CN1105239A

CN1105239A - 降眼压剂

Info

Publication number: CN1105239A
Application number: CN94108931A
Authority: CN
Inventors: 小河贵裕; 出口敬章; 久保惠司
Original assignee: Senju Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Senju Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1993-07-02
Filing date: 1994-07-02
Publication date: 1995-07-19
Also published as: NO942472D0; NO942472L; HU9402006D0; WO1995001176A1; FI943182A0; CZ154994A3; FI943182A; BR9402618A; AU7083394A; SK78994A3; US5639773A; HUT69713A; CA2127202A1; KR950002760A; PL304080A1; AU6614694A; EP0631780A1

Abstract

本发明涉及一种降眼压剂，它包括式(I)化合物或其可药用盐：

其中R¹表示氢或可通过杂原子结合的、取代或未取代的烃基：R²表示氢或可具有一个取代基的烃基；R³表示可形成阴离子的基团或可变为阴离子的基团；X是两个苯环之间的共价键或者具有1-2个原子链长的间隔基作为联接亚苯基和苯基之间的直链部分；n表示1或2；A环是具有1或2个除COOR²之外的任意取代基的苯环。

Description

本发明涉及一种降眼压剂。

青光眼是一种病理的状态，其眼内压超出正常范围10-20mmHg而导致视力障碍。近来，低压青光眼的发病率增加。当眼内压低于21mmHg时所发生的低压青光眼使视域减少并且削弱了眼血流。目前对于青光眼的治疗（包括低压青光眼）是降低眼内压。对于青光眼的化学治疗，长期以来使用胆碱兴奋药毛果芸香碱以及抗胆碱酯酶剂作为滴眼药。但是，当这些药物长期连续使用时会引起严重的副作用如虹膜囊瘤、虹膜粘连、白内障和视网膜脱离，以及因瞳孔扩大、眼睛充血和其他症状引起的黑暗感。

尽管也使交感神经兴奋药如肾上腺素和双特戊酰肾上腺素降低眼压，但其用途仅限于开角（open-angle）青光眼，并且会引起瞳孔扩大、睑炎和结膜色素沉着以及全身症状如心率增加和高血压。

近几年，已广泛使用β-阻滞剂如噻吗心安、吲哚心安和喹诺酮心安，因为其优点在于其滴注法可抑制水状液产生，从而降低眼压，而不作用于瞳孔。然而，这些药物会导致局部症状如感觉眼睛干燥、过敏性睑炎和浅层角膜炎。

唯一的一组可以长期连续系统施用的降眼压药是碳酸脱氢酶抑制剂如乙酰唑胺和甲醋唑胺，但是这些药物会引起胃肠疾病、输尿管石和电解异常。

近几年，已有报道将血管紧张肽转化酶抑制剂（例如已公开未审查的日本专利申请（公开特许公报）21614/1984、130816/1984、209527/1985、10553/1986、203665/1988和218612/1990）用于青光眼治疗[J.Ocular Pharmacol.，3，295-307（1987）;Am.J.Ophthalmol.，105，674-677（1988）]，但未见实际应用，所述血管紧张肽转化酶抑制剂可抑制与血压调节有关的血管紧张肽酶原-血管紧张肽系统。

已知具有血管紧张肽Ⅱ拮抗作用的化合物用作循环疾病如高血压、心脏病（心肥大、心力衰竭、心肌梗塞等）、大脑中风和肾炎的治疗剂。关于其作用机理已经提出，它是一种有效的血管收缩药，抑制与血管紧张肽Ⅱ受体结合。已公开未审查的日本专利申请（公开特许公报）63264/1991、27362/1991和184976/1991指出血管紧张肽Ⅱ拮抗剂可用于治疗青光眼。

如上所述，没有一种令人满意的药物可提供更有效的降低眼压作用而副作用很低。

本发明提供一种具有极好降低眼内压活性的降眼压剂。

根据此背景以及针对睫上皮血管紧张肽Ⅱ受体，本发明人在对更有效地降低眼内压而副作用低的药物的探索中，研究了作用于血管紧张肽系统来改变睫血管运动并有效地引起降低眼内压活性，而没有副作用的化合物，结果产生了本发明。

因此，本发明涉及（1）降眼压剂，它包括式（Ⅰ）化合物或其可药用盐：

其中R¹表示氢或可通过杂原子结合的取代或未取代的烃基;R²表示氢或可具有一个取代基的烃基;R³表示可形成阴离子的基团或可变为阴离子的基团;X是两个苯环之间的共价键或者具有1-2个原子链长的间隔基作为联接亚苯基和苯基之间的直链部分;n表示1或2;A环是具有1或2个除COOR²之外的任意取代基的苯环，（2）上述（1）的降眼压剂，其中式（Ⅰ）以下式表示：

其中R¹表示氢或低级（C_1-6）烷氧基;R²表示氢或可被羟基、氨基、卤素、低级（C_2-6）链烷酰氧基、低级（C_4-7）环烷酰氧基、低级（C_1-6）烷氧羰基氧基、低级（C_3-7）环烷氧羰基氧基或低级（C_1-4）烷氧基取代的低级（C_1-4）烷基;R³表示四唑基、羧基或下式基团：

其中i表示-O-或-S-;j表示＞C＝0、＞C＝S或＞S（O）m;m是0、1或2;A环表示可以具有一或两个除COOR²之外的取代基的苯环。

（3）上述（1）的降眼压剂，该降眼压剂局部施用于眼睛，

（4）上述（3）的降眼压剂，为滴眼液或眼用软膏，

（5）上述（4）的降眼压剂，其中上述式（Ⅰ）化合物或其盐的浓度为0.001-10W/V%或W/W%，

（6）预防或治疗青光眼的降眼压剂，它含有上述式（Ⅰ）的化合物或其可药用盐，

（7）预防或治疗由眼压升高所致疾病的降眼压药剂，它含有上述式（Ⅰ）化合物或其可药用盐，以及

（8）上述（7）的降眼压药剂，其中所述疾病包括青光眼。

用于本发明降眼压剂的上述式（Ⅰ）化合物的最重要的结构特征是同时存在COOR²和R³。这样一种结构确保了降低眼内压的极好作用。

不是每一种血管紧张肽Ⅱ受体拮抗化合物均可有效地治疗青光眼，因为口服时必须有足以降低眼压量的药物通过血液-水状液屏障，如果局部施用于眼睛，该药物则不能拮抗睫状体上的血管紧张肽Ⅱ受体，除非它首先通过角质层。另一个理由是，尽管药物已达到受体位点，仍然不能获得所需的功效，除非它以足够的浓度保留在受体位点上足够的时间来降低眼压。而且，特别需要注意的是选择局部施用于眼睛的药物，因为药物对眼的刺激性（如果有的话）会加重症状。还有，当该药物以眼用水溶液的剂型施用时，优选的是该药物在水溶液中稳定，而无活性成分分解或不溶性异物生成。

具有血管紧张肽Ⅱ受体拮抗作用的本发明式（Ⅰ）化合物适于用作降眼压剂。

R¹所示烃基的例子包括烷基、链烯基、链炔基、环烷基、芳基和芳烷基。其中优选烷基、链烯基和环烷基。烃基可以通过杂原子与苯并咪唑环结合。

R¹所示烷基是具有1至约8个碳原子的直链或支链低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、庚基或辛基。

R¹所示链烯基是具有2至约8个碳原子的直链或支链低级链烯基，例如乙烯基、丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、异丁烯基或2-辛烯基。

R¹所示链炔基是具有2至约8个碳原子的直链或支链低级链炔基，例如乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基或2-辛炔基。

R¹所示环烷基是具有3至约6个碳原子的低级环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。

上述烷基、链烯基、链炔基或环烷基可以任意地被羟基、取代或未取代的氨基（例如氨基、N-低级（C_1-4）烷氨基或N，N-二低级（C_1-4）烷氨基）、卤素、低级（C_1-4）烷氧基、低级（C_1-4）烷硫基取代。

R¹所示的芳烷基是例如苯基-低级（C_1-4）烷基如苄基或苯乙基，R¹所示芳基是例如苯基。

上述芳烷基或芳基可以在其苯环的任何位置上任意地具有例如卤素（如F、Cl或Br）、硝基、取代或未取代的氨基（如氨基、N-低级（C_1-4）烷氨基或N，N-二低级（C_1-4）烷氨基）、低级（C_1-4）烷氧基（如甲氧基或乙氧基）、低级（C_1-4）烷硫基（如甲硫基或乙硫基）或低级（C_1-4）烷基（如甲基或乙基）。

在上述R¹所示基团中，优选的是取代或未取代的烷基、链烯基或环烷基（例如任意地被羟基、氨基、卤素或低级（C_1-4）烷氧基取代的低级（C_1-5）烷基、低级（C_2-5）链烯基或低级（C_3-6）环烷基）。

上述R¹可以任意地通过杂原子（例如氮（N（R⁴）（R⁴表示氢或低级（C_1-4）烷基））、氧或硫（-S（O）m^-（m是指0-2的整数）等）结合，其中优选的是通过杂原子结合的烷基或链烯基（例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、丙烯氨基、异丙氨基、烯丙氨基、丁氨基、异丁氨基、二甲氨基、甲基乙氨基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丙烯氧基、烯丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、2-丁烯氧基、3-丁烯氧基、异丁烯氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、烯丙硫基、丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、2-丁烯硫基、3-丁烯硫基、异丁烯硫基、戊硫基、异戊硫基、己硫基等），更优选的是低级C_1-4烷氧基（如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基）。

对于上述式（Ⅰ），可形成阴离子的R³基团（具有可以以质子形式离去的氢原子的基团）、或可变化为阴离子的基团是例如5-至7-元（优选5-或6-元）单环杂环基，它含有一个或多个N、S和O并且可以被取代（优选具有可以以质子形式离去的氢原子的含N杂环基），以及可在体内转化成其的基团。这类基团包括：

R³基团与相邻苯基之间的化学键可以是如上所示的碳-碳键，或者当上式中符号g表示-NH-时该化学链为借助几个氮原子之一的氮-碳键。例如当R³表示

具体例子是

其他通过氮原子结合的R³的例子是

在上述基团中，g表示-CH₂-、-NR⁷-、氧原子或

＞＝Z、＞＝Z′和＞＝Z″各自

表示羰基、硫代羰基或氧化或未氧化的硫原子（如S、S（O）、S（O）₂）（优选羰基或硫代羰基;更优选羰基）;m表示整数0、1或2;R⁷表示氢原子或取代或未取代的低级烷基（例如低级（C_1-4）烷基（如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基））。

优选的R³的例子包括2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-恶二唑环基、2，5-二氢-5-硫代-1，2，4-恶二唑环基或2，5，-二氢-5-氧代-1，2，4-噻二唑环基，它们具有-NH或-OH基团作为质子供体，同时具有羰基、硫代羰基或亚磺酰基作为质子受体。

并且，虽然R³所示的杂环基可以通过连接环上的取代基形成稠环，但是优选5-至6-元环，更优选5-元杂环基。特别优选的是下式所示的基团

其中i表示-O-或-S-;j表示＞C＝O、＞C＝S或＞S（O）m;m表示整数0、1或2（尤其是2，5-二氧-5-氧代-1，2，4-恶二唑-3-基;2，5-二氢-5-硫代-1，2，4-恶二唑-3-基;2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噻二唑-3-）。可以在邻、间或对位取代，R³最优选在邻位取代R³。

此外，上述杂环基（R³）具有下列互变异构体：在

当Z＝0，g＝0时

存在三种异互变异构体a、b和c

上式表示的杂环基包括a、b和c所有三种互变异构体。

此外，R³可以是羧基、四唑基、三氟甲磺酰氨基（-NHSO₂CF₃）、磷酸基、磺酸基、氰基、或低级（C_1-4）烷氧羰基;其中每个基团可以通过取代或未取代的低级烷基或酰基来保护。任何能以生物或生理（例如通过生物反应如由体内酶引起的氧化、还原或水解）或化学方式形成阴离子的基团，或者可以转化成阴离子的基团都是可接受的。

优选的R₃是被取代或未取代的低级（C_1-4）烷基（例如甲基、三苯甲基、甲氧甲基、乙氧甲基、对甲氧苯甲基、对硝基苯甲基）或酰基（例如低级（C_2-5）链烷酰基、苯甲酰基等）基团保护或未保护的四唑基或羧基（优选四唑基）。可以在R³的邻、间或对位进行取代，最优选在邻位上取代。

X表示2个苯基环之间的共价键或者具有1-2个原子链长的间隔基作为联接亚苯基和苯基之间的直链部分。X优选为共价键。具有1-2个原子链长的间隔基可以由二价链构成，其中包括直链部分的原子数是1或2，并且可以具有侧链。例如列举了低级（C_1-4）亚烷基、-CO-、-O-、-S-、-NH-、-CO-NH-、-O-CH₂-、-S-CH₂-、-CH＝CH-等。

n表示整数1或2（优选1）。

由上述R³、X和n表示的分子式如下：

优选以下式表示：

式（Ⅰ）中R²所示烃基的实例是烷基、链烯基、链炔基和环烷基、优选烷基和链烯基。

R²所示烷基是具有约1-8个碳原子的直链或支链低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、庚基和辛基。

R²所示链烯基是具有约2-8个碳原子的直链或支链低级链烯基，例如乙烯基、丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、异丁烯基和2-辛烯基。

R²所示链炔基是具有约2-8个碳原子的直链或支链低级链炔基，例如乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基和2-辛炔基。

R²所示环烷基是具有约3-6个碳原子的低级环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。

R²所示烃基可以被一个或多个取代基取代，这些取代基是例如可以被取代的羟基、可以被取代的氨基（例如氨基、二甲氨基、二乙氨基、哌啶子基、吗啉代）、卤素、低级（C_1-6）烷氧基、低级（C_3-6）环烷氧基、低级（C_1-6）烷硫基或二氧杂环戊烯基（dioxolenyl）例如5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基）。

式（Ⅰ）中COOR²所示的基团优选为酯化或未酯化的羧基。

所述酯化或未酯化的羧基COOR²包括式-CO-D所示基团[其中D表示羟基或取代或未取代的烷氧基{例如其中烷基部分被羟基、取代或未取代的氨基（例如氨基、二甲氨基、二乙氨基、哌啶子基、吗啉代等）卤素、低级（C_1-6）烷氧基、低级（C_1-6）烷硫基或取代或未取代的二氧戊环基（例如5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基等）取代或未取代的低级（C_1-6）烷氧基，或者式-O-CH（R⁶）-OCOR⁵所示基团，其中R⁶表示H、低级（C_1-6）直链或支链烷基（例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基等）、低级（C_2-6）直链或支链链烯基或低级（C_3-8）环烷基（例如环戊基、环己基、环庚基等）;R⁵表示低级（C_1-6）直链或支链烷基（例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基等）、低级（C_2-6）直或支链链烯基、低级（C_3-8）环烷基（例如环戊基、环己基、环庚基等）被C_3-8环烷基（例如环戊基、环己基、环庚基等）或取代或未取代的芳基如苯基取代的低级（C_1-3）烷基（例如苄基、对氯苯甲基、苯乙基、环戊基甲基、环己基甲基等）、被C_3-8环烷基或取代或未取代的芳基如苯基取代或未取代的低级（C_2-3）链烯基（例如具有链烯基部分如乙烯基、丙烯基、烯丙基和异丙烯等的肉桂基等）、芳基如取代或未取代的苯基（例如苯基、对甲苯基、萘基等）、低级（C_1-6）直链或支链烷氧基（例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基等）、低级（C_2-8）直链或支链链烯氧基（例如烯丙氧基、异丁烯氧基等）、低级（C_3-8）环烷氧基（例如环戊氧基、环己氧基、环庚氧基等）、被C_3-8环烷基（例如环戊基、环己基、环庚基等）或芳基如取代或未取代的苯基取代的低级（C_1-3）烷氧基（例如苯甲氧基、苯乙氧基、环戊基甲氧基和环己基甲氧基、它们具有烷氧基部分如甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基）、被C_3-8环烷基（例如环戊基、环己基、环庚基等）或取代或未取代的芳基如苯基取代的低级（C_2-3）低级链烯氧基（例如肉桂氧基等，它们具有链烯氧基部分如乙烯氧基、丙烯氧基、烯丙氧基、异丙烯氧基等）、或者取代或未取代的芳氧基如苯氧基（例如苯氧基、对硝基苯氧基、萘氧基等）}]。

取代基R²的实例是氢、甲基、乙基、叔丁基、丙基、新戊酰氧甲基、1-（环己基氧羰基氧）乙基、（5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基）甲基、乙酸基甲基、丙酰氧甲基、正丁酰氧甲基、异丁酰氧甲基、1-（乙氧基羰基氧）乙基、1-（乙酸基）乙基、1-（异丁酰氧）乙基、环己基羰基氧甲基、苯甲酰氧甲基、肉桂基和环戊基羰基氧甲基。

通式（Ⅰ）中的R²优选为氢或低级（C_1-4）烷基，该烷基可以被下列基团取代：羟基、氨基、卤素、低级（C_2-5）链烷酰氧基（例如乙酰氧基、新戊酰氧基）、低级（C_4-7）环烷酰氧基、（低级（C_1-6）烷氧基）羰基氧基（例如甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基）、低级（C_3-7）环烷氧基）羰基氧基（例如环己氧基羰基氧基）、低级（C_1-6）烷氧基或低级（C_3-6）环烷氧基，更优选的是氢和被环己氧基羰基氧基取代的（C_1-4）烷基。

式（Ⅰ）中A环除COOR²之外还可以有另外的取代基。这些另外的取代基包括卤素（例如F、Cl、Br）、氰基、硝基、低级（C_1-4）烷基、低级（C_1-4）烷氧基、可以被取代的氨基（例如氨基、N-低级（C_1-4）烷基氨基（如甲氨基）、N，N-二低级（C_1-4）烷氨基（如二甲氨基）、N-芳氨基（如苯氨基）、环氨基（如吗啉代、哌啶子基、哌嗪子基（piperazino）、N-苯基哌嗪子基））、式-CO-D′-所示基团[D′表示羟基或低级（C_1-4）烷氧基，其中烷基部分可以被下列基团取代：羟基、低级（C_1-4）烷氧基、低级（C_2-6）链烷酰氧基（例如乙酰氧基、新戊酰氧基）、低级（C_1-6）烷氧基）羰基氧基（例如甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基）或（低级（C_3-7）环烷氧基）羰基氧基（例如环己氧基羰基氧基）]以及可以被低级（C_1-4）烷基或酰基（例如可以被取代的低级（C_2-5）链烷酰基、苯甲酰基）保护的四唑基、三氟甲磺酰氨基、磷酸基和磺酸基，优选低级（C_1-4）烷基和卤素。可以在环的任何位置同时存在一个或两个这样的取代基。

在上述式（Ⅰ）所示化合物中，优选式（Ⅰ′）所示化合物

[其中A环表示除COOR²之外可以具有另外1或2个取代基的苯环;R¹表示氢或低级（C_1-6）烷氧基（优选低级（C_1-4）烷氧基）;R²是氢或可以被下列基团取代的低级（C_1-4）烷基：羟基、氨基、卤素、低级（C_2-6）链烷酰氧基（例如乙酰氧基和新戊酰氧基等）、低级（C_4-7）环烷酰氧基、（低级（C_1-6）烷氧基）羰基氧基（例如甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基）、（低级（C_3-7）环烷氧基）羰基氧基（例如环己氧基羰基氧基）或低级（C_1-4）烷氧基;R³表示四唑基、羧基或下式基团

其中i表示-O-或-S-;j表示＞C＝O、＞C＝S或＞S（O）m;m是0、1或2，它可以被也可以不被下列基团保护：取代或未取代的低级（C_1-4）烷基（例如甲基、三苯甲基、甲氧甲基、乙酰氧甲基、甲氧基羰基氧甲基、乙氧基羰基氧甲基、1-（环己氧基羰基氧）乙基和新戊酰氧甲基等）或酰基（如低级C_2-5）链烷酰基和苯甲酰基等）;n是1或2（优选1）。

式（Ⅰ′）中A环是除COOR²之外还可以有一个取代基的苯环，取代基例如卤素（如F、Cl、Br）、低级（C_1-4）烷基、低级（C_1-4）烷氧基、硝基、式-CO-D′所示基团（其中D′表示羟基或其中烷基部分可以被下列基团取代的低级（C_1-4）烷氧基：羟基、低级（C_1-4）烷氧基、低级（C_2-6）链烷酰氧基（如乙酰氧基、新戊酰氧基等）或低级（C_1-6）烷氧羰基氧基（如甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、环己氧基羰基氧基））、或可以被低级（C_1-4）烷基取代的氨基（优选的取代基是低级（C_1-4）烷基或卤素）。更优选的是，A是除COOR²之外没有取代基的苯环。

可以使用其可药用盐，例如与无机碱、有机碱、无机酸、有机酸或碱性或酸性氨基酸形成的盐。适合于形成盐的无机碱包括碱金属如钠和钾、碱土金属如钙和镁、铝和铵、适合于形成盐的有机碱包括三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环已基胺和N，N′-二苯甲基乙二胺。适合于形成盐的无机酸包括盐酸、氢溴酸（hydroboricacid）、硝酸、硫酸和磷酸。适合于形成盐的有机酸包括甲酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸。形成盐的碱性氨基酸包括精氨酸、赖氨酸和鸟氨酸。形成盐的酸性氨基酸包括天冬氨酸和谷氨酸。

作为本发明的活性成分，已公开尚未审查的日本专利申请（公开特许公报）364171/1992和EP 520423的实施例中所述的化合物是优选的。

通式（Ⅰ）化合物描述于例如已公开尚未审查的日本专利申请（公开特许公报）9373/1992和364171/1992和EP 520423中，并且这些化合物可以按这些公开内容所述方法制备。

式（Ⅰ）化合物的实例如下：

2-乙氧基-1-[2′-甲氧羰基联苯基-4-基）甲基]苯并咪唑-7-甲酸甲酯，

2-乙氧基-1-[[2′-（1H-四唑-5-基）联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸乙酯，

2-乙氧基-1-[[2′-（1H-四唑-5-基）联苯基-4-基]苯并咪唑-7-甲酸，

2-丙氧基-1-[[2′-（1H-四唑-5-基）联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸乙酯，

2-丙氧基-1-[[2′-（1H-四唑-5-基）联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸，

2-巯基-1-[[2′-（1H-四唑-5-基）联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸乙酯，

2-甲硫基-1-[[2′-（1H-四唑-5-基）联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸乙酯，

2-乙硫基-1-[[2′-（1H-四唑-5-基）联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸乙酯，

2-丙硫基-1-[[2′-（1H-四唑-5-基）联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸乙酯，

2-甲硫基-1-[[2′-（1H-四唑-5-基）联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸，

2-乙硫基-1-[[2′-（1H-四唑-5-基）联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸，

2-丙硫基-1-[[2′-（1H-四唑-5-基）联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸，

2-乙氧基-1-[[2′-（1H-四唑-5-基）联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸甲酯，

2-乙氨基-1-[[2′-（1H-四唑-5-基）联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸乙酯，

2-丙氨基-1-[[2′-（1H-四唑-5-基）联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸乙酯，

2-乙氧基-1-[[2′-（1H-四唑-5-基）联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸新戊酰氧甲酯，

2-乙氧基-1-[[2′-（1H-四唑-5-基）联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸1-（环已氧基羰基氧）乙酯，

2-甲氧基-1-[[2′-（1H-四唑-5-基）联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸甲酯，

2-甲氧基-1-[[2′-（1H-四唑-5-基）联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸，

2-乙氨基-1-[[2′-（1H-四唑-5-基）联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸，

2-丙氨基-1-[[2′-（1H-四唑-5-基）联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸，

2-乙氧基-1-[[2′-（1H-四唑-5-基）联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸（5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基）甲酯，

2-乙氧基-1-[[2′-（1H-四唑-5-基）联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸乙酸基甲酯，

2-乙氧基-1-[[2′-（1H-四唑-5-基）联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸丙酰氧甲酯，

2-乙氧基-1-[[2′-（1H-四唑-5-基）联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸丁酰氧甲酯，

2-乙氧基-1-[[2′-（1H-四唑-5-基）联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸异丁酰氧甲酯，

2-乙氧基-1-[[2′-（1H-四唑-5-基）联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸1-（乙氧羰基氧）乙酯，

2-乙氧基-1-[[2′-（1H-四唑-5-基）联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸1-乙酸基乙酯，

2-乙氧基-1-[[2′-（1H-四唑-5-基）联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸1-（异丙氧羰基氧乙酯，

2-甲氨基-1-[[2′-（1H-四唑-5-基）联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸，

2-乙氧基-1-[[2′-（1H-四唑-5-基）联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸环己基羰基氧甲酯，

2-乙氧基-1-[[2′-（1H-四唑-5-基）联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸苯甲酰氧甲酯，

2-乙氧基-1-[[2′-（1H-四唑-5-基）联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸（E）-肉桂酰氧甲酯，

2-乙氧基-1-[[2′-（1H-四唑-5-基）联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸环戊基羰基氧甲酯，

2-乙氨基-1-[[2′-（1H-四唑-5-基）联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸新戊酰氧甲酯，

2-乙氨基-1-[[2′-（1H-四唑-5-基）联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸1-（环己氧基羰基氧）乙酯，

2-烯丙氧基-1-[[2′-（1H-四唑-5-基）联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸甲酯，

2-丁氧基-1-[[2′-（1H-四唑-5-基）联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸甲酯，

2-丁氨基-1-[[2′-（1H-四唑-5-基）联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸甲酯，

1-[[2′-（1H-四唑-5-基）联苯基-4-基]甲基]-2-吗啉代苯并咪唑-7-甲酸甲酯，

1-[[2′-（1H-四唑-5-基）联苯基-4-基]甲基]-2-哌啶子基苯并咪唑-7-甲酸甲酯，

2-乙基甲氨基-1-[[2′-（1H-四唑-5-基）联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸甲酯，

2-哌啶子基-1-[[2′-（1H-四唑-5-基）联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸，

2-吗啉代-1-[[2′-（1H-四唑-5-基）联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸，

2-（N-乙基甲氨基）-1-[[2′-（1H-四唑-5-基）联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸，

2-丁氨基-1-[[2′-（1H-四唑-5-基）联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸，

2-乙氧基-1-[[2′-羧基联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸，

2-乙氨基-1-[[2′-（1H-四唑-5-基）联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸甲酯，

1-[[2′-（1H-四唑-5-基）联苯基-4-基]甲基]-2-（2，2，2-三氟乙氧基）苯并咪唑-7-甲酸甲酯，

1-[[2′-（1H-四唑-5-基）联苯基-4-基]甲基]-2-（2，2，2-三氟乙氧基）苯并咪唑-7-甲酸，

2-乙氧基-1-[[2′-（2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基）联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸，

2-乙氧基-1-[[2′-（2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基）联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸甲酯，

2-丁基-1-[[2′-（2-氧代-3H-1，2，3，5-氧杂噻二唑-4-基）联苯基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸甲酯，

2-乙氧基-1-[[2′-（2-氧代-3H-1，2，3，5-氧杂噻二唑-4-基）联苯基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸甲酯，

2-乙氧基-1-[[2′-（2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基）联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸1-（环己氧基羰基氧）乙酯，

2-丁基-1-[[2′-（2，3-二氢-2-氧代-1，3，4-噁二唑-5-基）联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸，

2-丁基-1-[[2′-（2，3-二氢-2-氧代-1，3，4-噁二唑-5-基）联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸甲酯，

1-[[2′-（4-乙酸基甲基-4，5-二氢-5-氧代-4H-1，2，4-噁二唑-3-基）联苯基-4-基]甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-甲酸乙酸基甲酯，

2-乙氧基-1-[[2′-（2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基）联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸乙酸基甲酯，

1-[[2′-（4-乙酸基甲基-4，5-二氢-5-氧代-4H-1，2，4-噁二唑-3-基）联苯基-4-基]甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-甲酸，

1-[[2′-（2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基）联苯基-4-基]甲基]-2-丙基苯并咪唑-7-甲酸，

1-[[2′-（2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基）联苯基-4-基]甲基]-2-丙基苯并咪唑-7-甲酸甲酯，

2-乙基-1-[[2′-（2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基）联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸，

2-环丙基-1-[[2′-（2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基）联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸，

2-环丙基-1-[[2′-（2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基）联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸甲酯，

2-丁基-1-[[2′-（2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基）联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸，

1-[[2′-（2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基）联苯基-4-基]甲基]-2-丙硫基苯并咪唑-7-甲酸，

1-[[2′-（2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基）联苯基-4-基]甲基]-2-丙硫基苯并咪唑-7-甲酸甲酯，

1-[[2′-（2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基）联苯基-4-基]甲基]-2-甲氧基苯并咪唑-7-甲酸，

1-[[2′-（2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基）联苯基-4-基]甲基]-2-甲氧基苯并咪唑-7-甲酸甲酯，

1-[[2′-（2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基）联苯基-4-基]甲基]-2-丙氧基苯并咪唑-7-甲酸，

1-[[2′-（2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基）联苯基-4-基]甲基]-2-丙氧基苯并咪唑-7-甲酸甲酯，

2-乙硫基-1-[[2′-（2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基）联苯基-4-基]甲基]咪唑-7-甲酸，

2-乙硫基-1-[[2′-（2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基）联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸甲酯，

1-[[2′-（2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基）联苯基-4-基]甲基]-2-甲硫基苯并咪唑-7-甲酸，

1-[[2′-（2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基）联苯基-4-基]甲基]-2-甲硫基苯并咪唑-7-甲酸甲酯，

2-乙氧基-1-[[2′-（5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基）联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸二钾盐，

2-乙氧基-1-[[2′-（5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基）联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸二钠盐，

2-乙氧基-1-[[2′-（2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噻二唑-3-基）联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸甲酯，

2-乙氧基-1-[[2′-（2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噻二唑-3-基）联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸盐，

2-乙氧基-1-[[2′-（2，5-二氢-5-硫代-1，2，4-噁二唑-3-基）联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸甲酯，

2-丁基-1-[[2′-（2，5-二氢-5-硫代-1，2，4-噁二唑-3-基）联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸甲酯，

2-丁基-1-[[2′-（2，5-二氢-5-硫代-1，2，4-噁二唑-3-基）联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸，

2-丁基-1-[[2′-（2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噻二唑-3-基）联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸甲酯，

2-丁基-1-[[2′-（2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噻二唑-3-基）联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸，

2-乙基-1-[[2′-（2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噻二唑-3-基）联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸甲酯，

2-乙基-1-[[2′-（2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噻二唑-3-基）联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸，

2-乙基-1-[[2′-（2，5-二氢-5-硫代-1，2，4-噁二唑-3-基）联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸甲酯，

1-[[2′-（2，5-二氢-5-硫代-1，2，4-噁二唑-3-基）联苯基-4-基]甲基]-2-丙基苯并咪唑-7-甲酸甲酯，

1-[[2′-（2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噻二唑-3-基）联苯基-4-基]甲基]-2-丙基苯并咪唑-7-甲酸甲酯，

1-[[2′-（2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噻二唑-3-基）联苯基-4-基]甲基]-2-甲氧基苯并咪唑-7-甲酸，

1-[[2′-（2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噻二唑-3-基）联苯基-4-基]甲基]-2-丙氧基苯并咪唑-7-甲酸，

1-[[2′-（2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噻二唑-3-基）联苯基-4-基]甲基]-2-甲基苯并咪唑-7-甲酸，

2-环丙基-1-[[2′-（2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噻二唑-3-基）联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸。

式（Ⅰ）所示的本发明化合物或其盐可以以低毒性作为药物用于动物（温血动物）、特别是哺乳动物（例如人、狗、兔、大鼠、小鼠）。它们可以有利地用作具有极好降低眼内压作用的降眼压剂，以预防或治疗青光眼以及因眼压高所致的疾病（例如青光眼）。

该降眼压剂具有极好的降低眼内压作用而没有副作用（例如眼刺激、结膜充血）。

通式（Ⅰ）所示的化合物（或其盐）可以口服或非口服使用。它们可以以药物组合物或制剂形式（例如粉末、颗粒、片剂、丸剂、胶囊、注射剂、糖浆、乳剂、酏剂、悬浮剂、溶液来使用），其中至少一种本发明化合物可以单独使用或者与药用载体（例如赋形剂、成形剂和/或稀释剂）结合使用。

可以通过常规方法将药物组合物制备成药物制剂。口服固体剂型包括上述一种，例如粉末、颗粒、片剂、丸剂和胶囊。在这些剂型中，活性成分化合物可以与至少一种添加剂如蔗糖、乳糖、纤维素糖、甘露糖醇、maltitol、葡聚糖、淀粉、琼脂、藻酸盐、甲壳质、脱乙酰壳多糖、果胶、黄蓍胶、阿拉伯胶、明胶、胶原、酪蛋白、白蛋白、合成或半合成聚合物或甘油酯进行混合。这类剂型可以含有其他常用的添加剂，包括惰性稀释剂、润滑剂如硬脂酸镁、防腐剂如对羟基苯甲酸酯和山梨酸、抗氧化剂（如抗坏血酸、α-生育酚和半胱氨酸）、崩解剂、粘结剂、增稠剂、缓冲剂、甜味剂、调味剂和香料。片剂和丸剂可以制备成肠包衣形式。口服液体剂型包括可药用乳液、糖浆、酏剂、悬浮液和溶液，它们可以含有相关领域常用的惰性稀释剂如水。

在本说明书中，“非口服”包括注射、直肠给药和局部用药。注射方法包括皮下注射、静脉内注射、肌内注射、腹膜内注射和滴注。可以按照相关领域已知的方法、采用合适的分散剂或湿润剂以及悬浮剂制备注射制剂，例如无菌注射用的水悬浮液或油悬浮液。如此得到的无菌注射制剂可以是在稀释剂或溶剂中的注射溶液或悬浮液例如水溶液，所述稀释剂和溶剂允许无毒非口服使用。可接受的赋形剂或溶剂包括水、Ringer溶液和等渗盐水。

通常使用的无菌非挥发性油也可以用作溶剂或悬浮介质。针对此目的，可以使用任何非挥发油或脂肪酸，包括天然的、合成或半合成的脂肪油或脂肪酸，以及天然的、合成或半合成的单-或双-或三-甘油酯。

适合直肠给药的栓剂可以制备成药物与合适的非刺激性成型剂的混合物，该合适的无刺激性成型剂在常温下为固体、在肠温下为液体，并且在直肠中熔融并释放出药物，例如可可脂或聚乙二醇。

本发明的降眼压剂优选局部施用于眼睛。因此，本发明的降眼压剂优选以滴眼剂或眼用软膏的形式局部施用于眼睛。该滴眼剂可以是水性的或非水性的，并且可以是溶液或混悬液。也可以分散或吸附于眼用软膏、凝胶或缓释聚合物中的形式来使用。

水性滴眼剂可以含有各种常用于眼用溶液中的添加剂，例如等渗剂、缓冲剂、PH调节剂、防腐剂和螯合剂。等渗剂包括氯化钠、甘露糖醇、山梨醇和甘油;缓冲剂包括磷酸盐、硼酸、乙酸盐和柠檬酸盐;PH调节剂包括盐酸、乙酸和氢氧化钠;防腐剂包括对羟基苯甲酸酯、氯苄烷铵、洗必太、苄醇、山梨酸或其盐、硫柳录和氯丁醇;螯合剂包括乙二胺四乙酸钠、柠檬酸钠和缩合磷酸钠。可将水性滴眼剂与Viscolyzer和/或悬浮剂混合。Viscolyzer和/或悬浮剂包括甲基纤维素、羧甲醚纤维素或其盐、羟乙基纤维素、藻酸钠、羧乙烯基聚合物、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮。可将表面活性剂如聚乙二醇、丙二醇、聚乙烯氢化蓖麻油和多乙氧基醚混合在水性滴眼剂中。

当本发明降眼压剂制备成水性眼用悬浮液时，可适当使用上述聚合增稠剂、表面活性剂等。

当本发明降眼压剂制备成非水性的眼用溶液时，可适当使用植物油如蓖麻油、橄榄油、芝麻油和豆油，以及其他溶剂如液体石蜡、丙二醇和β-辛基十二烷醇。

当本发明降眼压剂制备成非水性眼用悬浮液时，可适当使用触变性胶体如单硬脂酸铝。

本发明滴眼剂的PH可以是任意的，只要其落在正常使用的PH范围内;推荐的PH范围是4.0-9.0，优选5.0-8.0。

当本发明降眼压剂制备成眼用软膏时，可适当使用凡士林、plastibase、液体石蜡等作为软膏基质。

当本发明降眼压剂制备成眼用凝胶时，可适当使用羧乙烯基聚合物、甲基纤维素、藻酸钠、羟丙基纤维素、乙烯-马来酐聚合物等作为基质。

对于特定患者来说，剂量依据年龄、体重、总的健康状况、性别、饮食状况、用药时间、用药方法、排泄速度、共用药物、所治疗疾病的严重程度和其他因素来确定。

式（Ⅰ）所示化合物（或其盐）可以低毒性安全使用。日剂量根据患者的状况、体重、化合物的类型、给药途径和其他因素来变化，口服日剂量一般为约0.01-150mg/人/天、优选0.1-100mg/人/天，非口服途径如皮下、静脉内、肌肉和直肠给药日剂量一般为约0.01-50mg/人/天、优选0.01-20mg/人/天。

当本发明降眼压剂以滴眼剂使用时，所需浓度一般为约0.001-10W/V%、优选约0.01-5W/V%、更优选约0.1-2W/V%，成年人每天用药约3-6次、优选约4-5次，每次1至几滴、优选1-2滴（每滴的量约为50μl）。当本发明降眼压剂以眼用软膏使用时，所需浓度一般为约0.001-10W/W%、优选约0.01-5W/W%、更优选约0.1-2W/W%，每天将其滴注入结膜囊中的量约为0.1-0.2g，每天约1-4次。

除通式（Ⅰ）所示化合物（或其盐）外，本发明降眼压剂可以与一种或多种降眼压剂一起配制，只要不影响实现发明的目的。

本发明降眼压剂还可以与一种或多种具有除降眼压作用之外的药理作用的成分配制，只要不影响实现本发明的目的。

下文将通过下列实验实施例和工作实施例更详细地叙述本发明，以证实本发明的效果，但是这些实施例不构成对本发明范围的限定。

[实验实施例]

实验实施例1

降低兔眼内压的作用

方法

使用先前无眼异常的雄性日本白化病兔和色素沉着兔。一只眼接受50μl试验药物，另一只眼接受50μl生理盐水作为对照。测量眼压随时间的变化。在滴注前、滴注后30分钟和/或1小时用呼吸描记器（Alcon制造）测量两只眼的眼压。结果示于表1中。试验药物是悬浮于生理盐水或0.1W/V%多乙氧基醚中的2-乙氧基-1-[[2′-（1H-四唑-5-基）联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸（±）-1-（环己氧基羰基氧）乙酯（下文称之为化合物1），其浓度为0.1、0.5和1.0W/V%。还定期进行先前眼切片的肉眼观察，并测量瞳孔直径。

结果

表1. 降低日本白化病兔眼内压的作用

≠p＜0.05与滴注前的眼内压相比

如表1所示，在滴注化合物1悬浮液（悬浮于生理盐水中）的眼中，滴注30分钟后，眼压随剂量下降。在所有使用浓度下，在滴注后的先前兔眼切片中未显示出肉眼可见的异常。瞳孔直径无任何变化。

表2.降低色素沉着兔眼内压的作用

≠p＜0.05与滴注前的眼内压相比

≠≠p＜0.001与滴注前的眼内压相比

如表2所示，在滴注0.1W/V%和1.0W/V%化合物1悬浮液（悬浮于0.1W/V多乙氧基醚）的眼中，分别在滴注后30分钟和1小时，眼压大大下降。在所有使用浓度下，在滴注后的先前兔眼切片中未显示出肉眼可见的异常。瞳孔直径无任何变化。化合物1表明是一种具有极好降低眼内压作用的临床安全的药物。

实验实施例2

急性毒性试验

化合物1：2-乙氧基-1-[[2′-（1H-四唑-5-基）联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸（±）-1-（环己氧基羰基氧）乙酯。

在4周龄Jcl-ICR小鼠（雄性、雌性）和5周龄Jcl∶Wistar大鼠（雄性、雌性）中，一次口服化合物1的LD₅₀超过2000mg/kg。

[实施例]

实施例1

眼用悬浮液

（1）2-乙氧基-1-[[2′-（1H-四唑-5-基）联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸（±）-1-（环己氧基羰基氧）乙酯（化合物1） 1.0g

（2）磷酸二氢钠 0.2g

（3）氯化钠 0.9g

（4）多乙氧基醚 0.1g

（5）氯苄烷铵 0.005g

（6）乙二胺四乙酸钠 0.01g

（7）1N氢氧化钠适量

（8）无菌纯化水总量100ml

在将组份（2）、（3）、（4）、（5）和（6）溶于约80ml组份（8）后，加组份（7）到PH7。加入组份（8）至总量100ml，并且通过0.2μm膜过滤器对溶液进行过滤。将预先灭菌的组份（1）悬浮于溶液中，得到一种眼用悬浮液。

实施例2

油性眼用溶液

（1）化合物1 2.0g

（2）蓖麻油适量

总量100ml

将组份（1）加到预先灭菌的组份（2）中，获得油性眼用溶液。

实施例3

眼用软膏

（1）化合物1 5.0g

（2）液体石蜡 5.0g

（3）Plastibase 适量

总量 100g

在将组份（2）和（3）热灭菌后，将组份（1）和（2）充分捏和，并加入组份（3）至总量100g，随后充分捏和，形成眼用软膏。

实施例4

凝胶

（1）化合物1 1.0g

（2）羧乙烯基聚合物 0.5g

（3）氯苄烷铵 0.01g

（4）1N氢氧化钠适量

（5）无菌纯化水总量100g

在将组份（3）溶于约80g组份（5）后，用0.2μm膜过滤器对该溶液过滤。将预先灭菌的组份（1）悬浮于该溶液，然后将预先灭菌的组份（2）溶于该悬浮液，同时剧烈搅拌该悬浮液。在加组份（4）至PH7后，加入组份（5）至总量100g，得到一种凝胶。

实施例5

眼用悬浮液

（1）2-乙氧基-1-[[2′-（2，5-二氢-5-氧代-1，2，4恶二唑-3-基）联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸 1.0g

（2）磷酸二氢钠 0.2g

（3）氯化钠 0.9g

（4）多乙氧基醚 0.1g

（5）氯苄烷铵 0.005g

（6）乙二胺四乙酸钠 0.01g

（7）1N氢氧化钠适量

（8）无菌纯化水总量 100ml

实施例6

油性眼用溶液

（1）2-乙氧基-1-[[2′-（2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-恶二唑-3-基）联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸 2.0g

（2）蓖麻油适量

总量 100ml

实施例7

眼用软膏

（1）2-乙氧基-1-[[2′-（2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-恶二唑-3-基）联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸 5.0g

（2）液体石蜡 5.0g

（3）Plastibase 适量

总量 100g

实施例8

凝胶

（1）2-乙氧基-1-[[2′-（2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-恶二唑-3-基）联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸 1.0g

（2）羧乙烯基聚合物 0.5g

（3）氯苄烷铵 0.01g

（4）1N氢氧化钠适量

（5）无菌纯化水总量100g

实施例9

胶囊

（1）2-乙氧基-1-[[2′-（1H-四唑-5-基）联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸 10mg

（2）乳糖 90mg

（3）微晶纤维素 70mg

（4）硬脂酸镁 10mg

总量 180mg/胶囊

将组份（1）、（2）和（3）和一半的组份（4）混合并制粒。向这些颗粒中添加剩余的组份（4），然后将整个混合物装入明胶胶囊中。

实施例10

片剂

（2）乳糖 35mg

（3）玉米淀粉 150mg

（4）微晶纤维素 30mg

（5）硬脂酸镁 5mg

总量 230mg/片

将组份（1）、（2）和（3），2/3的组份（4）和1/2的组份（5）混合并制粒。向这些颗粒中添加剩余的组份（4）和（5），并将全都混合物压片。

实施例11

注射制剂

（1）2-甲硫基-1-[[2′-（1H-四唑-5-基）联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸二钠盐 10mg

（2）肌醇 100mg

（3）苄醇 20mg

总量130mg/安瓿

将组份（1）、（2）和（3）溶于注射用蒸馏水中，达到总量2ml并将该溶液装入一个安瓿。整个过程在无菌条件下完成。

实施例12

胶囊

（1）化合物1 10mg

（2）乳糖 90mg

（3）微晶纤维素 70mg

（4）硬脂酸镁 10mg

总量 180mg/胶囊

实施例13

片剂

（1）化合物1 10mg

（2）乳糖 35mg

（3）玉米淀粉 150mg

（4）微晶纤维素 30mg

（5）硬脂酸镁 5mg

总量 230mg/片

实施例14

注射制剂

（1）2-乙氧基-1-[[2′-（1H-四唑-5-基）联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸二钠盐 10mg

（2）肌醇 100mg

（3）苄醇 20mg

总量130mg/安瓿

实施例15

胶囊

（1）2-丁基-1-[[2′-（1H-四唑-5-基）联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸 10mg

（2）乳糖 90mg

（3）微晶纤维素 70mg

（4）硬脂酸镁 10mg

总量 180mg/胶囊

实施例16

片剂

（2）乳糖 35mg

（3）玉米淀粉 150mg

（4）微晶纤维素 30mg

（5）硬脂酸镁 5mg

总量 230mg/片

实施例17

胶囊

（1）2-丁基-1-[[2′-（1H-四唑-5-基）联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸新戊酰氧甲酯 10mg

（2）乳糖 90mg

（3）微晶纤维素 70mg

（4）硬脂酸镁 10mg

总量 180mg/胶囊

实施例18

眼用悬浮液

（1）化合物1 1.0g

（2）磷酸二氢钠 0.2g

（3）氯化钠 0.9g

（4）多乙氧基醚 0.1g

（5）氯苄烷铵 0.005g

（6）乙二胺四乙酸钠 0.01g

（7）1N氢氧化钠适量

（8）蒸馏水总量 100ml

在将组份（2）、（3）、（4）、（5）和（6）溶于约80ml组份（8）后，加组份（7）到PH5.0。加入组份（8）至总量100ml，并且通过0.2μm膜过滤器对溶液进行过滤。将预先灭菌的组份（1）悬浮于溶液中，得到一种眼用悬浮液。

实施例19

眼用悬浮液

（1）化合物1 1.0g

（2）乙酸钠 0.1g

（3）羟丙基甲基纤维素 0.2g

（4）氯化钠 0.9g

（5）对羟苯甲酸甲酯（Methyl p-oxy benxoate） 0.026g

（6）对羟苯甲酸丙酯（Propyl p-oxy benzoate） 0.014g

（7）乙二胺四乙酸钠 0.01g

（8）盐酸适量

（9）蒸馏水总量100ml

在搅拌下将组份（3）、（5）和（6）加热溶解于约80ml组份（9）中，并将得到的溶液冷却至室温。在将组份（2）、（4）和（7）溶于溶液后，加入组份（8）到PH5.0。加入组份（9）至总量100ml，并用0.2μm膜过滤器对该溶液过滤。将预先灭菌的组份（1）悬浮于该溶液中，得到一种眼用悬浮液。

实施例20

眼用悬浮液

（1）化合物1 2.0g

（2）羧甲醚纤维素钠 0.1g

（3）氯化钠 0.9g

（4）乙酸钠 0.1g

（5）对羟苯甲酸甲酯 0.026g

（6）对羟苯甲酸丙酯 0.014g

（7）1N盐酸适量

（8）蒸馏水总量100ml

将组份（5）和（6）溶于约80ml沸腾的组份（8）中，然后将获得的溶液冷却至室温。在将组份（2）、（3）和（4）溶于该溶液后，加组份（7）到PH6.0。加入组份（8）至总量100ml，经0.2μm膜过滤器对该溶液过滤。将预先灭菌的组份（1）悬浮于该溶液获得一种眼用悬浮液。

实施例21

眼用悬浮液

（1）化合物1 0.5g

（2）乙酸钠 0.1g

（3）聚氧亚乙基氢化蓖麻油60 0.1g

（4）甘油 2.6g

（5）氯苄烷铵 0.005g

（6）氯代丁醇 0.3g

（7）乙二胺四乙酸钠 0.01g

（8）1N盐酸适量

（9）蒸馏水总量100ml

在搅拌下将组份（6）加热溶解于约80ml组份（9）中，然后将制得的溶液冷却至室温。在将组份（2）、（3）、（4）、（5）和（7）溶于该溶液后，加组份（8）到PH5.0。加入组份（9）至总量100ml。

然后用0.2μm膜过滤器对该溶液过滤。将预先灭菌的组份（1）悬浮于该溶液，制得一种眼用悬浮液。

Claims

1、一种降眼压剂，它包括下式化合物或其可药用盐：

其中R¹表示氢或可通过杂原子结合的取代或未取代的烃基；R²表示氢或可具有一个取代基的烃基；R³表示可形成阴离子的基团或可变为阴离子的基团；X是两个苯环之间的共价健或者具有1-2个原子链长的间隔基作为联接亚苯基和苯基之间的直链部分；n表示1或2；A环是具有1或2个除COOR²之外的任意取代基的苯环。

2、权利要求1的降眼压剂，其中所述化合物以下式表示：

3、权利要求1的降眼压剂，其中R¹是低级烷氧基。

4、权利要求3的降眼压剂，其中R¹是乙氧基。

5、权利要求1的降眼压剂，其中R²是可以被羟基、氨基、卤素、低级链烷酰氧基、低级环烷酰氧基、低级烷氧基羰基氧基、低级环烷氧基羰基氧基、低级烷氧基或低级环烷氧基取代的低级烷基。

6、权利要求5的降眼压剂，其中R²是被环烷氧基羰基氧基取代的低级烷基。

7、权利要求1的降眼压剂，其中R²是氢。

8、权利要求1的降眼压剂，其中R³是具有可作为质子离去的氢原子的取代或未取代的5-7元单环杂环基。

9、权利要求8的降眼压剂，其中R³是

10、权利要求9的降眼压剂，其中R³是四唑基。

11、权利要求9的降眼压剂，其中R³是2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-恶二唑-3-基。

12、权利要求1的降眼压剂，其中R²是被环烷氧基羰基氧基取代的低级烷基，R³是四唑基。

13、权利要求1的降眼压剂，其中R²是氢，R³是2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-恶二唑-3-基。

14、权利要求1的降眼压剂，其中R¹是低级烷氧基，R²是被环烷氧基羰基氧基取代的低级烷基，R³是四唑基。

15、权利要求1的降眼压剂，其中R¹是低级烷氧基，R²是氢，R³是2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-恶二唑-3-基。

16、权利要求1的降眼压剂，其中所述式（Ⅰ）化合物是2-乙氧基-1-[[2′（1H-四唑-5-基）联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸（±）-1-（环己氧基羰基氧基）乙酯或其可药用盐。

17、权利要求1的降眼压剂，其中所述式（Ⅰ）化合物是2-乙氧基-1-[[2′-（1H-四唑-5-基）联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸或其可药用盐。

18、权利要求1的降眼压剂，其他所述式（Ⅰ）化合物是2-乙氧基-1-[[2′-（1H-四唑-5-基）联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸新戊酰氧甲酯或其可药用盐。

19、权利要求1的降眼压剂，其中所述式（Ⅰ）化合物是2-乙氧基-1-[[2′-（2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-恶二唑-3-基）联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸或其可药用盐。

20、权利要求1的降眼压剂，局部施用于眼睛。

21、权利要求20的降眼压剂，是滴眼剂或眼用软膏。

22、权利要求21的降眼压剂，其中权利要求1的化合物或其盐的浓度是0.001-10W/V%或W/W%。

23、权利要求22的降眼压剂，是滴眼剂。

24、权利要求23的降眼压剂，每天施用约3-6次，每次1至数滴。

25、权利要求22的降眼压剂，是眼用软膏。

26、权利要求25的降眼压剂，滴注于结膜囊中。

27、权利要求26的降眼压剂，每天滴注量为约0.1-0.2g，滴注约1-4次。

28、一种青光眼的预防或治疗剂，包括下式化合物或其可药用盐：

其中R¹表示氢或可通过杂原子结合的、取代或未取代的烃基;R²表示氢或可具有一个取代基的烃基;R³表示可形成阴离子的基团或可变为阴离子的基团;X是两个苯环之间的共价键或者具有1-2个原子链长的间隔基作为联接亚苯基和苯基之间的直链部分;n表示1或2;A环是具有1或2个除COOR²之外的任意取代基的苯环。

29、一种由眼压过高所致疾病的预防或治疗剂，包括下式化合物或其可药用盐：

其中R¹表示氢或可通过杂原子结合、取代或未取代的烃基;R²表示氢或可具有一个取代基的烃基;R³表示可形成阴离子的基团或可变为阴离子的基团;X是两个苯环之间的共价键或者具有1-2个原子链长的间隔基作为联接亚苯基和苯基之间的直链部分;n表示1或2;A环是具有1或2个除COOR²之外的任意取代基的苯环。

30、权利要求29的降眼压剂，其中所述疾病是青光眼。