HUT69713A

HUT69713A - Composition for diminishing intraocular pressure

Info

Publication number: HUT69713A
Application number: HU9402006A
Authority: HU
Inventors: Ogawa Takahiro; Deguchi Takaaki; Kubo Keiji
Original assignee: Senju Pharma Co
Priority date: 1993-07-02
Filing date: 1994-07-01
Publication date: 1995-09-28
Also published as: EP0631780A1; KR950002760A; PL304080A1; HU9402006D0; BR9402618A; NO942472L; SK78994A3; FI943182A; CA2127202A1; CZ154994A3; FI943182A0; WO1995001176A1; US5639773A; NO942472D0; CN1105239A; AU6614694A; AU7083394A

Description

A glaukóma, amely a makacs szembetegségek közé tarto zik, olyan patológiás állapot, amelyben a szem belső nyomá sa meghaladja a normális 10-20 Hgmm-t, és látási rendellenességet okoz. Az utóbbi időben gyakoribbá vált az alacsony nyomású glaukóma előfordulása. Az alacsony nyomású glaukóma akkor lép fel, amikor a szem belsejében a nyomás 21 Hgmm-nél kisebb, ez a látás területét csökkenti és a szemben a vér áramlását károsan befolyásolja. A glaukómát, ezen belül az alacsony nyomású glaukómát is a szem belső nyomásának csökkentésével gyógykezelik. A glaukóma gyógyítására már régóta kolin agonistákat, például pilokarpint, és kolin észteráz ellenes szereket használnak szemcseppek formájában. Ezek a hatóanyagok azonban komoly mellékhatásokat, így a szivárványhártyán cisztás daganatot, szivárványhártya összenövést, hályogot és retinaleválást okoznak hosszú ideig tartó, folyamatos alkalmazás esetén, valamint a pupillatágulás, a szembe való injektálás következtében sötétség-érzékenység és más tünetek lépnek fel.

Noha a szimpatikus idegek agonistáit, igy az epinefrint és a dipivefrint hosszú ideig használták az okuláris nyomást csökkentő hatásuk miatt, alkalmazásuk a nyitott szögű glaukómára korlátozódik, és pupillatágulást, szemhéj gyulladást és kötőhártya-elszíneződést, valamint szisztémás tüneteket, így megnövekedett szívverést és magas vérnyomást okozhatnak.

Az utóbbi években β-blokkokókat, így például timololt, pindololt és karteololt széles körben alkalmaztak, mivel ezek olyan szempontból előnyösek, hogy szembe cseppentve visszaszorítják a csarnokvíz termelését, ezáltal csökkentik a szem nyomását, anélkül, hogy a pupillára hatnának. Ezek a szerek azonban helyi tüneteket, például szem-szárazság érzetet, allergiás szemhéj gyulladást és felületi szaruhártyagyulladást váltanak ki.

Az okuláris nyomáscsökkentő szerek egyetlen csoportja, amelynek tagjai szisztémásán hosszú ideig, folyamatosan használhatók, a szénsav dehidrogenáz inhibitorai, ilyen például az acetazolamid és a metazolamid, ezek azonban gyomor-bél rendellenességet, uréterköveket és elektrolitikus anomáliákat okoznak.

A közelmúltban angiotenzin-átalakító enzim gátlókról [például a 21614/1984, 130816/1984, 209527/1985, 10553/1986, 203665/1988 és 218612/1990 számon nyilvánosságra hozott japán vizsgálatlan bejelentésekben (Kokai tokkyo koho)1, amelyek a vérnyomás szabályzásában részt vevő renin-angiotenzin rendszert gátolják, azt közölték, hogy értékes glau-kóma gyógyszerek [J. Ocular Pharmacol., 3., 295-307 (1987); Am. J. Ophtalmol., 105, 674-677 (1988)], azonban gyakorlati alkalmazásukról senki nem tud.

Az angiotenzin II antagonista hatással rendelkező vegyületekről ismert, hogy keringési betegségek, például magas vérnyomás, szívbetegségek (szívnagyobbodás, szívelégtelenség, miokardiális infarktus stb.), agyroham és vesegyulladás gyógyítására szolgáló terápiás szerek. A hatásmechanizmusukat, az angiotenzin II receptorokra való kötődés gátlását tekintve egy hatásos érszűkítőt ajánlottak. A 63264/1991, 27362/1991 és a 184976/1991 számon közzétett vizsgálatlan japán szabdalmi bejelentések (Kokai tokkyo koho) megállapítják, hogy az angiotenzin II antagonisták glaukóma kezelésére használhatók.

Mint fentebb már említettük, nincs olyan kielégítő gyógyszer, amely hatékonyabban csökkenti a szemben levő nyomást és kevés mellékhatása van.

A jelen találmány olyan szemnyomást csökkentő szert bocsát rendelkezésre, amely kitűnően csökkenti a szem belső nyomását.

A fenti előzménnyel szemben és a csillés hámsejtek angiotenzin II receptoraira koncentrálva, a jelen feltalálók a szem belső nyomását hatékonyabban csökkentő és kevés mellékhatással rendelkező szer után kutatva megvizsgáltak olyan vegyületeket, amelyek az angiotenzin rendszerre hatnak, megváltoztatják a csillés érmozgást és hatásosan csökkentik a szem belsejében levő nyomást mellékhatások nélkül, és e munka eredményeként a jelen találmányt fejlesztették ki.

Ennek megfelelően, a jelen találmány tárgya (1) a szem belső nyomását csökkentő szer, amely egy (I) általános képletű vegyületet, a képletben

R¹ hidrogénatom vagy egy adott esetben helyettesített szénhidrogéncsoport, amely egy heteroatomon keresztül is kapcsolódhat;

R² hidrogénatom vagy szénhidrogéncsoport, amely helyettesítőt tartalmazhat;

R³ anionképző csoport vagy egy azzá változni képes csoport;

X kovalens kötés két benzolgyűrű között vagy a szomszédos feniléncsoport és fenilcsoport közötti egyenes moleku-larészként 1-2 atomból álló láncú kapcsolócsoport;

n értéke 1 vagy 2;

az A gyűrű benzolgyűrű, amely a COOR csoport mellett adott esetben egy vagy két további csoporttal helyettesített;

vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza, (2) a fentebb, az (1) alatt említett szer, ahol az (I) általános képletnek az (la) általános képlet felel meg, ebben R¹ hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport;

R² hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely hidroxilcsoporttal, aminocsoporttal, halogénatommal, 2-6 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal, 4-7 szénatomos cikloalkanoil-oxi-csoporttal, (1-6 szénatomos)alkoxi-karbonil-oxi-csoporttal, (3-7 szénatomos)cikloalkoxi-karbonil-oxi-csoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített lehet;

R³ tetrazolilcsoport, karboxilcsoport vagy egy (a) általános képletű csoport, amelyben i jelentése -0- vagy -S-;

j jelentése >C=0, >C=S vagy >S(0)_m csoport, és m értéke 0, 1 vagy 2;

az A gyűrű benzolgyűrű, amely a COOR csoport mellett adott esetben még egy vagy két további csoporttal helyettesített;

(3) a fentebb, az (1) alatt említett szer, amely a szem helyi adagolására alkalmas, (4) a fentebb, a (3) alatt említett szer, amely szemcsepp vagy szemkenőcs, (5) a fentebb, a (4) alatt említett szer, amelyben az (I) általános képletű vegyület vagy sója 0,001 és 10 tömeg/térfogat vagy tömeg/tömeg% közötti mennyiségben van jelen, (6) glaukóma megelőzésére vagy kezelésére alkalmas szer, amely a fentebb említett (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza, (7) a szemnyomás megnövekedése által okozott betegségek megelőzésére vagy kezelésére alkalmas szer, amely a fentebb említett (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza, (8) a fentebb, a (7) alatt említett szer, amelyben a betegségek magukba foglalják a glaukómát, (9) eljárás a szemben levő nyomás csökkentésére alkalmas szer előállítására, amely abban áll, hogy az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik közül legalább egyet gyógyászatilag elfogadható hordozóval összekeverünk , (10) a fentebb, a (9) alatt említett eljárás, amelyben a szemben levő nyomást csökkentő szer szemcsepp, (11) a fentebb, a (10) alatt említett eljárás, amely abban áll, hogy egy vizes közeg pH-ját a vegyület és a vizes közeg összekeverése előtt vagy után oly módon állítjuk be, hogy az a végső készítmény pH-ját 4,0 és 9,0 közöttivé alakítja, (12) a fentebb, a (10) alatt említett eljárás, amely abban áll, hogy egy vizes közeg pH-ját a vegyület és a vizes közeg összekeverése előtt vagy után oly módon állítjuk be, hogy az a végső készítmény pH-ját 5,0 és 7,0 közöttivé alakítj a, (13) a fentebb, a (11) alatt említett eljárás, amely abban áll, hogy a vizes közeg pH-ját úgy állítjuk be, hogy az a végső készítmény pH-ját 4,0 és 9,0, előnyösen 5,0 és 7,0 közötti pH-ra módosítja, miután egy, a 2,0 és 11,0, előnyösen a 3,0 és 10,0 közötti pH-tartományba eső puffért adtunk hozzá egy kívánt esetben végezhető lépésben, (14) a (9)-(13) lépések bármelyike szerinti eljárás, amely a továbbiakban még egy sterilizáló lépést is magában foglal.

A találmány szerinti, a szem belső nyomását csökkentő szerben alkalmazott (I) általános képletű vegyület legszignifikánsabb szerkezeti tulajdonsága a COOR² és R³ csoportok jelenléte. Az ilyen szerkezet kitűnő belső nyomást csökkentő hatást biztosít.

Nem minden angiotenzin II receptort antagonizáló vegyület hatásos a glaukóma kezelésében, mivel az ilyen, szem ryomást csökkentő vegyület jelentős részének át kell haladnia a vér-csarnokvíz határon orális adagolás esetében, minthogy a szer képtelen az angiotenzin II receptor antagonizálására a csillós szövettömegen, hacsak át nem halad először a szarurétegen, a szemen való helyi alkalmazást követően. Egy másik ok, ami miatt a kívánt hatékonyság nem érhető el még akkor sem, ha a hatóanyag eljutott a receptor helyhez, hogy a hatóanyagnak megfelelő koncentrációban és megfelelő ideig kell ott maradnia ahhoz, hogy a szem belsejében levő nyomást csökkenteni tudja. Külön figyelmet kell fordítani arra is, hogy milyen hatóanyagot választunk a szemen való helyi alkalmazáshoz, mivel a hatóanyagoknak a szemet irritáló tulajdonsága, amennyiben van ilyen, a tüneteket súlyosbíthatja. Amikor a hatóanyagot vizes, szemen alkalmazható dózisformában adagoljuk, előnyös, ha a hatóanyag vizes oldatban stabilis, nem bomlik le vagy nem képez oldatlan idegen anyagot.

Az angiotenzin II receptort antagonizáló tulajdonsága miatt a találmány szerinti, (I) általános képletnek megfelelő vegyület előnyösen alkalmazható a szem belső nyomását csökkentő gyógyszerként.

A pH fenti, a (11) és (12) alatt meghatározott módon való beállítása után az (I) általános képletű vegyület stabilan lehet jelen vizes oldatban.

Különösen, ha olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R¹ kevés szénatomos alkoxicsoport, R² cikloalkoxikarbonil-oxi-csoporttal helyettesített kevés szénatomos alkilcsoport és R³ tetrazolilcsoport (például ±-[l-(ciklo hexil-oxi-karbonil-oxi)-etil]-2-etoxi-l-{[2--(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil]-lH-benzimidazol-7-karboxilátot) alkalmazunk, és 9,5 és 11 közötti pH tartományba eső pufferező kapacitású puffért adunk hozzá, ekkor a vegyület vizes közegben könnyen feloldódik, és ha az elegy pH-ját 4,0 és 9,0, különösen 5,0 és 7,0 közé állítjuk, finom, egyenletes kristályok formájában válik ki a vegyület, ami egy stabilis szemcsepp szuszpenzió keletkezéséhez vezet, ez a szemet kevésbé irritálja.

Az R¹ helyén álló szénhidrogéncsoportokra példaként az alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, aril- és aralkilcsoportokat említjük. Ezek közül az alkil-, alkenil- és cikloalkilcsoportok előnyösek. A szénhidrogéncsoport a benzimidazolgyűruhöz heteroatomon keresztül is kapcsolódhat .

R¹ jelentésében az alkilcsoport egyenes- vagy elágazóláncú, 1-től kb. 8-ig változó számú szénatomot tartalmazó alkilcsoport lehet, erre példaként a metil-, etil·-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, tercbutil-, pentil-, izopentil-, hexil-, heptil- vagy oktilcsoportot említjük.

R¹ jelentésében az alkenilcsoport egyenes- vagy elágazóláncú, 2-től kb. 8-ig változó számú szénatomot tartalmazó alkenilcsoport, ilyen a vinil-, propenil-, 2-butenil-,

3-butenil-, izobutenil- vagy 2-oktenil-csoport.

Az R¹ helyén álló alkinilcsoport egyenesláncú vagy elágazóláncú, 2-től kb. 8-ig változó számú szénatomot tar10 talmazó alkinilcsoport lehet, példaként az etinil-, 2-propinil-, 2-butinil-, 2-pentinil- vagy 2-oktinil-csoportot említjük.

A cikloalkilcsoport R¹ jelentésében 3-tól kb. 6-ig változó számú szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, ilyen a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport.

A fentebb említett alkil-, alkenil-, alkinil- vagy cikloalkilcsoport adott esetben hidroxilcsoporttal, adott esetben helyettesített aminocsoporttal (például amino-, N-(l-4 szénatomos)alkil-amino- vagy N,N-di(l-4 szénatomos)alkil-amino-csoporttal), halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoporttal lehet helyettesítve.

R¹ jelentésében az aralkilcsoport például fenil-(1-4 szénatomos)alkil-csoport, ilyen a benzil- vagy fenetilcsoport, és r! jelentésében az arilcsoport például fenilcsoport .

A fentebb említett aralkil- vagy arilcsoport adott esetben a benzolgyurű bármely helyzetében például halogénatommal (például fluor-, klór- vagy brómatommal), nitrocsoporttal, adott esetben helyettesített aminocsoporttal (például amino-, N-(l-4 szénatomos)alkil-amino- vagy N,Ndi(l-4 szénatomos)alkil-amino-csoporttal), 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal (például metoxi- vagy etoxicsoporttal), 1-4 szénatomos alkil-tio-csoporttal (például metil-tio- vagy etil-tio-csoporttal) vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal (például metil- vagy etilcsoporttal) helyettesített lehet.

R⁴ jelentésében a fentebb említett csoportok közül az adott esetben helyettesített alkil-, alkenil- vagy cikloalkilcsoportok (például az 1-5 szénatomos alkil-, 2-5 szénatomos alkenil- vagy a 3-6 szénatomos cikloalkilcsoportok) közül azok előnyösek, amelyek adott esetben hidroxilcsoporttal, aminocsoporttal, halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesítettek.

Adott esetben heteroatomon [például nitrogénatomon, N(R⁴) csoport formájában, amelyben R⁴ hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, oxigén- vagy kénatomon, -S(0)_mcsoport formájában, amelyben m értéke 0-2] keresztül is kapcsolódhatnak, és ezek közül a heteroatomon keresztül kapcsolódó alkil- vagy alkenilcsoportok (például metilamino-, etil-amino-, propil-amino-, propenil-amino-, izopropil-amino-, allil-amino-, butil-amino-, izobutil-amino-, dimetil-amino-, metil-etil-amino-, metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, propenil-oxi-, allil-oxi-, butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi-, terc-butoxi-, 2-butenil-oxi-, 3-butenil-oxi-, izobutenil-oxi-, pentoxi-, izopentoxi-, hexil-oxi-, metil-tio-, etil-tio-, propil-tio-, izopropiltio-, allil-tio-, butil-tio-, izobutil-tio-, szek-butil-tio-, terc-butil-tio-, 2-butenil-tio-, 3-butenil-tio-, izobutenil-tio-, pentil-tio-, izopentil-tio-, hexil-tio- és hasonló csoportok) előnyösek, különösen az 1-4 szénatomos alkoxicsoportok (például a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi-, terc-butoxicsoportok) előnyösek.

A fenti (I) általános képletben az R³ csoport anion képzésére képes (olyan csoport, amelynek hidrogénatomja proton formájában képes kilépni), vagy azzá alakulni képes csoport, példaként az 5-7-tagú (előnyösen 5- vagy 6-tagú) monociklusos, egy vagy több nitrogén-, kén- és oxigénatomot tartalmazó gyűrűs csoportokat, amelyek helyettesítettek lehetnek (előnyösen az olyan nitrogéntartalmú heterogyűrűs csoportokat, amelyek proton formájában kilépő hidrogénatomot tartalmaznak), és az in vivő ilyen csoportokká alakulni

képes (c) ,	csoportokat	említjük.	Ilyen csoportok	például a (b), . (1) , (m) , (η) ,
(d) ,	(e), (f)	, (g)	, (h)	, (i) ,	(j ) ,	(k) ,
(o) ,	(p) ,	(r) , (s)	, (t)	, (u)	, (v) ,	(w) ,	(x) ,	, (y) , (ζ) , (aa)
(ab) ,	(ac)	, (ad),	(ae) ,	(af)	, (ag)	, (ah)	általános képletű

csoportok.

Az R³ csoport és a partner fenilcsoport közötti kémiai kötés lehet egy szén-szén kötés, mint fentebb láttuk, vagy nitrogén-szén kötés a jelenlevő néhány nitrogénatom valamelyikén keresztül, amikor az általános képletekben a g szimbólum az -NH- csoport helyett áll. Például, ha R³ (ai) általános képletű csoport, akkor ez az (aj), (ak), (al) és (am) általános képletnek megfelelő szerkezetű csoportokat foglalja magában.

További, nitrogénatomon keresztül kapcsolódó R³ csoportra példa az (an) , (ao) , (ap) , (ar) , (as) , (at) , (au) általános képletű csoport.

A fenti csoportokban g jelentése -CH₂, -NR⁷- általános képletű csoport, oxigénatom vagy -S(0)_m, >=Z, >=Z' és > = Z általános képletű csoport, ezek mindegyike karbonilcsoport, tiokarbonilcsoport vagy adott esetben oxidált kénatom [például S, S(0), S(0)₂] » (előnyösen karbonil- vagy tiokarbonilcsoport; még előnyösebben karbonilcsoport); m értéke 0, 1 vagy 2; R⁷ hidrogénatom vagy egy adott esetben helyettesített kevés szénatomos alkilcsoport (például 1-4 szénatomos alkilcsoport, így metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil-, terc-butil-csoport)].

R³ jelentésére előnyös példa többek között a 2,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-, 2,5-dihidro~5-tioxo-l,2,4-oxadiazol- vagy a 2,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-tiadiazol-gyurűs csoport, amelyben az -NH vagy -OH csoport a proton-donor és ugyanakkor a karbonil-, tiokarbonil- vagy szulfinilcsoport a protonakceptor.

És, amikor az R³ helyén álló heterogyűrűs csoport kondenzált gyűrűt képezhet a gyűrű helyettesítőinek kapcsolódásával, ez előnyösen egy 5-6-tagú gyűrű, még előnyösebben 5-tagú heterogyűrűs csoport. Különösen (a) általános képletű csoport, amelyben i -0- vagy -S-; j >C=0, >C=S vagy >S(0)_m csoport; m értéke 0, 1 vagy 2 (közelebbről a2,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il-, 2,5-dihidro-5-tioxo-1,2,4-oxadiazol-3-il-, 2,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-tiadiazol-3 -il-csoport) előnyös. R³ orto-, méta- vagy para-helyzetben, legelőnyösebben az orto-helyzetben helyettesített lehet.

Emellett a fentebb említett R³ heterogyűrűs csoportok tautomer izomer formában fordulhatnak elő, a (c) általános képletű csoport esetében a (ca), (eb) és (cc) tautomer izomerek léteznek. A (c) általános képlet a (ca), (eb) és (cc) izomerek mindegyikét magában foglalja.

A fentieken kívül R³ még karboxilcsoport, tetrazolilcsoport, trifluor-metánszulfonamid-csoport (-NHSO₂CF₂), foszfátcsoport, szulfocsoport, cianocsoport vagy (1-4 szénatomos) alkoxi-karbonil-csoport lehet; ezek mindegyike egy adott esetben helyettesített kevés szénatomos alkil- vagy acilcsoporttal védett lehet. Bármely olyan csoport elfogadható, amely biológiai vagy fiziológiai úton (például a test enzimjei által kiváltott biológiai reakciók, így oxidáció, redukció vagy hidrolízis révén) vagy kémiai úton aniont képes alkotni, vagy olyan csoport, amely ezzé képes alakulni .

R³-ként a tetrazolil- vagy karboxilcsoportot, különösen a tetrazolilcsoportot részesítjük előnyben, amely adott esetben egy adott esetben helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoporttal (például metil-, trifenil-metil-, metoxi-metil-, etoxi-metil-, p-metoxi-benzil-, p-nitro-benzil- és hasonló csoporttal) vagy acilcsoporttal (például 2-5 szénatomos alkanoil-, benzoil- és hasonló csoporttal) védett.

X jelentése kovalens kötés a 2 fenilgyűrű között, vagy egy 1-2 atomból álló láncú, egyenes kapcsoló molekularész a szomszédos feniléncsoport és a fenilcsoport között. Előnyösen X kovalens kötés. Az 1-2 atomból álló láncot tartalmazó kapcsoló csoport kétértékű, és egy vagy két atom által alkotott egyenes láncból állhat, amelynek oldallánca is lehet. Példaként az 1-4 szénatomos alkilén-, -C0-, -0-, -S-, -NH-, -CO-NH-, -O-CH₂-, -S-CH₂~, -CH=CH- és hasonló csoportokat említjük.

n értéke 1 vagy 2, előnyösen 1.

A fentebb említett R³, X és n szimbólumokat magába foglaló (av) általános képlet előnyösen az (aw) általános képletnek megfelelő szerkezetű.

Az (I) általános képletre vonatkozóan az R² jelentésében szereplő szénhidrogéncsoport például alkil-, alkenil-, alkinil- és ciklalkilcsoport, ezek közül az alkil- és alkenilcsoportok előnyösek.

R² jelentésében a kevés szénatomos alkilcsoport kb. 1-8 szénatomos, egyenes- vagy elágazóláncú, ilyen például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, hexil-, heptilés oktilcsoport.

η

Az alkenilcsoport R jelenteseben kévés szénatomos alkenilcsoport, amely kb. 2-8 szénatomot tartalmaz, ez lehet egyenes- vagy elágazó szénláncú, példaként a vinil-, propenil-, 2-butenil-, 3-butenil-, izobutenil- és 2-oktenil-csoportot említjük.

R² jelentésében az alkinilcsoport kevés szénatomos alkinilcsoport, amely kb. 2-8 szénatomos, egyenes- vagy elágazóláncú, például etinil-, 2-propinil-, 2-butinil-, 2-pentinil- és 2-oktinil-csoport.

A cikloalkilcsoport R jelenteseben kévés szénatomos cikloalkilcsoport, amely kb. 3-6 szénatomos, ilyen például a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- és a ciklohexilcsoport.

R² jelentésében a szénhidrogéncsoport egy vagy több • 4

- 16 - .....

csoporttal, például hidroxilcsoporttal, amely helyettesített lehet, aminocsoporttal, amely helyettesített lehet (például amino-, dimetil-amino-, dietil-amino-, piperidino-, morfolinocsoporttal), halogénatommal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, 3-6 szénatomos cikloalkoxicsoporttal, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoporttal vagy egy dioxolenilcsoporttal (például 5-metil-2-οχο-1,3-dioxolén-4-il-csoporttal) helyettesített lehet.

A COOR² általános képletű csoport az (I) általános képletben előnyösen adott esetben észteresített karboxilcsoport.

A fenti, adott esetben észteresített COOR² csoport magában foglalja a -CO-D általános képletű csoportot [amelyben D hidroxilcsoport vagy egy adott esetben helyettesített alkoxicsoport (például 1-6 szénatomos alkoxicsoport, amelynek az alkilrésze adott esetben hidroxilcsoporttal, adott esetben helyettesített aminocsoporttal (például amino-, dimetil-amino-, dietil-amino-, piperidino-, morfolino- és hasonló csoportokkal), halogénatommal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoporttal vagy adott esetben helyettesített dioxolanil-csoporttal (például 5-metil-2-oxo-l,3-dioxolán-4-il- és hasonló csoporttal) helyetttesített] , vagy az -O-CH(R⁸)-OCOR⁵ általános képletű csoportot [amelyben R⁸ hidrogénatom 1-6 szénatomos egyenes- vagy elágazóláncú alkilcsoport (például metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, terc-butil-, n-pentil-, izopentil-, neopentil- és hasonló csoport), 2-6 szénatomos « 4 • » ·

egyenes- vagy elágazóláncú alkenilcsoport vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport (például ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil- és hasonló csoport); R⁵ 1-6 szénatomos egyenesvagy elágazóláncú alkilcsoport (például metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, η-pentil-, izopentil-, neopentil- és hasonló csoport), 2-6 szénatomos egyenes- vagy elágazóláncú alkenilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport (például ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil- és hasonló csoport), 1-3 szénatomos alkilcsoport, amely 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal (például ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptilcsoporttal), vagy adott esetben helyettesített árucsoporttal, így fenilcsoporttal helyettesített (például benzil-, p-klór-benzil-, fenetil-, ciklopentil-metil-, ciklohexil-metil- és hasonló csoport), 2-3 szénatomos alkenilcsoport, amely adott esetben 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal vagy egy adott esetben helyettesített árucsoporttal, például fenilcsoporttal helyettesített (például cinnamilcsoport és hasonló csoportok, amelyekben az alkenilrész vinil-, propenil-, allil- és izopropenilcsoport), arilcsoport, például adott esetben helyettesített fenilcsoport (így fenil-, ρ-tolil-, naftil és hasonló csoportok), 1-6 szénatomos egyenes- vagy elágazóláncú alkoxicsoport (például metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-, η-butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi-, terc-butoxi-, n-pentil-oxi-, izopentil-oxi-, neopentil-oxi- és hasonló csoportok), 2-8 szénatomos egyenes- vagy elágazóláncú alkenilcsoport

(például allil-οχί-, izobutenil-oxi- és hasonló csoportok),

3-8 szénatomos cikloalkil-oxi-csoport (például ciklopentil-oxi-, ciklohexil-oxi-, cikloheptil-oxi- és hasonló csoport), 1-3 szénatomos alkoxicsoport, amely 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal (például ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil- és hasonló csoporttal) vagy arilcsoporttal, így adott esetben helyettesített fenilcsoporttal helyettesített (például benzil-oxi-, fenetil-oxi-, ciklopentil-metil-oxiés ciklohexil-metil-oxi-csoport és olyan csoportok, amelyek alkoxirésze metoxi-, etoxi-, n-propoxi- és izopropoxicsoport), 2-3 szénatomos alkenil-oxi-csoport, amely 3-8 szénatcmos cikloalkilcsoporttal (például ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil- és hasonló csoporttal) vagy adott esetben helyettesített arilcsoporttal, így fenilcsoporttal helyettesített (például cinnamil-oxi- és hasonló csoportok, amelyekben az alkenil-oxi-rész vinil-oxi-, propenil-oxi-, allil-oxi-, izopropenil-oxi- és hasonló csoport), vagy adott esetben helyettesített aril-oxi-csoport, így fenoxicsoport (például fenoxi-, p-nitro-fenoxi-, naftoxi- és hasonló csoport)].

Az R² helyettesítőre példaként a hidrogénatomot, metil-, etil-, terc-butil-, propil-, pivaloil-oxi-metil-, 1-(ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-etil-, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolén-4-il)-metil-, acetoxi-metil-, propionil-oxi-metil-, n-butiril-oxi-metil-, izobutiril-oxi-metil-, 1-(etoxi-karbonil-oxi)-etil-, 1-acetoxi-etil-, 1-(izobutiril-oxi)-eitil-, ciklohexil-karbonil-oxi-metil-, benzoil-oxi-metil-, cinnamil- és a ciklopentil-karbonil-oxi-metil-csoportot említjük.

Az R³ helyettesítő az (I) általános képletben előnyösen hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely hidroxilcsoporttal, aminocsoporttal, halogénatommal, 2-6 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal (például acetoxi-, pivaloil-oxi-csoporttal), 4-7 szénatomos cikloalkanoil-oxicsoporttal, (1-6 szénatomos)alkoxi-karbonil-oxi-csoporttal (például metoxi-karbonil-oxi-, etoxi-karbonil-oxi-csoporttal), (3-7 szénatomos)cikloalkoxi-karbonil-oxi-csoporttal (például ciklohexil-oxi-karbonil-oxi-csoporttal), 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal vagy 3-6 szénatomos cikloalkoxicsoporttal helyettesített lehet, ezek közül a hidrogénatomot és a ciklohexil-oxi-karbonil-oxi-csoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoportot részesítjük előnyben.

Az (I) általános képletben az A gyűrű a COOR³ mellett még további csoportokkal is helyettesített lehet. Ezek a további csoportok többek között halogénatomok (például fluor-, klór-, brómatom), cianocsoport, nitrocsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, aminocsoport, amely helyettesített lehet [például amino-, N-(l-4 szénatomos)alkil-amino-, így metil-amino-csoport, N,N-di(l-4 szénatomos)alkil-amino-, így dimetil-amino-csoport, N-aril-amino-csoport (például fenil-amino-csoport), gyűrűs aminok (például morfolino-, piperidino-, piperazino-, N-fenil-piperazino-csoport), -CO-D' általános képletű csoport, [ebben D' hidroxilcsoport vagy 1-4 széna··· ·· ·»· ··· ·· • ··· tomos alkoxi-csoport, amelynek alkilrésze hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, 2-6 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal (például acetoxi-, pivaloil-oxi-csoporttal), (1-6 szénatomos)alkoxi-karbonil-oxi-csoporttal (például metoxi-karbonil-oxi-, etoxi-karbonil-oxi-csoporttal) vagy (3-7 szénatomos)cikloalkoxi-karbonil-oxi-csoporttal (például ciklohexil-oxi-karbonil-oxi-csoporttal) és tetrazolil-, trifluor-metánszulfonamid-, foszforsav- és szulfonsavcsoporttal helyettesített lehet, ezen csoportok 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy acilcsoporttal (például 2-5 szénatomos alkanoil-, benzoil-csoporttal, amely utóbbi helyettesített lehet) védettek lehetnek, ezek közül az 1-4 szénatomos alkilcsoportokat és halogénatomokat részesítjük előnyben. A csoportok közül egy vagy kettő egyidejűleg, a gyűrű bármely helyzetében jelen lehet.

A fentebb említett (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek az (I') általános képletűek, a képletben A benzolgyűrű, amely a COOR² mellett adott esetben még egy vagy két további csoporttal helyettesített lehet;

R¹ hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, előnyösen 1-4 szénatomos alkoxicsoport;

R² hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely hidroxilcsoporttal, aminocsoporttal, halogénatommal, 2-6 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal (például acetil-oxiés pivaloil-oxi-csoporttal), 4-7 szénatomos ciklalkanoiloxi-csoporttal, (1-6 szénatomos)alkoxi-karbonil-oxi-cso-porttal (például metoxi-karbonil-oxi-, etoxi-karbonil21 oxi-csoporttal), (3-7 szénatomos)cikloalkanoil-oxi-karbonil-oxi-csoporttal (például ciklohexil-oxi-karbonil-oxi-csoporttal) vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített lehet;

R³ tetrazolilcsoport, karboxilcsoport vagy (a) általános képletű csoport, amelyben i jelentése -0- vagy -S-;

j jelentése >C=0, >C=S vagy >S(0)_m csoport; és m értéke 0, 1 vagy 2, ezen csoportok adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, amely adott esetben helyettesített (például metil-, trifenil-metil-, metoxi-metil-, acetil-oxi-metil-, metoxi-karbonil-oxi-metil-, etoxi-karbonil-oxi-metil-, 1-(ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-etil- és pivaloil-oximetil-csoporttal) vagy acilcsoporttal (például 2-5 szénatomos alkanoil- és benzoil- vagy hasonló csoportokkal) védettek;

n értéke 1 vagy 2 (előnyösen 1).

Az (I') általános képletben az A benzolgyűrű, amely a COOR² csoport mellett további helyettesítőt [így halogénatomot (például fluor-, klór-, brómatomot); 1-4 szénatomos alkilcsoportot; 1-4 szénatomos alkoxicsoportot; nitrocsoportot; -CO-D’ általános képletű csoportot, amelyben D' hidroxilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, amelynek az alkilrésze hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, 2-6 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal (például acetoxi-, pivaloil-oxi-csoporttal) vagy (1-6 szénatomos)22 alkoxi-karbonil-oxi-csoporttal (például metoxi-karbonil-oxi-, etoxi-karbonil-oxi-, ciklohexil-oxi-karbonil-oxi-csoporttal) vagy aminocsoporttal, amely 1-4 szénatomos alkilcsoporttal (előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoporttal) vagy halogénatommal helyettesített lehet] tartalmazhat. Még előnyösebben az A benzolgyuru a COOR² csoporton kívül más csoporttal nem helyettesített.

A vegyületek sóiként gyógyászatilag elfogadható, például szervetlen bázissal, szerves bázissal, szervetlen savval, szerves savval vagy bázisos vagy savas aminosavval képezett sókat alkalmazunk. A sóképzés szempontjából megfelelő szervetlen bázisok például az alkálifémek, így a nátrium és kálium, alkáliföldfémek, így a kalcium és magnézium valamint az alumínium és ammónium bázisok. A sóképzéshez alkalmas szerves bázisok többek között a trimetil-amin, trietil-amin, piridin, pikolin, etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, diciklohexil-amin és az Ν,N'-dibenzil-etilén-diamin. A sóképzéshez megfelelő szervetlen savak többek között a hidrogén-klorid, hidrobórsav, salétromsav, kénsav és foszforsav. Szerves sóképző savak például a hangyasav, ecetsav, trifluor-ecetsav, fumársav, oxálsav, borkősav, maleinsav, citromsav, borostyánkősav, almasav, metánszulfonsav, benzolszulfonsav és a p-toluolszulfonsav. Bázisos, sóképzésre használható aminosavak többek között az arginin, lizin és ornitin. Savas aminosavak, amelyekkel sókat képezhetünk, például az aszparaginsav és a glutaminsav.

A jelen találmány szerinti hatóanyagként a 364171/1992 számon közzétett vizsgálatlan japán szabadalmi bejelentésben (Kokai tokkyo koho) és az 520423 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek. előnyösek.

Az (I) általános képletnek megfelelő szerkezetű vegyületek például a 9373/1992 és 364171/1992 számon közzétett vizsgálatlan japán szabadalmi bejelentésekben (Kokai tokkyo koho) és az 520423 számú európai szabadalmi leírásban kerültek ismertetésre, és az ott leírt módon előállíthatok.

(I) általános képletű vegyületek például a következők:

metil-2-etoxi-1-{[2’-(metoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil)-benzimidazol-7-karboxilát, etil-2-etoxi-1-{ [2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil)-benzimidazol-7-karboxilát,

2-etoxi-1-{[2*-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil)-benzimidazol- 7-karbonsav, etil-2-propoxi-1-{ [2--(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil)-benzimidazol-7-karboxilát,

2-propoxi-l-{[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil)-benzimidazol-7-karbonsav, etil-2-merkapto-1-{[2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil)-benzimidazol-7-karboxilát, etil-2-(metil-tio)-1-{[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil)-benzimidazol-7-karboxilát, etil-2-(etil-tio)-{[2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil)-benzimidazol-7-karboxilát, etil-2-(propil-tio)-{[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil·}-benzimidazol-7-karboxilát,

2-(metil-tio)-1-{[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-benzimidazol-7-karbonsav,

2-(etil-tio)-{[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-benzimidazol-7-karbonsav,

2-(propil-tio)-1-{[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-benzimidazol-7-karbonsav, metil-2-etoxi-1-{[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-benzimidazol- 7-karboxilát, etil-2-(etil-amino)-1-{[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-benzimidazol-7-karbonsav, etil-2-(propil-amino)-{[2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-benzimidazol-7-karboxilát, (pivaloil-oxi-metil)- 2-etoxi-1-{[2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-benzimidazol-7-karboxilát, [1-(ciklohexil-oxi-karbonil-oxi-)-etil]-2-etoxi-{[2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-benzimidazol-7-karboxilát, metil-2-metoxi-1-{[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil)-benzimidazol-7-karboxilát,

2-metoxi-l-{[2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-benzimidazol-7-karbonsav,

2-(etil-amino)-1-{[2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil)-benzimidazol-7-karbonsav,

2-(propil-amino)-1-{[2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-benzimidazol-7-karbonsav, * « (5-metil-2-οχο-1,3-dioxolén-4-il-metil)-2-etoxi-1-{[2' -(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-benzimidazol-7-karboxilát, (acetoxi-metil)-2-etoxi-l-{[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-benzimidazol-7-karboxilát, (propionil-oxi-metil)-2-etoxi-l-{ [ 2 ' -(ÍH-tétrázol-5 -il)-bifenil-4-il]-metil}-benzimidazol-7-karboxilát, (bútiril-oxi-metil)-2-etoxi-l-{[2'- (lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-benzimidazol-7-karboxilát, (izobutiril-oxi-metil)-2-etoxi-l-{[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-benzimidazol-7-karboxilát, [1-(etoxi-karbonil-oxi)-etil]-2-etoxi-l-{[2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil]-benzimidazol-7-karboxilát, (1-acetoxi-etil)-2-etoxi-l-{[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil]-benzimidazol-7-karboxilát, [1-(izopropoxi-karbonil-oxi)-etil]-2-etoxi-l-{[2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil]-benzimidazol-7-karboxilát,

2-(metil-amino)-1-{[2'- (lH-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il]-metil}-benzimidazol-7-karbonsav, (ciklohexil-karbonil-oxi-metil)-2-etoxi-l-{[2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil]-benzimidazol-7-karboxilát, (benzoil-oxi-metil)-2-etoxi-l-{[2'-(ΙΗ-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil]-benzimidazol-7-karboxilát, [(E)-cinnamoil-oxi-metil]-2-etoxi-{[2'-(ÍH-tétrázol-5-il)-bifenil-4-il]-metil]-benzimidazol-7-karboxilát, • · (ciklopentil-karbonil-oxi-metil)- 2-etoxi-1-{[2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-benzimidazol-7-karboxilát, (pivaloil-oxi-metil)-2-(etil-amino)-1-{[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-benzimidazol-7-karboxilát, [1-(ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-etil]-2-(etil-amino)-1-{[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-benzimidazol-

- 7-karboxilát, metil-2-(allil-oxi)-1-{[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-benzimidazol-7-karboxilát, metil-2-butoxi-1-{[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-benzimidazol-7-karboxilát, metil-2-(butil-amino)-1-{[2'-(IH-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il]-metil}-benzimidazol-7-karboxilát, metil-1-{ [2'- (IH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-

- 2-mórfolino-benzimidazol-7-karboxilát, metil-1-{[2'-(IH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-

- 2-piperidino-benzimidazol-7-karboxilát, metil-2-(etil-metil-amino)-1-{[2'- (IH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-benzimidazol-7-karboxilát,

2-piperidino-{ [2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-benzimidazol-7-karbonsav,

2-morfolino-1-{[2'-(IH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-benzimidazol-7-karbonsav,

2-(N-etil-metil-amino)-1-{[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-benzimidazol-7-karbonsav,

2-(butil-amino)-1-{ [2' -(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-

- ] -metil} -benzimidazol-7-karbonsav,

2-etoxi-l-[(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-benzimidazol-7-karbonsav, metil-2-(etil-amino)-1-{[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-benzimidazol-7-karboxilát, metil-1-{[2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-benzimidazol-7-karboxilát,

1- {[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-

-2,2,2-trifluor-etoxi)-benzimidazol-7-karbonsav,

2- etoxi-l-{[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-

-il)-bifenil-4-il]-metil}-benzimidazol-7-karbonsav, metil-2-etoxi-1-{[2·-(2,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil}-benzimidazol-7-karboxilát, metil-2-butil-1-{[2·-(2-oxo-3H-1,2,3,5-oxatiadiazol-4-il)-bifenil]-metil}-benzimidazol-7-karboxilát, metil-2-etoxi-1-{[2'-(2-oxo-3H-1,2,3,5-oxatiadiazol-4-il)-bifenil]-metil}-benzimidazol-7-karboxilát,

1- (ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-etil-2-etoxi-1-{[2'-

-(2,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil}-benzimidazol-7-karboxilát,

2- butil-1-{[2'-(2,3-dihidro-2-oxo-1,3,4-oxadiazol-5 -

-il)-bifenil-4-il]-metil}-benzimidazol-7-karbonsav, metil-2-butil-1-{[2'-(2,3-dihidro-2-oxo-1,3,4-oxadiazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-benzimidazol-7-karboxilát, (acetoxi-metil)-1-{{2'-[4-(acetoxi-metil)-4,5-dihidro- 5-OXO-4H-1,2,4-oxadiazol- 3-il]-bifenil-4-il}-metil}- 2-etoxi-benzimidazol-7-karboxilát, (acetoxi-metil)- 2-etoxi-1-{[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-1_, 2,4~oxadiazol-3-il) -bifenil-4-il] -metil} -benzimidazol-7• · · ·

- 28 - ............

-karboxilát,

1-{{2' -[4-(acetoxi-metil)-4,5-dihidro-5-oxo-4H-l,2,4-oxadiazol-3-il]-bifenil-4-il}-metil)-2-etoxi-benzimidazol-7-karboxilát,

1- {[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil)-2-propil-benzimidazol-7-karbonsav, metil-1-{[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil)-2-propil-benzimidazol-7-karboxilát,

2- etil-l-{[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil)-benzimidazol-7-karbonsav,

2-ciklopropil-1-{[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil)-benzimidazol-7-karbonsav, metil-2-ciklopropil-1-{[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil)-benzimidazol-7-karboxilát,

2-butil-1-{[2 * -(2,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil)-benzimidazol-7-karbonsav,

1-{[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil}-2-(propil-tio)-benzimidazol-7-karbonsav, metil-1-{[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil}-2- (propil-tio)-benzimidazol-7-karboxilát ,

1-{[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil}-2-metoxi-benzimidazol-7-karbonsav, metil-1-{[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol- 3-il)-bifenil-4-il]-metil}-2-metoxi-benzimidazol-7-karboxilát,

1-{[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil}-2-propoxi-benzimidazol-7-karbonsav,

4·· «· · metil-1-{[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil}-2-propoxi-benzimidazol-7-karboxilát,

2-(etil-tio)-1-{[2 * -(2,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol

-3-il)-bifenil-4-il]-metil}-benzimidazol-7-karbonsav, metil-2-(etil-tio)-1-{[2·-(2,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil}-benzimidazol-7-karboxilát,

1- {[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil}-2-(metil-tio)-benzimidazol-7-karbonsav, metil-1-{[2^r-(2,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil}-2-(metil-tio)-benzimidazol-7-karboxilát,

2- etoxi-1-{ [2'-(5-oxid-1,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-

-4-il]-metil}-benzimidazol-7-karbonsav-dikáliumsó,

2-etoxi-1-{ [2'-(5-oxid-1,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil}-benzimidazol-7-karbonsav-dinátriumsó, metil-2-etoxi-{[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-tiadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil}-benzimidazol-7-karboxilát,

2-etoxi-1- { [2'-(2,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-tiadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil}-benzimidazol-7-karbonsav, metil-2-etoxi-1-{[2'-(2,5-dihidro-5 -tioxo-1,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil}-benzimidazol-7-karboxilát, metil-2-butil-l-{[2·-(2,5-dihidro-5-tioxo-1,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil}-benzimidazol-7-karboxilát,

2-butil-1-{ [2'-(2,5-dihidro-5-tioxo-1,2,4-oxadiazol-3il)-bifenil-4-il]-metil}-benzimidazol-7-karbonsav, • « * ·

metil-2-bútil-1-{[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-tiadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil}-benzimidazol-7-karboxilát,

2-buti!-1-{[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-tiadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil}-benzimidazol-7-karbonsav, metil-2-etil-1-{[2'-(2,5-dihidro-5-tioxo-1,2,4-tiadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil}-benzimidazol-7-karboxilát,

2-etil-1-{[2'-dihidro-5-oxo-1,2,4-tiadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil}-benzimidazol-7-karbonsav, metil-2-etil-l-{[2'-dihidro-5-tioxo-1,2,4-tiadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil}-benzimidazol-7-karboxilát, metil-1-{ [2'-(2,5-dihidro-5-tioxo-1,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil}-2-propil-benzimidazol-7-karboxilát, metil-1-{[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-tiadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil}-2-propil-benzimidazol-7-karboxilát,

1-{[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-tiadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil}-2-metoxi-benzimidazol-7-karbonsav,

1-{[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-tiadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil}-2-propoxi-benzimidazol-7-karbonsav,

1- {[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-tiadiazol-3-il)-

-bifenil-4-il]-metil}-2-metil-benzimidazol-7-karbonsav,

2- ciklopropil-1-{[2'-dihidro-5-oxo-1,2,4-tiadiazol-3-

-il)-bifenil-4-il]-metil}-benzimidazol-7-karbonsav.

A jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek vagy sóik kis toxicitású gyógyszerként használhatók állatokban (melegvérű állatokban), különösen emlősökben (például emberekben, kutyákban, nyálakban, patkányokban, egerekben). Előnyösen alkalmazhatók szemnyomást csökkentő szerként a glaukóma és más, szemnyomás növekedés által

....... ...... . .

• · · ·

4 • 9 okozott betegségek megelőzésében vagy kezelésében, mivel kitűnő, a szem belső nyomását csökkentő tulajdonságot mutatnak.

Az okuláris hipotenzív szer kitűnően, mellékhatások (szemirritáció, kötőhárgya vérbőség) nélkül csökkenti a szem belső nyomását.

Az (I) általános képletü vegyületek vagy sóik orálisan vagy nem-orálisan alkalmazhatók. Olyan gyógyászati készítmények (például porok, granulátumok, tabletták, pilulák, kapszulák, injektálható készítmények, szirupok, emulziók, elixírek, szuszpenziók, oldatok) formájában használhatók, amelyek legalább egy, jelen találmány szerinti vegyületet önmagában vagy gyógyászatilag elfgadható hordozókkal (például segédanyagokkal, formáló anyagokkal és/vagy hígító anyagokkal) együtt tartalmaznak.

A gyógyászati készítmények az előállításukra általában szokásos módszerekkel állíthatók elő. Az orálisan adagolható szilárd dózisformák többek között a fentebb említettek, így a porok, granulátumok, tabletták, pilulák és kapszulák. Ezekben a dózis formákban a hatóanyag vegyületet legalább egy adalékanyaggal, például szacharózzal, laktózzal, cellulóz cukorral, mannittal, maltittal, dextránnal, keményítővel, agarral, algináttal, kitinnel, kitozánnal, pektinnel, tragantmézgával, arabmézgával, zselatinnal, kollagénnel, kazeinnel, albuminnal, szintetikus vagy félszintetikus polimerrel vagy gliceriddel keverhetjük. Az ilyen dózisformák további adalékokat, így közömbös hígítóanyagokat, kenőanyagokat, például magnézium-sztearátot, konzerválószereket,

például parabént és szorbinsavat, antioxidánsokat, így aszkorbinsavat, a-tokoferőit és ciszteint, szétesést elősegítő szereket, kötőanyagokat, sűrűsítő szereket, puffereket, édesítőanyagokat, ízesítő anyagokat és illatanyagokat tartalmazhatnak. A tabletták és pilulák enterális bevonattal is készülhetnek. Az orálisan adagolható folyékony dózisformák többek között a gyógyászatilag elfogadható emulziók, szirupok, elixírek, szuszpenziók és oldatok, amelyek közömbös, a megfelelő területen szokásos hígítószereket, például vizet tartalmazhatnak.

A jelen leírásban a nem-orális adagolás magában foglalja az injekciót, a rektális adagolást és helyi adagolást. Az injektálás szubkután, intravénás, intramuszkuláris, intraperitoneális úton és cseppinfúzió formájában történhet. Az injektálható készítmények, például az aszeptikus injektálásra alkalmas vizes vagy olajos szuszpenziók a vonatkozó szakterületen ismert módon, megfelelő diszpergáló vagy nedvesítő szerek és szuszpendáló szerek felhasználásával állíthatók elő. Az aszeptikus injektálható készítményeket hígítószerrel vagy oldószerrel készült aszeptikus injektálható oldat vagy szuszpenzió, például vizes oldat formájában kaphatjuk, amely nem toxikus, nemorális adagolást tesz lehetővé. Elfogadható hordozók és oldószerek többek között a víz, a Ringer-oldat és az izotóniás sóoldat. Aszeptikus nem-illékony olajokat is alkalmazhatunk oldószerként vagy szuszpendáló közegként. Erre a célra bármely nem-illékony olajat vagy zsírsavat, többek között természetes, szintetikus vagy félszintetikus zsíros olajokat vagy savakat, és természtes, szintetikus vagy félszintetikus mono- vagy di- vagy triglicerideket használhatunk .

A rektális adagolásra alkalmas kúpokat a hatóanyag és egy megfelelő, nem-irritáló, normális hőmérsékleten szilárd és a bélben levő hőmérsékleten folyékony, a bélben megolvadó és a hatóanyagot leadó formáló szer, például kakaóvaj vagy polietilénglikol keverékeként állíthatjuk elő.

A jelen találmány szerinti szemnyomást csökkentő szert előnyösen helyileg, a szemen alkalmazzuk. A szemen való helyi alkalmazásra a jelen találmány szerinti, szemnyomást csökkentő szert szemcseppek vagy szemkenőcs formájában adagoljuk. A szemcseppek lehetnek vizes vagy nem-vizes oldatok vagy szuszpenziók. A hatóanyagot szemkenőcsben, gélben vagy nyújtott hatóanyagleadású polimerben diszpergált vagy ezeken adszorbeált formában is alkalmazhatjuk.

A vizes szemcseppek különféle, a szemen alkalmazható oldatok területén szokásos adalékokat, így izotónizáló szereket, puffereket, pH szabályzókat, konzerválószereket és kelátképző szereket tartalmazhatnak. Izotonizáló szerek többek között a nátrium-klorid, mannit, szorbit és glicerin; a pufferek előnyösen 2,0 és 11,0, még e lőnyösebben 3,0 és 10,0 közötti pH-tartományba eső kapacitású foszfátokat, bórsavat, acetátokat és cifrátokat foglalnak magukban; pH szabályzók például a hidrogén-klorid, az ecetsav és a HcLtrium-hidroxid; konzerválószerek többek között a p-oxi34

-benzoátok, a benzalkónium-klorid, klór-hexidin, benzilalkohol, szorbinsav vagy sója, timerozal és klór-butanol; kelátképző szerek például a nátrium-edetát, nátrium-citrát és a kondenzált nátrium-foszfát. A vizes szemcseppek viszkozistásnövelő és/vagy szuszpendáló szereket foglalhatnak magukban. Viszkozitásnövelő és/vagy szuszpendáló szerek többek között a metil-cellulóz, karmelóz vagy sói, hidroxi-etil-cellulóz, nátrium-alginát, karboxi-vinil-polimer, polivinilalkohol és polivinilpirrolidon. A vizes szemcseppekbe felületaktív anyagokat, például polietilénglikolt, propilénglikolt, poletilén-hidrogénezett ricinusolajat és poliszorbát 80-t is belefoglalhatunk.

Amikor a jelen találmány szerinti szemnyomást csökkentő szert szemen alkalmazható vizes szuszpenzió formájában állítjuk elő, a fentebb említett polimer sűrítő szereket, felületaktív anyagokat és hasonlókat szükség szerint használhatjuk.

Timikor a jelen találmány szerinti szemnyomást csökkentő szert szemen alkalmazható nem-vizes oldat alakjában állítjuk elő, növényi olajokat, így ricinusolajat, olívaolajat, szézámolajat és szójaolajat, valamint más oldószereket, például folyékony paraffint, propilénglikolt és β-oktil-dodekanolt használhatunk.

Ha a jelen találmány szerinti szemnyomást csökkentő szert szemen alkalmazható nem-vizes szuszpenzió formájában készítjük el, tixotrop kolloidokat, így alumínium-monosztearátot alkalmazhatunk, amennyiben megfelelnek.

A jelen találmány szerinti szemcseppek bármilyen pH-júak lehetnek, ameddig ez az érték az általában alkalmazott pH-tartományon belül van; ajánlatos, hogy a pH 4,0 és 9,0, előnyösen 5,0 és 8,0 között legyen.

Amikor a jelen találmány szerinti szemnyomást csökkentő szert szemkenőcs formájában állítjuk elő, kenőcsalapként petrolátumot, plasztibázist, folyékony parraffint és hasonlókat használhatunk, amennyiben alkalmasak.

Ha a jelen találmány szerinti, szemnyomást csökkentő szerből szemen alkalmazható gélt készítünk, karboxi-vinil-polimert, metil-cellulózt, nátrium-alginátot, hidroxi-propil-cellulózt, etilén-maleinsavanhidrid polimert és hasonló anyagokat használhatunk alapként.

Az egyes betegek esetében a dózist a beteg korától, testtömegétől, általános egészségi állapotától, nemétől, tápláltsági állapotától, az adagolás idejétől és módjától, a kiválasztás sebességétől, a gyógyszerkombinációtól, a kezelendő betegség súlyosságától és más tényezőktől függően határozzuk meg.

Az (I) általános képletű vegyületet (vagy sóját) biztonsággal alkalmazhatjuk kis toxicitás mellett. A napi dózis a beteg állapotától, testtömegétől, a vegyület típusától, az adagolás módjától és más tényezőktől függően változik, általában kb. 0,01 és 150 mg/személy/nap, előnyösen 0,1 és 100 mg/személy/nap közötti mennyiség orális adagolás esetén és kb. 0,01 és 50 mg/személy/nap, előnyösen 0,01 és 20 mg/személy/nap közötti mennyiség nem-orális, így szubkután, intravénás, intramuszkuláris és rektális adagolás esetén.

Ha a jelen találmány szerinti szemnyomást csökkentő szert szemcseppek formájában alkalmazzuk, kívánatos, hogy annak koncentrációja általában kb. 0,001 és 10 tömeg/térfogat%, előnyösen kb. 0,01 és 5 tömeg/térfogat%, még előnyösebben kb. 0,1 és 2 tömeg/térfogat% között legyen, és hogy egy vagy több, előnyösen egy vagy két cseppet (egy csepp mennyisége kb. 50 μΐ), napi kb. 3-6 alkalommal, előnyösen kb. 4-5 alkalommal kelljen adagolni egy felnőtt betegnek. Ha a jelen találmány szerinti szemnyomást csökkentő szert szemkenőcsként használjuk, kívánatos, hogy annak koncentrációja általában kb. 0,001 és 10 tömeg/tömeg%, előnyösen kb. 0,01-5 tömeg/tömeg%, még előnyösebben kb. 0,1- 2 tömeg/tömeg% legyen, és a kötőhártyazsákba kb. 0,1-0,2 g mennyiségben, napi kb. 1-4 alkalommal kelljen adagolni.

A jelen találmány szerinti szemnyomást csökkentő szer egy vagy több, az (I) általános képletű vegyülettől eltérő vegyületet (vagy sóját) is tartalmazhatja, amennyiben az a jelen találmány céljának megvasulását nem zavarja.

A jelen találmány szerinti szemnyomást csökkentő szerhez egy vagy több, a szemnyomást csökkentőtől eltérő hatású komponenst is használhatunk, amennyiben az a találmány céljának megvalósulását nem zavarja.

A jelen találmányt részletesebben a következő kísérleti és munkapéldák segítségével írjuk el, a példák azonban nem tekintendők a találmány terjedelmét korlátozóknak.

Kísérleti példák

1. kísérleti példa

A szem belsejében levő nyomást csökkentő hatás nyúlakban Módszerek

Hím japán albino és színes nyálakat használtunk, amelyeknek a szemével korábban nem voltak problémák. Az egyik szemre 50 μΐ vizsgálandó anyagot, a másik szemre, kontrollként 50 μΐ fiziológiás sóoldatot vittünk fel. A szemnyomásban az idő során bekövetkező változást mértük. A szemnyomást mindkét szemen Alcon gyártmányú pneumatonográffal mértük a szer alkalmazása előtt és 30 perccel és/vagy 1 órával a szer alkalmazása után. Az eredményeket az 1. táblázatban adjuk meg. A vizsgált vegyület (±)- [1-(ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-etil]-2-etoxi-l-{ [2' -(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]-metil]-benzimidazol-7-karboxilát (a továbbiakban 1. vegyület) volt fiziológiás sóoldattal vagy 0,1 tömeg/térfogat%-os poliszorbát 80-nal készült 0,1, 0,5 és 1,0 tömeg/térfogat%-os szuszpenzió formájában. Az elülső szemszegmensen rendszeresen végeztünk makroszkopikus megfigyelést, és a pupilla átmérőjét rendszeresen mértük.

Eredmények

1. táblázat

Szemnyomást csökkentő hatás japán albínó nyálakban

Kezelés	Koncent- ráció (%)**	A szem belsejében levő nyomás	(Hgmm) ilönbség
n	a kezelés előtt után 30 perccel kf
Kontroll (fiziológiás sóoldat)		5	17,5±0,81	17,4±0,80	-0,1
1.vegyület	1,0	5	18,7±0,44	15,0+0,47*	-3,7
Kontroll (fiziológiás sóoldat)		5	17,7+1,24	17,5±1,24	-0,2
1.vegyület	0,5	5	18,2±0,60	16,0±0,76	-2,2
Kontroll (fizioló- giás só- oldat)		5	17,8±0,62	18,0±0,84	+ 0,2
1.vegyület	0,1	5	17,8±0,80	16,3±1,16	-1,5

* ρ <0,05 a szemben a hatóanyag alkalmazása (becseppentése) előtti nyomáshoz viszonyítva ** tömeg/térfogat%

Miként azt az 1. táblázat mutatja, a fiziológiás sóoldattal készült szuszpenzió formájában a szembe cseppentett 1. vegyület hatására a szemnyomás dózisfüggően csökkent 30 perccel a becseppentés után. Az alkalmazott koncentrációk esetében a becseppentést követően makroszkópikos eltéréseket nem tapasztaltunk a nyúl szemének elülső szegmensében. A pupilla átmérőjében sem történt változás.

2. táblázat

Szemnyomást csökkentő hatás színes nyúlakban

	Koncent-	A szem belsejében levő nyomás (Hgmm)
Kezelés	ráció	n a kezelés	a kezelés	után
	. _ . ★ ★ * (%)	előtt	30 perccel	1 órával

Kontroll (fiziológiás só-

oldat)		7	24,l±0,39	23,6±0,30	23,	8±0,34
1.vegyület	1,0	7	24,0±0,29	21,9±0,81	21,	4±0,43

Az 1. vegyület LD₅q értéke meghaladta a 2000 mg/kg-ot, egyetlen orális dózisként beadva, négyhetes Jcl:ICR egerekben (hímek, nőstények) és öthetes Jcl:Wistar patkányokban (hímek, nőstények).

Példák

1. példa

Szemen alkalmazható szuszpenzió (1) (±)-[1-ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-etil]-2-etoxi-

1-{[2'-(IH-tétrázol-5-il)-bifenil-4-ill-metil!benzimidazol-7-karboxilát (1 (2) dinátrium-hidrogén-foszfát (3) nátrium-klorid (4) poliszorbát 80 (5) benzalkónium-klorid (6) nátrium-edetát (7) IN hidrogén-klorid (8) steril tisztított víz . vegyület) 1,0 g

0,2 g

0,9 g ,1 g

0,005 g

0,01 g

q. s .

összesen 100 ml

Miután a (2), (3), (4), (5) és (6) komponenseket kb. 80 ml (8) komponensben feloldottuk, a keletkezett 9,5-ös pH-jú oldathoz (7) komponenst adunk pH 5-ig. Ezután további (8) komponens hozzáadásával az oldatot 100 ml-re egészítjük ki, és 0,2 μπι-es membránszűrűn át szűrjük. Az előzőleg sterilezett (1) komponenst a fenti oldatban szuszpendálva szemen alkalmazható szuszpenziót kapunk.

2. példa

Szemen alkalmazható olajos oldat (1) 1. vegyület 2,0 g (2) ricinusolaj q.s.

összesen 100 ml

Az (1) komponenst az előzőleg sterilezett (2) komponensben oldjuk, így szemen alkalmazható olajos oldatot kapunk.

3. példa

Szemkenőcs (1) 1. vegyület (2) folyékony paraffin (3) plasztibázis

5,0 g

q.s.

összesen 100 g

A (2) és (3) komponenseket hővel sterilezzük, majd az (1) és (2) komponenseket alaposan összegyúrjuk, és a (3) komponensből annyit adunk hozzá, hogy az össztömeg 100 g legyen, majd a keveréket ismét alaposan összegyúrjuk, így szemkenőcsöt kapunk.

4. példa

Gé 1

(1)	1. vegyület	1,0 g
(2)	karboxi-vinil-polimer	0,5 g
(3)	benzalkónium-klorid	0,01 g
(4)	IN nátrium-hidroxid	q.s.

(5.) steril tisztított víz összesen 100 g

A (3) komponenst kb. 80 g (5) komponensben oldjuk, az oldatot 0,2 μιη-es membránszűrőn át szűrjük. Az előzőleg sterilezett (1) komponenst a fenti oldatban szuszpendáljuk, majd az előzőleg sterilezett (2) komponenst a szuszpenzióban feloldjuk, miközben a szuszpenziót erőteljesen keverjük. Ezután (4) komponenst adagolunk a szuszpenzióhoz 7-es pH eléréséig, végül annyi (5) komponenst adunk hozzá, hogy az össztömeg 100 g legyen, így gélt kapunk.

5. példa

Szemen alkalmazható szuszpenzió (1) 2-etoxi-1-{[2'-2,5-díhídro-5-oxo-1,2,4-oxadíazol-3-íl)-bífeníl-4-íl]-metil·}-benzimidazol-7-karbonsav (2) nátrium-dihidrogén-foszfát (3) nátrium-klorid (4) poliszorbát 80 (5) benzalkónium-klorid (6) nátrium-edetát (7) IN nátrium-hidroxid (8) steril tisztított víz

1,0 g

0,2 g

0,9 g , 1 g

0,005 g

0,01 g

q.s.

összesen 100 ml

Miután a (2), (3), (4), (5) és (6) komponenseket kb. 80 ml (8) komponensben feloldottuk, (7) komponenst adunk az oldathoz pH 7-ig. Ezután további (8) komponens hozzáadásával az oldatot 100 ml-re egészítjük ki, és 0,2 μπι-es membránszűrőn át szűrjük. Az előzőleg sterilizált (1) komponenst a fenti oldatban szuszpendálva szemen alkalmazható szuszpenziót kapunk.

6. példa

Szemen alkalmazható olajos oldat (1) 2-etoxi-1-{[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil}-

-benzimidazol-7-karbonsav	2,0 g
(2) ricinusolaj	q.s.

összesen 100 ml

Az (1) komponenst az előzőleg sterilizált (2) komponensben oldjuk, így szemen alkalmazható olajos oldatot kapunk.

7. példa

Szemkenőcs (1) 2-etoxi-1-{[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil}-benzimidazol-7-karbonsav (2) folyékony paraffin (3) plasztibázis

5, 0 g

5,0 g

q. s.

összesen 100 g

1,0 g

8. példa

Gél (1) 2-etoxi-1-{[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil)-benzimidazol-7-karbonsav (2) karboxi-vinil-polimer (3) benzalkónium-klorid (4) IN nátrium-hidroxid (5) steril tisztított víz

0,01 g

q. s.

összesen 100 g

A (3) komponenst kb. 80 g (5) komponensben oldjuk, az oldatot 0,2 μπι-es membránszűrőn át szűrjük. Az előzőleg sterilezett (1) komponenst a fenti oldatban szuszpendáljuk, majd az előzőleg sterilezett (2) komponenst a szuszpenzióban feloldjuk, miközben a szuszpenziót erőteljesen keverjük. Ezután (4) komponenst adagolunk a szuszpenzióhoz 7-es pH eléréséig, végül annyi (5) komponenst adunk hozzá, hogy az össztömeg 100 g legyen, így gélt kapunk.

9. példa

Kapszulák

(I)	2-etoxi-l-{[2'-(1H-tetrazol-5-il) - bifenil-
	-4-il] -metil}-benzimidazol-7-karbonsav	10	mg
(2)	laktóz	90	mg
(3)	mikrokristályos cellulóz	70	mg
(4)	magnézium-sztearát	10	mg

összesen 180 mg kapszulánként

Az (1), (2) és (3) komponenseket valamint a (4) komponens felét összekeverjük és granuláljuk. Ehhez a granulátum46 hoz hozzádjuk a (4) komponens megmaradt részét, és az egész keveréket zselatin kapszulába töltjük.

10. példa

Tabletták (1) 2-etoxi-l-{ [2--(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-

-4-il]-metil}-benzimidazol-7-karbonsav	10	mg
(2) laktóz	35	mg
(3) kukoricakeményítő	150	mg
(4) mikrokristályos cellulóz	30	mg
(5) magnézium-sztearát	5	mg

összesen 230 mg tablettánként

Az (1), (2) és (3) komponenseket, a (4) komponens kétharmadát és az (5) komponens felét összekeverjük és granuláljuk. A granulátumhoz a (4) és (5) komponens megmaradó részét hozzáadjuk, és az egész keveréket tablettává saj toljuk.

11. példa

Injektálható készítmény

(1)	2-(metil-tio)-1-{[2'-(1H-tétrázol-5-il)- -bifenil-4-il]-metil}-benzimidazol-7-karbonsav-
-dinátriumsó	10	mg
(2)	inozit	100	mg
(3)	benzil-alkohol	20	mg

összesen 130 mg ampullánként

Az (1), (2) és (3) komponenseket desztillált injekciós vízben feloldjuk, az oldat össztérfogata 2 ml, és az oldatot

- 47 - ··· -:. -.· .

ampullába csomagoljuk. A teljes eljárást aszeptikus körülmények között végezzük.

12. példa

Kapszulák

(1)	1. vegyület	10 mg
(2)	laktóz	90 mg
(3)	mikrokristályos cellulóz	70 mg
(4)	magnézium-sztearát	10 mg

összesen 180 mg kapszulánként

Az (1), (2) és (3) komponenseket és a (4) komponens felét összekeverjük és granuláljuk. A granulátumhoz hozzáadjuk a (4) komponens megmaradt részét, és az egész keveréket zselatinkapszulába töltjük.

13. példa

Tabletták

(1)	1. vegyület	10	mg
(2)	laktóz	35	mg
(3)	kukoricakeményítő	150	mg
(4)	mikrokristályos cellulóz	30	mg
(5)	magnézium-sztearát	5	mg

összesen 230 mg tablettánként

Az (1), (2) és (3) komponenseket, a (4) komponens kétharmadát és az (5) komponens felét összekeverjük és granuláljuk. A granulátumhoz a (4) és (5) komponens megmaradó részét hozzáadjuk, és az egész keveréket tablettává sajtoljuk.

14. példa

Injektálható készítmény

(1)	2-etoxi-1-{[2'-(ΙΗ-tetrazol-5-il)-bifenil- -4-il]-metil}-benzimidazol-7-karbonsav-	mg
-dinátriumsó	10
(2)	inozit	100	mg
(3)	benzil-alkohol	20	mg

összesen 130 mg ampullánként

Az (1), (2) és (3) komponenseket desztillált, injekciós vízben feloldjuk, az oldat össztérfogata 2 ml, és az oldatot ampullába csomagoljuk. A teljes eljárást aszeptikus körülmények között végezzük.

15. példa

Kapszulák (1) 2-butil-{[2'-(1H-tétrázol-5-il)-bifenil-

-4-il]-metil}-benzimidazol-7-karbonsav	10	mg
(2) laktóz	90	mg
(3) mikrokristályos cellulóz	70	mg
(4) magnézium-sztearát	10	mg

összesen 180 mg kapszulánként

16. példa

Tabletták.

(1) 2-butil-l-{[2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-

összesen 230 mg tablettánként

Az (1), (2) és (3) komponenseket, a (4) komponens kétharmadát és az (5) komponens felét összekeverjük és granuláljuk. A granulátumhoz a (4) és (5) komponens megmaradó részét hozzáadjuk, és az egész keveréket tablettákká sajtoljuk.

17, példa

Kapszulák (1) (pivaloil-oxi-metil)-2-butil-{[2'-(1H-

-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil} -benzimidazol-7-karbonsav (2) laktóz (3) mikrokristályos cellulóz (4) magnézium-sztearát mg mg mg mg összesen 180 mg kapszulánként

18. példa

Szemen alkalmazható szuszpenzió

(1)	1. vegyület	1,0 g
(2)	nátrium-dihidrogén-foszfát	0,2 g
(3)	nátrium-klorid	0,9 g
(4)	poliszorbát 80	0, 1 g
(5)	benzalkónium-klorid	0,005 g
(6)	nátrium-edetát	0,01 g
(7)	IN nátrium-hidroxid	q. s.
(8)	steril tisztított víz	összesen 100 ml

Miután a (2), (3), (4), (5) és (6) komponenseket kb. 80 ml (8) komponensben feloldottuk, (7) komponenst adunk az oldathoz pH 7-ig. Ezután további (8) komponens hozzáadásával az oldatot 100 ml-re egészítjük ki, és 0,2 μιη-es membránszűrőn át szűrjük. Az előzőleg sterilezett (1) komponenst a fenti oldatban szuszpendálva szemen alkalmazható szuszpenziót kapunk.

19. példa

Szemen alkalmazható szuszpenzió

(1)	1. vegyület	1,0 g
(2)	bórsav	0,1 g
(3)	hidroxi-propil-metil-cellulóz	0,2 g
(4)	nátrium-klorid	0,9 g
(5)	metil-p-oxi-benzoát	0,026 g
(6)	propil-p-oxi-benzoát	0,014 g
(7.)	nátrium-edetát	0,01 g

'« · • V (8) IN nátrium-hidroxid q.s.

(9) desztillált víz összesen 100 ml

A (3), (5) és (6) komponenseket melegítés és keverés ' közben kb. 80 ml (9) komponensben feloldjuk, és azután a kapott oldatot szobahőmérsékletre hűtjük. Ebben az oldatban a (2), (4) és (7) komponenseket feloldjuk, és azután a 3-as pH-jú oldathoz (5) komponenst adagolunk 7-es pH-ig. A (9) komponenssel az oldat össztérfogatát 100 ml-re egészítjük ki, majd az oldatot 0,2 μιη-es szűrőn át szűrjük. Az előzőleg sterilezett (1) komponenst a fenti oldatban szuszpendálva szemen alkalmazható szuszpenziót kapunk.

20. példa

Szemen alkalmazható szuszpenzió

(I)	1. vegyület	2,0	9
(2)	karmellóz-nátrium	0,1	9
(3)	nátrium-klorid	0,9	9
(4)	nátrium-acetát	0,1	9
(5)	metil-p-oxi-benzoát	0,026 g
(6)	propil-p-oxi-benzoát	0,014 g
(7)	IN hidrogén-klorid	q.s.
(8)	desztillált víz	összesen 100	ml

Az (5) és (6) komponenseket forralás közben kb. 80 ml (9) komponensben feloldjuk, és azután a kapott oldatot szobahőmérsékletre hűtjük. Ebben az oldatban a (2), (3) és (4) komponenseket feloldjuk, és azután a (7) komponens adagolásával a pH-t 6,0-ra állítjuk. A (8) komponenssel az ···· oldat össztérfogatát 100 ml-re egészítjük ki, majd az oldatot 0,2 μτη-es szűrőn át szűrjük. Az előzőleg sterilezett (1) komponenst a fenti oldatban szuszpendálva szemen alkalmazható szuszpenziót kapunk.

21. példa

Szemen alkalmazható szuszpenzió

(I)	1. vegyület		0,5 g
(2)	nátrium-acetát		0,1 g
(3)	polioxietilén-hidrogénezett	ricinusolaj 60	0,1 g
(4)	glicerin		2,6 g
(5)	benzalkónium-klorid		0,005 g
(6)	klór-butanol		0,3 g
(7)	nátrium-edetát		0,01 g
(8)	IN hidrogén-klorid		q. s.
(9)	desztillált víz	összesen 100 ml
	A (6) komponenst melegítés	és keverés közben kb	. 80 ml
(9)	komponensben feloldjuk, és	az így kapott oldatot	szoba-

hőmérsékletre hűtjük. Ezután a (2), (3), (4), (5) és (7) komponenseket oldjuk fel az oldatban, majd (8) komponens adagolásával a pH-t 5,0-re állítjuk be. (9) komponenssel az össztérfogatot 100 ml-re egészítjük ki, és az oldatot 0,2 μιη-es membránszűrőn át szűrjük. Az előzőleg sterilezett (1) komponenst a fenti oldatban szuszpendálva szemen alkalmazható szuszpenziót kapunk.

- 53 22. példa

Szemen alkalmazható szuszpenzió

(1)	1. vegyület	0,5 g
(2)	bórsav	1,6 g
(3)	nátrium-tétraborát	0,7 g
(4)	hidroxi-metil-cellulóz	0 , 1 g
(5)	benzalkónium-klorid	0,01 g
(6)	IN hidrogén-klorid	q. s.
(7)	desztillált viz	összesen 100 ml

A (4) komponenst kb. 50 ml forró (7) komponensben feloldjuk, és az így kapott oldatot szobahőmérsékletre hűtjük. Ezután a (2) és (5) komponenst oldjuk fel az oldatban, majd az oldatot 0,2 gm-es membrán szűrőn át szűrjük. (1. oldat). A (3) és (1) komponenseket kb. 30 ml (7) komponensben oldjuk, majd az oldatot 0,2 ^m-es membránszűrőn át szűrjük (2. oldat, pH 9,5). A 2. oldatot cseppenként, keverés közben az 1. oldathoz adjuk, ekkor szuszpenzió képződik. A szuszpenzió pH-ját (6) komponenssel 7,0-re állítjuk, és a térfogatát (7) komponenssel 100 ml-re egészítjük ki, így szemen alkalmazható szuszpenziót kapunk.

23. példa

Szemen alkalmazható szuszpenzió

(1)	1. vegyület	1,0 g
(2)	dinátrium-hidrogén-foszfát	0,2 g
(3)	nátrium-klórid	0,9 g
(4)	poliszorbát 80	0,2 g
(5J„	benzalkónium-klorid	0,01 g

(6)	IN nátrium-hidroxid	q.s.
(7)	IN hidrogén-klorid	q. s.
(8)	desztillált víz	összesen 100 ml

A (2), (3), (4) és (5) komponenseket kb. 80 ml (8) komponensben feloldjuk, és az oldat pH-ját (6) komponenssel 11-re állítjuk. Ezután az (1) komponenst oldjuk fel az oldatban, majd az oldatot 0,2 Mm-es membránszűrőn át szűrjük. A (7) komponenst, amelyet előzőleg 0,2 μτη-es membránszűrőn átszűrtünk, keverés közben az oldathoz csepegtetjük, és a pH 5,0-re állításával szuszpenziót kapunk. A szuszpenzió térfogatát (8) komponenssel 100 ml-re egészítjük ki, így szemen alkalmazható szuszpenziót kapunk.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Szemnyomást csökkentő szer, amely egy (I) általános képletű vegyületet, a képletben

R⁴ hidrogénatom vagy egy adott esetben helyettesített szénhidrogéncsoport, amely egy heteroatomon keresztül is kapcsolódhat;

R² hidrogénatom vagy szénhidrogéncsoport, amely helyettesítőt tartalmazhat;

R³ anionképző csoport vagy egy azzá változni képes csoport;

X kovalens kötés két benzolgyűrű között vagy a szomszédos feniléncsoport és fenilcsoport közötti egyenes molekularészként 1-2 atomból álló láncú kapcsolócsoport;

n értéke 1 vagy 2;

az A gyűrű benzolgyűrű, amely a COOR csoport mellett adott esetben egy vagy két további csoporttal helyettesített;

vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza.
2. Az 1. igénypont szerinti szer, amely (la) általános képletű vegyületet tartalmaz, a képletben

R¹ hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport;

R² hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely hidroxilcsoporttal, aminocsoporttal, halogénatommal, 2-6 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal, 4-7 szénatomos cikloalkanoil-oxi-csoporttal, (1-6 szénatomos)alkoxi-karboníl-oxi-csoporttal, (3-7 szénatomos)cikloalkoxi-karboniloxi-csoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal he_lyettesített lehet;

R³ tetrazolilcsoport, karboxilcsoport vagy egy (a) általános képletű csoport, amelyben i jelentése -0- vagy -S-;

j jelentése >C=0, >C=S vagy >S(0)_m csoport, és m értéke 0, 1 vagy 2;

az A gyűrű benzolgyűrű, amely a COOR² csoport mellett adott esetben még egy vagy két csoporttal helyettesített lehet.
3. Az 1. igénypont szerinti szer, amelyben R¹ kevés szénatomos alkoxicsoport.
4. A 3. igénypont szerinti szer, amelyben R¹ etoxicsoport.
5. Az 1. igénypont szerinti szer, amelyben R² kevés szénatomos alkilcsoport, amely hidroxilcsoporttal, aminocsoporttal, halogénatommal, kevés szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal, kevés szénatomos cikloalkanoil-oxi-csoporttal, kevés szénatomos alkoxi-karbonil-oxi-csoporttal, kevés szénatomos cikloalkoxi-karbonil-oxi-csoporttal vagy kevés szénatomos cikloalkoxi-csoporttal helyettesített.
6. Az 5. igénypont szerinti szer, amelyben R² cikloalkoxi-karbonil-oxi-csoporttal helyettesített kevés szénatomos alkilcsoport.
7. Az 1. igénypont szerinti szer, amelyben R² hidrogénatom.
8. Az 1. igénypont szerinti szer, amelyben R³ egy adott esetben helyettesített 5-7 tagú monociklusos heterogyűrűs csoport, amely proton formájában kilépni képes hidrogénatomot tartalmaz.
9. A 8. igénypont szerinti szer, amelyben R³ (az), (ba), (bb) vagy (be) képletű csoport.
10. A 9. igénypont szerinti szer lilcsoport.
11. A 9. igénypont szerinti szer, amelyben R³ tetrazo3 amelyben R^J 2,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il-csoport.
12. Az 1. igénypont szerinti szer, amelyben R² cikloalk- oxi-karbonil-oxi-csoporttal helyettesített kevés szénatomos alkilcsoport és R³ tetrazolilcsoport.
13. Az 1. igénypont szerinti szer, amelyben R² hidrogénatom és R³ 2,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il-csoport.
14. Az 1. igénypont szerinti szer, amelyben kevés szénatomos alkoxicsoport, R² cikloalkoxi-karbonil-oxi-csoporttal helyettesített kevés szénatomos alkilcsoport és R³ tetrazolilcsoport.
15. Az 1. igénypont szerinti szer, amelyben R¹ kevés szénatomos alkoxicsoport, R² hidrogénatom és R³ 2,5-dihidro- 5-oxo -1 ,2,4-oxadiazol-3-il-csoport.
16. Az 1. igénypont szerinti szer, amelyben az (I) általános képletű vegyület (±)-[1-(ciklohexil-oxi-karboniloxi)-etil]-2-etoxi-l-{[2'-(1H-tétrázol-5-il)-bifenil-4-il] -metil]-benzimidazol-7-karboxilát vagy gyógyászatilag elfo gadható sója.
17. Az 1. igénypont szerinti szer, amelyben az (I) általános képletű vegyület 2-etoxi-l-{[2 '-(1H-tetrazol-5 -il)-bifenil-4-il]-metil)-benzimidazol-7-karbonsav vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
18. Az 1. igénypont szerinti szer, amelyben az (I) általános képletű vegyület (pivaloil-oxi-metil)-2-etoxi-l{[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-benzimidazol

-7-karboxilát vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
19. Az 1. igénypont szerinti szer, amelyben az (I) általános képletű vegyület 2-etoxi-l-{[2'-(2,5-dihidro-5

-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil}-benzimidazol-7-karbonsav vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
20. Az 1.

igénypont szerinti szer a szemen való helyi alkalmazásra.
21. A 20.

igénypont szerinti szer, amely szemcsepp vagy szemkenőcs.
22. A 21.

igénypont szerinti talános képletű vegyület vagy sójának koncentrációja 0,001 és 10 tömeg/térfogat% vagy tömeg/tömeg% közötti.
23. A 22.

igénypont szerinti szer, amely szemcsepp.
24. A 23.

igénypont szerinti szer, amelyből naponta kb.

3-6 alkalommal egy vagy több cseppet adagolunk.
25. A 22.

igénypont szerinti szer, amely szemkenőcs.
26. A 25.

igénypont szerinti szer, amelyet a kötőhártyazacskóba adagolunk be.
27. A 26. igénypont szerinti szer, amelyet kb. 0,1 és

0,2 g közötti mennyiségben naponta kb.

1-4 alkalommal adagolunk be.
28. Glaukóma megelőzésére vagy kezelésére alkalmas szer, amely (I) általános képletű vegyületet, a képletben

R³ hidrogénatom vagy egy adott esetben helyettesített

-szénhidrogéncsoport, amely egy heteroatomon keresztül is kapcsolódhat;

R² hidrogénatom vagy szénhidrogéncsoport, amely helyettesítőt tartalmazhat;

R³ anionképző csoport vagy egy azzá változni képes csoport;

X kovalens kötés két benzolgyűrű között vagy a szomszédos feniléncsoport és fenilcsoport közötti egyenes molekularészként 1-2 atomból álló láncú kapcsolócsoport;

n értéke 1 vagy 2;

az A gyűrű benzolgyűrű, amely a COOR² csoport mellett adott esetben egy vagy két további csoporttal helyettesített; vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza.
29. A szem magas belső nyomása által okozott betegségek megelőzésére vagy kezelésére alkalmas szer, amely (I) általános képletű vegyületet, a képletben

R⁴ hidrogénatom vagy egy adott esetben helyettesített szénhidrogéncsoport, amely egy heteroatomon keresztül is kapcsolódhat;

R² hidrogénatom vagy szénhidrogéncsoport, amely helyettesítőt tartalmazhat;

R³ anionképző csoport vagy egy azzá változni képes csoport;

X kovalens kötés két benzolgyűrű között vagy a szomszédos feniléncsoport és fenilcsoport közötti egyenes molekularészként 1-2 atomból álló láncú kapcsolócsoport;

n értéke 1 vagy 2;

az A gyűrű benzolgyűrű, amely a COOR² csoport mellett adott esetben egy vagy két további csoporttal helyettesített; vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza.

• ·
30. A 29. igénypont szerinti szer, ahol a betegség glaukóma.
31. Eljárás szemnyomást csökkentő szer előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy (I) általános képletü vegyületet, a képletben

R¹ hidrogénatom vagy egy adott esetben helyettesített szénhidrogéncsoport, amely egy heteroatomon keresztül is kapcsolódhat;

R² hidrogénatom vagy szénhidrogéncsoport, amely helyettesítőt tartalmazhat;

R³ anionképző csoport vagy egy azzá változni képes csoport;

X kovalens kötés két benzolgyűrű között vagy a szomszédos feniléncsoport és fenilcsoport közötti egyenes molekularészként 1-2 atomból álló láncú kapcsolócsoport;

n értéke 1 vagy 2;

2 az A gyűrű benzolgyuru, amely a COOR csoport mellett adott esetben egy vagy két további csoporttal helyettesített; vagy gyógyászatilag elfogadható sóját gyógyászatilag elfogadható hordozóval keverjük össze.
32. A 31. igénypont szerinti eljárás, ahol a szemnyomást csökkentő szer szemcsepp.
33. A 32. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy vizes közeg pH-ját - a vegyület és a vizes közeg összekeverése előtt vagy után - olyan módon állítjuk be, hogy hatására a végső készítmény pH-ja 4,0 és 9,0 közötti lesz.
34. A 32. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy vizes közeg pH-ját - a vegyület és a vizes közeg a · · • « · összekeverése előtt vagy után - olyan módon állítjuk be, hogy hatására a végső készítmény pH-ja 5,0 és 7,0 közötti lesz.
35. A 33. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vizes közeg pH-ját úgy állítjuk be, hogy hatására - egy adott esetben végzendő lépésben egy 2,0 és 11,0 közötti pH-tartományba eső pufferező kapacitású puffer hozzáadása után - a végső termék pH-ja 4,0 és 9,0 közötti lesz.
36. A 31-35. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, amelyben a vegyület (la) általános képletű, a képletben

R¹ hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport; R² hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely hidroxilcsoporttal, aminocsoporttal, halogénatommal, 2-6 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal, 4-7 szénatomos cikloalkanoil-oxi-csoporttal, (1-6 szénatomos)alkoxi-karbonil-oxi-csoporttal, (3-7 szénatomos)cikloalkoxi-karboniloxi-csoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített lehet;

R³ tetrazolilcsoport, karboxilcsoport vagy egy (a) általános képletű csoport, amelyben i jelentése -0- vagy -S-;

j jelentése >C=O, >C=S vagy >S(O)_m csoport, és m értéke 0, 1 vagy 2;

az A gyűrű benzolgyűrű, amely a COOR² csoport mellett adott esetben még egy vagy két csoporttal helyettesített lehet.
37. A 31-35. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, amelyben R¹ kevés szénatomos alkoxicsoport.

• « · «Μ • «
38. A 37. igénypont szerinti eljárás, amelyben R¹etoxicsoport.
39. A 31-35. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, amelyben R² kevés szénatomos alkilcsoport, amely hidroxilcsoporttal, aminocsoporttal, halogénatommal, kevés szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal, kevés szénatomos cikloalkanoil-oxi-csoporttal, kevés szénatomos alkoxi-karbonil-oxi-csoporttal, kevés szénatomos cikloalkoxi-karbonil-oxi-csoporttal vagy kevés szénatomos cikloalkoxi-csoporttal helyettesített .
40. A 39. igénypont szerinti eljárás, amelyben R²cikloalkoxi-karbonil-oxi-csoporttal helyettesített kevés szénatomos alkilcsoport.
41. A 31-35. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, amelyben R² hidrogénatom.
42. A 31-35. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, amelyben R³ egy adott esetben helyettesített 5-7 tagú monociklusos heterogyurus csoport, amely proton formájában kilépni képes hidrogénatomot tartalmaz.
43. A

41. igénypont szerinti eljárás, amelyben (ba) , (bb) vagy (be) képletű csoport.
44. A

43. igénypont szerinti eljárás, amelyben

R³ tetrazolilcsöpört.
45. A 43. igénypont szerinti eljárás, amelyben

R³ 2,5dihidro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il-csoport.
46. A 31-35. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, amelyben R² cikloalkoxi-karbonil-oxi-csoporttal helyette- * · < t « ·« « • < · ·♦ « ·«· * · · V » sített kevés szénatomos alkilcsoport és R³ tetrazolilcsoport.
47. A 31-35. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, amelyben R² hidrogénatom és R³ 2,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-il-csoport.
48. A 31-35. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, amelyben R^x kevés szénatomos alkoxicsoport, R² cikloalkoxi-karbonil-oxi-csoporttal helyettesített kevés szénatomos alkilcsoport és R³ tetrazolilcsoport.
49. A 31-35. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, amelyben R¹ kevés szénatomos alkoxicsoport, R² hidrogénatom és R³ 2,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il-csoport.
50. A 31-35. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, amelyben az (I) általános képletű vegyület (±)-[1-(ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-etil]-2-etoxi-l-{[2*-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil]-benzimidazol-7-karboxilát vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
51. A 31-35. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, amelyben az (I) általános képletű vegyület 2-etoxi-l-

-{[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-benzimidazol-7-karbonsav vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
52. A 31-35. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, amelyben az (I) általános képletű vegyület (pivaloil-oximetil)-2-etoxi-l-{[2' -(1H-tétrázol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-benzimidazol-7-karboxilát vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
53. A 31-35. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, amelyben az (I) általános képletű vegyület 2-etoxi-1-{ [2 '• · · · te *

-(2,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil}-benzimidazol-7-karbonsav vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
54. A 32. igénypont szerinti eljárás, amelyben a 31. igénypont szerinti vegyületnek vagy sójának koncentrációja 0,001 és 10 tömeg/térfogat% vagy tömeg/tömeg% közötti.
55. A 31-35. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, amely egy sterilező lépést is tartalmaz.