CN1294913C - 含有非那雄胺与环糊精或其衍生物的药物组合物 - Google Patents
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- CN1294913C CN1294913C CNB2004100758010A CN200410075801A CN1294913C CN 1294913 C CN1294913 C CN 1294913C CN B2004100758010 A CNB2004100758010 A CN B2004100758010A CN 200410075801 A CN200410075801 A CN 200410075801A CN 1294913 C CN1294913 C CN 1294913C
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Abstract
非那雄胺是II型5α-还原酶的竞争性抑制剂,它是一种水不溶性的药物,这对于它的吸收十分的不利,本发明通过大量的实验摸索,发现当非那雄胺被环糊精(CD)或环糊精的衍生物(CDD)包合后,其生物利用度显著提高,吸收速度明显加快;而且吸收的个体差异显著缩小。包合后的非那雄胺透皮吸收的速度明显增加,两个小时内的浆药物浓度平均提高3倍左右。而且吸收的个体差异显著缩小。本发明还提供了多种可以临床使用的制剂,它们包括分散片,口崩片,普通片剂,胶囊和可以局部外用的搽剂,软膏剂,凝胶剂等。
Description
技术领域
本发明属于新的医药制剂制备技术。
背景技术
非那雄胺是II型5α-还原酶的竞争性抑制剂,能与5α-还原酶形成稳定的酶复合物,这种复合物的转变非常缓慢,但对雄性激素没有亲和作用。5α-还原酶是一种细胞内酶,能将雄性激素睾丸酮(T)转化为5α-双氢睾丸酮(DHT)。男性性发育是由睾丸酮(T)和5α-双氢睾丸酮(DHT)介导的,DHT控制前列腺生长及男性脱发,前列腺的发展增大依赖于DHT的活性。
积累的动物和临床研究的数据表明非那雄胺能有效改善良性前列腺增生(BPH)的相关症状,降低治疗失败的风险,增大尿流速度和减少前列腺体积。非那雄胺是目前治疗BPH的一线药物。欧美的一些国家又批准非那雄胺片用于男性脱发症,进一步拓展了非那雄胺的临床用途及市场潜力。
BPH(良性前列腺增生)是老年男性的常见病,研究结果表明50岁以上男性大多数有不同程度的良性前列腺增生。94年对北京40岁以上男性居民的一份抽样调查表明,有BPH症状者达37.6%。1990-1991年全国20所大城市医院泌尿外科住院病人中,BPH病人占13.6%。随着我国经济的不断发展,人们生活水平的不断提高,人口寿命的不断延长,这些因素都将促使BPH的发病率不断升高。
而现今临床上常用的、疗效最好的用于良性前列腺增生治疗的药物有两类:选择性α1受体拮抗剂和5α-还原酶抑制剂。阿夫唑秦等α1受体拮抗剂虽然短期疗效迅速,但仅适合于急性症状的改善,能够迅速改善患者的最大尿流速率,是患者手术前用药的最佳选择,不适于患者的长期用药,而5α-还原酶抑制剂非那雄胺是前列腺增生患者应用最广泛,长期治疗效果最佳的药物。另外,非那雄胺对脱发患者长期使用后,可以有效抑制毛囊中二氢睾酮的水平,达到治疗男性脱发的目的。非那雄胺的作用底物是人体血浆中的睾酮,它的血浆水平有着明显的昼夜规律,一般清晨的血浆水平要明显高于下午和夜间。因而,非那雄胺的血药浓度若与之相适应,则可能在最大程度上发挥其疗效,最为有效的降低血浆中二氢睾酮的水平,达到治疗良性前列腺增生和脱发的目的。非那雄胺为水不溶性药物,解决溶出度和含量均匀度的问题成为非那雄胺开发制备成各种临床可应用剂型的关键;药代动力学的研究表明,非那雄胺(5mg)单剂口服,生物利用度为63%(34~108%),且吸收较为缓慢,6-8小时吸收完毕,但其吸收不受食物的影响。因此开发研制一种吸收更为迅速和完全的非那雄胺制剂是十分必要的,这对于改善现有的非那雄胺制剂生物利用度低,胃肠道吸收个体差异大以及吸收缓慢的缺点,具有十分重要的意义和价值。
发明内容
非那雄胺是一种水不溶性的药物,这对于它的吸收十分的不利,现有的非那雄胺制剂均存在吸收缓慢、个体差异较大、生物利用度不高的缺点,本发明通过大量的实验摸索,发现当非那雄胺被环糊精(CD)或环糊精的衍生物(CDD)包合后,其生物利用度显著提高,AUC提高40%左右;达峰时间显著缩短,吸收速度明显加快;药物的血浆浓度平均提高约一倍左右,而且吸收的个体差异显著缩小。另外,我们还通过试验证实了经过环糊精或其衍生物包合后的非那雄胺透皮吸收的速度明显增加,两个小时内的浆药物浓度平均提高3倍左右。而且吸收的个体差异显著缩小。非那雄胺被环糊精(CD)或环糊精的衍生物(CDD)包合后,透皮吸收的速度显著增加,这对男性脱发患者局部使用非那雄胺,有效提高脱发部位的毛囊及其周围组织中的药物浓度,更为有效的发挥其疗效提供了良好的保障。
在此实验结果的基础上,我们进一步进行了大量的实验,将非那雄胺和多种环糊精或其衍生物进行了包合试验,并开发成为一种可以临床使用的制剂,它们包括分散片,口崩片,普通片剂,胶囊和可以局部外用的搽剂,软膏剂,凝胶剂等。并在实验中发现,下面这些种类的环糊精或其衍生物的效果较好,例如,α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、葡萄糖基α-环糊精、麦芽糖基α-环糊精、二甲基β-环糊精、甲基β-环糊精、羟丙基β-环糊精、羟乙基β-环糊精、羧甲基β-环糊精、葡萄糖基β-环糊精、麦芽糖基β-环糊精、甲基γ-环糊精或羟丙基γ-环糊精等。在可以口服的分散片,口崩片,普通片剂以及胶囊剂中,我们还选择了下列辅料中的一种或多种,以达到更好的效果,它们包括淀粉、羟丙基纤维素、微晶纤维素、PVPk30、交联聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅胶、硬脂酸镁、乳糖、羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉、山榆酸甘油酯、滑石粉、甘露醇、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、交联羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、交联羧甲基淀粉钠、葡萄糖、羟丙基淀粉、羟乙酸纤维素、瓜耳胶等。在可以局部外用的搽剂,软膏剂,凝胶剂中,我们选择了丙二醇、甘油、羧甲基纤维素、尿素、卡波普940、吐温80、三乙醇胺等辅料,加入其中的一种或多种可以达到更好的疗效和方便患者的使用,为了保证制剂的稳定性,还可以加入适量的防腐剂。在口崩片的制剂中,加入少量的薄荷香精、阿斯巴甜、柠檬香精、橘子香精、巧克力香精或甜蜜素中的一种或多种,可以在相当大的程度上改善口感。
具体实施方式
实施例1和2是关于非那雄胺环糊精或其衍生物包合物的家兔胃肠道吸收和透皮吸收的药动学实验。
实施例1
非那雄胺与非那雄胺环糊精或其衍生物的包合物家兔灌胃给药的药动学比较实验目的
寻找和验证一种非那雄胺经胃肠道迅速规则吸收的药物组合物,以便开发一种生物利用度更高的、减少吸收个体差异的非那雄胺制剂。
实验动物
健康家兔,体重2.0-3.0Kg,雌雄不拘。
实验方法
1.非那雄胺混悬液的制备:
将非那雄胺原料药过100目筛,混悬于8%羧甲基纤维素钠溶液中。
2.非那雄胺环糊精或其衍生物包合物的制备:
将非那雄胺原料药过100目筛,分别与葡萄糖基α-CD、β-CD、甲基β-CD、羟丙基β-CD、γ-CD或甲基γ-CD按照重量比为1∶3溶于热的水溶液(50-60℃)中,保持30分钟以上,冷却至室温即可。β-CD若冷却后又结晶析出,可以加入适量羧甲基纤维素钠混悬或者加水稀释使其溶解。
3.动物分组和给药:
将所选家兔按体重随机分为非那雄胺组和非那雄胺环糊精或其衍生物包合物组。每组8只。所有家兔均需在实验前12小时禁食,两组均空腹灌胃给予非那雄胺0.5mg/kg。非那雄胺组灌胃给予非那雄胺的羧甲基纤维素混悬液,非那雄胺环糊精或其衍生物包合物组分别给予非那雄胺的葡萄糖基α-CD、β-CD、甲基β-CD、羟丙基β-CD或甲基γ-CD包合物溶液。
4.仪器
Agilent 1100液相色谱-质谱联用仪;Agilent ChemStation;PM 180R高速离心机;漩涡震荡混合器。
5.色谱与质谱条件
色谱柱:Alltima C18(5μm,250mm);流动相:甲醇-100μmol·L-1的醋酸钠水溶液;柱温:25℃;离子极性:正离子;离子化方式:气动辅助电喷雾离子化(ESI);离子检测方式:选择性离子检测(SIM);检测对象:非那雄胺([M+Na]+,m/z 395),内标([[M+Na]+,m/z 409]);传输区电压:100V;干燥气流速:10L/min;雾化室压力:45psi;干燥气温度300℃。
6.取血时间
根据预试验的结果,确定对非那雄胺组的取血时间为灌胃给药前和灌胃给药后0.5,1.0,2.0,2.5,3.0,3.5,4.0,8.0,12.0和24.0h从耳缘静脉取血3ml,置于内有肝素的试管中,离心后取血浆,-20℃保存待测。非那雄胺环糊精或其衍生物包合物组的取血时间为灌胃给药前和灌胃给药后0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,4.0,8.0,12.0和24.0h,同法制备血浆样品保存待测。
7.血浆样品的处理
在离心管中精密加入血浆样品1ml,内标溶液(1μg/ml)40μl,涡旋混匀,加入0.1mol/L NaOH溶液0.1ml,涡旋混匀,加入乙酸乙酯5ml,涡旋3min,4000r/min离心5min。分取有机相约4ml于另一离心管中,在50℃水浴中以氮气流吹干。残渣用100μl流动相溶解,16000r/min离心5min,吸取上清液转移至自动进样器样品管中,进样分析。
实验结果
将所得药-时数据经3P87药代动力学程序处理,计算得出血浆峰浓度(Cmax)、达峰时间(tmax)、药-时曲线下面积(AUC0-∞)和血浆半衰期(t1/2)等药物代谢动力学参数。我们的实验结果发现,经过环糊精或其衍生物包合后的非那雄胺在家兔体内的吸收速度明显加快,达峰时间显著缩短,而血浆峰浓度有的提高达一倍以上,AUC提高40%左右,而且吸收的个体差异显著缩小。具体的每种环糊精或者环糊精的衍生物对非那雄胺吸收影响的数据结果见表1。
表1.非那雄胺与非那雄胺环糊精或其衍生物的包合物在家兔体内的药动学比较
组别 | Cmax | tmax | AUC0-∞ | t1/2 |
非那雄胺组 | 301.5±175.3 | 2.84±0.89 | 2039.7±945.6 | 5.36±1.25 |
葡萄糖基α-CD包合组 | 589.6±89.8** | 1.97±0.67* | 2836.7±312.3* | 4.63±1.02 |
β-CD包合组 | 601.3±78.9** | 2.05±0.59* | 2846.5±296.8* | 4.54±1.43 |
甲基β-CD包合组 | 580.4±66.5** | 2.16±0.62* | 2840.2±302.5* | 4.76±1.25 |
羟丙基β-CD包合组 | 619.7±65.8** | 1.82±0.90* | 2967.4±208.4* | 4.40±1.05 |
γ-CD包合组 | 602.6±69.2** | 1.99±0.65* | 2851.3±269.7* | 4.59±1.30 |
甲基γ-CD包合组 | 579.5±70.1** | 2.01±0.83* | 2821.9±278.2* | 4.81±1.59 |
*与非那雄胺组相比较,P<0.05.
**与非那雄胺组相比较,P<0.01.
实施例2
非那雄胺与非那雄胺环糊精或其衍生物的包合物家兔透皮吸收的药动学比较
实验目的
寻找和验证一种非那雄胺可以透皮吸收的药物组合物,以便非那雄胺将来开发成为一种可以外用治疗男性脱发的药物制剂。
实验动物
健康雄性成年家兔,年龄6-10个月,体重2.0-3.0Kg。
实验方法
1.非那雄胺混悬液的制备:
将非那雄胺原料药过100目筛,混悬于8%羧甲基纤维素钠溶液中。非那雄胺的浓度为0.5mg/ml。
2.非那雄胺环糊精或其衍生物包合物的制备:
将非那雄胺原料药过100目筛,分别与麦芽糖基α-CD、β-CD、羧甲基β-CD、葡萄糖基β-CD、γ-CD或羟丙基γ-CD按照重量比1∶3溶于热的水溶液(50-60℃)中,保持30分钟以上,冷却至室温。加入适量羧甲基纤维素钠溶胀后形成8%的悬液。非那雄胺的浓度为0.5mg/ml。
3.动物分组、背部脱毛和给药:
将所选家兔按体重随机分为非那雄胺组和非那雄胺环糊精或其衍生物包合物组。每组8只,在实验的前两天将每只家兔背部的兔毛剪掉3×3cm2后,用亚硫酸氢钠脱毛,两天后在每只家兔脱毛的部位涂抹上述含有非那雄胺的药物组合物2ml,每只家兔的涂抹面积应相等。非那雄胺组涂抹非那雄胺的羧甲基纤维素混悬液,非那雄胺环糊精或其衍生物包合物组分别涂抹非那雄胺的麦芽糖基α-CD、β-CD、羧甲基β-CD、葡萄糖基β-CD、γ-CD或羟丙基γ-CD包合物羧甲基纤维素钠悬液。
4.仪器
Agilent 1100液相色谱-质谱联用仪;Agilent ChemStation;PM 180R高速离心机;漩涡震荡混合器。
5.色谱与质谱条件
与前一实验相同。
6.取血时间
在每只家兔涂抹给药后20、50和120min从耳缘静脉取血3ml,置于内有肝素的试管中,离心后取血浆,-20℃保存待测。
7.血浆样品的处理
与前一实验相同。
表2.非那雄胺与非那雄胺环糊精或其衍生物的包合物家兔透皮吸收的药动学比较
组别 | 20min | 50min | 120min |
非那雄胺组 | 12.9±10.5 | 26.5±21.3 | 30.2±28.6 |
麦芽糖基α-CD包合组 | 55.6±13.2** | 96.3±18.9** | 121.7±20.3** |
β-CD包合组 | 40.4±10.8** | 85.6±15.6** | 108.5±21.5** |
羧甲基β-CD包合组 | 59.2±15.6** | 101.2±17.2** | 133.4±28.0** |
葡萄糖基β-CD包合组 | 62.3±9.7** | 121.5±14.0** | 152.9±20.7** |
γ-CD包合组 | 49.8±12.8** | 86.7±18.3** | 115.4±17.2** |
羟丙基γ-CD包合组 | 64.7±17.6** | 117.1±16.5** | 158.0±21.9** |
**与非那雄胺组相比较,P<0.01.
实验结果
我们的实验结果发现,经过环糊精或其衍生物包合后的非那雄胺透皮吸收的速度明显增加,两个小时内的浆药物浓度平均提高3倍左右。而且吸收的个体差异显著缩小。具体的每种环糊精或者环糊精的衍生物对非那雄胺吸收影响的数据结果见表2。
以下实施例是含有非那雄胺和环糊精或其衍生物的具体制剂处方。处方量均为1000片用量。
实施例3
非那雄胺口崩片
非那雄胺 5g
甲基β-环糊精 15g
葡萄糖 50g
交联羧甲基淀粉钠 20g
薄荷香精 1g
蒸馏水 适量
硬脂酸镁 0.5g
制备工艺:
将主药过120目筛与二甲基β-环糊精充分研磨混匀,葡萄糖、交联羧甲基淀粉钠、薄荷香精过100目筛,按处方量称取,混合均匀,加入蒸馏水适量,制粒,烘干,整粒,加入处方量硬脂酸镁,混匀,压片即得。
实施例4
非那雄胺口崩片
非那雄胺 2g
β-环糊精 6g
甘露醇 60g
交联羧甲基纤维素钠 10g
阿斯巴甜 0.5g
蒸馏水 适量
滑石粉 0.5g
制备工艺:
主药过120目筛与β-环糊精溶于60~80℃热水中,保持60min以上,冷却,β-环糊精析出后过滤,烘干,过筛;交联聚乙烯吡咯烷酮、阿斯巴甜过100目筛,按处方量称取,混合均匀,加入蒸馏水适量,制粒,烘干,整粒,加入处方量滑石粉,混匀,压片即得。
实施例5
非那雄胺口崩片
非那雄胺 10g
羟丙基β-环糊精 35g
甘露醇 90g
羧甲基淀粉钠 15g
柠檬香精 1g
蒸馏水 适量
硬脂酸镁 1g
制备工艺:
同实施例3,本实施例中的柠檬香精也可以用巧克力香精代替。
实施例6
非那雄胺口崩片
非那雄胺 3g
γ-环糊精 10g
甘露醇 70g
橘子香精 1g
蒸馏水 适量
制备工艺:
同实施例3。
实施例7
非那雄胺口崩片
非那雄胺 3g
甲基γ-环糊精 10g
甘露醇 70g
交联羧甲基纤维素钠 10g
巧克力香精 1g
甜蜜素 1g
蒸馏水 适量
硬脂酸镁 1g
制备工艺:
同实施例3。
实施例8
非那雄胺分散片
非那雄胺 6g
葡萄糖基α-环糊精 20g
羟丙基纤维素 115g
微粉硅胶 4g
制备工艺:
主药过100目筛,葡萄糖基α-环糊精、羟丙基纤维素过80目筛,称取处方量的主药与葡萄糖基α-环糊精充分混合均匀,研磨后,加入处方量的羟丙基纤维素和润滑剂微粉硅胶,混匀,压片,即得。
实施例9
非那雄胺分散片
非那雄胺 3g
α-环糊精 10g
交联聚乙烯吡咯烷酮 80g
微晶纤维素 110g
5%PVPK30无水乙醇溶液 适量
硬脂酸镁 3g
制备工艺:
主药过100目筛,α-环糊精与其他辅料过80目筛,称取处方量的主药与α-环糊精充分混合均匀,加入适量乙醇研磨后,加入处方量的交联聚乙烯吡咯烷酮和微晶纤维素,充分混匀,加入5%PVPK30无水乙醇溶液制粒,烘干,加入处方量的微粉硅胶,混匀,压片,即得。
实施例10
非那雄胺分散片
非那雄胺 8g
羟乙基-β环糊精 25g
羟丙基纤维素 40g
交联聚乙烯吡咯烷酮 40g
10%淀粉浆 适量
硬脂酸镁 4g
制备工艺:
同实施例9。
实施例11
非那雄胺分散片
非那雄胺 5g
γ-环糊精 15g
羧甲基淀粉钠 30g
交联聚乙烯吡咯烷酮 15g
微晶纤维素 140g
10%淀粉浆 适量
硬脂酸镁 6g
制备工艺:
同实施例9。
实施例12
非那雄胺分散片
非那雄胺 3g
羟丙基γ-环糊精 10g
预胶化淀粉 300g
制备工艺:
主药过100目筛,羟丙基γ-环糊精和预胶化淀粉过80目筛,称取处方量的主药,与羟丙基γ-环糊精充分混匀后研磨,再与预胶化淀粉混合均匀,直接压片即得。
实施例13
非那雄胺分散片
非那雄胺 10g
葡萄糖基β-环糊精 30g
羟丙基淀粉 160g
10%PVPk30乙醇溶液 适量
滑石粉 2g
制备工艺:
同实施例9。
实施例14
非那雄胺分散片
非那雄胺 3g
羧甲基β-环糊精 10g
海藻酸钠 30g
10%PVPk30乙醇溶液 适量
山榆酸甘油酯 1g
制备工艺:
同实施例9。
实施例15
非那雄胺胶囊
非那雄胺 6g
二甲基β-环糊精 40g
羟乙酸纤维素 200g
瓜耳胶 50g
10%淀粉浆 适量
制备工艺:
先将所有的固体辅料过100目筛,按处方量称取,将非那雄胺和二甲基β-环糊精混匀,加入适量蒸馏水充分研磨后,加入羟乙酸纤维素、瓜耳胶和10%淀粉浆适量制粒,60℃以下烘干,18目筛整粒,胶囊充填即可。
实施例17
非那雄胺片
非那雄胺 2g
羟丙基β-环糊精 220g
制备工艺:
将非那雄胺过120目筛,羟丙基β-环糊精过100目筛,称取处方量充分混匀,加入适量无水乙醇充分研磨,制粒,烘干,压片即可。
实施例18
非那雄胺片
非那雄胺 6g
麦芽糖基β-环糊精 120g
羧甲基纤维素钠 10g
乳糖 100g
淀粉 20g
10%PVPk30醇溶液 适量
硬脂酸镁 2g
制备工艺:
同实施例9。
实施例19
非那雄胺搽剂
非那雄胺 6g
二甲基β-环糊精 20g
丙二醇 500ml
尼泊金乙酯 5g
无菌蒸馏水 加至 1000ml
制备工艺:
将主药非那雄胺和二甲基β-环糊精分别过100目筛,按照处方量称取,混匀,加入适量无菌蒸馏水,充分研磨后加入处方量的丙二醇和尼泊金乙酯,无菌蒸馏水加至1000ml即可。
实施例20
非那雄胺搽剂
非那雄胺 3g
羟丙基β-环糊精 30g
甘油 500ml
尼泊金甲酯 3g
无菌蒸馏水 加至 1000ml
制备工艺:
同实施例19。
实施例21
非那雄胺软膏剂
非那雄胺 8g
羟丙基β-环糊精 40g
羧甲基纤维素 30g
甘油 400g
尼泊金乙酯 2g
无菌蒸馏水 加至 1000ml
制备工艺:
将非那雄胺与羟丙基β-环糊精分别过100目筛,按照处方量称取,混匀,加入适量无菌蒸馏水充分研磨;将羧甲基纤维素与甘油混匀,然后加入适量热蒸馏水,放置待溶胀成凝胶后,再加入研磨后的非那雄胺和羟丙基β-环糊精、尼泊金乙酯的水溶液,加水至足量即可。
实施例22
非那雄胺软膏剂
非那雄胺 3g
羟丙基γ-环糊精 20g
羧甲基纤维素 50g
丙二醇 200g
尼泊金乙酯 5g
尿素 10g
蒸馏水 加至 1000ml
制备工艺:
将非那雄胺与羟丙基γ-环糊精分别过100目筛,按照处方量称取,混匀,加入适量无菌蒸馏水充分研磨;将羧甲基纤维素与丙二醇混匀,然后加入适量热蒸馏水,放置待溶胀成凝胶后,再加入含有研磨后的非那雄胺和羟丙基γ-环糊精与尿素和尼泊金乙酯的水溶液,加水至足量即可。
实施例23
非那雄胺凝胶剂
非那雄胺 5g
麦芽糖基-α环糊精 25g
卡波普940 1.5g
甘油 60g
吐温80 2g
尼泊金乙酯 0.5g
三乙醇胺 约4g
蒸馏水 加至 1000ml
制备工艺:
将非那雄胺与麦芽糖基-α环糊精分别过100目筛,按照处方量称取,混匀,加入适量无菌蒸馏水充分研磨;将处方量的卡波普加入到含有研磨后的非那雄胺和麦芽糖基-α环糊精的水溶液中,形成低粘度的酸性溶液,加入处方量的甘油、吐温80和尼泊金乙酯后,用三乙醇胺调节PH值至7.0即可。
Claims (6)
1.一种用于治疗良性前列腺增生或男性脱发的药物组合物,其特征在于它含有非那雄胺和环糊精或环糊精衍生物,所述的环糊精或环糊精衍生物是α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、葡萄糖基α-环糊精、麦芽糖基α-环糊精、二甲基β-环糊精、甲基β-环糊精、羟丙基β-环糊精、羟乙基β-环糊精、羧甲基β-环糊精、葡萄糖基β-环糊精、麦芽糖基β-环糊精、甲基γ-环糊精或羟丙基γ-环糊精中的一种或多种。
2.如权利要求1所述的药物组合物,其特征在于它是分散片、口崩片、普通片剂、胶囊、搽剂、软膏剂或凝胶剂。
3.如权利要求2所述的药物组合物,其特征在于所述的分散片、口崩片、普通片剂或胶囊还含有下列辅料中的一种或多种,它们是淀粉、羟丙基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮k30、交联聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅胶、硬脂酸镁、乳糖、羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉、山榆酸甘油酯、滑石粉、甘露醇、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、交联羧甲基淀粉钠、葡萄糖、羟丙基淀粉、羟乙酸纤维素、瓜耳胶。
4.如权利要求2所述的药物组合物,其特征在于所述的搽剂、软膏剂或凝胶剂还含有丙二醇、甘油、羧甲基纤维素、尿素、卡波普940、吐温80、三乙醇胺中的一种或多种。
5.如权利要求2所述的药物组合物,其特征在于所述的搽剂、软膏剂或凝胶剂还含有防腐剂。
6.如权利要求3所述的药物组合物,其特征在于所述的口崩片还含有薄荷香精、阿斯巴甜、柠檬香精、橘子香精、巧克力香精或甜蜜素中的一种或多种。
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