与单次用药时的血药浓度和尿中回收率无明显差异。其主要药物动力学参数见表2。
表2.动物静注甲磺酸帕珠沙星的主要药代动力学参数(剂量：5mg/kg)
| 动物(只) | 给药途径 | C5min(μg/ml) | Cmax(μg/ml) | T1/2(h) | AUC(μg.h/ml) |
| 小鼠(5) | 静注 | 5.39±0.42 | --- | 0.23 | 2.4 |
| 大鼠(10) | 静注 | 5.20±1.34 | --- | 0.88 | 5.2 |
| 家兔(5) | 静注 | 6.83±1.10 | --- | 1.0±0.2 | 6.0±1.4 |
| 狗(4) | 静注 | 4.77±1.04 | --- | 4.5±1.0 | 20±4 |
| 狗(4) | 静脉滴注(30min) | --- | 5.61±1.29 | 5.2±2.3 | 21±11 |
大鼠、小鼠给以14C标记甲磺酸帕珠沙星5mg/kg单次及反复静注后其血浓度、分布及排泄结果：大鼠、小鼠单次静注全身总清除率分别为1.03、1.211/h/kg，分布容积分别为1.25、0.991/kg，血液中放射物浓度变化呈双相变化，消失相的半衰期分别为1.49小时、1.91小时；大鼠、小鼠主要排泄途径都是肾脏，大鼠约77％、小鼠约68％经尿液排出，剩余由粪便排出，大鼠胆汁排泄率约为18％；脏器及组织内浓度是肾脏、肝脏为最高，其它则全身广泛分布，但转移到大脑、脊髓者甚少；哺乳雌性大鼠给药后，其乳汁中转移发现有更高浓度的放射物(与血中浓度比为1.5-3.2)；妊娠第20、21日雌性大鼠给药后放射物通过胎盘转移进胎儿体内(与母体血浆浓度比为0.2-0.8)，胎儿药物浓度比母体血中浓度变化稍晚一些；大鼠每日1次反复静注10天后排泄情况没有变化，药物迅速被排泄体内未见残留；大鼠每日1次反复给药10天后，体内分布与单次给药几乎一样未见药物蓄积的脏器、组织。小鼠给以14C标记物(帕珠沙星为5mg/kg)给药后尿液中多为葡萄糖醛酸结合物；大鼠几乎大部分为未代谢的原药直接排泄在尿中；大鼠排泄于胆汁中的未变化原药非常少；动物除主要代谢产物为葡萄糖醛酸结合物外，还有葡萄糖加合物-帕珠沙星M1，家兔、猴还检出氧化的帕珠沙星M2及帕珠沙星M3，猴中这些氧化物较多；人静注甲磺酸帕珠沙星(含帕珠沙星为400mg)后大部分排泄尿中，给药量约94％为未变化原药，剩余5.7％为葡萄糖醛酸结合物，此外还有微量的帕珠沙星M2及帕珠沙星M3；人反复静注甲磺酸帕珠沙星(含帕珠沙星300mg，每日2次，连续5日)主要代谢物为葡萄糖醛酸结合物的排泄率与单次给药没有差异。
(2)人体药代动力学
健康志愿者单剂静脉滴注甲磺酸帕珠沙星50、100、200、400和500mg，多剂静脉滴注300和500mg/2日/天和500mg/3日/天，持续：5天。
在单剂给药时，5种剂量的Cmax(30min滴注完时)分别为1.28、2.68、4.61、9.93和11.0μg/ml，T1/2为1.74-1.88h，Cmax和AUC与剂量呈线性关系。主要由尿中排泄，24h中排泄约为剂量的89.5-93.3％排泄率与剂量几乎无关。多剂用药时，血药浓度最大值出现在第一天，尿排泄率未见增大。静脉滴注时间为60min的Cmax是静脉滴注时间为30min的80％。单剂1000mg未出现安全性问题。与丙磺舒配伍用药时，其血浆半衰期延长，而尿排泄率降低。甲磺酸帕珠沙星的药代动力学、抗菌活性和临床试验证明，甲磺酸帕珠沙星不存在安全性问题。
表3 甲磺酸帕珠沙星健康志愿者单剂静注的药代动力学参数
| 用药方式 | 剂量(mg) | Vd(1) | T1/2α(h-1) | T1/2β(h-1) | Tmax(h) | Cmax(μg/ml) | AUC(μg·h/ml) | |
| 静脉滴注时间为30min | 50 | 18.172 | 0.096 | 1.769 | 0.500 | 1.278 | 2.232 | |
| 100 | 21.930 | 0.134 | 1.831 | 0.500 | 2.677 | 4.216 | ||
| 200 | 21.395 | 0.125 | 1.810 | 0.500 | 4.610 | 8.046 | ||
| 400 | 20.024 | 0.096 | 1.740 | 0.500 | 9.928 | 18.510 | ||
| 500 | 24.596 | 0.116 | 1.881 | 0.500 | 11.029 | 21.679 | ||
| 静脉滴注时间为60min | 500 | 17.691 | 0.116 | 1.891 | 1.000 | 8.573 | 20.415 | |
| 1000 | 26.131 | 0.357 | 2.262 | 1.000 | 18.353 | 50.990 | ||
| 与丙磺舒配伍用药 | + | 200 | 26.952 | 0.115 | 3.745 | 0.500 | 4.695 | 19.237 |
| - | 200 | 19.724 | 0.119 | 1.889 | 0.500 | 4.661 | 8.023 | |
(3)高龄肾功能损伤患者药代动力学
对7名老年患者(71-88岁)中研究了甲磺酸帕珠沙星的药代动力学，根据肌酸肝的清除率(Ccr)将患者分为三组，点注甲磺酸帕珠沙星(30min滴完)，结果显示(表3)，点注完毕即达Cmax；重度肾功能损伤患者的血药浓度的降低速度小于中度肾功能患者；存在与肾功能损伤程度相关的T1/2延长，AUC减少和尿中排泄的减少。
肾功能减退的患者甲磺酸帕珠沙星清除率下降，消除半衰期延长，为避免药物蓄积，应进行剂量调整。血液透析和连续腹膜透析不能从体内排除甲磺酸帕珠沙星。
表4.甲磺酸帕珠沙星高龄肾功能损伤患者单剂量点注(300mg)
的药代动力学参数
| 组别(人数) | 编号 | Ccr(ml/mn) | Cmax(μg/ml) | T1/2(h) | AUC(μg·h/ml) | 24h尿回收率(％) | |
| I(2) | 12 | ≥60 | 84.063.6 | 6.47.1 | 2.42.3 | 12.317.8 | 92.7580.71 |
| II(2) | 34 | 20-60 | 59.733.1 | 10.521.1 | 4.74.6 | 38.553.7 | 60.8563.63 |
| III(3) | 567 | 20 | 11.69.86.6 | 8.47.88.2 | 12.116.718.3 | 100.694.2148.2 | 28.6312.2121.34 |
3.毒理学
(1)急性毒性
大鼠、狗和猴单剂静注甲磺酸帕珠沙星，结果显示，其LD50分别为260-391、260-521和260-520mg/kg。
(2)长期毒性
大鼠连续3月静注甲磺酸帕珠沙星，每日1次，剂量分别为4、，13、，39和130mg/kg的长期毒性试验结果表明，甲磺酸帕珠沙星对大鼠的无毒害(关节软骨无异常)剂量为13mg/kg。
雌、雄cynomolgus猴连续13周静注甲磺酸帕珠沙星，每日1次，剂量分别为26、52和104mg/kg的长期毒性和4周回复性试验结果表明，甲磺酸帕珠沙星对雌、雄cynomolgus猴的无毒害剂量＞104mg/kg。
(3)生殖毒性
大鼠在器官发育期(妊娠第7-17天期间)静注甲磺酸帕珠沙星对其生殖发育影响的研究结果表明，甲磺酸帕珠沙星对亲代大鼠的一般毒性、生殖毒性和对胎儿发育的无毒害剂量均为156mg/kg。
4.临床研究
甲磺酸帕珠沙星在内科领域的临床疗效和细菌学疗效以及安全性评价结果表明，对呼吸道感染的临床总有效率75.1％(181/241)，细菌总清除率分别为69.2％(72/104)，其中对慢性呼吸道感染的有效率为76.1％(67/88)，对肺炎/肺化脓的有效率为75.7％(109/144)，不良反应发生率为4.0％，实验室检查异常率为14.3％。
甲磺酸帕珠沙星治疗复杂性尿路感染的临床总有效率为78.7％，对革兰氏阴性菌和阳性菌的总清除率分别为79.3％85.9％，不良反应发生率为1.1％，实验室检查异常率为8.0％。
外科学领域对甲磺酸帕珠沙星的疗效和组织浓度分布研究结果表明，甲磺酸帕珠沙星对腹腔内感染、胆道感染、创伤感染和术后肺炎的临床有效率分别为78.3％(18/23)、86.7％(13/15)、73.7％(14/19)和86.7％(13/15)，对败血症(2例)、蜂窝织炎(1例)、骨髓炎(1例)和肛门周围脓肿(1例)均为显效，总有效率为81.8％(63/77)。对混合菌(含绿脓杆菌)感染的有效率为80.0％(12/15)。未出现不良反应，实验室检查异常率为12.5％(10/80)。
妇产科领域对甲磺酸帕珠沙星的疗效和在腹膜后腔渗出液中的浓度分布研究结果表明，对5名子宫摘除妇女点注甲磺酸帕珠沙星(点注时间：30min)，结果表明，甲磺酸帕珠沙星在血清和腹膜后腔渗出液中达峰时间分别为点注完后15-30min和1.5-2.5h，而在二者中的最高平均浓度分别为20.89和6.98μg/ml。甲磺酸帕珠沙星对腹膜后腔炎的有效率为100％(5/5：其中显效1例，有效4例)，临床分离菌的清除率为87.5％(7/8)，未出现不良反应，实验室检查未见异常。研究结果表明，每日剂量600mg或1000mg即可有效治疗妇产科感染。
静注甲磺酸帕珠沙星对复杂性尿路感染的临床疗效和安全性。总数179例，可评价疗效150例，其中一次300mg，每日二次，49例；一次500mg，一日二次，100例；一次500mg，一日三次，1例，疗程为5天。治疗结果表明，显效率37.3％(56/150)，有效率41.3％(62/150)，总有效率78.7％(118/150)。按病种分的有效率分别为肾盂肾炎75.9％(44/58)，膀胱炎80.4％(74/92)。按给药量分的有效率分别为一日二次，一次300mg者，81.6％(40/49)；一日二次，一次500mg者，77.0％(77/100)；一次500mg，一日三次者100％(1/1)。其细菌学疗效如下：细菌总清除率85.9％(201/234)，其中对G+菌为79.3％(88/111)，对G-菌为91.9％(113/123)。用于评价副作用的179例中有2例出现可能与药物相关的副作用，1例为中度腹泻，另1例为轻度呕吐和恶心与中度的腹泻兼有之，2例均为高龄患者(71岁和81岁)，副作用发生率1.1％(2/179)。试验室检查异常出现率8％(13/163)，主要是轻到中度的转氨酶升高和嗜酸性细胞增加，这种升高或增加与剂量有相关性趋势。
静注甲磺酸帕珠沙星在治疗呼吸道感染方面的疗效和安全性。总数278例，可用于疗效评价241例，用药剂量绝大部分为一日600mg(分二次)和一日1000mg(分二次)，两者共计232例，占96.3％(232/241)，个别病例为一日900mg(分三次)或1500mg(分三次)，或一日一次300mg或一日一次500mg，疗程3-14天。治疗结果表明，显效率17.8％(43/241)，有效率57.3％(138/241)，总有效率为75.1％(181/241)，其中慢性呼吸道感染有效率为76.1％(67/88)，肺炎和肺化脓有效率为75.7％(109/144)。在241例中，有60例为使用其它抗菌剂(包括β-内酰胺和喹诺酮类)治疗失败的病例，在使用甲磺酸帕珠沙星后，显效率为10.0％(6/60)，有效率为53.3％(32/60)，总有效率为63.3％(38/60)。按使用剂量分，一日600mg(分二次)，总有效率为74.2％(49/66)；一日1000mg(分二次)，总有效率为74.7％(124/166)，二者无显著性差异。细菌学疗效结果如下：阴转率为69.2％(72/104)，其中G+菌单独感染的阴转率为82.9％(29/35)，G-菌单独感染的阴转率为67.3％(37/55)，复合感染的阴转率为42.9％(6/14)。G+菌的清除率为77.6％(38/49)，G-菌的清除率为68.6％(48/70)。副作用发生率为4％(11/276)，主要为轻至中度的头疼、头晕、药疹、腹泻、胃部不适感等。试验室检查异常发生率为14.3％(36/252)，主要是转氨酶(包括GOT和GPT)升高占6.3％(16/252)和嗜酸性细胞增多占4.8％(12/252)。
静注甲磺酸帕珠沙星对外科感染的疗效和安全性。总数83例，可用于评价疗效77例，用药剂量一日600mg(分二次)19例，一日1000mg(分二次)50例，两者占89.6％(69/77)，1500mg(分三次)5例，中间改变剂量3例，疗程5-14日。结果表明，显效率37.7％(29/77)，有效率44.2％(34/77)，总有效率81.8％(63/77)。其中，腹腔内感染有效率78.3％(18/23)，胆道感染有效率86.7％(13/15)，创伤二次感染有效率73.7％(14/19)，术后肺炎有效率86.7％(13/15)，败血症、蜂窝织炎、骨髓炎和肛周脓肿5例全部显效。按剂量分，一日600mg(分二次)有效率73.7％(14/19)，一日1000mg(分二次)有效率84.0％(42/50)，后者高于前者。在77例中有40例为使用其它抗生素(包括β-内酰胺和喹诺酮类)治疗失败的病例，用本品治疗后，显效率37.5％(15/40)，有效率32.5％(13/40)，总有效率70％(28/40)。细菌学效果如下：G+菌清除率45％(5/11)，G-菌清除率84.6％(11/13)，厌氧菌清除率66.7％(2/3)。在77例中未发现副作用。试验室检查异常出现率12.5％(10/80)，主要是转氨酶(包括GOT和GPT)升高、嗜酸性细胞增加以及白细胞减少。
静注甲磺酸帕珠沙星对5例妇产科感染的疗效和安全性。5例为中到重度的骨盆腹膜炎，一日600mg(分二次)1例，一日1000mg(分二次)4例，疗程4-11天。治疗结果为显效1例，有效4例，临床总有效率100％(5/5)。细菌清除率87.5％(7/8)，未清除的一株是粪肠球菌，未发现副作用，试验室检查也未出现异常。
综上所述，甲磺酸帕珠沙星是新一代高效、广谱、安全性良好的喹诺酮类抗生素，研制开发其制剂将取得巨大的社会效益和经济效益。
发明目的
本发明通过制备甲磺酸帕珠沙星供注入体内的灭菌溶液，以及供临床前配成溶液的无菌粉末或浓溶液的方法，满足临床用药需求，达到安全、有效的治疗目的。
发明内容
为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：注射剂的药物的活性成分是甲磺酸帕珠沙星，其化学名称为(S)-(-)-10-(1-氨基环丙基)-9-氟-3-甲基-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并恶嗪-6-羧酸甲磺酸盐，结构式为：
分子式为C16H15FN2O4·CH4SO3，分子量为414.41。
将甲磺酸帕珠沙星加注射用水和附加剂可以制成供注入体内的灭菌溶液。
将甲磺酸帕珠沙星加注射用水和附加剂可以制成供临用前配成溶液的无菌冻干粉针或浓溶液。
将甲磺酸帕珠沙星加附加剂可以制成供临用前配成溶液的无菌粉针。
本发明注射剂中甲磺酸帕珠沙星的单剂量(以帕珠沙星计)为100mg至500mg。
用作本发明注射剂的附加剂有抗氧剂、金属络合剂、惰性气体、pH调节剂、等张调节剂、填充支架剂等。
本发明注射剂中的抗氧剂包括但不限于焦亚硫酸盐(钾或钠)(0.01％至0.1％)、亚硫酸盐(0.01％至0.5％)、亚硫酸氢钠(0.01％至0.5％)、硫代硫酸钠(0.01％至0.5％)、甲醛合次硫酸氢钠(0.1％至0.2％)、硫脲(0.05％至0.1％)、抗坏血酸(0.05％至0.2％)、硫代甘油(0.1％至0.5％)、谷胱甘肽(0.01％至0.2％)、丙氨酸(0.01g％至0.5g％)、半胱氨酸(0.01％至0.5％)、没食子酸及其酯类(丙酯、辛酯0.01％至0.1％)、叔丁基对羟基茴香醚(0.01％至0.1％)、二叔丁对甲酚(0.01％至0.5％)、生育酚(α、β、δ0.01％至0.1％)、去甲二氢愈创木酸(0.01％至0.5％)、抗坏血酸棕榈酸酯(0.01％至0.5％)等。
本发明注射剂中的金属络合剂包括但不限于乙二胺四乙酸二钠(0.01％至0.05％)或枸椽酸、酒石酸之类二羧酸化合物等。
本发明注射剂中的惰性气体包括但不限于氮、氩、氖、氪气体及二氧化碳气体等。
本发明注射剂中的pH调节剂包括但不限于甲磺酸、马来酸、盐酸、氢氧化钠、碳酸氢钠、磷酸盐、醋酸及其盐、枸橼酸及其盐、氨基酸及其盐，例如谷氨酸、盐酸L-半胱氨酸等。
本发明注射剂中的等张调节剂包括但不限于葡萄糖(5％)、氯化钠(0.9％)、甘油(2.25％)、硫酸钠(1.6％)等。
本发明注射剂中的填充支架剂包括但不限于半胱氨酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氯化钠、乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、水解明胶、甘氨酸、山梨醇、乳糖酸钙、牛血清白蛋白、右旋糖酐、聚乙烯吡咯烷酮或乳糖与甘露醇1∶1混合物、水解明胶与甘露醇混合物等。
本发明注射剂制备工艺为：取单剂量甲磺酸帕珠沙星(以下帕珠沙星计)100mg至500mg，加pH调节剂(甲磺酸)及注射用水，加热、搅拌、炭脱、粗滤、精滤、灌装入1ml至20ml安瓿中，高温灭菌，制成1ml至20ml的灭菌小容量注射液。
本发明注射剂制备工艺为：取单剂量甲磺酸帕珠沙星(以帕珠沙星计)100mg至500mg，加pH调节剂(甲磺酸)、等张调节剂(5％葡萄糖和/或0.9％氯化钠)及注射用水，加热、搅拌、炭脱、粗滤、精滤、灌装入50ml至500ml输液瓶中，高温灭菌，制成50ml至500ml的灭菌大容量注射液。
本发明注射剂制备工艺为：取单剂量甲磺酸帕珠沙星(以帕珠沙星计)300mg至500mg，在无菌条件下制成供注射用无菌粉针。
本发明注射剂制备工艺为：取单剂量甲磺酸帕珠沙星(以帕珠沙星计)100mg，加pH调节剂(甲磺酸)、填充支架剂及注射用水，滤过，分装，冷冻干燥制成供注射用的冻干无菌粉针。
研究结果表明，本发明的甲磺酸帕珠沙星注射剂质量稳定可控、安全有效。
下面经过检测说明本发明的有益效果
检测指标及方法
1.右旋异构体检测 照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录VD)测定。
色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-手性溶液(取L-苯丙胺酸1.32g，硫酸铜1g，加水1000ml溶解后，用氢氧化钠试液调节pH值至3.5，摇匀，即得)(25∶75)为流动相，流速为每分钟1ml，检测波长为322nm。理论板数按甲磺酸帕珠沙星计，应不低于1500，左、右旋异构体之间的分离度应大于1.5。
测定法 精密量取本发明样品适量，置10ml量瓶中，加流动相至刻度，摇匀，精密量取上述溶液1ml至25ml量瓶中加流动相至刻度，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，加流动相至刻度，摇匀，作为对照溶液；另取消旋甲磺酸帕珠沙星，加流动相制成1ml中含0.2mg的溶液，作为预试溶液。取预试溶液20μl注入液相色谱仪，各组分出峰顺序依次为甲磺酸帕珠沙星的左旋异构体和右旋异构体。取对照溶液20μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的10％～20％；再取供试品溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍，供试品溶液色谱图中如有右旋甲磺酸帕珠沙星峰，其峰面积不得大于对照溶液主峰面积。
2.有关物质检测 照含量测定项下的色谱条件进行测定，精密量取本发明样品适量，置100ml量瓶中，加水至刻度，摇匀，精密量取上述溶液2ml至25ml量瓶中加流动相稀释至刻度，作为供试品溶液；量取供试品溶液1ml置100ml量瓶中，加流动相至刻度，摇匀，作为对照溶液。取对照溶液20μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的10％～20％；再取供试品溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分色谱峰保留时间的4倍，如显杂质峰，除溶剂峰外，各杂质峰面积总和不得大于对照溶液主峰面积的1.5倍。
3.含量测定 照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录VD)测定。
色谱条件及系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以(0.05mol/L)枸椽酸溶液(用三乙胺调pH至4.0)-甲醇(62∶38)为流动相，流速为每分钟1ml，检测波长为247nm。理论板数按甲磺酸帕珠沙星峰计，应不低于2000。
测定法 精密量取本发明样品适量，置200ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，精密量取上述溶液2ml置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取经105℃干燥至恒重的甲磺酸帕珠沙星对照品约20mg至25ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取上述溶液2ml置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，同法测定，按外标法以峰面积计算，乘以0.7683，即得。含帕珠沙星应为标示量的90.0％～110.0％。
检测结果
一、实例1样品检测结果
1.右旋异构体：0.10％。
2.有关物质：0.15％。
3.含量：98.7％。
二、实例2样品检测结果
1.右旋异构体：0.12％。
2.有关物质：0.13％。
3.含量：101.3％。
三、实例3样品检测结果
1.右旋异构体：0.09％。
2.有关物质：0.11％。
3.含量：99.2％。
四、实例4样品检测结果
1.右旋异构体：0.16％。
2.有关物质：0.17％。
3.含量：97.3％。
五、实例5样品检测结果
1.右旋异构体：0.12％。
2.有关物质：0.18％。
3.含量：100.3％。
六、实例6样品检测结果
1.右旋异构体：0.10％。
2.有关物质：0.10％。
3.含量：101.8％。
七、实例7样品检测结果
1.右旋异构体：0.13％。
2.有关物质：0.14％。
3.含量：103.5％。
八、实例8样品检测结果
1.右旋异构体：0.11％。
2.有关物质：0.19％。
3.含量：102.7％。
九、实例9样品检测结果
1.右旋异构体：0.12％。
2.有关物质：0.15％。
3.含量：98.2％。
十、实例10样品检测结果
1.右旋异构体：0.16％。
2.有关物质：0.14％。
3.含量：99.3％。
十一、实例11样品检测结果
1.右旋异构体：0.11％。
2.有关物质：0.11％。
3.含量：98.2％。
十二、实例12样品检测结果
1.右旋异构体：0.14％。
2.有关物质：0.09％。
3.含量：98.0％。
十三、实例13样品检测结果
1.右旋异构体：0.15％。
2.有关物质：0.17％。
3.含量：99.2％。
十四、实例14样品检测结果
1.右旋异构体：0.12％。
2.有关物质：0.12％。
3.含量：100.0％。
十五、实例15样品检测结果
1.右旋异构体：0.10％。
2.有关物质：0.13％。
3.含量：103.3％。
十六、实例16样品检测结果
1.右旋异构体：0.11％。
2.有关物质：0.14％。
3.含量：98.5％。
十七、实例17样品检测结果
1.右旋异构体：0.15％。
2.有关物质：0.17％。
3.含量：97.2％。
十八、实例18样品检测结果
1.右旋异构体：0.11％。
2.有关物质：0.08％。
3.含量：98.8％。
十九、实例19样品检测结果
1.右旋异构体：0.13％。
2.有关物质：0.11％。
3.含量：96.3％。
二十、实例20样品检测结果
1.右旋异构体：0.12％。
2.有关物质：0.14％。
3.含量：98.1％。
二十一、实例21样品检测结果
1.右旋异构体：0.16％。
2.有关物质：0.12％。
3.含量：97.6％。
二十二、实例22样品检测结果
1.右旋异构体：0.12％。
2.有关物质：0.10％。
3.含量：99.1％。
二十三、实例23样品检测结果
1.右旋异构体：0.11％。
2.有关物质：0.16％。
3.含量：100.9％。
二十四、实例24样品检测结果
1.右旋异构体：0.13％。
2.有关物质：0.14％。
3.含量：100.2％。
二十五、实例25样品检测结果
1.右旋异构体：0.15％。
2.有关物质：0.19％。
3.含量：98.6％。
二十六、实例26样品检测结果
1.右旋异构体：0.19％。
2.有关物质：0.20％。
3.含量：98.3％。
具体实施方式
1、实例1
处方：
甲磺酸帕珠沙星 78.12g(以帕珠沙星计为60g)
甲磺酸 15mg
注射用水加至1000ml，分装成200支，5ml/支，300mg/支
2、实例2
处方：
甲磺酸帕珠沙星 65.1g(以帕珠沙星计为50g)
甲磺酸 20mg
注射用水加至1000ml，分装成100支，10ml/支，500mg/支
3、实例3
处方：
甲磺酸帕珠沙星 32.55g(以帕珠沙星计为25g)
甲磺酸 30mg
注射用水加至1000ml，分装成50支，20ml/支，500mg/支
4、实例4
处方：
甲磺酸帕珠沙星 130.2g(以帕珠沙星计为100g)
甲磺酸 20mg
注射用水加至1000ml，分装成1000支，1ml/支，100mg/支
5、实例5
处方：
甲磺酸帕珠沙星 65.1g(以帕珠沙星计为50g)
甲磺酸 20mg
注射用水加至1000ml，分装成500支，2ml/支，100mg/支上述实例样品制备工艺
(1)配料：取处方量甲磺酸帕珠沙星及甲磺酸，加注射用水(40℃左右)至全量，搅拌使溶解，加活性炭，搅拌15分钟。砂芯抽滤系统除去活性炭，取粗滤液，测定溶液的pH值及帕珠沙星含量合格后将粗滤液经孔径为0.45μm的微孔滤膜精滤后灌封1ml至20ml安瓿中，同时充入氮气。
(2)消毒：将灌封好的安瓿置消毒柜内，110℃，30min充水式湿法消毒，并用色水检验漏封安瓿。
(3)灯检、包装，全检后即得成品。
6、实例6
处方：
甲磺酸帕珠沙星 3.906g(以帕珠沙星计为3g)
氯化钠 9g
甲磺酸 27mg
注射用水加至1000ml，分装成10瓶，100ml/瓶，300mg/瓶
7、实例7
处方：
甲磺酸帕珠沙星 3.906g(以帕珠沙星计为3g)
葡萄糖 50g
甲磺酸 27mg
注射用水加至1000ml，分装成10瓶，100ml/瓶，300mg/瓶
8、实例8
处方：
甲磺酸帕珠沙星 3.906g(以帕珠沙星计为3g)
葡萄糖 50g
氯化钠 9g
甲磺酸 30mg
注射用水加至1000ml，分装成10瓶，100ml/瓶，300mg/瓶
9、实例9
处方：
甲磺酸帕珠沙星 6.51g(以帕珠沙星计为5g)
氯化钠 9g
甲磺酸 50mg
注射用水加至1000ml，分装成10瓶，100ml/瓶，500mg/瓶
10、实例10
处方：
甲磺酸帕珠沙星 6.51g(以帕珠沙星计为5g)
葡萄糖 50g
甲磺酸 50mg
注射用水加1000ml，分装成10瓶，100ml/瓶，500mg/瓶
11、实例11
处方：
甲磺酸帕珠沙星 6.51g(以帕珠沙星计为5g)
葡萄糖 50g
氯化钠 9g
甲磺酸 50mg
注射用水加至1000ml，分装成10瓶，100ml/瓶，500mg/瓶
12、实例12
处方：
甲磺酸帕珠沙星 1.302g(以帕珠沙星计为1g)
葡萄糖 9g
甲磺酸 15mg
注射用水加至1000ml，分装成10瓶，100ml/瓶，100mg/瓶
13、实例13
处方：
甲磺酸帕珠沙星 1.302g(以帕珠沙星计为1g)
葡萄糖 50g
甲磺酸 15mg
注射用水加至1000ml，分装成10瓶，100ml/瓶，100mg/瓶
14、实例14
处方：
甲磺酸帕珠沙星 1.302g(以帕珠沙星计为1g)
葡萄糖 50g
氯化钠 9g
甲磺酸 15mg
注射用水加至1000ml，分装成10瓶，100ml/瓶，100mg/瓶
15、实例15
处方：
甲磺酸帕珠沙星 1.562g(以帕珠沙星计为1.2g)
氯化钠 9g
甲磺酸 30mg
注射用水加至1000ml，分装成4瓶，250ml/瓶，300mg/瓶
16、实例16
处方：
甲磺酸帕珠沙星 1.562g(以帕珠沙星计为1.2g)
葡萄糖 50g
甲磺酸 30mg
注射用水加至1000ml，分装成4瓶，250ml/瓶，300mg/瓶
17、实例17
处方：
甲磺酸帕珠沙星 1.562g(以帕珠沙星计为1.2g)
氯化钠 9g
葡萄糖 50g
甲磺酸 30mg
注射用水加至1000ml，分装成4瓶，250ml/瓶，300mg/瓶
18、实例18
处方：
甲磺酸帕珠沙星 2.604g(以帕珠沙星计为2.0g)
氯化钠 9g
甲磺酸 30mg
注射用水加至1000ml，分装成4瓶，250ml/瓶，500mg/瓶
19、实例19
处方：
甲磺酸帕珠沙星 2.604g(以帕珠沙星计为2.0g)
葡萄糖 50g
甲磺酸 30mg
注射用水加至1000ml，分装成4瓶，250ml/瓶，500mg/瓶
20、实例20
处方：
甲磺酸帕珠沙星 2.604g(以帕珠沙星计为2.0g)
氯化钠 9g
葡萄糖 50g
甲磺酸 30mg
注射用水加至1000ml，分装成4瓶，250ml/瓶，500mg/瓶
21、实例21
处方：
甲磺酸帕珠沙星 0.5208g(以帕珠沙星计为0.4g)
氯化钠 9g
甲磺酸 15mg
注射用水加至1000ml，分装成4瓶，250ml/瓶，100mg/瓶
22、实例22
处方：
甲磺酸帕珠沙星 0.5208g(以帕珠沙星计为0.4g)
葡萄糖 50g
甲磺酸 15mg
注射用水加至1000ml，分装成4瓶，250ml/瓶，100mg/瓶
23、实例23
处方：
甲磺酸帕珠沙星 0.5208g(以帕珠沙星计为0.4g)
氯化钠 9g
葡萄糖 50g
甲磺酸 15mg
注射用水加至1000ml，分装成4瓶，250ml/瓶，100mg/瓶
上述实例样品制备工艺：
(1)配料 取处方量甲磺酸帕珠沙星、氯化钠和/或葡萄糖用总配液量2/3的注射用水在浓配缸内溶解(80℃左右)，搅拌，使药物全部溶解。用1％甲磺酸溶液(按处方中量计算)调pH。升温，使溶液至沸，保温10min，砂芯抽滤，除去活性炭，滤液进稀配缸，再用注射用水冲洗浓配缸，并经砂芯抽滤，滤液一并进入稀配缸，并加注射用水至全量。搅拌均匀后在精滤系统(0.45μm微孔滤膜)循环5min。
(2)中间品检测取精滤循环后的溶液测定pH值、氯化钠和/或葡萄糖以及帕珠沙星的含量。
(3)灌封、消毒经中间品检测合格后，将稀配缸溶液经0.45μm微孔滤膜精滤后灌装，每瓶装100ml，加膜，加塞，轧盖，消毒(消毒条件为110℃、30min)。消毒时间到后，经水循环冷却，降温至60℃以下出消毒柜，经灯检、包装、成品检验，即可得成品。
24、实例24
处方：
甲磺酸帕珠沙星 390.6g(以帕珠沙星计为300g)
分装成1000支，300mg/支
25、实例25
处方：
甲磺酸帕珠沙星 651g(以帕珠沙星计为500g)
分装成1000支，500mg/支
上述实例样品制备工艺：
(1)玻璃瓶的处理
先将玻璃瓶用离子交换水灌满，在消毒柜中100℃ 30分钟进行热处理。再置超声洗涤器中超声30″，倒去玻璃瓶内离子交换水，再用经微孔滤膜(0.45μm)过滤的注射用水反复冲洗玻瓶3次，滤干水后置烘箱内，用180℃干热灭菌1.5h。冷却后即可分装样品，经洗涤灭菌后的空瓶存放在无菌操作环境下进行分装样品，分装时间不超过24h。
(2)丁基橡胶瓶塞的处理
先将橡胶塞倒入2％NaOH溶液(50～60℃)，搅拌洗涤片刻后(约1分钟)捞起。用离子交换水冲洗至pH呈中性，用纯水煮沸30分钟，再用注射用水洗净。加少许硅油进行硅处理后，再用125℃干热灭菌2.5小时，即可使用。
(3)分装
将原料无菌甲磺酸帕珠沙星药粉末在高度洁净的无菌室中按照无菌操作法进行分装，加塞，轧盖，异物检查，样品抽检，即可。
26、实例26
处方：
甲磺酸帕珠沙星 130.2g(以帕珠沙星计为100g)
乳糖 300g
甲磺酸 0.1g
分装成1000支，100mg/支
上述实例样品制备工艺：
取甲磺酸帕珠沙星、乳糖、甲磺酸，加注射用水使溶解，滤过，分装，冷冻干燥，轧盖，即得。
Claims (11)
1.甲磺酸帕珠沙星注射剂及其制备工艺，其特征在于：以单剂量甲磺酸帕珠沙星(以帕珠沙星计)100mg至500mg加注射用水和/或附加剂制成的供注入体内的灭菌溶液，以及供临用前配成溶液的无菌粉末或浓溶液。
2.根据权利要求1所述的甲磺酸帕珠沙星注射剂及其制备工艺，其特征在于：甲磺酸帕珠沙星的化学名称为(S)-(-)-10-(1-氨基环丙基)-9-氟-3-甲基-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并恶嗪-6-羧酸甲磺酸盐，结构式为
分子式与分子量为C16H15FN2O4·CH4SO3414.41。
3.根据权利要求1所述的甲磺酸帕珠沙星注射剂及其制备工艺，其特征在于：甲磺酸帕珠沙星加注射用水和附加剂，例如pH调节剂、惰性气体制成灭菌小容量注射液。
4.根据权利要求1所述的甲磺酸帕珠沙星注射剂及其制备工艺，其特征在于：甲磺酸帕珠沙星加注射用水和附加剂，例如pH调节剂、等张调节剂制成大容量灭菌注射液。
5.根据权利要求1所述的甲磺酸帕珠沙星注射剂及其制备工艺，其特征在于：甲磺酸帕珠沙星分装制成供注射用无菌粉针。
6.根据权利要求1所述的甲磺酸帕珠沙星注射剂及其制备工艺，其特征在于：甲磺酸帕珠沙星加注射用水和附加剂，例如pH调节剂和填充支架剂，经冷冻干燥制成供注射用的冻干无菌粉针。
7.根据权利要求1所述的甲磺酸帕珠沙星注射剂及其制备工艺，其特征在于：附加剂为pH调节剂、等张调节剂、惰性气体、填充剂和/或填充支架剂等。
8.权利要求7所述的pH调节剂，包括但不限于甲磺酸、马来酸、盐酸、氢氧化钠、碳酸氢钠、磷酸盐、醋酸及其盐、枸橼酸及其盐、氨基酸及其盐，例如谷氨酸、盐酸L-半胱氨酸等。
9.权利要求7所述的等张调节剂，包括但不限于葡萄糖(5％)、氯化钠(0.9％)、甘油(2.25％)、硫酸钠(1.6％)等。
10.权利要求7所述的惰性气体，包括但不限于氮、氩、氖、氪气体及二氧化碳气体等。
11.权利要求7所述的填充剂和/或填充支架剂包括但不限于半胱氨酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氯化钠、乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、水解明胶、甘氨酸、山梨醇、乳糖酸钙、牛血清白蛋白、右旋糖酐、聚乙烯吡咯烷酮或乳糖与甘露醇1∶1混合物、水解明胶与甘露醇混合物等。
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|---|---|---|---|---|
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2003
- 2003-03-27 CN CNA03108561XA patent/CN1490010A/zh active Pending
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