CN1876004A - 一种治疗脑血管病的药物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种治疗脑血管病的药物。它以灯盏花素的原形药物或其药学上可以接受的盐为活性成分，它为鼻腔给药剂型，每1克药物中含有1～200毫克上述活性成分。本发明可提供高于相等剂量注射剂给药后的脑内药物浓度，较常规药物脑内靶向性更高，提高对相应疾病的预防和治疗效果；同时，降低血液及其它组织中的药物浓度，以减少全身性副作用，是一种给药简单方便的非侵害性药物，有着其它常规药物无可比拟的优越性。本发明同时避免了鞘内注射给药带来手术危险性大、局部高浓度的副作用．本发明适合预防和治疗类似脑梗死、偏头痛、血管性痴呆等脑血管病。
Description
技术领域
本发明涉及中药制药领域，具体涉及一种治疗脑梗死、偏头痛、血管性痴呆等脑血管病药物。
背景技术
脑血管疾病是发生在脑部血管，因颅内血液循环障碍而造成脑组织损害的一组疾病，分为缺血性脑血管疾病和出血性脑血管疾病。随着我国老龄社会的到来，社会生活行为及环境因素的改变，脑血管疾病不仅是危害人类健康的主要疾病，将是未来20年内人类致死、致残的“头号杀手”。
但是由于脑在解剖结构上的特殊性和生理上的重要性，限制了手术在脑血管疾病治疗中的应用；而药物必须进入脑内才能发挥疗效，血脑屏障(blood-brainbarrier，BBB)的存在，使常规途径(胃肠道、静脉给药途径)给药后在脑内的药物浓度甚低，严重影响药物对脑血管疾病的疗效。且该类疾病急性期患者，胃肠道途径给药很不方便，而急性期患者又需长期给药，注射途径给药也很不方便。
靶向给药是把药物直接定位于靶区，或给药后药物集结于靶区，使靶区浓度高于正常组织。靶向给药可减少用药剂量，增强药物对靶组织定位的特异性，提高疗效和减轻药物对人体正常组织的毒副作用。
目前治疗脑血管疾病研究较多的药物脑内靶向技术主要分为两类：第一类是侵入损伤性的给药方法，它包括高渗休克、颈动脉注射血管活性物质和直接脑室注射给药。这类方法虽然有效，但往往造成脑部感染和BBB的损伤以及外科性损伤。第二类是增加药物透过BBB的方法。其中包括酯化，化学传递系统，载体介导转运系统、吸附介导的胞吞转运系统、受体介导的胞吞转运系统、免疫脂质体和纳米微粒给药系统等。这类方法大多需要注射给药，长期用药会给病人造成痛苦和不便，且效果不稳定。
灯盏花素(breviscapine)为灯盏花--菊科植物短葶飞蓬Erigeronbreviscapus(Vant.)Hand.Mazz.防治脑血管疾病的主要有效成份，是以灯盏乙素(scutellan)为主(占90％以上)的黄酮。现已有片剂、颗粒剂、针剂(水针、粉针)等剂型，用于治疗脑梗死、中风偏瘫、脑路瘀阻。因常规途径(胃肠道、静脉)给药，灯盏花乙素不易透过血脑屏障，疗效受限，且大多脑血管疾病需长期用药，注射给药不方便，并且中药针剂的安全性是个大问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种新型的较高脑靶向性的治疗脑血管病的药物。为此本发明采用以下技术方案：它以灯盏花素的原形药物或其药学上可以接受的盐为活性成分，它为鼻腔给药剂型，每1克药物中含有1～200毫克上述活性成分。
本发明将药物制成鼻腔给药剂型，利用鼻腔给药途径绕过BBB，将治疗脑血管疾病药物灯盏花素靶向到脑部。由于嗅神经上皮是中枢神经系统与外界直接接触的唯一组织，通过鼻腔给药后，部分药物能够通过嗅黏膜吸收直接进入脑内，药物入脑迅速，在脑内富集，可提供高于相等剂量注射剂给药后的脑内药物浓度，较常规药物脑内靶向性更高，提高对相应疾病的预防和治疗效果；同时，降低血液及其它组织中的药物浓度，以减少全身性副作用，是一种给药简单方便的非侵害性药物，有着其它常规药物无可比拟的优越性。本发明制剂在达到脑内药物有效治疗浓度的同时，避免了鞘内注射给药带来手术危险性大、局部高浓度的副作用。本发明适合预防和治疗类似脑梗死、偏头痛、血管性痴呆等脑血管病。
人鼻腔黏膜表面积达150平方厘米，表层上皮有大量鼻纤毛，它不仅能够清除鼻内异物，防止空气中的颗粒进入肺部；而且能够防止外源性的蛋白、病毒和细菌被吸入体内，是肌体的重要免疫屏障。因此，对于维持人体正常生理功能非常重要。鼻腔给药制剂必须对于鼻纤毛刺激性较小。本发明涉及的灯盏花素鼻腔给药制剂，具有对鼻纤毛毒性小的优点。
本发明涉及的灯盏花素鼻腔给药制剂中合有的主要活性成分为灯盏花素或其盐酸盐，硫酸盐、氢澳酸、草酸盐，马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐等酸加成盐。
上述活性成分的含量优选为每1克药物中含有2.5～100毫克。
本发明灯盏花素鼻腔给药制剂可以是溶液剂、混悬剂、凝胶剂、软膏剂、乳剂、微乳剂、膜剂、粉末剂或微粒纳米粒制剂。
溶液剂可作滴鼻剂与鼻腔喷雾剂给药，在其中，上述活性成分的含量优选为每1克药物中含有2.5～25毫克，并至少包括以下药学上可接受的辅剂：在药物中的所占比例为0.1-0.2mol/L的pH缓冲剂，在药物中的所占比例为0.005％-5％克/毫升的稳定剂、及在药物中的所占比例为0.6％-1.2％克/毫升的渗透压调节剂。此外，还可加入防腐剂、促透剂、芳香剂等药学上可接受的辅剂，这样效果更好。它可按常规方法制备。
混悬剂可作滴鼻剂与鼻腔喷雾剂给药，在其中，上述活性成分的含量优选为每1克药物中含有25～100毫克，并至少包括以下药学上可接受的辅剂：在药物中的所占比例为0.005％-5％克/毫升的稳定剂、及在药物中的所占比例为0.6％-1.2％克/毫升的渗透压调节剂。此外，还可加入防腐剂、促透剂、芳香剂等药学上可接受的辅剂，这样效果更好。它可按常规方法制备。
凝胶剂可作滴鼻剂与鼻腔喷雾剂给药。在其中，上述活性成分的含量优选为每1克药物中含有2.5～100毫克，并至少包括以下药学上可接受的辅剂：在药物中的所占比例为0.005％-5％克/毫升的稳定剂及在药物中的所占比例为0.1％-2％克/毫升的增稠剂。此外，还可加入渗透压调节剂、防腐剂、促透剂、芳香剂等药学上可接受的辅剂，这样效果更好。它可按常规方法制备。
软膏剂可在鼻腔内涂抹给药，在其中，上述活性成分的含量优选为每1克药物中含有2.5～100毫克，并至少包括以下药学上可接受的辅剂：在药物中的所占比例为0.005％-5％克/克的稳定剂及在药物中的所占比例为0.1％-2％克/克的增稠剂。此外，还可加入防腐剂、促透剂、芳香剂等药学上可接受的辅剂，这样效果更好。它可按常规方法制备。
乳剂可作可作滴鼻剂与鼻腔喷雾剂给药，在其中，上述活性成分的含量优选为每1克药物中含有2.5～100毫克，并至少包括以下药学上可接受的辅剂：在药物中的所占比例为0.005％-5％克/毫升的稳定剂、所占浓度为0.005％-10％克/毫升的乳化剂及在药物中的所占比例为0.1％-2％克/毫升的增稠剂。此外，还可加入防腐剂、促透剂、芳香剂等药学上可接受的辅剂，这样效果更好。它可按常规方法制备。
微乳剂可作滴鼻剂与鼻腔喷雾剂给药，在其中，上述活性成分的含量优选为每1克药物中含有2.5～100毫克，并至少包括以下药学上可接受的辅剂：所占浓度为0.005％-5％克/毫升的稳定剂、在药物中的所占比例为0.005％-10％克/毫升的乳化剂及在药物中的所占比例为0.1％-2％克/毫升的增稠剂。此外，还可加入防腐剂、促透剂、芳香剂等药学上可接受的辅剂，这样效果更好。它可按常规方法制备。
粉末剂，在其中，上述活性成分的含量优选为每1克药物中含有2.5～100毫克，并至少包括以下药学上可接受的辅剂：在药物中的所占比例为0.1mol/L-0.2mol/L的pH缓冲剂、在药物中的所占比例为1％-5％克/毫升的润湿剂。此外，还可加入防腐剂、促透剂、芳香剂、稳定剂等药学上可接受的辅剂，这样效果更好。它可按常规方法制备。
膜剂，在其中，上述活性成分的含量优选为每1克药物中含有2.5～100毫克，并至少包括以下药学上可接受的辅剂：在药物中的所占比例为0.1-0.2mol/L的pH缓冲剂、在药物中的所占比例为0.005％-5％克/克的稳定剂及在药物中的所占比例为0.005％-5％克/克的成膜剂。此外，还可加入防腐剂、促透剂、芳香剂等药学上可接受的辅剂，这样效果更好。它可按常规方法制备。
微粒或纳米粒制剂可作，在其中，上述活性成分的含量优选为每1克药物中含有2.5～50毫克，并至少包括以下药学上可接受的辅剂：在药物中的所占比例为0.005％-5％克/克的稳定剂、在药物中的所占比例为0.005％-5％克/克微粒制剂载体材料。
本发明所述的pH缓冲剂可以是柠檬酸缓冲盐，醋酸缓冲盐，磷酸缓冲盐中的一种或多种。
本发明所述的增稠剂主要采用纤维素类衍生物等高分子化合物，对制剂粘稠性进行调节，可选用甲基纤维素，羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等以及聚乙烯醇，卡波姆、聚维酮，海藻酸盐、黄原胶、阿拉伯胶，西黄芪胶，脱乙酰壳多糖等中的一种或多种，以延长药物与鼻黏膜的接触时间，提高生物利用度。
本发明所述的防腐剂可选用对羟基苯甲酸酯，苯甲酸及其盐、山梨酸、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、醋酸洗必泰、硫柳汞及季铵化合物类阳离子表面活性剂等，所述防腐剂在抑菌浓度范围内对人体无害、无刺激性、无特殊嗅味、不影响制剂的理化性质。防腐剂常用量见表1。
表1常用防腐剂用量(w/v)
| 防腐剂 | 常用量 | 防腐剂 | 常用量 |
| 对羟基苯甲酸酯苯甲酸及其盐山梨酸三氯叔丁醇苯甲醇 | 0.02％-0.5％0.03％-0.1％0.8％-1.2％0.25％-0.5％1％-3％ | 苯乙醇醋酸洗必泰硫柳汞季铵化合物类 | 0.25％-0.5％0.02％-0.05％0.001％-0.02％0.02％-0.2％ |
本发明制剂中所加入的稳定剂可选用抗氧化剂如焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠，硫代硫酸钠，抗坏血酸，硫脲，半胱氨酸、生育酚及卵磷脂。稳定剂还可选用螯合剂，如乙二胺四乙酸，乙二胺四乙酸二钠，柠檬酸，酒石酸等。乙二胺四乙酸二钠用量的优选为0.005％-0.05％(W/v)。稳定剂可选用B环糊精，与灯盏花素形成包和物，增加药物的稳定性和促进药物吸收。
本发明所述的润湿剂可以是山梨醇，甘油，丙二醇，矿物油，植物油中的一种或多种。
本发明所述的促进剂可以是月桂醇硫酸钠，胆酸衍生物，牛磺酸，透明质酸，吐温，司盘，聚氧乙烯月桂醚等表面活性剂及杆菌肽等环肽类中的一种或多种，其用量为0.005％-10％(w/v)，优选量为0.01％-5％；上述物质同时可用作乳化剂。
本发明所述的促透剂也可以是1-麻黄碱，1-伪麻黄碱，D-伪麻黄碱，薄荷醇和冰片中的一种或多种。
本发明所述的芳香剂可以是桂皮醛，香草醛和薄荷油中的一种或多种。
本发明所述的渗透压调节剂可以是氯化钠，葡萄糖，乳糖，甘露糖，甘露醇中的一种或多种。其中，氯化钠的浓度在0.6％-1.2％(w/v)的范围内。
本发明可采用聚乳酸，乙交脂-丙交脂共聚物等生物可降解型合成高分子材料和白蛋白，明胶，淀粉等天然高分子材料用于制备微粒、纳米粒制剂。
在本发明所制备鼻腔给药制剂中，溶液剂、混悬剂、凝胶剂、软膏剂、乳剂、膜剂、粉末剂、微乳剂，按照1克药物计算，在加入活性成分及按照相应制剂的常规要求加入相应含量的辅剂后，余量可用生理盐水或蒸馏水补足；微粒制剂或纳米粒制剂，按照1克药物计算，在加入活性成分后，余量可由聚乳酸，乙交脂-丙交脂共聚物等生物可降解型合成高分子材料和白蛋白，明胶，淀粉等天然高分子材料补足。
根据动物实验结果，建议鼻腔给药各制剂临床给药剂量为以活性物质计，2.5-100毫克/天，推荐剂量为20-50毫克/天。
具体实施方式：
实施例1 制备溶液剂(可作为滴鼻剂、喷雾剂)
灯盏花素 1.0g
EDTA-2Na 0.1g
焦亚硫酸钠 0.15g
苯扎氯铵 0.01g
pH7.5磷酸盐缓冲液 加至100ml
取上述组分按常规方法配制成灯盏花素的滴鼻剂或鼻腔喷雾剂。
实施例2 制备凝胶剂(可作为滴鼻剂、喷雾剂)
灯盏花素 1.0g
卡波普934PNF 0.5g
山梨醇 4.0g
EDTA-2Na 0.1g
焦亚硫酸钠 0.15g
苯扎氯铵 0.01g
1moI/L NaOH 调pH至6-7
蒸馏水 加至100ml
将上述灯盏花素、卡波普934PNF、山梨醇、EDTA-2Na、焦亚硫酸钠、苯扎氯铵加入50ml蒸馏水中，磁力搅拌24h，用1mol/LNaOH调pH至6-7成凝胶，加蒸馏水至100ml得浅黄色凝胶。
实施例3 制备粉末剂
灯盏花素 1.0g
乳糖 30.0g
pH6.5-7.5磷酸盐缓冲液 100ml
将上述灯盏花素和乳糖加入100ml磷酸盐缓冲液中，搅拌至完全溶解，-35~C冷冻干燥过夜，再分别于-10~C和0~C条件下冷冻干燥24h，过180目筛，供鼻腔吸入或喷雾用。
实施例4 制备微球制剂
灯盏花素 1.0g
Span80 1.0g
明胶 6.0g
药用蓖麻油 100ml
饱和戊二醛的甲苯溶液 适量
取上述明胶溶于30ml 55~C水中，加入灯盏花素溶解。另取药用蓖麻油加乳化剂Span 80于干燥烧杯中，将烧杯置于50C水浴中，在搅拌下缓缓加入含药的明胶溶液中，搅拌速度为800转/分。搅拌10min后加入饱和戊二醛的甲苯溶液，继续搅拌2h，用正己烷∶异丙醇(1∶1)洗涤。经离心所得微球用乙醚洗涤，干燥，筛分后分装使用。
实施例5 乳剂的制备(可作为滴鼻剂、喷雾剂)
灯盏花素 1.0g
植物油 50ml
阿拉伯胶 1.2g
西黄蓍胶 0.8g
羧甲基纤维素钠 1.0g
尼泊金乙酯 0.1g
pH7.5磷酸盐缓冲液 加至100ml
取阿拉伯胶、西黄蓍胶与植物油10ml研匀，使胶分散于油中，一次加入5mlpH7.5磷酸盐缓冲液，迅速研成初乳。再逐渐加入缓冲液20ml稀释，加入10％尼泊金乙酯醇溶液1ml，边加边研磨。另取缓冲液20ml，将羧甲基纤维素钠撒在水面上，待充分膨胀后搅拌，使溶成粘稠液，分次边加边研磨加入植物油至均匀。在研磨下将上液逐渐加入初乳中，边加边研，最后将处方中其他各成分加入，充分研匀即得。
对于上述制剂，采用离体、在体蟾蜍上颚模型与大鼠模型评价纤毛毒性。
采用离体、在体蟾蜍上颚模型评价纤毛毒性，一般试验组的蟾蜍上颚黏膜纤毛持续运动时间为生理盐水对照组的60％以上，即可认为该试验制剂对鼻纤毛毒性较小。
对上述制剂进行了纤毛毒性评价，给予该制剂0.5小时以后，离体蟾蜍上颚黏膜纤毛持续运动时间为生理盐水对照组的91.59％、86.94％、91.72％、90.44％、91.06％，结果见表2；给予该制剂0.5和4小时后，在体蟾蜍上颚黏膜纤毛持续运动结果见表3。可知本制剂对蟾蜍上腭粘膜的纤毛运动没有显著影响，提示上述制剂基本没有鼻黏膜毒性。
表2灯盏花素制剂对离体蟾蜍上腭粘膜的纤毛持续运动时间的影响
| 试验溶液 | 持续运动时间(min) | Mean±SD | 纤毛持续运动百分率(％) | |||
| 1 | 2 | 3 | 4 | |||
| 生理盐水溶液剂凝胶剂乳剂粉末剂微粒制剂 | 123011551045110711131131 | 119510451001106910341078 | 129011501139116311761123 | 116211171055113410881109 | 1219±471116±441060±501118±351103±511110±20 | 91.59±4.1686.94±4.7391.72±3.2890.44±4.8391.06±1.91 |
表3灯盏花素制剂对在体蟾蜍上腭粘膜的纤毛持续运动时间的影响
| 试验溶液 | 持续运动时间(min) | Mean±SD | 纤毛持续运动百分率(％) | ||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | |||
| 生理盐水(0.5h)溶液剂(0.5h)凝胶剂(0.5h)乳剂(0.5h)粉末剂(0.5h)微粒制剂(0.5h)生理盐水(4h)溶液剂(4h)凝胶剂(4h)乳剂(4h)粉末剂(4h)微粒制剂(4h) | 113710771029106410521085119510951037117610701091 | 124012051193117910931209131012121162115811161211 | 129511231034114311361137127511441105108311441147 | 123011021054109511751111132912031179118012011132 | 131412151148118911561201119311011092104010961217 | 1244±421144±561092±671134±481122±551149±561260±471151±491115±511127±561125±451160±48 | 91.99±4.9987.75±5.9891.16±4.3290.23±4.0092.33±4.4091.32±4.3788.46±4.5389.45±4.9789.29±3.9892.00±4.27 |
采用大鼠模型电镜观察上述制剂对鼻粘膜及纤毛形态、结构的影响。上述制剂单次和多次给药(1次/天，7天)后，大鼠鼻粘膜均无充血和红肿现象，扫描电镜下观察大鼠鼻粘膜细胞表面纤毛密集、规则有序，未见纤毛断裂、倒伏等不正常现象；透射电镜下观察纤毛细胞结构良好，纤毛内微管结构清晰，纤毛之间有微绒毛，细胞顶部胞质内线粒体等结构正常；与生理盐水比较，其粘膜纤毛形态、结构无明显变化，因而认为上述制剂对鼻腔粘膜没有刺激性。
以静脉与口服给药途径为对照，观察上述灯盏花素鼻腔制剂对急性脑缺血模型大鼠神经功能和脑梗死体积的影响。
采用Longa线栓法制作SD大鼠右侧局部脑缺血模型，脑缺血1h，再灌注24h。
上述灯盏花素鼻腔制剂高剂量组(2.4mg/kg)、低剂量组(1.2mg/kg)，分别在手术前，MCAO后0min、30min及再灌注后0min、30min经鼻腔(2鼻孔)分5次给药。
口服给药，再灌注后0min灌胃给药，剂量为14mg/kg。
静脉给药组，再灌注后0min尾静脉注射，剂量为2.33mg/kg。
神经功能缺损评分结果显示，脑缺血1h，再灌注24h时模型组大鼠神经功能缺损严重，平均达5分，而上述制剂经鼻腔多次给药后神经功能得到有效的保护，给药组与模型组比较，均有统计学意义，并且均优于口服组给药组、静脉给药组，结果见表4。
表4神经功能缺损评分
| 组别 | 评分(X±SD) | 例数 |
| 溶液剂(高剂量组)溶液剂(低剂量组)凝胶剂(高剂量组)凝胶剂(低剂量组)乳剂(高剂量组)乳剂(低剂量组)粉末剂(高剂量组)粉末剂(低剂量组) | 2.47±0.44**2.83±0.75*2.61±0.64**2.91±0.39*2.56±0.42**2.89±0.34**2.5±0.55**2.85±0.51* | 66666666 |
| 微粒制剂(高剂量组)微粒制剂(低剂量组)静脉给药组口服给药组模型组 | 2.59±0.57**2.9±0.38*3.17±0.75*3.33±1.03*5.0±1.41 | 66666 |
注：*与模型组比较p＜0.05，**与模型组比较p＜0.01
脑梗死体积检测结果见表5，模型组梗死体积平均为21.82％，口服组给药组、静脉给药组为16.76％与14.01％，给药组与模型组比较均有显著性差异；上述灯盏花素鼻腔制剂鼻腔给药组明显优于口服组给药组、静脉给药组，且均有统计学意义。
表5脑梗死体积比较
| 脑缺血体积％(X±SD) | 例数 | |
| 溶液剂(高剂量组)溶液剂(低剂量组)凝胶剂(高剂量组)凝胶剂(低剂量组)乳剂(高剂量组)乳剂(低剂量组)粉末剂(高剂量组)粉末剂(低剂量组)微粒制剂(高剂量组)微粒制剂(低剂量组)静脉给药组口服给药组模型组 | 8.92±0.45*12.14±0.51*9.41±1.45*12.43±1.09*9.37±2.56*12.38±0.79*9.16±1.25*12.63±1.06*8.95±0.63*12.17±0.72*16.76±1.17*14.01±0.93*21.82±2.53 | 6666666666666 |
与模型组比较*p＜0.01，t-检验
以上结果表明，上述鼻腔制剂中，对神经功能的保护与脑缺血的改善，均显示溶液剂具有优势。
实施例6 制备脂质体乳剂(可作为滴鼻剂、喷雾剂)
灯盏花素 1.0g
豆磷脂 3.0g
胆固醇 1.0g
乙醚 100ml
pH7.0磷酸盐缓冲液 100ml
将灯盏花素溶解于100ml磷酸盐缓冲液得10mg/ml溶液；取豆磷脂与胆固醇溶于乙醚，加灯盏花素溶液，搅拌，乳化，直至乙醚挥尽成为黄色的乳状液。
实施例7 制备凝胶剂(可作为滴鼻剂、喷雾剂)
灯盏花素 1.0g
甲基纤维素 4.0g
苯扎溴铵 0.5ml
Nacl 0.8g
pH7.0磷酸盐缓冲液 加至100ml
取80ml pH7.0磷酸盐缓冲液加灯盏花素搅拌使其溶解，取甲基纤维素撒入溶液，静置过夜，使充分膨胀后成粘稠液，再加苯扎溴铵、Nacl搅拌溶解，加pH7.0磷酸盐缓冲液至100ml。
实施例8 制备溶液剂(可作为滴鼻剂、喷雾剂)
灯盏花素 1.0g
EDTA-2Na 0.1g
焦亚硫酸钠 0.15g
苯扎氯铵 0.01g
pH7.0磷酸盐缓冲液 加至100ml
取上述组分按常规方法配制成滴鼻剂或鼻腔喷雾剂。
取250g左右SD大鼠150只，随机分成5组，其中3组大鼠两鼻孔给入上述含有灯盏花素的溶液剂、凝胶剂、脂质体乳剂，剂量为0.4mg/Kg，另2组大鼠股静脉注射相等剂量的灯盏花素注射剂与溶液剂灌胃给药作为实验对照组，分别于给药后第5、15、30、60、120、240min用小脑延髓池穿刺术采集侧脑室脑脊液，取颈动脉血。
分别测定给药后各个时间点的样品中药物浓度，获得灯盏花素鼻腔用溶液剂、凝胶剂、脂质体乳剂、静脉注射剂及口服溶液剂给药后的脑脊液药—时数据和血浆药—时数据。
比较5组脑脊液和血浆中药物的分布情况，结果5组大鼠血浆中灯盏花素浓度(ug/g)数据见表6，大鼠脑脊液中灯盏花素浓度(ug/g)数据见表7。
表6不同给药途径给药血药浓度比较
| 给药途径 | 时间(min) | 浓度(ug/g) | |||||
| 5 | 15 | 30 | 60 | 120 | 240 | ||
| 口服 | Mean(n＝5)SD | 0.08850.0102 | 0.13110.0353 | 0.2190.0674 | 0.22720.0686 | 0.19520.0138 | 0.17080.0192 |
| 鼻腔溶液剂 | Mean(n＝5)SD | 0.18350.0172 | 0.36940.0777 | 0.47780.1122 | 0.51750.1286 | 0.2980.0326 | 0.19430.0259 |
| 鼻腔凝胶剂 | Mean(n＝5)SD | 0.15950.0698 | 0.31570.1008 | 0.45810.1217 | 0.49210.0945 | 0.3160.0413 | 0.21450.0567 |
| 鼻腔乳剂 | Mean(n＝5)SD | 0.17710.0389 | 0.35780.1031 | 0.47030.0941 | 0.52890.0498 | 0.30110.1167 | 0.20060.0358 |
| 静脉 | Mean(n＝5)SD | 2.13040.1313 | 1.46150.1385 | 1.11220.0358 | 0.82470.0478 | 0.57270.0188 | 0.4330.0443 |
表7不同给药途径脑脊液中药物浓度比较
| 途径 | 时间(min) | 浓度(ug/g) | |||||
| 5 | 15 | 30 | 60 | 120 | 240 | ||
| 口服 | Mean(n＝5)SD | 0.00190.0008 | 0.00250.0004 | 0.00340.0014 | 0.00370.002 | 0.00430.0015 | 0.00320.0011 |
| 鼻腔溶液剂 | Mean(n＝5)SD | 0.07250.0078 | 0.11020.0487 | 0.08030.0137 | 0.05990.0122 | 0.04060.012 | 0.02680.0072 |
| 鼻腔凝胶剂 | Mean(n＝5)SD | 0.07140.0178 | 0.11170.0093 | 0.09110.0112 | 0.06530.0067 | 0.0430.0099 | 0.02710.0105 |
| 鼻腔乳剂 | Mean(n＝5)SD | 0.07310.0072 | 0.11560.0089 | 0.09030.0112 | 0.06470.0121 | 0.04210.0095 | 0.02820.0066 |
| 静脉 | Mean(n＝5)SD | 0.02890.006 | 0.0360.001 | 0.0540.0108 | 0.03580.0083 | 0.02540.0056 | 0.02420.0024 |
上述鼻腔制剂给药后在60min时血药浓度达到峰值517.5ng/g、528.9ng/g与492.1ng/g。远低于静脉注射剂血药浓度峰值21304.0ng/g；脑脊液中药物在15min时达到110.2ng/g、111.7ng/g与115.6ng/g的峰浓度，大大高于静脉注射剂54.0ng/g的峰值。
说明本发明灯盏花素鼻腔制剂具有良好的脑内靶向分布特性。
实施例9 制备溶液剂(可作为滴鼻剂、喷雾剂)
灯盏花素 0.1g
山梨醇 1.0g
EDTA-2Na 0.1g
焦亚硫酸钠 0.15g
苯扎氯铵 0.01g
pH6.0磷酸盐缓冲液 加至100ml
取上述组分按常规方法配制成滴鼻剂或鼻腔喷雾剂。
实施例10 制备溶液剂(可作为滴鼻剂、喷雾剂)
灯盏花素 0.25g
EDTA-2Na 0.1g
焦亚硫酸钠 0.15g
对羟基苯甲酸酯 0.01g
pH6.0柠檬酸盐缓冲液 加至100ml
取灯盏花素加入约80ml的pH6.0柠檬酸盐缓冲液中，搅拌溶解后，加入EDTA-2Na0.1g、焦亚硫酸钠与对羟基苯甲酸酯搅拌使溶，加缓冲液至全量，搅匀，配制成滴鼻剂或鼻腔喷雾剂。
实施例11 制备溶液剂(可作为滴鼻剂、喷雾剂)
灯盏花素 0.5g
山梨醇 1.0g
EDTA-2Na 0.1g
焦亚硫酸钠 0.15g
苯扎氯铵 0.01g
pH6.0醋酸盐缓冲液 加至100ml
取上述组分按常规方法配制成滴鼻剂或鼻腔喷雾剂。
实施例12 制备溶液剂(可作为滴鼻剂、喷雾剂)
灯盏花素 0.75g
氯化钠 0.85g
EDTA-2Na 0.03g
亚硫酸氢钠 0.10g
pH6.5醋酸盐缓冲液 加至100ml
取灯盏花素加入约80ml的pH6.5醋酸盐缓冲液中，搅拌溶解后，加入氯化钠，EDTA-2Na及亚硫酸氢钠搅拌使溶，加缓冲液至全量，搅匀，配制成滴鼻剂或鼻腔喷雾剂。
实施例13 制备溶液剂(可作为滴鼻剂、喷雾剂)
灯盏花素 1.0g
氯化钠 0.85g
EDTA-2Na 0.03g
亚硫酸氢钠 0.10g
pH6.5磷酸盐缓冲液 加至100ml
取灯盏花素加入约80ml的pH6.5磷酸盐缓冲液中，搅拌溶解后，加入氯化钠，EDTA-2Na及亚硫酸氢钠搅拌使溶，加缓冲液至全量，搅匀，配制成滴鼻剂或鼻腔喷雾剂。
实施例14 制备溶液剂(可作为滴鼻剂、喷雾剂)
灯盏花素 1.5g
氯化钠 0.85g
EDTA-2Na 0.03g
亚硫酸氢钠 0.10g
pH7.0磷酸盐缓冲液 加至100ml
取灯盏花素加入约80ml的pH7.0磷酸盐缓冲液中，搅拌溶解后，加入氯化钠，EDTA-2Na及亚硫酸氢钠搅拌使溶，加缓冲液至全量，搅匀，配制成滴鼻剂或鼻腔喷雾剂。
实施例15 制备溶液剂(可作为滴鼻剂、喷雾剂)
灯盏花素 2.0g
EDTA-2Na 0.1g
焦亚硫酸钠 0.15g
苯扎氯铵 0.01g
pH7.5磷酸盐缓冲液 加至100ml
取上述组分按常规方法配制成灯盏花素的滴鼻剂或鼻腔喷雾剂。
实施例16 制备溶液剂(可作为滴鼻剂、喷雾剂)
灯盏花素 2.5g
EDTA-2Na 0.1g
焦亚硫酸钠 0.15g
对羟基苯甲酸酯 0.01g
pH7.5磷酸盐缓冲液 加至100ml
取上述组分按常规方法配制成滴鼻剂或鼻腔喷雾剂。
采用Longa线栓法制作SD大鼠右侧局部脑缺血模型，脑缺血1h，再灌注24h。
取上述灯盏花素鼻腔制剂实施例9-15，分别在手术前，MCAO后0min、30min及再灌注后0min、30min经鼻腔(2鼻孔)分5次给药，每次10ul给药；另取实施例16分高、中、低三组，低剂量组同前给药，高、中剂量组分别在手术前15min，10min，5min，0min，MCAO后0min、15min，30min及再灌注后0min、15min，30min经鼻腔(2鼻孔)分10次给药，每次20ul与10ul给药。
神经功能缺损评分结果显示，脑缺血1h，再灌注24h时模型组大鼠神经功能缺损严重，平均达5分，而上述制剂经鼻腔多次给药后神经功能得到有效的保护，给药组与模型组比较，均有统计学意义，但可以发现实施例16高、中剂量组间基本没有差异，而实施例16(低)-9间呈现较好的量效关系，其中实施例16(低)-10较好，结果见表6。
表6神经功能缺损评分
| 组别 | 评分(X±SD) | 例数 |
| 实施例16(高剂量组)实施例16(中剂量组)实施例16(低剂量组)实施例15实施例14实施例13实施例12实施例11实施例10实施例9模型组 | 2.31±0.59**2.25±0.75**2.41±0.54**2.47±0.44**2.56±0.42**2.69±0.34**2.81±0.55**3.05±0.81**3.29±0.67**3.91±0.98*5.0±1.41 | 66666666666 |
注：*与模型组比较p＜0.05，**与模型组比较p＜0.01
脑梗死体积检测结果见表7，给药组与模型组比较均有显著性差异；但是在上述灯盏花素鼻腔制剂中，可以发现实施例16高、中剂量组间基本没有差异，而实施例16(低)-9间呈现较好的量效关系。
表7脑梗死体积比较
| 组别 | 脑缺血体积％(X±SD) | 例数 |
| 实施例16(高剂量组)实施例16(中剂量组)实施例16(低剂量组)实施例15实施例14实施例13实施例12 | 8.33±0.79**8.24±0.71**8.41±0.65**8.92±0.45**9.17±0.76**9.38±0.59**10.16±0.95** | 6666666 |
| 实施例11实施例10实施例9模型组 | 11.63±1.06**12.95±0.93**15.37±1.22*21.82±2.53 | 6666 |
注：*与模型组比较p＜0.05，**与模型组比较p＜0.01
以上结果提示实施例16(低剂量)-10，疗效较好，并呈现较好的量效关系，但考虑到实施例16高、中剂量组间无明显差异，则实施例16(低剂量)-10可为推荐用，由此可以推断每克灯盏花素溶液剂中含灯盏花素2.5-25mg较好，给药剂量则以2.5-50mg/日为宜。
实施例17 制备凝胶剂(可作为滴鼻剂、喷雾剂)
灯盏花素 1g
丙二醇 20g
月桂氮芏卓酮 2g
三乙醇胺 1g
硫柳汞 0.01g
卡波姆 1g
加蒸馏水至 100ml
取卡波姆940分散于适量热蒸馏水中，放置24h自溶胀，用三乙醇胺调pH6.5～7.5，加入灯盏花素使溶解，取少量蒸馏水将硫柳汞溶解，丙二醇、月桂氮芏卓酮，分别把上述成份加入凝胶基质中，蒸馏水加至100ml混匀即得。
实施例18 制备凝胶剂(可作为滴鼻剂、喷雾剂)
灯盏花素 0.5g
卡波姆940 1g
尼泊金乙酯 0.05g
药用甘油 10ml
蒸馏水加至 100ml
取蒸馏水80ml，加入尼泊金乙酯，煮沸，待尼泊金乙酯完全溶解后冷却至室温，加入卡波姆940，放置，待完全溶胀后搅拌均匀，加入灯盏花素和甘油，再加蒸馏水至足量，搅拌成均匀细腻透明状即可。
实施例19 凝胶剂的制备(可作为滴鼻剂、喷雾剂)
灯盏花素 5.5g
混合溶剂(乙醇∶丙二醇＝1∶1) 10ml
苯甲醇 0.5ml
10％卡波普941 2.0ml
蒸馏水 加至100ml
将混合溶剂分为均等两份，一份加于主药中，另一份加到10％卡波普941凝胶溶液中，形成新凝胶。搅拌下将药液滴加于新凝胶中，并继续搅拌使其均匀，同时慢慢加苯甲醇溶液，用三乙醇胺调pH6～7，离心，除去气泡，制得均匀乳白色凝胶。
实施例20 制备凝胶剂(可作为滴鼻剂、喷雾剂)
灯盏花素 9.5g
甲基纤维素 4.0g
苯扎溴铵 0.5ml
Nacl 0.5g
pH7.5磷酸盐缓冲液 加至100ml
取80ml pH7.5磷酸盐缓冲液加灯盏花素搅拌使其溶解，取甲基纤维素撒入溶液，静置过夜，使充分膨胀后成粘稠液，再加苯扎溴铵、Nacl搅拌溶解，加pH7.5磷酸盐缓冲液至100ml。
实施例21 乳剂的制备(可作为滴鼻剂、喷雾剂)
灯盏花素 0.5g
盐酸麻黄碱 1.0g
阿拉伯胶 0.8g
西黄蓍胶 4.0g
石腊油 50ml
pH7.5磷酸盐缓冲液 加至100ml
将阿拉伯胶与西黄蓍胶与石腊油置研钵内研匀，使胶分散于油中，1次加入2.5ml缓冲液，迅速剧烈研磨至发出劈裂声，得初乳，取盐酸麻黄碱与灯盏花素溶于适量缓冲液中，用其稀释初乳，边加边研磨，最后加入缓冲液至配制量，搅匀即得。
实施例22 制备乳剂(可作为滴鼻剂、喷雾剂)
灯盏花素 5.0g
羧甲基纤维素钠 2g
二甲硅油(粘度1000mm2/s) 2g
微粉硅胶 0.1g
山梨酸 0.2g
山梨酯-80 2g
甜味剂、食用香精 适量
pH7.5磷酸盐缓冲液 加至100ml
称取羧甲基纤维素钠溶于适量的缓冲液中，另以适量缓冲液将灯盏花素，山梨酯-80，山梨酸，甜味剂溶解后，搅匀，将两液混合，并保温在70℃～80℃备用；另取二甲硅油，微分硅胶置容器中加热至70℃～80℃时，在不断的搅拌下，徐徐加入至上述备用液体中，保持同一方向搅拌至均匀，添加食用香精，搅匀。
实施例23 乳剂的制备(可作为滴鼻剂、喷雾剂)
灯盏花素 10.0g
植物油 50ml
阿拉伯胶 1.2g
西黄蓍胶 0.8g
羧甲基纤维素钠 1.0g
尼泊金乙酯 0.1g
pH7.5磷酸盐缓冲液 加至100ml
取阿拉伯胶、西黄蓍胶与植物油10ml研匀，使胶分散于油中，一次加入5mlpH7.5磷酸盐缓冲液，迅速研成初乳。再逐渐加入缓冲液20ml稀释，加入10％尼泊金乙酯醇溶液1ml，边加边研磨。另取缓冲液20ml，将羧甲基纤维素钠撒在水面上，待充分膨胀后搅拌，使溶成粘稠液，分次边加边研磨加入植物油至均匀。在研磨下将上液逐渐加入初乳中，边加边研，最后将处方中其他各成分加入，充分研匀即得。
实施例24 粉末剂的制备
灯盏花素 5.0g
聚卡波菲 5.0g
pH7.0磷酸盐缓冲液 100ml
将上述灯盏花素和％聚卡波菲加入100ml磷酸盐缓冲液中，搅拌至完全溶解，-35~C冷冻干燥过夜，再分别于-10~C和0~C条件下冷冻干燥24h，过180目筛，供鼻腔吸入或喷雾用。
实施例25 粉末剂的制备
灯盏花素 10.0g
甘露醇 2.0g
乳糖 10.0g
pH7.5磷酸盐缓冲液 100ml
将上述灯盏花素和甘露醇和乳糖加入100ml磷酸盐缓冲液中，搅拌至完全溶解，经过滤后再进行喷雾干燥即制得灯盏花素粉雾剂，供鼻腔吸入或喷雾用。
实施例26 粉末剂的制备
灯盏花素 15g
甘露醇 2.0g
L-亮氨酸 10.0g
pH6.5磷酸盐缓冲液 100ml
将上述灯盏花素和甘露醇和L-亮氨酸加入100ml磷酸盐缓冲液中，搅拌至完全溶解，经过滤后再进行喷雾干燥即制得灯盏花素粉雾剂，供鼻腔吸入或喷雾用。
实施例27 制备混悬剂(可作为滴鼻剂、喷雾剂)
灯盏花素 13g
EDTA-2Na 0.1g
焦亚硫酸钠 0.15g
对羟基苯甲酸酯 0.01g
蒸馏水 加至100ml
取上述组分按常规方法配制成灯盏花素的滴鼻剂或鼻腔喷雾剂。
实施例28 制备混悬剂(可作为滴鼻剂、喷雾剂)
灯盏花素 17.0g
EDTA-2Na 0.05g
焦亚硫酸钠 0.10g
苯扎氯铵 0.02g
蒸馏水 加至100ml
取上述组分按常规方法配制成灯盏花素的滴鼻剂或鼻腔喷雾剂。
实施例29 制备混悬剂(可作为滴鼻剂、喷雾剂)
灯盏花素 20.0g
EDTA-2Na 0.1g
焦亚硫酸钠 0.2g
苯甲酸 0.02g
蒸馏水 加至100ml
取上述组分按常规方法配制成灯盏花素的滴鼻剂或鼻腔喷雾剂。
本发明通过以上描述和实施例进行说明，以上描述为非限制性的，并不限制本发明的权利要求范围。
Claims (11)
1、一种治疗脑血管病的药物，它以灯盏花素的原形药物或其药学上可以接受的盐为活性成分，其特征在于它为鼻腔给药剂型，每1克药物中含有1～200毫克上述活性成分。
2、如权利要求1所述的一种治疗脑血管病的药物，其特征在于所述鼻腔给药剂型包括溶液剂、混悬剂、凝胶剂、软膏剂、乳剂、膜剂、粉末剂、微乳剂、微粒或纳米粒制剂。
3、如权利要求1所述的一种治疗脑血管病的药物，其特征在于它为溶液剂，上述活性成分的含量优选为每1克药物中含有2.5～25毫克，并至少包括以下药学上可接受的辅剂：在药物中的所占比例为0.1-0.2mol/L的pH缓冲剂，在药物中的所占比例为0.005％-5％克/毫升的稳定剂、及在药物中的所占比例为0.6％-1.2％克/毫升的渗透压调节剂。
4、如权利要求1所述的一种治疗脑血管病的药物，其特征在于它为混悬剂，上述活性成分的含量优选为每1克药物中含有25～100毫克，并至少包括以下药学上可接受的辅剂：在药物中的所占比例为0.005％-5％克/毫升的稳定剂、及在药物中的所占比例为0.6％-1.2％克/毫升的渗透压调节剂。
5、如权利要求1所述的一种治疗脑血管病的药物，其特征在于它为凝胶剂，上述活性成分的含量优选为每1克药物中含有2.5～100毫克，并至少包括以下药学上可接受的辅剂：在药物中的所占比例为0.005％-5％克/毫升的稳定剂及在药物中的所占比例0.1％-2％克/毫升的增稠剂。
6、如权利要求1所述的一种治疗脑血管病的药物，其特征在于它为软膏剂，上述活性成分的含量优选为每1克药物中含有2.5～100毫克，并至少包括以下药学上可接受的辅剂：在药物中的所占比例为0.005％-5％克/毫升的稳定剂及在药物中的所占比例0.1％-2％克/毫升的增稠剂。
7、如权利要求1所述的一种治疗脑血管病的药物，其特征在于它为乳剂，上述活性成分的含量优选为每1克药物中含有2.5～100毫克，并至少包括以下药学上可接受的辅剂：在药物中的所占比例为0.005％-5％克/毫升的稳定剂、在药物中的所占比例为0.005％-10％克/毫升的乳化剂及在药物中的所占比例为0.1％-2％克/毫升的增稠剂。
8、如权利要求1所述的一种治疗脑血管病的药物，其特征在于它为微乳剂，上述活性成分的含量优选为每1克药物中含有2.5～100毫克，并至少包括以下药学上可接受的辅剂：在药物中的所占比例为0.005％-5％克/毫升的稳定剂、在药物中的所占比例为0.005％-10％克/毫升的乳化剂及在药物中的所占比例为0.1％-2％克/毫升的增稠剂。
9、如权利要求1所述的一种治疗脑血管病的药物，其特征在于它为粉末剂，上述活性成分的含量优选为每1克药物中含有2.5～100毫克，并至少包括以下药学上可接受的辅剂：在药物中的所占比例为0.1-0.2mol/L的pH缓冲剂、在药物中的所占比例为2％-10％克/毫升的润湿剂。
10、如权利要求1所述的一种治疗脑血管病的药物，其特征在于它为膜剂，上述活性成分的含量优选为每1克药物中含有2.5～100毫克，并至少包括以下药学上可接受的辅剂：在药物中的所占比例为0.1-0.2mol/L的pH缓冲剂、在药物中的所占比例为0.005％-5％克/克的稳定剂及在药物中的所占比例为0.005％-5％克/克成膜剂。
11、如权利要求1所述的一种治疗脑血管病的药物，其特征在于它为微粒或纳米粒制剂，上述活性成分的含量优选为每1克药物中含有2.5～50毫克，并至少包括以下药学上可接受的辅剂：在药物中的所占比例为0.005％-5％克/毫升的稳定剂、在药物中的所占比例为0.005％-5％克/毫升微粒制剂载体材料。
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