CN1726928A - 一种治疗子宫肌瘤的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

一种治疗子宫肌瘤的药物组合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种治疗妇女子宫肌瘤的药物组合物及其制剂，该药物组合物是由如下重量份的原料药制成：鳖甲600－900重量份、水红花子600－900重量份、三棱400－600重量份或再加入半枝莲600－900重量份、薏苡仁600－900重量份、三七250－350重量份。该组合物的制备方法是先将水红花子、三棱、半枝莲、薏苡仁醇提，醇提药渣备用，滤液减压浓缩成清膏I；鳖甲加水煎煮1小时，再加入醇提药渣，水提，合并水提液，静置，滤过，滤液减压浓缩清膏II，备用；将清膏I、清膏II和三七超细粉混合均匀，干燥，得干膏，加入常规辅料，制备成临床可接受的各种剂型。本发明还提供了该药物组合物片剂的质量控制方法和制药用途。

Description

一种治疗子宫肌瘤的药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种药物组合物，特别是涉及一种治疗子宫肌瘤的药物组合物及其制备方法和质量控制方法。
背景技术
子宫肌瘤系由子宫平滑肌和结缔组织增生而形成的，又称子宫平滑肌瘤，是女性生殖器官中最常见的良性肿瘤。按肌瘤所在部位的不同可分为子宫体肌瘤和子宫颈肌瘤，前者约占子宫肌瘤90～96％，后者仅占2.2～8％。同时，根据肌瘤与子宫肌壁的关系，将其分为三类：肌壁间肌瘤，浆膜下肌瘤、粘膜下肌瘤。子宫肌瘤的临床表现常与肌瘤的生长部位、大小、生长速度以及合并症等的不同而有所不同。有的患者临床上并无症状，有的则有子宫出血，腹部包块，疼痛，邻近器官压迫症状，白带增多，不孕，继发贫血等。
当前，子宫肌瘤在发病与治疗上存在三大难点：
一、发病率高。子宫肌瘤多见于30～50岁的妇女，其中40～50岁妇女发生率高达51.2～60％，1988～1990年在美国育龄妇女因妇科疾病住院中，子宫肌瘤居第五位。在我国临床统计肌瘤发生率虽无确切数据，但有资料显示，近些年来其发生率呈上升趋势。可见该病已成为危害妇女身心健康的主要病症。
二、治疗困难。子宫肌瘤的现有治疗方法不外药物治疗和手术治疗。因为该病是性激素依赖性良性肿瘤，临床上多采用激素药物治疗，历时已近半个世纪，曾试用多种药物，但根治肌瘤的药物仍处于探索过程。近期虽然陆续有新药应用于临床，疗效有所提高，可是激素药物的副作用，不容忽视。手术疗法是一个简单而有效的方法，对于大多数妇女又往往不愿意接受，尤其是对未婚或已婚未孕的患者来说，此种疗法就非所宜。因此，发挥中医药学术特点，整体调节与局部抑制肌瘤相结合，达到既能解除患者病痛，又能提高生活质量的目的。
三、病势缠绵。肌瘤的形成，非一日之疾，其发病多由渐而甚，年久病深，日积月聚，结而成瘤。有关子宫肌瘤的起源和促进它们生长的机理仍了解的不是很多。目前认为子宫肌层的体细胞到肌瘤形成的转化过程可能涉及正常子宫肌层的体细胞突变和性激素及局部生长因子之间复杂的相互作用。性激素包括雌激素和孕激素，以及许多肽类生长因子(包括上皮生长因子)被视为肌瘤生长的调节因子。肌瘤生长的过程，是复杂而长期的，这就成为该病病势缠绵的特点，治疗本病要想短期见效或求得速效实非易事。
综上所述，为增加治疗手段，避免或减少激素类药物的副作用，并使部分患者免除手术之苦，临床上亟待研发出具有既能进行整体调节，又能局部抑制肌瘤，安全有效的中药药物。
发明内容
本发明目的在于提供一种新的药物组合物及其制剂，本发明的目的还在于提供该药物组合物及其制剂的制备方法，本发明目的还在于提供该药物组合物制剂的质量控制方法，本发明目的还在于提供该药物组合物的制药用途。
本发明目的是通过如下技术方案实现的。
本发明药物组合物是由如下重量份的原料药制成：
鳖甲600-900重量份、水红花子600-900重量份、三棱400-600重量份。
上述本发明药物组合物的原料药优选配比为：
鳖甲750重量份、水红花子750重量份、三棱500重量份。
上述本发明药物组合物的原料药优选配比为：
鳖甲700重量份、水红花子850重量份、三棱450重量份。
上述本发明药物组合物的原料药优选配比为：
鳖甲850重量份、水红花子700重量份、三棱550重量份。
取上述本发明药物组合物原料药，按药剂学常规工艺，加入常规辅料如填充剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂等，可制备成临床可接受的任何剂型，包括但不限于如下剂型：汤剂、片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、口服液、汤剂、注射剂、胶囊剂或混悬剂。
本发明药物组合物还可由如下重量份的原料药制成：
鳖甲600-900重量份、水红花子600-900重量份、三棱400-600重量份、半枝莲600-900重量份、薏苡仁600-900重量份、三七250-350重量份。
上述本发明药物组合物的原料药优选配比为：
鳖甲750重量份、水红花子750重量份、三棱500重量份、半枝莲750重量份、薏苡仁750重量份、三七300重量份。
上述本发明药物组合物的原料药优选配比为：
鳖甲700重量份、水红花子850重量份、三棱450重量份、半枝莲850重量份、薏苡仁700重量份、三七320重量份。
上述本发明药物组合物的原料药优选配比为：
鳖甲850重量份、水红花子700重量份、三棱550重量份、半枝莲700重量份、薏苡仁850重量份、三七280重量份。
上述原料药中鳖甲可以是醋炙鳖甲，三七可以是三七的超细粉。
取上述本发明药物组合物原料药，按药剂学常规工艺，加入常规辅料如填充剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂等，可制备成临床可接受的任何剂型，包括但不限于如下剂型：汤剂、片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、汤剂、胶囊剂或混悬剂。
本发明药物组合物的制备工艺为：
称取上述原料药，水红花子粉碎成粗颗粒，鳖甲或醋炙鳖甲、三棱、半枝莲、薏苡仁、三七、检去杂质；水红花子、三棱、半枝莲、薏苡仁加入6-10倍量70％-90％乙醇，回流提取1-3次，每次1-2小时，提取液合并，静置，滤过，醇提药渣备用，滤液减压回收乙醇，浓缩至相对密度为1.25～1.30的清膏I，测定温度为60℃；
鳖甲或醋炙鳖甲加水煎煮1小时，再加入醇提药渣，加入8-12倍量的水，煎煮1-3次，每次0.5-1.5小时，合并水提液，静置，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.25～1.30的清膏II，备用，测定温度为60℃；
将三七粉碎成80目的粗粉，然后将粗粉超微粉碎成超细粉，或直接取三七超细粉，备用；
将清膏I、清膏II和三七超细粉混合均匀，置真空干燥箱干燥，温度不高于80℃，得干膏，即本发明药物组合物提取物，备用；
取本发明药物组合物提取物，加入常规辅料如填充剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂等，按照药剂学常规工艺，制备成临床可接受的任何剂型，包括但不限于片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂或颗粒剂。
上述本发明药物组合物制备方法中，三七超细粉可以是粒径≤20μm的超细粉或者三七粗粉超微粉碎成粒径≤20μm的超细粉。
本发明药物组合物在上述重量份原料药的基础上可加入填充剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂等辅料制成片剂。本发明片剂可按下述工艺制备：
称取上述原料药，水红花子粉碎成粗颗粒，鳖甲或醋炙鳖甲、三棱、半枝莲、薏苡仁、三七、检去杂质；水红花子、三棱、半枝莲、薏苡仁加入6-10倍量70％-90％乙醇，回流提取1-3次，每次1-2小时，提取液合并，静置，滤过，醇提药渣备用，滤液减压回收乙醇，浓缩至相对密度为1.25～1.30的清膏I，测定温度为60℃；
鳖甲或醋炙鳖甲加水煎煮1小时，再加入醇提药渣，加入8-12倍量的水，煎煮1-3次，每次0.5-1.5小时，合并水提液，静置，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.25～1.30的清膏II，备用，测定温度为60℃；
将三七粉碎成80目的粗粉，然后将粗粉超微粉碎成超细粉，或直接取三七超细粉，备用；
将清膏I、清膏II和三七超细粉混合均匀，置真空干燥箱干燥，温度不高于80℃，得干膏，备用；
将干膏粉碎，过筛，加入重量比为15-30％的乳糖，以重量比为8-12％、浓度为5-15％聚碘酮K30乙醇溶液制成软材，制粒，干燥，整粒，加入1-3％交联羧甲基纤维素钠和0.5-1％硬脂酸镁，混合均匀；压片，片重为0.87g；用欧巴代薄膜包衣材料包衣，包衣至片重0.90g；塑料瓶包装，分装成60片/瓶，即得。
上述本发明片剂制备方法中，三七超细粉可以是粒径≤20μm的超细粉或者三七粗粉超微粉碎成粒径≤20μm的超细粉；软材可以用14目不锈钢筛网制粒和整粒，干燥温度不高于60℃。
本发明药物组合物片剂的质量控制方法包括如下鉴别和/或含量测定方法中的一种或几种：
鉴别：A.取本发明片剂1g，研细，加水10滴，搅匀，再加以水饱和正丁醇溶液10ml，密塞，振摇约10分钟，放置2小时，离心，取上清液，加3倍量正丁醇饱和的水溶液，摇匀，放置使分层，取正丁醇液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取三七对照药材0.5g，同法制成对照药材溶液；再取三七皂苷R1对照品适量，加甲醇制成每1ml含0.5mg的对照品溶液；照薄层色谱法(附录IVB)试验，吸取上述三种溶液各1μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以比例为12-18∶32-48∶18-26∶8-12的三氯甲烷-醋酸乙酯-甲醇-水10℃以下放置的下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以将1ml稀释到10ml的硫酸乙醇溶液，于105℃加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；
B.取本发明片剂1g，研细，加乙醇10ml，超声提取30分钟，滤过，滤液蒸干，加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取薏苡仁对照药材0.5g，同法制得对照药材溶液；照薄层色谱法(附录IVB)试验，吸取上述两种溶液各1μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以比例为8-10∶1-2∶0.5的30-60℃石油醚-乙醚-冰醋酸为展开剂，展开，取出，晾干，置365nm紫外灯下检视，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
C.取本发明片剂1g，研细，加乙醇10ml，超声提取30分钟，滤过，滤液蒸干，加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取半枝莲对照药材0.5g，同法制得对照药材溶液；再取野黄芩苷对照品适量，加甲醇制成每1ml含1mg的对照品溶液；照薄层色谱法(附录IVB)试验，吸取上述溶液各5μl，分别点于同一含4％醋酸钠的羧甲基纤维素钠溶液为黏合剂的硅胶G薄层板上，以比例为4-6∶2-4∶1-2∶1-2的醋酸乙酯-丁酮-甲酸-水为展开剂，预饱和20分钟，展开，取出，晾干，喷以5％三氯化铁乙醇溶液；在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；在与对照品相应的位置上，显相同的暗绿色斑点；
含量测定：照高效液相色谱法(《中国药典》2005年版一部附录VID)测定；
色谱条件与系统适应性，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以比例为30-40∶67-55∶3-5的甲醇-水-醋酸为流动相；检测波长为335nm；理论板数按野黄芩苷峰计算应不低于3000；
对照品溶液的制备：取野黄芩苷对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含80μg的对照品溶液；
供试品溶液的制备：取本片20片，除去包衣，精密称定，研细，取0.5g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇25ml，密塞，称定重量，超声处理30分钟，超声功率为300W、超声频率为33kHz，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得；
测定法：分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各5ul，注入液相色谱仪，测定，即得；
本发明片剂每片含半枝莲以野黄芩苷(C21H18O12)计算，不得少于1.38mg。
子宫肌瘤就其临床表现盖属中医学“癥瘕”中的“石瘕”范畴，病机主要在于血瘀痰结，兼有郁而化热之象。治疗上谨守“坚者削之，客者除之，结者散之，留者攻之”的原则，确定软坚散结，化瘀消癥，兼施清热止血之法。
本方以鳖甲为君药。盖鳖甲性味咸寒，其功效既可滋阴潜阳，又擅软坚散结。由于本病的病机关键在于瘀血内停，痰瘀结聚所致，治当化瘀消痰。方可取消癥散结之效，故方中以水红花子、三棱为臣药。水红花子有活血消瘀软坚攻积之功用，还可以“下水气”。而三棱辛开苦泄，破血还瘀之力颇雄，又能行气，故血瘀气滞日久，积于体内以成癥瘕积聚，每恃为要药。水红花子、三棱二药相伍，共助君药化瘀消癥，软坚散结。
为增强本方之药效，方中还可佐以薏苡米、半枝莲和三七。薏苡米淡渗甘补，入脾肾经，既能利水渗湿，清化痰结，又能健脾补中，顾护正气。半枝莲可活血散瘀，以助消癥散结，又可凉血止血，对宫瘤出血量多，具有较好的止血效果。二药共为方中之佐药。三七甘苦，性温，善止血散瘀，用于各种内外出血症，尤以有瘀者为宜；具有止血而不留瘀，化瘀而不伤正的特点，实乃血症之圣品，故为诸药之使。全方集理气活血、利湿化痰、软坚散结、清热止血诸法融而为一，以冀因瘀血留滞，痰瘀结聚，或有郁而化热征象的子宫肌瘤得以获得良效。
而且药效学试验表明本发明组合物及其各种制剂对动物子宫肌瘤具有明显的抑制作用。本发明片剂能明显抑制大鼠和豚鼠子宫肌瘤样增生，且安全无毒。本发明片剂还能明显降低大鼠和豚鼠血清中雌、孕激素水平以及大鼠实验性子宫肌瘤平滑肌细胞ER、PR阳性表达。
本发明选用的高效液相色谱法为片中野黄芩苷的含量测定建立了一种分离效率高、稳定性好、分析速度快的方法，采用本发明所述的鉴别和含量测定方法为控制制剂质量提供了可靠的方法。
下述实验例和实施例用于进一步说明但不限于本发明。
实验例1：三七超微粉碎
三七的超微粉碎，我们采用二次粉碎法，首先用万能粉碎机将三七粉碎成80目的粗粉，然后进行超微粉碎，超细粉经扫描电镜、X射线能谱仪检测，粒径≤5μ，正态分布测定为99.47％≤20μm。
超微粉碎设备：TC20药用超微粉碎机超微粉碎工艺参数：空气压力＞0.65Mpa；空气压力露点0～5℃；空气量3M3/分钟；进料粒度80目；加料速度100克/分钟；分级机频率设定45Hz。
实验例2：醇提条件的优选研究
采用正交试验设计筛选醇提条件：水红花子、半枝莲、三棱和薏苡仁四味药材采用醇提的方法，药渣再与鳖甲合并水提。现考察溶媒倍量、提取时间、乙醇浓度、提取次数四个因素对提取的影响，因素水平表见下表；选用总黄酮量(mg)和浸膏量(g)为考察指标，对正交试验进行了数据分析，试验结果表明：最佳醇提工艺条件为70％乙醇10倍量，提取3次，每次1.5小时。
             表1.醇提条件的正交因素水平表
Figure A20051008871800181
实验例3：水提条件的优选实验
采用正交试验设计筛选水提条件，取醇提药渣及鳖甲，按下述因素水平表提取，因素水平表见表2。以总多糖量及得膏量为考察指标，对正交试验进行了数据分析，试验结果表明：最佳水提工艺条件为12倍量水，提取3次，每次1.5小时。
              表2.水提条件的正交因素水平表
实验例4：浓缩与干燥条件的优选实验
为了方便工业化生产，需要对药液的浓缩工艺条件进行优选。在浓缩过程中，应该将浓缩液控制在一定的相对密度，相对密度过低，会影响干燥的时间，增加生产成本或者会使药液被真空抽走；相对密度过高，会影响干膏的酥松度，甚至会导致拈锅和糊化的现象。为了得到适宜的相对密度，以及混合的均匀，经试验确定将醇提和水提醇沉的清膏控制在相同的相对密度范围，即相对密度1.25-1.30(60℃)。为了提高干燥速率，将清膏I、清膏II和三七超细粉混合均匀，≤80℃真空干燥。
实验例5：本发明片剂成型工艺研究
(一)片剂成型研究：
1、处方的确定
通过处方的筛选加入硬脂酸镁和交联羧甲基纤维素钠不仅能够改善颗粒的流动性而且能够改善片剂的崩解时限和片面光洁度，综合考虑确定制剂处方如下：
①处方           浸膏粉(相当于药材3800g)    595g
                 乳糖                       适量
                 交联羧甲基纤维素钠         3％
                 硬脂酸镁                   0.5％
                 15％聚碘酮K30乙醇溶液      适量
                 制成                       1000片
②制法：取浸膏用万能粉碎机粉碎，过100目筛，加入乳糖混合均匀，以15％聚碘酮K30乙醇溶液适量制成软材，14目不锈钢筛制粒，≤60℃干燥，加入硬脂酸镁和交联羧甲基纤维素钠，混合均匀，14目筛整粒。以异型冲模压片，片重0.87g，即得。
2、制剂处方的验证
为了进一步验证筛选结果，按上述处方进行验证试验，结果见表3。
                                           表3.三批制剂验证实验结果
  序号 浸膏粉量(g)         辅料名称和用量(g)   黏合剂(ml)   休止角 崩解度(分钟)   硬度   外观
乳糖 硬脂酸镁4.35   交联羧甲基纤维素钠26.1   15％聚碘酮乙醇溶液
  123 595 240   166170160   353435   444041   6.85.55.3   片面光洁片面光洁片面光洁
(二)薄膜包衣研究
选用上海卡乐康包衣材料有限公司的85G61131绿色全水薄膜包衣材料，薄膜包衣增重4％左右，成品片重0.9g，进行薄膜包衣，工艺参数见表4。
                         表4.薄膜包衣工艺参数表
材料名称                 85G61131          备注
颜色                     绿色              85G为高效低成本多功能欧巴代II型
熔剂                     水
包衣液浓度               18％
包衣增重                 4％
进风温度℃               85
片床温度℃               41-43
雾化压力bar              3
包衣锅转速rpm            10-15
进料流速g/min            3-4
实验例6：本发明片剂中三七的薄层鉴别
在本发明片剂中，以三七对照药材及三七皂苷R1对照品为对照，采用TLC法对三七进行鉴别。结果表明：供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；且阴性制剂在相应位置处无干扰性成分。故列入说明书技术方案质量标准。
供试品溶液的制备：取本品1g，研细，加水约10滴，搅匀，再加以水饱和正丁醇溶液5ml，密塞，振摇约10分钟，放置2小时，离心，取上清液，加3倍量正丁醇饱和的水溶液，摇匀，放置使分层，取正丁醇液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，即得。
对照药材溶液的制备：取三七对照药材0.5g，按供试品溶液的制备方法同法制成。
对照品溶液的制备：取三七皂苷R1对照品，加甲醇制成每1ml各含0.5mg的溶液。
阴性溶液的制备：取缺三七的处方药材，按照技术方案方法制成阴性样品，再按“供试品溶液制备方法”制成阴性溶液。
薄层板：硅胶G薄层板上
点样量：各1ul
展开剂：三氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇-水(15∶40∶22∶10)10℃以下放置的下层溶液
显色剂：喷以硫酸溶液(1→10)，于105℃加热至斑点显色清晰。
结果：供试品色谱中，在与对照药材相应的位置上显相同颜色的斑点，与三七皂苷R1对照品的相应位置上显相同颜色的斑点。且阴性制剂无干扰性成分。
实验例7：本发明片剂中薏苡仁的薄层鉴别
在本发明片剂中，以薏苡仁对照药材为对照，采用TLC对薏苡仁进行鉴别。结果表明：供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；且阴性制剂在相应位置处无干扰性成分。故列入说明书技术方案质量标准。
供试品溶液的制备：取本品1g，研细，加乙醇10ml，超声提取30分钟，滤过，滤液蒸干，加甲醇1ml使溶解，即得。
对照药材溶液的制备：取薏苡仁对照药材0.5g，同法制得对照药材溶液。
阴性溶液的制备：取缺薏苡仁的处方药材，按照技术方案方法制成阴性样品，再按“供试品溶液制备方法”制成阴性溶液。
薄层板：硅胶G
点样量：各1μl
展开剂：石油醚(30-60℃)-乙醚-冰醋酸(9∶1∶0.5)
检视方法：紫外灯(365nm)下检视，
结果：供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点，阴性制剂无干扰性成分。Rf值适中。
实验例8：本发明片剂中半枝莲的薄层鉴别
在本发明片剂中，以半枝莲对照药材为对照，采用TLC对薏苡仁进行鉴别。结果表明：供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；且阴性制剂在相应位置处无干扰性成分。故列入说明书技术方案质量标准。
供试品溶液的制备：取本品1g，研细，加乙醇10ml，超声30分钟，滤过，滤液蒸干，用甲醇1ml使溶解，即得。
对照药材溶液的制备：取半枝莲对照药材0.5g，同法制得对照药材溶液。
阴性溶液的制备：取缺半枝莲的处方药材，按照技术方案方法制成阴性样品，再按“供试品溶液制备方法”制成阴性溶液。
点样量各1μl，
薄层板：含4％醋酸钠的羧甲基纤维素钠溶液为黏合剂的硅胶G薄层板
展开剂：乙酸乙酯-丁酮-甲酸-水(5∶3∶1∶1)，预饱和20分钟
显色剂：喷以5％三氯化铁乙醇溶液。
结果：在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；在与对照品相应的位置上，显相同的暗绿色斑点，阴性无干扰。
实验例9：本发明片剂半枝莲含量测定方法学研究
处方中半枝莲为君药，其中野黄芩苷为其主要活性成分。为控制制剂质量，因此选用野黄芩苷为含量测定的指标成分。我们选用高效液相色谱法为片中野黄芩苷的含量测定建立了一种分离效率高、稳定性好、分析速度快的方法，为控制制剂质量提供了可靠的方法。
(1)仪器与试药
SHIMADZU高效液相色谱仪：LC-10ADVP溶剂泵，SHIMADZU SPD-M10AVP二极管阵列检测器，SHIMADZU SCL1OAVP控制器，LCMS solution 2.04工作站(岛津制作所)
野黄芩苷对照品：中国药品生物制品检定所，供含量测定用，批号：880-200001。
本发明片剂：南京中山制药厂批号：031201，031202，031203
甲醇为色谱纯；水为重蒸水；其它试剂均为分析纯。
(2)色谱条件
色谱柱：汉邦Lichrospher C18 Pro.No 1C18254F Media 10nm 5μm Ser.No04130419 Column 4.6×250mm
柱温：30℃
流动相：甲醇-水-醋酸(35∶61∶4)
流速：1ml/min
检测波长：335nm
此条件下野黄芩苷与其它组分达到基线分离。
(3)对照品储备溶液的制备
分别精密称取野黄芩苷对照品25mg，置25ml容量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀即得。
(4)对照品纯度测定
取野黄芩苷约10mg，精密称定，置10ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，得高浓度的供试液。精密吸取上述溶液1ml置50ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，得对照溶液。吸取供试液、对照溶液注入液相色谱仪，定量环进样(5μl)，测定对照品纯度。
Figure A20051008871800241
Figure A20051008871800242
对照品纯度为98.33％
(5)供试品溶液的制备
取本片20片除去包衣，精密称定，研细，取0.5g，置精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇25ml，称定重量，超声30分钟，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
(6)测定方法
分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各5μl，注入液相色谱仪，按以上色谱条件测定，以峰面积为纵坐标，以进样量为横坐标，以外标两点法计算含量。
(7)阴性样品的测定
取阴性样品(不含半枝莲)约0.5g，精密称定，按“供试品试液的制备”项下方法依法制备，进样5μl，按上述色谱条件测定。由图谱可知在保留时间为13.8分钟处无吸收峰出现。
(8)标准曲线的绘制
分别精密吸取对照品储备溶液(1.001mg/ml)适量，用甲醇稀释成20.02μg/ml，40.04μg/ml，60.06μg/ml，80.08μg/ml，100.10μg/ml，120.12μg/ml的对照品溶液。各进样5μl，按上述色谱条件测定峰面积，以峰面积积分值为纵坐标，对照品浓度为横坐标绘制标准曲线，计算回归方程。回归方程：Y＝18876X(μg/ml)-80865(相关系数r＝0.9996，n＝6)。
             表5  标准曲线测定数据表
序号              浓度(ug/ml)                   峰面积
                                                316769
1                 20.02
                                                334470
                                                668343
2                40.04
                                                654279
                                                1041882
3                60.06
                                                1020118
                                                1405310
4                80.08
                                                1432701
                                                1809160
5                100.10
                                                1809663
                                                2193718
6                120.12
                                                2215293
结果表明野黄芩苷在0.1001-0.6006μg范围内呈线性关系。
(9)稳定性试验
取本发明片剂(批号：031201)20片，除去包衣，精密称定，研细，取约0.5g，精密称定，按“供试品溶液的制备”项下方法依法制备，进样5μl，分别在，0，2，4，8，12h进样，共计进样5次，测定其稳定性。统计结果表明响应值(A)的RSD为1.00％，表明样品溶液在12小时内稳定。结果见表6。
                  表6  稳定性试验数据表
时距(h)           峰面积          平均值A            RSD(％)
0                 950374
2                 944482
4                 931516          937436             1.00
8                 931177
12                929630
(10)精密度试验
精密吸取60.06μg/ml的对照品溶液5μl，连续进样6次，计算平均峰面积值及RSD(％)。结果见表7。
                          表7  精密度试验结果
实验次数              峰面积              平均值A          RSD(％)
1                     1056407
2                     1053127
3                     1053208
                                          1053519          0.28
4                     1048074
5                     1055057
6                     1055240
(11)重现性试验
取本发明片剂(批号：031201)5份各0.5g，精密称定，按“供试品溶液的制备”项下方法依法制备，每份进样2次，进样5μl。结果见表8。
                         表8  重现性试验数据表
序号    样品重(g)    峰面积    含量(mg/g)    平均值(mg/g)    RSD(％)
                     950374    2.73
1       0.5012
                     951325    2.73
                     900891    2.56
2       0.5078
                     960337    2.72
                     911057    2.62
3       0.5007                               2.67            0.21
                     935399    2.69
                     915538    2.63
4       0.5016
                     915661    2.63
                     926582    2.66
5       0.5025
                     941259    2.69
(12)回收率试验：加样回收法
取本发明片剂(批号：031201)0.25g，精密称定，加入一定量的野黄芩苷对照品溶液(442.80μg/ml)，按照“供试品溶液的制备”项下方法依法制备加样的样品液，按上述色谱条件测定。结果表明，本法具有良好的加样回收率，平均回收率为98.92％，RSD为2.72％。结果见表9。
                                               表9  加样回收率试验数据表
  取样量(g)   样品中野黄芩苷(μg)   加入对照品(ml)   加入对照品(μg) A   实测总量(μg)   回收率(％)   平均回收率(％)   RSD(％)
0.25040.25930.2573 667.32691.03685.7 1.21.51.8 531.36664.2797.04   812506821235811005927633946497946379101889510664881021597   1183.21194.81181.21335.71360.71360.51456.61519.61460.1   97.0999.2796.7297.06100.82100.896.71104.6297.16 98.92 2.72
(13)样品含量测定
取本发明片剂(批号：031201，031202，031203)各20片，除去包衣，精密称定，研细，取细粉约0.5g，精密称定，按“供试品溶液的制备”项下方法依法制备，按上述色谱条件测定。含量测定结果见表10。
                                   表10  三批样品含量测定试验结果
批号   称样量(g) 峰面积 平均峰面积   野黄芩苷含量(mg/g)   野黄芩苷含量(mg/片)   平均含量(mg/片)
031201 0.5012   950374 950849.5 2.73 2.46 2.42
  951325
0.5078   900891 930614 2.64 2.38
  960337
031202 0.5036   496933 503222 2.00 1.80 1.83
  509511
0.5051   519863 523338 2.06 1.85
  526814
031203 0.5082   475217 474212 1.86 1.67 1.66
  473208
0.5077   467026 466587 1.83 1.65
  466148
三批样品平均含量为1.97mg/片，野黄芩苷的平均转移率为77％。根据平均含量，并考虑原药材含量的浮动，因此将样品平均含量下浮30％，即每片含野黄芩苷1.38mg作为含量限度。所以成品含量限度确定为：本品每片含半枝莲以野黄芩苷(C21H18O12)计算，应不得少于1.38mg。
实验例10：本发明片剂对大鼠体重变化的影响
各组动物体重变化结果见图1。
实验例11：本发明片剂对大鼠子宫病理组织学变化的影响
HE染色显示正常组大鼠子宫平滑肌细胞细长，排列整齐，细胞核呈长梭形或杆状。模型组大鼠子宫内膜腺体大量增生，子宫肌层增厚，出现多发性、局灶性增生，肌纤维纵横交错界限不清，核较密集肥大，呈活跃的现象，子宫腔内充满分泌液，子宫体显著增大。模型组大鼠子宫平滑肌层病理改变与人子宫肌瘤病理组织学结构类似。但局灶增生团块周围未见明显的包膜形成。米非司酮和本发明片剂15g生药/kg剂量组动物子宫内膜层腺体增生程度、子宫肌层增生的现象以及子宫体增大等变化小于模型组。
实验例12：本发明片剂对大鼠各项子宫指标的影响
模型组大鼠子宫重量、子宫系数、子宫长度、宫颈和子宫分角部最大直径较正常组明显增加。本发明片剂15g生药/kg、7.5g生药/kg和3.75g生药/kg剂量组大鼠子宫重量、子宫系数、子宫长度、宫颈和子宫分角部最大直径明显低于模型组。见表11。
                                表11.本发明片剂对大鼠各项子宫指标的影响
分组   动物数(只)   子宫重量(克)   子宫系数(毫克/克)   子宫长度(cm)   子宫颈直径(cm)   子宫分角部直径(cm)
  正常组模型组15g生药/kg7.5g生药/kg3.75g生药/kg米非司酮组   101010101010   0.63±0.140.92±0.05*0.60±0.13Δ0.63±0.11Δ0.68±0.09Δ0.57±0.04Δ   2.01±0.453.48±0.42*2.22±0.44Δ2.47±0.48Δ2.57±0.35Δ2.17±0.16Δ   2.89±0.283.43±0.34*2.57±0.28Δ3.14±0.462.88±0.23Δ2.56±0.30Δ   0.40±0.070.67±0.16*0.48±0.10Δ0.60±0.080.50±0.08Δ0.50±0.08Δ   0.71±0.091.02±0.22*0.73±0.07Δ0.91±0.100.77±0.11Δ0.77±0.08Δ
Δ：与模型组比较P＜0.05，*：与正常组比较P＜0.05
实验例13：本发明片剂对大鼠外周血清雌、孕激素水平的影响
模型组与正常组比较，模型组血清E2、P值均明显升高。各用药组与模型组比较，米非司酮组E2、P水平均明显下降。本发明片剂治疗组大鼠血清中孕激素水平与模型组大鼠比较都有不同程度的下降，其中15g生药/kg剂量组与其有统计学差异(P＜0.05)。见表12。
         表12.本发明片剂对大鼠血清雌、孕激素水平的影响
分组                      动物数(只)      雌激素(ng/ml)    孕激素(ng/ml)
正常组                    5               21.51±8.00      4.28±1.12
模型组                    5               50.72±13.14*    8.04±1.63*
本发明片剂15g生药/kg      5               23.55±7.79Δ         5.68±1.21Δ
本发明片剂7.5g生药/kg     5               38.36±9.40      7.74±2.60
本发明片剂3.75g生药/kg    5               46.20±6.41      8.87±2.55
米非司酮组                5               17.80±4.32Δ         3.19±0.73Δ
Δ：与模型组比较P＜0.05，*：与正常组比较P＜0.05
实验例14：本发明片剂对大鼠子宫平滑肌雌、孕激素受体(ER、PR)表达的影响
免疫组织化学染色显示，模型组大鼠子宫平滑肌细胞ER和PR的阳性表达率明显高于正常大鼠。本发明片剂和米非司酮组与模型组比较，平滑肌细胞ER和PR阳性表达显著下降，其中米非司酮组和本发明片剂高剂量组下降最为明显，且与正常组比较有明显差异。见表13。
              表13.本发明片剂对实验性子宫肌瘤大鼠子宫
                    平滑肌ER、PR阳性表达率的影响
分组                      实验数      ER(％)             PR(％)
正常组                    25          18.63±4.19        30.29±5.82
模型组                    25          62.31±4.86*       66.32±3.41*
本发明片剂15g生药/kg      25          22.39±4.93Δ             33.41±5.92Δ
本发明片剂7.5g生药/kg     25          40.36±6.67Δ             39.89±5.68Δ
本发明片剂3.75g生药/kg    25          50.33±5.31        56.74±6.42
米非司酮组                25          21.19±4.99Δ             31.19±5.72Δ
Δ：与模型组比较P＜0.05，*：与正常组比较P＜0.05
实验例15：本发明片剂对豚鼠体重变化的影响
各组动物体重变化见图2。
实验例16：本发明片剂对豚鼠子宫病理组织学变化的影响
HE染色显示正常组豚鼠子宫平滑肌细胞细长，排列整齐，细胞核呈长梭形或杆状。模型组豚鼠分角子宫根部平滑肌层明显呈不均匀增厚，且平滑肌细胞排列紊乱，平滑肌排列呈卷云状或编织状，病变近似瘤样增生，子宫内膜腺体大量增生，子宫腔内充满分泌液，子宫体显著增大。模型组豚鼠子宫平滑肌层病理改变与人子宫肌瘤病理组织学结构类似。米非司酮和本发明片剂15g生药/kg剂量组动物子宫内膜层腺体增生程度、子宫肌层增生的现象以及子宫体增大等变化小于模型组。
实验例17：本发明片剂对豚鼠各项子宫指标的影响
模型组豚鼠子宫重量、子宫系数、子宫长度宫颈和子宫分角部最大直径较正常组明显增加。本发明片剂15g生药/kg和7.5g生药/kg剂量组豚鼠子宫重量、子宫系数明显低于模型组。见表14。
                                     表14.本发明片剂对豚鼠各项子宫指标的影响
分组                      动物数    子宫重量       子宫系数       子宫长度       子宫颈直径    子分角部
                          (只)      (克)           (毫克/克)      (cm)           (cm)          直径(cm)
正常组                    10        1.14±0.09     1.80±0.13     1.64±0.44     0.49±0.09    0.66±0.16
模型组                    10        3.19±0.41*    6.53±1.18*    3.07±0.25*    0.84±0.08*   0.93±0.13*
本发明片剂15g生药/kg      10        1.79±0.25Δ       3.06±0.29Δ        2.70±0.22Δ       0.87±0.11    0.74±0.10Δ
本发明片剂7.5g生药/kg     10        2.05±0.95Δ       4.00±2.36Δ        2.58±0.92Δ       1.03±0.35    1.09±0.40
本发明片剂3.75g生药/kg    10        2.65±0.99     6.12±2.40     3.36±0.46     1.10±0.25    1.11±0.17
米非司酮组                10        1.68±0.42Δ       3.87±1.17Δ        2.97±0.52     0.87±0.16    0.87±0.12
Δ：与模型组比较P＜0.05，*：与正常组比较P＜0.05
实验例18：本发明片剂对豚鼠外周血清雌、孕激素水平的影响
模型组与正常组比较，模型组血清E2、P值均明显升高。与模型组比较，米非司酮组血清E2、P水平均明显下降。本发明片剂治疗组豚鼠血清中E2、P水平与模型组豚鼠比较都有不同程度的下降，其中15g生药/kg剂量组与其有统计学差异(P＜0.05)。见表15。
               表15.本发明片剂对豚鼠血清雌、孕激素水平的影响
分组                      动物数(只)      雌激素(ng/m1)     孕激素(ng/ml)
正常组                    6               17.90±5.07       0.31±0.12
模型组                    6               38.00±15.89*     0.99±0.36*
本发明片剂15g生药/kg      6               22.91±4.87Δ           0.49±0.30Δ
本发明片剂7.5g生药/kg     6               25.01±5.64       0.55±0.12
本发明片剂3.75g生药/kg    6               37.05±10.84      0.60±0.45
米非司酮组                6               25.47±12.62Δ         0.40±0.30Δ
Δ：与模型组比较P＜0.05，*：与正常组比较P＜0.05
实验例19：本发明片剂对豚鼠子宫平滑肌雌、孕激素受体(ER、PR)表达的影响
免疫组织化学染色显示，模型组豚鼠子宫平滑肌细胞ER和PR的阳性表达率明显高于正常豚鼠。本发明片剂和米非司酮组与模型组比较，平滑肌细胞ER和PR阳性表达显著下降，其中米非司酮组和本发明片剂高剂量组下降最为明显。见表16。
            表16.本发明片剂对实验性子宫肌瘤豚鼠子宫
                 平滑肌ER、PR阳性表达率的影响
分组                      实验数      ER(％)               PR(％)
正常组                    25          15.34±4.40          19.25±5.60
模型组                    25          43.21±8.94*         50.22±6.19*
本发明片剂15g生药/kg      25          20.15±3.87Δ                 25.66±5.72Δ
本发明片剂7.5g生药/kg     25          38.91±7.91          35.78±7.11
本发明片剂3.75g生药/kg    25          45.31±6.91          45.56±6.00
米非司酮组                25          20.14±3.07Δ                  21.28±4.05Δ
Δ：与模型组比较P＜0.05，*：与正常组比较P＜0.05
附图说明：
图1各组动物体重变化结果
图2各组动物体重变化
下述实施例均能实现上述实验例的效果。
实施例1：本发明片剂
取醋炙鳖甲750g、水红花子750g、三棱500g；加入常规辅料，按常规工艺，制备成片剂。
用法用量：口服，每次4片，每日三次。
实施例2：本发明胶囊剂
取鳖甲700g、水红花子850g、三棱450g；加入常规辅料，按常规工艺，制备成胶囊剂。
用法用量：口服，每次8粒，每日三次。
实施例3：本发明颗粒剂
取鳖甲850g、水红花子700g、三棱550g；加入常规辅料，按常规工艺，制备成颗粒剂。
用法用量：白开水冲服，每次1袋1，每日三次。
实施例4：本发明片剂
1、处万
鳖甲750g      水红花子750g    三棱500g
半枝莲750g    薏苡仁750g      三七300g
制成1000片；
2、制法
(1)预处理：水红花子粉碎成粗颗粒，鳖甲(醋炙)、三棱、半枝莲、薏苡仁、三七、检去杂质。
(2)醇提：水红花子、三棱、半枝莲、薏苡仁加入10倍量70％乙醇，回流提取三次，每次1.5小时，提取液合并，静置，滤过，醇提药渣备用，滤液减压回收乙醇，浓缩至相对密度为1.25～1.30(60℃)的清膏I，
(3)水提：鳖甲加水煎煮1小时，再加入醇提药渣，加入12倍量的水，煎煮三次，每次1.5小时，合并水提液，静置，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.25～1.30(60℃)的清膏II，备用。
(4)粉碎：将三七粉碎成80目的粗粉，然后将粗粉超微粉碎成粒径≤20μm的超细粉，备用。
(5)混合、干燥：将清膏I、清膏II和三七超细粉混合均匀，置真空干燥箱干燥(≤80℃)，得干膏备用。
(6)粉碎、制粒：将干膏粉碎，过100目筛，加入重量比为15-30％的乳糖，以重量比为8-12％、浓度为15％聚碘酮k30乙醇溶液制成软材，14目不锈钢筛网制粒，干燥(≤60℃)，14目不锈钢筛网整粒，加入3％交联羧甲基纤维素钠和0.5％硬脂酸镁，混合均匀。
(7)压片：片重为0.87g。
(8)包衣：用欧巴代薄膜包衣材料包衣，包衣至片重0.90g。
(9)包装：塑料瓶包装，分装成60片/瓶，即得。
用法用量：口服，每次4片，每日三次。
实施例5：本发明片剂
鳖甲(醋炙)700g、水红花子850g、三棱450g、半枝莲850g、薏苡仁700g、三七超细粉320g，制成1000片；
称取上述原料药，称取上述原料药，水红花子粉碎成粗颗粒，醋炙鳖甲、三棱、半枝莲、薏苡仁、三七、检去杂质；水红花子、三棱、半枝莲、薏苡仁加入10倍量70％乙醇，回流提取三次，每次1.5小时，提取液合并，静置，滤过，醇提药渣备用，滤液减压回收乙醇，浓缩至相对密度为1.25～1.30的清膏I，测定温度为60℃；
醋炙鳖甲加水煎煮1小时，再加入醇提药渣，加入12倍量的水，煎煮三次，每次1.5小时，合并水提液，静置，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.25～1.30的清膏II，备用，测定温度为60℃；
直接取三七超细粉，备用；
将清膏I、清膏II和三七超细粉混合均匀，置真空干燥箱干燥，温度不高于80℃，得干膏，备用；
将干膏粉碎，过100目筛，加入重量比为20％的乳糖，以重量比为10％的、浓度为15％聚碘酮k30乙醇溶液适量制成软材，制粒，干燥，整粒，加入3％交联羧甲基纤维素钠和0.5％硬脂酸镁，混合均匀；压片，即得本发明片剂。
用法用量：口服，每次4片，每日三次。
实施例6：本发明胶囊剂
醋炙鳖甲750g、水红花子750g、三棱500g、半枝莲750g、薏苡仁750g、三七300g。
称取上述原料药，水红花子粉碎成粗颗粒，醋炙鳖甲、三棱、半枝莲、薏苡仁、三七、检去杂质；水红花子、三棱、半枝莲、薏苡仁加入6倍量90％乙醇，回流提取1次，每次2小时，提取液合并，静置，滤过，醇提药渣备用，滤液减压回收乙醇，浓缩至相对密度为1.25～1.30的清膏I，测定温度为60℃；
鳖甲或醋炙鳖甲加水煎煮1小时，再加入醇提药渣，加入8倍量的水，煎煮3次，每次0.5小时，合并水提液，静置，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.25～1.30的清膏II，备用，测定温度为60℃；
将三七粉碎成80目的粗粉，然后将粗粉超微粉碎成粒径≤20μm的超细粉，备用；
将清膏I、清膏II和三七超细粉混合均匀，置真空干燥箱干燥(≤80℃)，得干膏，备用；
取干膏，加入重量比为20％乳糖，以重量比为10％的、浓度为15％聚碘酮k30乙醇溶液制成软材，制粒，干燥，整粒，加入3％交联羧甲基纤维素钠和0.5％硬脂酸镁，混合均匀，填充，装量0.45g，制备成胶囊剂，即得本发明胶囊剂。
用法用量：口服，每次8粒，每日三次。
实施例7：本发明颗粒剂
鳖甲700g、水红花子850g、三棱450g、半枝莲850g、薏苡仁700g、三七超细粉320g。
称取上述原料药，水红花子粉碎成粗颗粒，鳖甲、三棱、半枝莲、薏苡仁、三七、检去杂质；水红花子、三棱、半枝莲、薏苡仁加入10倍量70％乙醇，回流提取3次，每次1小时，提取液合并，静置，滤过，醇提药渣备用，滤液减压回收乙醇，浓缩至相对密度为1.25～1.30的清膏I，测定温度为60℃；
鳖甲或醋炙鳖甲加水煎煮1小时，再加入醇提药渣，加入12倍量的水，煎煮1次，每次1.5小时，合并水提液，静置，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.25～1.30的清膏II，备用，测定温度为60℃；
将清膏I、清膏II和三七超细粉混合，加入常规辅料糊精、糖粉、淀粉、甜叶素等，混合均匀，制粒，置真空干燥箱干燥，温度不高于80℃，整粒，分装每袋10g，制备成颗粒剂。即得本发明颗粒剂。
用法用量：每次1袋，每日三次，白开水冲服。
实施例8：本发明丸剂
鳖甲850g、水红花子700g、三棱550g、半枝莲700g、薏苡仁850g、三七280g。
称取上述原料药，水红花子粉碎成粗颗粒，鳖甲、三棱、半枝莲、薏苡仁、三七、检去杂质；水红花子、三棱、半枝莲、薏苡仁加入8倍量80％乙醇，回流提取2次，每次1.5小时，提取液合并，静置，滤过，醇提药渣备用，滤液减压回收乙醇，浓缩至相对密度为1.25～1.30的清膏I，测定温度为60℃；
鳖甲或醋炙鳖甲加水煎煮1小时，再加入醇提药渣，加入10倍量的水，煎煮2次，每次1小时，合并水提液，静置，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.25～1.30的清膏II，备用，测定温度为60℃；
将三七粉碎成80目的粗粉，然后将粗粉超微粉碎成粒径≤20μm的超细粉，备用；
将清膏I、清膏II混合均匀，用水稀释备用。
取三七超细粉和15-30％糊精、淀粉等混合均匀，置包衣锅中，加入上述清膏水溶液，泛丸，边加边干燥，直至加完。干燥。制备成丸剂。
用法用量：口服，每次3.6g，每日三次。
实施例9：本发明片剂的质量控制方法
鉴别：A.取本发明片剂1g，研细，加水10滴，搅匀，再加以水饱和正丁醇溶液10ml，密塞，振摇约10分钟，放置2小时，离心，取上清液，加3倍量正丁醇饱和的水溶液，摇匀，放置使分层，取正丁醇液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取三七对照药材0.5g，同法制成对照药材溶液；再取三七皂苷R1对照品适量，加甲醇制成每1ml含0.5mg的对照品溶液；照薄层色谱法(附录IVB)试验，吸取上述三种溶液各1μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以比例为15∶40∶22∶10的三氯甲烷-醋酸乙酯-甲醇-水10℃以下放置的下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以硫酸乙醇溶液(1→10)，于105℃加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；
B.取本发明片剂1g，研细，加乙醇10ml，超声提取30分钟，滤过，滤液蒸干，加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取薏苡仁对照药材0.5g，同法制得对照药材溶液；照薄层色谱法(附录IVB)试验，吸取上述两种溶液各1μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以比例为9∶1∶0.5的30-60℃石油醚-乙醚-冰醋酸为展开剂，展开，取出，晾干，置365nm紫外灯下检视，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
C.取本发明片剂1g，研细，加乙醇10ml，超声提取30分钟，滤过，滤液蒸干，加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取半枝莲对照药材0.5g，同法制得对照药材溶液；再取野黄芩苷对照品适量，加甲醇制成每1ml含1mg的对照品溶液；照薄层色谱法(附录IVB)试验，吸取上述溶液各5μl，分别点于同一含4％醋酸钠的羧甲基纤维素钠溶液为黏合剂的硅胶G薄层板上，以比例为5∶3∶1∶1的醋酸乙酯-丁酮-甲酸-水为展开剂，预饱和20分钟，展开，取出，晾干，喷以5％三氯化铁乙醇溶液；在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；在与对照品相应的位置上，显相同的暗绿色斑点；
含量测定：照高效液相色谱法(《中国药典》2005年版一部附录VID)测定；
色谱条件与系统适应性，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以比例为35∶61∶4的甲醇-水-醋酸为流动相；检测波长为335nm；理论板数按野黄芩苷峰计算应不低于3000；
对照品溶液的制备：取野黄芩苷对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含80μg的对照品溶液；
供试品溶液的制备：取本片20片，除去包衣，精密称定，研细，取0.5g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇25ml，密塞，称定重量，超声处理(功率300W，频率33kHz)30分钟，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得；
测定法：分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各5ul，注入液相色谱仪，测定，即得；
本品每片含半枝莲以野黄芩苷(C21H18O12)计算，不得少于1.38mg。

Claims (31)

1、一种治疗子宫肌瘤的药物组合物，其特征在于该药物组合物是由如下重量份的原料药制成的：
鳖  甲600-900重量份       水红花子600-900重量份
三  棱400-600重量份。
2、如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物是由如下重量份的原料药制成的：
鳖  甲750重量份  水红花子750重量份  三  棱500重量份。
3、如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物是由如下重量份的原料药制成的：
鳖  甲700重量份  水红花子850重量份  三  棱450重量份。
4、如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物是由如下重量份的原料药制成的：
鳖  甲850重量份  水红花子700重量份  三  棱550重量份。
5、如权利要求1-4所述的任意一种药物组合物，其特征在于该药物组合物原料药中鳖甲是醋炙鳖甲。
6、一种治疗子宫肌瘤的药物组合物，其特征在于该药物组合物是由如下重量份的原料药制成的：
鳖  甲600-900重量份       水红花子600-900重量份
三  棱400-600重量份       半枝莲600-900重量份
薏苡仁600-900重量份       三  七250-350重量份。
7、如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物是由如下重量份的原料药制成的：
鳖  甲750重量份    水红花子750重量份    三  棱500重量份
半枝莲750重量份    薏苡仁750重量份      三  七300重量份。
8、如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物是由如下重量份的原料药制成的：
鳖  甲700重量份      水红花子850重量份    三  棱450重量份
半枝莲850重量份    薏苡仁700重量份    三  七320重量份。
9、如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物是由如下重量份的原料药制成的：
鳖  甲850重量份    水红花子700重量份、三棱550重量份
半枝莲700重量份    薏苡仁850重量份、三七280重量份。
10、如权利要求6-9所述的任意一种药物组合物，其特征在于该药物组合物原料药中鳖甲是醋炙鳖甲，三七是三七的超细粉。
11、如权利要求6-9所述的任意一种药物组合物，其特征在于取本发明药物组合物原料药，按药剂学常规工艺，加入常规辅料，制备成临床可接受的：汤剂、片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、口服液、汤剂、注射剂、胶囊剂或混悬剂。
12、如权利要求10所述的药物组合物，其特征在于取本发明药物组合物原料药，按药剂学常规工艺，加入常规辅料，制备成临床可接受的：汤剂、片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、口服液、汤剂、注射剂、胶囊剂或混悬剂。
13、如权利要求11所述的药物组合物的制备方法，其特征在于该方法为：
称取上述原料药，水红花子粉碎成粗颗粒，鳖甲、三棱、半枝莲、薏苡仁、三七、检去杂质；水红花子、三棱、半枝莲、薏苡仁加入6-10倍量70％-90％乙醇，回流提取1-3次，每次1-2小时，提取液合并，静置，滤过，醇提药渣备用，滤液减压回收乙醇，浓缩至相对密度为1.25～1.30的清膏I，测定温度为60℃；
鳖甲加水煎煮1小时，再加入醇提药渣，加入8-12倍量的水，煎煮1-3次，每次0.5-1.5小时，合并水提液，静置，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.25～1.30的清膏II，备用，测定温度为60℃；
将三七粉碎成80目的粗粉，然后将粗粉超微粉碎成超细粉，备用；
将清膏I、清膏II和三七超细粉混合均匀，置真空干燥箱干燥，温度不高于80℃，得干膏，即本发明药物组合物提取物，备用；
取本发明药物组合物提取物，加入常规辅料，按照药剂学常规工艺，制备成临床可接受的片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂或颗粒剂。
14、如权利要求12所述的药物组合物的制备方法，其特征在于该方法为：
称取上述原料药，水红花子粉碎成粗颗粒，醋炙鳖甲、三棱、半枝莲、薏苡仁、三七、检去杂质；水红花子、三棱、半枝莲、薏苡仁加入6-10倍量70％-90％乙醇，回流提取1-3次，每次1-2小时，提取液合并，静置，滤过，醇提药渣备用，滤液减压回收乙醇，浓缩至相对密度为1.25～1.30的清膏I，测定温度为60℃；
醋炙鳖甲加水煎煮1小时，再加入醇提药渣，加入8-12倍量的水，煎煮1-3次，每次0.5-1.5小时，合并水提液，静置，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.25～1.30的清膏II，备用，测定温度为60℃；
直接取三七超细粉，备用；
将清膏I、清膏II和三七超细粉混合均匀，置真空干燥箱干燥，温度不高于80℃，得干膏，即本发明药物组合物提取物，备用；
取本发明药物组合物提取物，加入常规辅料，按照药剂学常规工艺，制备成临床可接受的片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂或颗粒剂。
15、如权利要求13或14所述的药物组合物的制备方法，其特征在于本发明药物组合物制备方法中，三七超细粉是粒径≤20μm的超细粉或者将三七粗粉超微粉碎成粒径≤20μm的超细粉。
16、如权利要求13或14所述的药物组合物的制备方法，其特征在于该方法为：
称取上述原料药，水红花子粉碎成粗颗粒，鳖甲或醋炙鳖甲、三棱、半枝莲、薏苡仁、三七、检去杂质；水红花子、三棱、半枝莲、薏苡仁加入10倍量70％乙醇，回流提取三次，每次1.5小时，提取液合并，静置，滤过，醇提药渣备用，滤液减压回收乙醇，浓缩至相对密度为1.25～1.30的清膏I，测定温度为60℃；
鳖甲或醋炙鳖甲加水煎煮1小时，再加入醇提药渣，加入12倍量的水，煎煮三次，每次1.5小时，合并水提液，静置，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.25～1.30的清膏II，备用，测定温度为60℃；
将三七粉碎成80目的粗粉，然后将粗粉超微粉碎成超细粉，或直接取三七超细粉，备用；
将清膏I、清膏II和三七超细粉混合均匀，置真空干燥箱干燥，温度不高于80℃，得干膏，即本发明药物组合物提取物，备用；
取本发明药物组合物提取物，加入常规辅料，按照药剂学常规工艺，制备成临床可接受的片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂或颗粒剂。
17、如权利要求16所述的药物组合物的制备方法，其特征在于本发明药物组合物制备方法中，三七超细粉是粒径≤20μm的超细粉或者将三七粗粉超微粉碎成粒径≤20μm的超细粉。
18、如权利要求13或14所述药物组合物的制备方法，其特征在于该药物组合物按如下方法加入辅料制备成片剂：
称取上述原料药，水红花子粉碎成粗颗粒，鳖甲或醋炙鳖甲、三棱、半枝莲、薏苡仁、三七、检去杂质；水红花子、三棱、半枝莲、薏苡仁加入6-10倍量70％-90％乙醇，回流提取1-3次，每次1-2小时，提取液合并，静置，滤过，醇提药渣备用，滤液减压回收乙醇，浓缩至相对密度为1.25~1.30的清膏I，测定温度为60℃；
鳖甲或醋炙鳖甲加水煎煮1小时，再加入醇提药渣，加入8-12倍量的水，煎煮1-3次，每次0.5-1.5小时，合并水提液，静置，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.25~1.30的清膏II，备用，测定温度为60℃；
将三七粉碎成80目的粗粉，然后将粗粉超微粉碎成超细粉，或直接取三七超细粉，备用；
将清膏I、清膏II和三七超细粉混合均匀，置真空干燥箱干燥，温度不高于80℃，得干膏，备用；
将干膏粉碎，过筛，加入重量比为15-30％乳糖，以重量比为8-12％、浓度为5-15％聚碘酮K30乙醇溶液制成软材，制粒，干燥，整粒，加入1-3％交联羧甲基纤维素钠和0.5-1％硬脂酸镁，混合均匀；压片，片重为0.87g；用欧巴代薄膜包衣材料包衣，包衣至片重0.90g；塑料瓶包装，分装成60片/瓶，即得。
19、如权利要求18所述药物组合物的制备方法，其特征在于该药物组合物按如下方法加入辅料制备成片剂：
称取上述原料药，水红花子粉碎成粗颗粒，鳖甲或醋炙鳖甲、三棱、半枝莲、薏苡仁、三七、检去杂质；水红花子、三棱、半枝莲、薏苡仁加入10倍量70％乙醇，回流提取三次，每次1.5小时，提取液合并，静置，滤过，醇提药渣备用，滤液减压回收乙醇，浓缩至相对密度为1.25～1.30的清膏I，测定温度为60℃；
鳖甲或醋炙鳖甲加水煎煮1小时，再加入醇提药渣，加入12倍量的水，煎煮三次，每次1.5小时，合并水提液，静置，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.25～1.30的清膏II，备用，测定温度为60℃；
将三七粉碎成80目的粗粉，然后将粗粉超微粉碎成超细粉，或直接取三七超细粉，备用；
将清膏I、清膏II和三七超细粉混合均匀，置真空干燥箱干燥，温度不高于80℃，得干膏，备用；
将干膏粉碎，过筛，加入重量比为20％的乳糖，以重量比为10％、浓度为15％聚碘酮K30乙醇溶液制成软材，制粒，干燥，整粒，加入3％交联羧甲基纤维素钠和0.5％硬脂酸镁，混合均匀；压片，片重为0.87g；用欧巴代薄膜包衣材料包衣，包衣至片重0.90g；塑料瓶包装，分装成60片/瓶，即得。
20、如权利要求18所述药物组合物的制备方法，其特征在于该药物组合物片剂制备方法中三七超细粉是粒径≤20μm的超细粉或者三七粗粉超微粉碎成粒径≤20μm的超细粉；软材用14目不锈钢筛网制粒和整粒，干燥温度不高于60℃。
21、如权利要求19所述药物组合物的制备方法，其特征在于该药物组合物片剂制备方法中三七超细粉是粒径≤20μm的超细粉或者三七粗粉超微粉碎成粒径≤20μm的超细粉；软材用14目不锈钢筛网制粒和整粒，干燥温度不高于60℃。
22、如权利要求12所述的药物组合物片剂的质量控制方法，其特征在于该质量控制方法中的鉴别包括如下方法中的一种或几种：
A.取本发明片剂1g，研细，加水10滴，搅匀，再加以水饱和正丁醇溶液10ml，密塞，振摇约10分钟，放置2小时，离心，取上清液，加3倍量正丁醇饱和的水溶液，摇匀，放置使分层，取正丁醇液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取三七对照药材0.5g，同法制成对照药材溶液；再取三七皂苷R1对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述三种溶液各1μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以比例为12-18∶32-48∶18-26∶8-12的三氯甲烷-醋酸乙酯-甲醇-水10℃以下放置的下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以将1ml稀释到10ml的硫酸乙醇溶液，于105℃加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；
B.取本发明片剂1g，研细，加乙醇10ml，超声提取30分钟，滤过，滤液蒸干，加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取薏苡仁对照药材0.5g，同法制得对照药材溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各1μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以比例为8-10∶1-2∶0.5的30-60℃石油醚-乙醚-冰醋酸为展开剂，展开，取出，晾干，置365nm紫外灯下检视，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
C.取本发明片剂1g，研细，加乙醇10ml，超声提取30分钟，滤过，滤液蒸干，加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取半枝莲对照药材0.5g，同法制得对照药材溶液；再取野黄芩苷对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述溶液各5μl，分别点于同一含4％醋酸钠的羧甲基纤维素钠溶液为黏合剂的硅胶G薄层板上，以比例为4-6∶2-4∶1-2∶1-2的醋酸乙酯-丁酮-甲酸-水为展开剂，预饱和20分钟，展开，取出，晾干，喷以5％三氯化铁乙醇溶液；在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；在与对照品相应的位置上，显相同的暗绿色斑点。
23、如权利要求22所述的药物组合物片剂的质量控制方法，其特征在于该质量控制方法中的鉴别包括如下方法中的一种或几种：
A.取本发明片剂1g，研细，加水10滴，搅匀，再加以水饱和正丁醇溶液10ml，密塞，振摇约10分钟，放置2小时，离心，取上清液，加3倍量正丁醇饱和的水溶液，摇匀，放置使分层，取正丁醇液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取三七对照药材0.5g，同法制成对照药材溶液；再取三七皂苷R1对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述三种溶液各1μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以比例为15∶40∶22∶10的三氯甲烷-醋酸乙酯-甲醇-水10℃以下放置的下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以将1ml稀释到10ml的硫酸乙醇溶液，于105℃加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；
B.取本发明片剂1g，研细，加乙醇10ml，超声提取30分钟，滤过，滤液蒸干，加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取薏苡仁对照药材0.5g，同法制得对照药材溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各1μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以比例为9∶1∶0.5的30-60℃石油醚-乙醚-冰醋酸为展开剂，展开，取出，晾干，置365nm紫外灯下检视，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
C.取本发明片剂1g，研细，加乙醇10ml，超声提取30分钟，滤过，滤液蒸干，加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取半枝莲对照药材0.5g，同法制得对照药材溶液；再取野黄芩苷对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述溶液各5μl，分别点于同一含4％醋酸钠的羧甲基纤维素钠溶液为黏合剂的硅胶G薄层板上，以比例为6∶3∶1∶1的醋酸乙酯-丁酮-甲酸-水为展开剂，预饱和20分钟，展开，取出，晾干，喷以5％三氯化铁乙醇溶液；在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；在与对照品相应的位置上，显相同的暗绿色斑点。
24、如权利要求22或23所述的药物组合物片剂的质量控制方法，其特征在于该质量控制方法还包括如下含量测定方法：
照高效液相色谱法测定；
色谱条件与系统适应性，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以比例为30-40∶67-55∶3-5的甲醇-水-醋酸为流动相；检测波长为335nm；理论板数按野黄芩苷峰计算应不低于3000；
对照品溶液的制备：取野黄芩苷对照品，称定，加甲醇制成每1ml含80μg的对照品溶液；
供试品溶液的制备：取本片20片，除去包衣，称定，研细，取0.5g，称定，置具塞锥形瓶中，加入甲醇25ml，密塞，称定重量，超声处理30分钟，超声功率为300W、超声频率为33kHz，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得；
测定法：分别吸取对照品溶液和供试品溶液各5ul，注入液相色谱仪，测定，即得；
本发明片剂每片含半枝莲以野黄芩苷计算，不得少于1.38mg。
25、如权利要求24所述的药物组合物片剂的质量控制方法，其特征在于该质量控制方法还包括如下含量测定方法：
照高效液相色谱法测定；
色谱条件与系统适应性，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以比例为35∶61∶4的甲醇-水-醋酸为流动相；检测波长为335nm；理论板数按野黄芩苷峰计算应不低于3000；
对照品溶液的制备：取野黄芩苷对照品，精密称定，加甲醇制成每1ml含80μg的对照品溶液；
供试品溶液的制备：取本片20片，除去包衣，称定，研细，取0.5g，精密称定，置具塞锥形瓶中，加入甲醇25ml，密塞，称定重量，超声处理30分钟，超声功率为300W、超声频率为33kHz，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得；
测定法：分别吸取对照品溶液和供试品溶液各5ul，注入液相色谱仪，测定，即得；
本发明片剂每片含半枝莲以野黄芩苷计算，不得少于1.38mg。
26、如权利要求11所述的药物组合物片剂的质量控制方法，其特征在于该质量控制方法为：
鉴别：A.取本发明片剂1g，研细，加水10滴，搅匀，再加以水饱和正丁醇溶液10ml，密塞，振摇约10分钟，放置2小时，离心，取上清液，加3倍量正丁醇饱和的水溶液，摇匀，放置使分层，取正丁醇液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取三七对照药材0.5g，同法制成对照药材溶液；再取三七皂苷R1对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的对照品溶液；照薄层色谱法(试验，吸取上述三种溶液各1μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以比例为15∶40∶22∶10的三氯甲烷-醋酸乙酯-甲醇-水10℃以下放置的下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以将1ml稀释到10ml的硫酸乙醇溶液，于105℃加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；
B.取本发明片剂1g，研细，加乙醇10ml，超声提取30分钟，滤过，滤液蒸干，加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取薏苡仁对照药材0.5g，同法制得对照药材溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各1μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以比例为9∶1∶0.5的30-60℃石油醚-乙醚-冰醋酸为展开剂，展开，取出，晾干，置365nm紫外灯下检视，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
C.取本发明片剂1g，研细，加乙醇10ml，超声提取30分钟，滤过，滤液蒸干，加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取半枝莲对照药材0.5g，同法制得对照药材溶液；再取野黄芩苷对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述溶液各5μl，分别点于同一含4％醋酸钠的羧甲基纤维素钠溶液为黏合剂的硅胶G薄层板上，以比例为6∶3∶1∶1的醋酸乙酯-丁酮-甲酸-水为展开剂，预饱和20分钟，展开，取出，晾干，喷以5％三氯化铁乙醇溶液；在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；在与对照品相应的位置上，显相同的暗绿色斑点；
含量测定：照高效液相色谱法测定；
色谱条件与系统适应性，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以比例为35∶61∶4的甲醇-水-醋酸为流动相；检测波长为335nm；理论板数按野黄芩苷峰计算应不低于3000；
对照品溶液的制备：取野黄芩苷对照品，精密称定，加甲醇制成每1ml含80μg的对照品溶液；
供试品溶液的制备：取本片20片，除去包衣，精密称定，研细，取0.5g，精密称定，置具塞锥形瓶中，加入甲醇25ml，密塞，称定重量，超声处理30分钟，超声功率为300W、超声频率为33kHz，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得；
测定法：分别吸取对照品溶液和供试品溶液各5ul，注入液相色谱仪，测定，即得；
本发明片剂每片含半枝莲以野黄芩苷计算，不得少于1.38mg。
27、如权利要求1、2、3、4、6、7、8或9所述的药物组合物在制备治疗子宫肌瘤药物中的应用。
28、如权利要求5所述的药物组合物在制备治疗子宫肌瘤药物中的应用。
29、如权利要求10所述的药物组合物在制备治疗子宫肌瘤药物中的应用。
30、如权利要求27所述的应用，其特征在于所述的治疗子宫肌瘤是指抑制子宫肌瘤平滑肌细胞ER、PR阳性表达或降低血清中雌、孕激素水平。
31、如权利要求28或29所述的应用，其特征在于所述的治疗子宫肌瘤是指抑制子宫肌瘤平滑肌细胞ER、PR阳性表达或降低血清中雌、孕激素水平。
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